MX2013015390A - Nuevos compuestos inhibidores de la fosfodieterasa tipo 10a. - Google Patents

Nuevos compuestos inhibidores de la fosfodieterasa tipo 10a.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de carboxamida, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. Estos compuestos presentan propiedades terapéuticas valiosas y son particularmente apropiados para tratar o controlar diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos, para mejorar los síntomas asociados con tales trastornos y para reducir el riesgo de tales trastornos.

Description

NU EVOS COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA FOSFO DI ESTE RASA TIPO 10A La presente invención se relaciona con nuevos compuestos que pueden inhibir la fosfodiesterasa tipo 10A, y a su suo para la fabricación de un medicamento para tratar o controlar diversos trastornos médicos, tales como los trastornos neurologicos y los trastornos psiquiátricos, para mejorar sus síntomas y para reducir el riesgo de que se desarrollen.
Antecedentes de la invención La fosfodiesterasa tipo 1 0A (que en la presente se abrevia PDE10A) es una fosfodiesterasa que puede actuar sobre dos sustratos, es decir, puede convertir el cAMP en AMP y el cGMP en GMP. La PDE10A se encuentra en grandes cantidades en el cerebro de los mamíferos. En la rata y en mamíferos de otras especies, la PDE10A y el mRNA de la PDE1 0A se encuentran en grandes cantidades en las neuronas GABAérgicas medianas que presentan proyecciones espinosas (MSN), que se hallan en el complejo estriado (el cual abarca el núcleo caudado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo) . Al afectar las cascadas del cAMP y del cGMP, la PDE10A puede modificar la respuesta de dichas neuronas (véanse, por ejemplo, C. J. Schmidt et al. , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 325 (2008): 681 -690, y A. Nishi, The Journal of Neuroscience, 2008, 28: 10450-10471 ).
Las MSN abarcan dos clases de neuronas que pueden distinguirse desde el punto de vista funcional: las de la clase Di , en las que se expresan los receptores de dopamina Di , y las de la clase D2, en las que se expresan los receptores de dopamina D2. Las neuronas de la clase Di forman parte de la vía de respuesta directa del núcleo estriado, que participa en diversas respuestas que están asociadas al comportamiento. Por otro lado, las neuronas de la clase D2 forman parte de la vía de respuesta indirecta del núcleo estriado, que suprimen las respuestas asociadas al comportamiento que son desencadenadas por las neuronas de la vía de respuesta directa. La regulación de la señalización del cAMP y/o del cGMP que es mediada por la PDE 1 0A en las dendritas de estas neuronas podría se importante en el contexto déla filtración de los estímulos que ingresan en las MSN desde la corteza o desde el tálamo. Además, la PDE1 0A podría participar en la regulación de la liberación del GABA en la sustancia negra y en el globo pálido (Seeger, T. F. , et al. , Brain Research, 2003, 985, 1 : 13-126). La inhibición de la PDE 1 0A da como resultado la activación del núcleo estriado y la supresión de comportamientos como la locomoción, la respuesta de evitación condicionada (CAR) y la actividad que es desencadenada por la audición en las ratas, por lo que los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 1 0A podrían resultar útiles como agentes antipsicóticos.
La utilidad terapéutica de los inhibidores de la PDE10A fue analizada a través de estudios que se llevaron a cabo con papaverina (J. A. Siuciak et al. , loe. cit.), el primer compuesto inhibidor de la PDE 1 QA que fue caracterizado en detalle. De esta manera, se demostró que la papaverina presentaba actividad antipsicótica en diversos modelos y que potenciaba el efecto cataléptico del antagonista del receptor D2 haloperidol en las ratas, pero que no provocaba catalepsia por sí sola (WO 03/093499). Además, se determinó que la papaverina podía reducir la hiperactividad inducida con PCP en las ratas, pero que no tenía un efecto significativo sobre la hiperactividad inducida con anfetaminas (WO 03/093499). Sobre la base de estos estudios, puede inferirse que los inhibidores de la PDE 10A presentan el efecto antipsicótico que se había esperado a partir de los cálculos teóricos. Sin embargo, la papaverina se caracteriza por una potencia y una selectividad relativamente pobres, así como por una vida media muy breve después de una administración sistémica. Se descubrió que, mediante la inhibición de la PDE10A, era posible revertir los déficits subcrónicos inducidos con PCP en modelos de alteración de la atención basados en ratas. En función de lo anterior, puede concluirse que los inhibidores de la PDE1 0A podrían ser útiles para aliviar los déficits cognitivos que están asociados a la esquizofrenia (Rodefer et al. , Eur. J. Neurosci. , 4 (2005): 1 070-1 076).
El descubrimiento de una clase novedosa de inhibidores de la PDE10A, que presentaban una potencia, una selectividad y un perfil farmacocinético mejorados, representó una oportunidad para analizar la fisiología de la PDE 1 0A y la utilidad terapéutica potencial de la inhibición de esta enzima. Esta nueva clase de inhibidores abarca, por ejemplo, MP-10 (PF-2545920, 2-{4-[1 -metilpiridina-4-il-1 -H-pirazol-3-3- il]fenoximet¡l}-quinolina) y TP-10 (2-{4-[piridina-4-il-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 -H-pirazol-3-3-il]fenoximet¡l}-qu¡nol¡na). En particular, estos compuestos podrían ser útiles para tratar la esquizofrenia (véanse C. J. Schmidt et al. , loe cit. ; y S. M. Grauer et al. , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forward DOI 10, 1 1 24 JPET, 109, 155994). En experimentos que se realizaron en roedores con esquizofrenia, fue posible observar señales positivas, tales como la atenuación de la respuesta de evitación condicionada (CAR), la inhibición de la hiperactividad inducida con anfetaminas, el bloqueo del receptor del NMDA inducido con fenciclidina (PCP), la paliación de las alteraciones en el reconocimiento de los congéneres o de los objetos o el antagonismo del comportamiento de trepado inducido con apomorfina. De esta manera, se observó que los compuestos mencionados eran eficaces para suprimir ampliamente los tres conjuntos de síntomas (es decir, los síntomas positivos, los síntomas negativos y las disfunciones cognitivas) que están asociados a la esquizofrenia (véanse C. J. Schmidt et al. , loe cit. ; y S. M. Grauer et al. , loe. cit).
Además del tratamiento de la esquizofrenia, los inhibidores selectivos de la PDE10 podrían ser útiles para tratar la enfermedad de Huntington (S. H. Francis et al. , Physiol. Rev. , 91 (201 1 ): 651 -690) o los trastornos asociados al abuso de sustancias (F. Sotty et al., J. Neurochem. , 109 (2009): 766-775). Por otro lado, se ha sugerido la posibilidad de usar los inhibidores de la PDE 10A en el tratamiento de la obesidad y de la diabetes no insulinodependiente (véanse, por ejemplo, WO 2005/120514, WO 2005/012485 y Cantin et al. , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1 7 (2007): 2869-2873).
En resumen, los inhibidores de la PDE1 0A podrían constituir un abordaje terapéutico novedoso para tratar o prevenir diversos trastornos neurológicos o psiquiátricos, particularmente la esquizofrenia y los trastornos relacionados, que incluyen los síntomas de la esquizofrenia, tales como la disfunción cognitiva.
A continuación se detallan diversas clases de compuestos que pueden inhibir la PDE 1 0A que se han descrito en los antecedentes técnicos.
Las pirido[3,2-e]piridazinas. Véanse WO 2007/1 3781 9, WO 2007/137820, WO 2009/068246, WO 2009/068320, WO 2009/070583 y WO 2009/070584.
Las ftalazinas y las quinazolinas sustituidas en la posición 4. Véanse WO 2007/085954, WO 2007/022280, WO 2007/096743, WO 2007/103370, WO 2008/020302, WO 2008/006372 y WO 2009/036766.
Las cinazolinas sustituidas en la posición 4. Véanse WO 2006/028957, WO 2007/098169, WO 2007/098214, WO 2007/103554, WO 2009/025823 y WO 2009/025839.
Las isoquinolinas y las isoquinolinonas. Véanse WO 2007/1 00880 y WO 2009/029214.
MP10 y los compuestos similares a MP 10. Véanse US 2007/0155779, WO 2008/001 182 y WO 2008/0041 17.
Las benzodiazepinas. Véase WO 2007/082546.
También puede hallarse una revisión en T. Chappie et al. , Current Opinión in Drug Discovery & Development 12(4), (2009): 458-467) y en la literatura que se cita en dicha publicación.
Aunque se sabe que algunos de los compuestos que se han descrito en los antecedentes técnicos pueden inhibir la PDE 10A, ya que presentan una IC5o con un valor inferior a 50 nM, subsiste la necesidad de compuestos que puedan inhibir PDE1 0A. En especial, subsiste la necesidad de compuestos que tengan una de las siguientes características: que puedan inhibir la PDE 10A de manera selectiva, particularmente con relación a otras fosfodiesterasas, tales como la PDE3 o la PDE4, y que presenten estabilidad ante la acción del metabolismo, particularmente en el ambiente de los microsomas, lo cual puede determinarse in vitro, por ejemplo, en microsomas provenientes del hígado de diversas especies (por ejemplo, la rata o el ser humano) o en células humanas, que pueden ser hepatocitos. Adicionalmente, subsiste la necesidad de compuestos que presenten una actividad de inhibición escasa o nula sobre las enzimas relacionadas con el citocromo P450 (CYP), que abarcan una superfamilia de proteínas del tipo hemo que presentan actividad de oxidación. Esto resulta particularmente importante en los mamíferos, especialmente en el contexto de la degradación (el metabolismo) de las sustancias extrañas, tales como las drogas o los xenobioticos. Los representantes principales de las enzimas de la superfamilia del CYP en el cuerpo humano incluyen CYP 1 A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. Si se emplean inhibidores de CYP 3A4 (por ejemplo, jugo de pomelo, cimetidina o eritromicina) simultáneamente con sustancias medicinales que pueden ser degradadas por las enzimas de esta clase, puede provocarse una competición por los sitios de unión, pueden demorarse los procesos de degradación y pueden incrementarse los efectos colaterales. Por otro lado, subsiste la necesidad de compuestos que presenten una solubilidad apropiada en el agua (que puede expresarse en mg/ml) y que presenten propiedades farmacocinéticas apropiadas, particularmente con relación a la evolución de la concentración en el plasma o en los tejidos, por ejemplo, en el cerebro. Las propiedades farmacocinéticas pueden analizarse sobre la base de la vida media, del volumen de distribución (que puede expresarse en I kg_1 ), de la eliminación del plasma (que puede expresarse en I h 1 kg"1 ), del AUC (es decir, del área bajo la curva de la concentración en función el tiempo, que puede expresarse en ng h I 1), de la byodisponibilidad oral (que puede determinarse sobre la base de la proporción normalizada en función de la dosis entre el AUC después de una administración oral y el AUC después de una administración intravenosa) o de la proporción entre el cerebro y el plasma (que puede determinarse sobre la base de la proporción entre el AUC en el cerebro y el AUC en el plasma). También subsiste la necesidad de compuestos que presenten una actividad de bloqueo escasa o nula sobre el canal de hERG, ya que los compuestos que bloquean el canal de hERG pueden provocar una prolongación en el intervalo QT, y como consecuencia, pueden producir alteraciones severas en el ritmo cardiaco (por ejemplo, "torsade de pointes"). El potencial de los compuestos de bloquear el canal de hERG puede determinarse sobre la base de análisis del desplazamiento con dofetilida radiomarcada, según se describe en la literatura (G. J . Díaz et al. , Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004): 187-199). Una IC50 mas baja en este ensayo es indicativa de una mayor probabilidad de que ocurra el bloqueo del canal de hERG. Por otro lado, el bloqueo del canal de hERG puede determinarse a través de experimentos electrofisiológicos con células que han sido transfectadas con dicho canal, más particularmente por medio de procedimientos de trampas de voltaje (G. J . Diaz et al. , Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004): 1 87-199). Finalmente, subsiste la necesidad de compuestos que presenten una fracción libre elevada en el cerebro, es decir, que presenten una unión reducida a las proteínas, y que presenten una lipofilicidad reducida.
Descripción breve de la invención Como consecuencia, el objetivo de la presente invención fue proveer compuestos que pudieran inhibir la PDE10A en concentraciones bajas y que adicionalmente presentaran al menos una de las características que se detallaron en la sección precedente.
Es decir, el objetivo de la presente invención fue proveer compuestos que presentaran una selectividad elevada por la inhibición de la PDE 1 0A con relación a otras fosfodiesterasas, una estabilidad elevada ante la acción del metabolismo, particularmente en los microsomas y/o en el citosol, una afinidad reducida por el receptor de hERG, una actividad de inhibición baja sobre las enzimas relacionadas con el citocromo P450 (CYP), una solubilidad apropiada en el agua y un perfil farmacocinético apropiado.
Este y otros objetos se alcanzan por medio de los compuestos de la fórmula general I descritos a continuación, los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde X1 es N o C-R1 X2 es N o C-R2 X3 es N o C-R3 X4 es N o C-R4 con la condición de que 0, 1 o 2 de las porciones X1 , X2, X4 son N; A se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2, NR5a y CR5R6; Het se selecciona entre i. hetarilo monocíclico con 1 o 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, que no está sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R idénticos o diferentes, ii. hetarilo bicíclico fusionado con 1 o 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, benzotienilo o benzofurilo, donde hetarilo, benzotienilo y benzofurilo bicíclico, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R idénticos o diferentes, y Mi. fenilo, que tiene un radical hetarilo monocíclico con 1 o 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, que además de hetarilo monocíclico, puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes R idénticos o diferentes, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, Cs-Ce-cicloalquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, OH, hidroxi-Ci-C4-alquilo, O-Ca-Ce-cicloalquilo, benciloxi, C(0)0-(Ci-C -alquilo), 0-(Ci-C4-alquil)-C02H, N(Rx1)(Rx2), C(0)N(Rx1)(Rx2), Ci-C4-alquil-N(Rx1)(Rx2), -NRx3-C(0)-N(Rx1)(Rx2), NRx3-C(0)0-(Ci-C4-alquilo), -N(Rx3)-S02-Rx4, fenilo, CN, -SF5, -OSF5, -S02Rx4, -SRx4 y trimetilsililo, donde Rx1, Rx2, Rx3 y RX4 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo y Cs-Ce-cicloalquilo o Rx1 y Rx2 forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener 1 , 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre el grupo de O, N , S, SO y SO2 como miembros del anillo y que puede tener 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo; R\ R4 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH , Ci -C4-alquilo, trimetilsililo, C1 -C4-alquilsulfanilo, Ci -C4-alcoxi-Ci -C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, Ci -C4-alquilsulfanil-Ci-C4-alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, Ci-C4-fluoroalquilo, C1 -C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN , NRx1 Rx2, NR 1R 2-Ci-C4-alcoxi y la porción Y-Cyc; R2, R3 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH , Ci -C4-alquilo, trimetilsililo, Ci-C4-alcoxi-Ci -C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci -C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci -C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN , NRx1 Rx2 y la porción Y-Cyc; con la condición de que uno o dos de los radicales R\ R2, R3, R4 son una poción Y-Cyc; R5, R6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH, halógeno, C i -C4-alquilo, trimetilsililo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci -C4-fluoroalcoxi, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3- C6-cicloalquilo fluorado o los radicales R5, R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo o un carbocicio saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterociclo saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbocicio y el heterociclo no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo; R5a se selecciona entre el grupo que consiste en Ci -C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci -C4-fluoroalquilo, C1-C4-fluoroalcoxi, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, C3-Ce-cicloalquilo fluorado, fenilo, bencilo, hetarilo de 5 o 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, y hetarilmetilo de 5 o 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, donde los anillos en los útlimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor, Ci -C4-alquilo, Ci -Ct-fluoroalquilo, Ci - C4-alcoxi y C1 -C4-fluoroalcoxi; R7 , R8, R9 , R 1 0 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci -C4-alquilo, trimetilsililo, C 1 -C4-fluoroalquilo, C i -C4-fluoroalcoxi, C3-Ce-cicloalquilo, o los radicales junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterocicio saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterocicio no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo o los radicales R7, R8 o los radicales R9, R1 0 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterocicio saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterocicio no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo; Y es un enlace químico, CH2, O, O-CH2, N Ry, N R*-CH2, N Ry-S(0)2, S, S(O), S(0)2, 1 ,2-etandiilo, 1 ,2-etendiilo o 1 ,2-etindiilo, donde Ry se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C i -C4-alquilo, C1 -C4-alquilcarbonilo, Ci -C4-alquilsulfonilo, C 1 -C4-fluoroalquilsulfonilo; Cyc es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, radicales monocarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 4 y 8 miembros, radicales bicarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 7 y 10 miembros, radicales heteromonocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 4 y 8 miembros, radicales heterobicíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 7 y 1 0 miembros, hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, y hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros, donde los radicales heteromonocíclicos y heterobicíclicos saturados o parcialmente insaturados tienen 1 , 2, 3 o 4 heteroatomos o grupos que contienen heteroatomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S, SO, SO2 y N , y donde el hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y el hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros tienen 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo, naftilo, los radicales mono- y bicarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados, los radicales heteromonocíclicos y heterobicíclicos y los radicales heteroaromáicos mono- y bicíclicos no están sustituidos o tienen 1, 2, 3, 4 o 5 radicales RC1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1, 2, 3 o 4 radicales RC1; donde RC1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OH, CN, N02, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, C1-C4- alquilsulfanilo, hidroxi-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci- C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, ciano-Ci-C4- alquilo, Ci-C -fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, Ci-C4- alquilsulfonilo, C(0)Ra, Z-C(0)ORb, Z-C(0)NRcRd, S(0)2NRcRd y Z-NReRf, donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo y Ci-C4-fluoroalquilo, Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C2-C4- alquenilo y Ci-C4-fluoroalquilo, Rc, Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C -alquilo, C1-C4- fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi y Ci-C4-fluoroalcoxi, Re, Rf se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C1-C4- fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi y Ci-C4-fluoroalcoxi, Z es un enlace covalente o C1-C4- alcandiilo, o dos radicales RC1 que se unen a átomos de carbono adyacentes pueden formar un radical carbocíclico fusionado de 5 o 6 miembros o un radical heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N; o dos radicales RC 1 que se unen al mismo átomo de carbono pueden formar un radical carbocíclico espiro de 5 o 6 miembros o un radical heterocíclico espiro de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, o dos radicales RC 1 que se unen al mismo átomo de carbono pueden formar un átomo de oxígeno, donde los radicales fusionado y espiro no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3 o 4 radicales RC 3; Y' es un enlace químico, C H2 , O, O-CH2, S(0)2, NRy' , N Ry-C H2 o N Ry'-S(0)2, donde R*' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci -C4-alquilo, Ci - C4-alquilcarbonilo, C1 -C4-alquilsulfonilo, C -C4-fluoroalquilsulfonilo; RC2 es un radical carbocíclico o heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, radicales monocarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 3 y 7 miembros, radicales heteromonocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 3 y 7 miembros, con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, y de 5 o 6 miembros radicales heteroaromáticos, con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde el radical carbocíclico y heterocíclico no está sustituido o tiene 1 , 2, 3, 4 o 5 radicales RC3; RC3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OH, CN , Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, hidroxi-Ci-C4- alquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, ciano-Ci-C4- alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, C2-Ce- alquenilo, C(0)Ra, Z-C(0)ORb, Z-C(0)NRcRd, S(0)2NRcRd y Z-NReRf, donde, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definen precedentemente o dos radicales RC3 que se unen al mismo átomo pueden formar un átomo de oxígeno.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con los compuestos de fórmula general I, con sus tautómeros, con sus hidratos, con sus sales farmacéuticamente aceptables, con sus prodrogas y con las sales farmacéuticamente aceptables de las prodrogas, los tautómeros o los hidratos de los compuestos de fórmula I .
Los compuestos de fórmula I , sus sales, sus prodrogas, sus hidratos y sus tautómeros inhiben efectivamente a la PDE1 0A, incluso en concentraciones bajas. También se caracterizan por presentar una selectividad elevada por la inhibición de la PDE10A con relación a otras fosfodiesterasas, tal como la PDE3 o la PDE4. Adicionalmente, de acuerdo con la invención pueden presentar al menos una de las características que se detallaron con anterioridad.
En este contexto, los compuestos de fórmula I , sus sales, sus prodrogas, sus hidratos y sus tautómeros son particularmente apropiados en el contexto del tratamiento de diversos trastornos o afecciones que pueden tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 1 0A en los organismos, especialmente en los seres humanos.
Por ende, la invención también se relaciona con el uso de los compuestos de carboxamida de fórmula I , de sus tautómeros, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento, particularmente de un medicamento que es apropiado para tratar un trastorno o una afección que puede tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 1 0A.
La invención se relaciona también con un medicamento, particularmente con un medicamento que es apropiado para tratar un trastorno o una afección que puede tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 10A. El medicamento comprende al menos un compuesto de fórmula I , tal como se lo describe en la presente, un tautómero, un hidrato, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable de un tautómero, un hidrato o una prodroga de un compuesto de fórmula I .
Descripción detallada de la invención Los términos "compuesto de fórmula I" y "compuesto I" se usan como sinónimos.
El término "prodrogas" hace referencia a compuestos que se metabolizan in vivo para proveer los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención. Se describen ejemplos típicos de prodrogas en C. G. Wermuth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, páginas 671 -71 5. Entre éstos se incluyen, por ejemplo, los fosfatos, los carbamatos, los aminoácidos, los ésteres, las amidas, los péptidos, las ureas y semejantes. En este caso, las prodrogas apropiadas pueden ser, por ejemplo, prodrogas derivadas de los compuestos de fórmula I que comprenden un grupo de OH o N H2 , donde el grupo OH o NH2 puede formar un enlace de éster, un enlace de amida o un enlace peptídico, es decir, donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo OH o N H2 se sustituye por un grupo C 1 -C4-alquilcarbonilo, por ejemplo, por un grupo acetilo, propionilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, terbutilcarbonilo (pivaloílo) o bencilo, o bien por un grupo acilo derivado de un aminoácido, tal como la glicina, la alanina, la serina, la fenilalanina y semejantes, que puede estar unido a un átomo de oxigeno o un átomo de nitrógeno del grupo OH o NH2 a través de un grupo carbonilo del aminoácido. Otras prodrogas apropiadas también abarcan los carbonatos o los carbamatos de alquilcarboniloxialquilos de los compuestos de fórmula I que portan un grupo de OH- o NH2-, donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo de OH- o de IMH2- es reemplazado por un grupo de fórmula -C(=0)-0-CHRp-0-C(=0)-Rq, donde Rp y Rq son independientemente un grupo C1 -C4-alquilo. Los carbonatos y los carbamatos de este tipo se describen, por ejemplo, en J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H . Schwam , J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322. Estos grupos pueden eliminarse posteriormente a través de reacciones metabólicas, de manera tal de obtener los compuestos de fórmula I . Por lo tanto, ha de comprenderse que las prodrogas de este tipo y sus sales farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a las sales catiónicas o aniónicas de los compuestos, donde el contraión puede derivar de bases o ácidos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables, que pueden ser bases inorgánicas u orgánicas o ácidos inorgánicos u orgánicos.
Cuando un compuesto de fórmula I , una prodroga o un N-óxido de éste son ácidos, es posible preparar sales de éstos a partir de bases no tóxicas, que pueden ser bases inorgánicas u orgánicas. Las sales que derivan de las bases inorgánicas incluyen aquellas sales donde el contraión es un ión de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (ferroso o férrico), de litio, de magnesio, de manganeso, de potasio, de sodio o de cinc, entre otros. En particular, se prefieren los iones de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Las sales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables que derivan de las bases orgánicas incluyen las sales de aminas primarias, las sales de aminas secundarias, las sales de aminas terciarias y las sales de aminas sustituidas, que incluyen las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, tales como la arginina, la betaína, la cafeína, la colinala, la diamina, la dibenciletilenaiamina, la dietilamina, el 2-dietilamino-etanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilenediamina, la N-etil-morfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la isopropilamina, la Usina, la metilglucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas de poliamina, la procaína, las purinas, la teobromina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina, la trometamina y semejantes.
Cuando un compuesto de fórmula I , una prodroga o un N-óxido de éste son básicos, es posible preparar sales de éstos a partir de ácidos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables, que pueden ser ácidos inorgánicos o orgánicos. Entre estos ácidos se incluyen el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido canforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido bromhídrico, el ácido clorhídrico, el ácido isetiónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido múcico, el ácido nítrico, el ácido pamoico, el ácido pantoténico, el ácido fosfórico, el ácido succínico, el ácido sulfúrico, el ácido tartárico, el ácido p-toluenosulfónico y semejantes. En particular, se prefiere el ácido cítrico, el ácido bromhídrico, el ácido clorhídrico, el ácido maléico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, el ácido fumárico y el ácido tartárico. Ha de comprenderse que, tal como se las emplea en la presente, las referencias a los compuestos de fórmula I también abarcan las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una mezcla de diastereómeros, que puede comprender una proporción mayor de uno de los diastereómeros o una proporción idéntica de ambos, o bien pueden ser diastereómeros esencialmente puros (es decir, pueden estar presentes en una proporción superior a 90%). Los compuestos preferiblemente toman la forma de diastereómeros esencialmente puros (es decir, están presentes en una proporción superior a 90). Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también pueden tomar la forma de una mezcla de enantiómeros (que por ejemplo, puede ser mezcla racémica), de una mezcla de enantiómeros, que puede comprender una proporción mayor de uno de los enantiómeros o una proporción idéntica de ambos, o bien pueden ser enantiómeros esencialmente puros (es decir, pueden estar presentes en una proporción superior a 90%). Sin embargo, los compuestos de acuerdo con la invención frecuentemente pueden adquirir una configuración racémica en el átomo de carbono que comprende el radical R\ de manera tal que, bajo condiciones fisiológicas, suelen obtenerse mezclas racémicas. Sin embargo, con relación a otros estereocentros y a la ocurrencia de enantiómeros o de diastereómeros, resulta preferible emplear compuestos en forma de enantiómeros puros o compuestos en forma de diastereómeros puros.
En este contexto, la presente invención se relaciona con compuestos como los que se describen en la presente, donde uno o más de los átomos que se describen en la fórmula I han sido reemplazados por isótopos inestables, preferiblemente radiactivos (lo que abarca, por ejemplo, el reemplazo del hidrógeno por el deuterio, del 2C por el 13C, del 14N por el 15N o del 1 eO por el 180), y preferiblemente donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de deuterio. Por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención también se incluyen los compuestos de fórmula I que comprenden más de un isótopo radiactivo.
Los compuestos de fórmula I y sus sales sólidas pueden presentar cristales que pueden adoptar más de una estructura (por lo que puede considerárselos polimórficos), y también pueden tomar la forma de hidratos o de solvatos de otro tipo. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todas las formas polimórficas, los hidratos y los solvatos de los compuestos de fórmula I y de sus sales.
En el contexto de la presente descripción, salvo que se especifique lo contrario, los términos "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "fluoroalquilo", "fluoroalcoxi", "cicloalquilo", "fluorado cicloalquilo", "alquileno", "alcandiilo", "hetarilo" y radicales derivados de los mismos, como por ejemplo "alquilcarbonilo", "alquilsulfanilo", "alquilsulfonilo", "fluoroalquilsulfonilo", "hidroxilalquilo", "cianoalquilo", "alcoxilalquilo", "alcoxialcoxi", "alquilsulfanilalquilo", "alquilsulfanilalcoxi" y "hetarilmetilo" representan grupos de radicales individuales. Los grupos de radicales no cíclicos "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "fluoroalquilo", "fluoroalcoxi", "alquileno", "alcandiilo", y los grupos de radicales derivados de los mismos siempre incluyen "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "fluoroalquilo", "fluoroalcoxi", "alquileno" y "alcandiilo", no ramificado y ramificado respectivamente.
El prefijo Cn-Cm- indica la cantidad de carbonos respectiva en la unidad hidrocarbonada. Salvo que se especifique lo contrario, los sustituyentes fluorados preferentemente tienen entre uno y cinco átomos de flúor idénticos o diferentes.
El término "halógeno" designa en cada caso, flúor, bromo, cloro o yodo, específicamente flúor, cloro o bromo.
Los ejemplos de otros significados son: Alquilo, y porciones alquilo por ejemplo en alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo y alquilsulfailalcoxi: saturado, radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada con uno o más átomos de C, por ejemplo 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo Ci-C4-alquilo tal como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, n-butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo y 1 , 1 -dimetiletilo.
Fluoroalquilo y porciones fluoroalquilo por ejemplo en fluoroalquilsulfonilo: un radical alquilo que usualmente posee 1 a 4 átomos de C, en particular 1 o 2 átomos de C (Ci-C2-fluoroalquilo) como se ha mencionado, cuyos átomos de hidrógeno se reemplazan parcial o totalmente por átomos de flúor como por ejemplo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoro-1 -metiletilo, 2,2-difluoro-1 -metiletilo, 2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1 -(fluorometil)-2-fluoroetilo, 4-fluorobutilo, y nonafluorobutilo.
Cicloalquilo, y porciones cicloalquilo por ejemplo en cicloalcoxi o cicloalquil-Ci-C4-alquilo: grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados con tres o más átomos de C, por Ejemplo 3. 4, 5, 6 o 7 átomos de acrbono del anillo, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilo fluorado: grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados con tres o más átomos de C, por Ejemplo 3. 4, 5, 6 o 7 átomos de acrbono del anillo, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, donde al menos uno, por Ejemplo 1. 2, 3, 4, 5 o 6 de los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor, donde los ejemplos incluyen 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 ,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, etc..
Cicloalcoxi: un radical cicloalquilo como se define precedentemente que se une a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
Cicloalquilalquilo: un cicloalquilo radical como se define precedentemente que se une a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
Alquenilo, y porciones alquenilo por ejemplo en alqueniloxi: radicales hidrocarbonados monoinsaturados de cadena lineal o ramificada con dos o más átomos de C, por ejemplo 2 a 4 átomos de carbono y un enlace doble C=C en cualquier posición, por ejemplo C2-C4-alquenilo como por ejemplo etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -metil-2-propenilo y 2-metil-2-propenilo.
Alcoxi o porciones alcoxi por ejemplo en alcoxialquilo y alcoxialcoxi: un radical alquilo como se define precedentemente con preferentemente 1 a 4 átomos de C, que se une al resto de la molécula a través de un átomo de O: por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1 -metiletoxi, butoxi, 1 -metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1 , 1 -dimetiletoxi.
Fluoroalcoxi: alcoxi como se describe precedentemente, en donde los átomos de hidrógeno de estos grupos se reemplazan parcial o totalmente por átomos de flúor, por ejemplo por ejemplo C1 -C4-fluoroalcoxi, en particular C i -C2-fluoroalcoxi, como por ejemplo fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 2,2,3, 3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi , 1 -(fluorometil)-2-fluoroetox¡, específicamente fluorometoxi, difluorometoxi, trifluoro-metoxi, 2-fluoroetoxi, o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Hidroxialquilo: un radical alquilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical OH. Los ejemplos del mismo son C H2-OH, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -metil-1 -h idroxietilo, 1 -metil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1 -metil-2-hidroxipropilo, 1 , 1 -dimetil-2-hidroxietilo, 1 -metil- 1 - hidroxipropilo etc.
Cianoalquilo: un radical alquilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical CN. Los ejemplos del mismo son C H2-CN , 1 -cianoetilo, 2-cianoetilo, 1 -cianopropilo, 2-cianopropilo, 1 -metil-1 -cianoetilo, 1 -metil-2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2-ciano-butilo, 3-cianobutilo, 4-cianobutilo, 1 -metil-2-cianopropilo, 1 , 1 -dimetil-2-cianoetilo, 1 -metil-1 -cianopropilo etc.
Alcoxialquilo: un radical alquilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical alcoxi que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C. Los ejemplos del mismo son CH2-OC H3 , C H2-OC2 H5, n-propoximetilo, C H2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, ( l -metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, C H2-OC(C H3) 3 , 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1 -metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1 -metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-( 1 , 1 -dimetiletoxi)etilo, 2- (metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1 -metiletoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1 -metilpropoxi)propilo, 2- (2-metilpropoxi)-propilo, 2-(1 , 1 -di metí letoxi) propilo, 3-(metoxi)propilo, 3- (etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1 -metiletoxi)prop¡lo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-(1 -metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3- (1 , 1 -dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)-butilo, 2-(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1 -metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1 -metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1 -metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1 -metÍlpropoxi)butilo, 3-(2- metilpropoxi)butilo, 3-(1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1 -metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-( 1 -metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo, 4-(1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, etc.
Alcoxialcoxi: un radical alcoxialquilo como se define precedentemente que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C en las porciones alcoxi y alquilo que se une al resto de la molécula a través de un átomo de O. Los ejemplos del mismo son OC H2-OCH 3, OC H2-OC2H5, n-propoximetoxi, OCH2-OCH(CH3)2 , n-butoximetoxi, (l -metilpropoxi)metoxi, (2-metilpropoxi)metoxi, OC H2-OC(CH 3) 3 , 2-(metoxi)etoxi, 2-(etoxi)etoxi, 2-(n-propoxi)etoxi, 2-( 1 -metiletoxi)etoxi, 2-(n-butoxi)etoxi, 2-(1 -metilpropoxi)etoxi, 2-(2-metilpropoxi)etoxi, 2-(1 , 1 -dimetiletoxi)etoxi, etc.
Alquilcarbonilo: alquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 4 átomos de C, que se une a través de un grupo carbonilo al resto de la molécula, por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo y similares.
Alquilsulfanilo y radicales alquilsulfanilo en alquilsulfanilalquilo y alquilsulfanilalcoxi: alquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 4 átomos de C, que se une a través de un átomo de S al resto de la molécula, por ejemplo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo y similares.
Alquilsulfonilo: alquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 4 átomos de C, que se une a través de un grupo S02 al resto de la molécula, por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo y similares.
Fluoroalquilsulfanilo: fluoroalquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 4 átomos de C, que se une a través de un átomo de S al resto de la molécula, por ejemplo fluorometiisulfanilo, difluorometilsuifanilo, trifluorometilsulfanilo, 2-fluoroetilsulfanilo, 2 ,2-dif luoroeti Isu Ifanilo, 2 ,2,2-trif luoroetilsulfanilo, pentafluoroetilsulf añilo, 2-fluoropropi Isu Ifanilo, 3-fluoropropi Isu Ifanilo, 2,2-difluoropropilsulfanilo, 2,3-difluoropropilsulfanilo, y heptafluoropropilsulfanilo.
Fluoroalquilsulfonilo: fluoroalquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 4 átomos de C, que se une a través de un grupo S02 al resto de la molécula, por ejemplo fluorometiisulfonilo, difluorometiisulfonilo, trifluorometiisulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 2,2-dif luoroetilsulfonilo, 2,2,2-trif luoroetilsulfonilo, pentafluoroetilsulfonilo, 2-fluoropropilsulfonilo, 3-fluoropropilsulfonilo, 2,2-difluoropropilsulfonilo, 2,3-difluoropropilsulfonilo, y heptafluoropropilsulfonilo.
Alquilsulfanilalquilo: un radical alquilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical alquilsulfanilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C. Los ejemplos del mismo son C H2-SC H 3, C H2-SC2 H5 , n-propilsulfanilmetilo, CH2-SCH(CH3)2 , n-butilsulfanilmetilo, (l -metilpropsulfanil)metilo, (2-metilpropsulf añil) metilo, C H2-OC(C 1-13) 3 , 2-(metilsulfanil)etilo, 2-(etilsulfanil)etilo, 2-(n-propilsulfanil)etilo, 2-(1 -metiletilsulfanil)etilo, 2-(n-butilsulfanil)etilo, 2-(1 -metilpropilsulfanil)etilo, 2-(2-metilpropilsulfanil)etilo, 2-(1 , 1 -dimetiletilsulfanil)etilo, 2-(metilsulfanil)propilo, 2-(etilsulfanil)propilo, 2-(n-propilsulfanil)propilo, 2- (1 -metiletilsulfanil)propilo, 2-(n-butilsulfanil)propilo, 2-(1 -metilpropilsulfanil) propilo, 2-(2-metilpropilsulfanil)-propilo, 2-(1 , 1 -dimetiletilsulfanil)propilo, 3-(metilsulfanil)propilo, 3- (etilsulfanil)propilo, 3-(n-propilsulfanil)propilo, 3-(1 -metiletilsulfanil)propilo, 3-(n-butilsulfanil)propilo, 3-(1 -metilpropilsulfanil)propilo, 3-(2-metilpropilsulfanil)propilo, 3-(1 , 1 -dimetiletilsulf anil)propiio, 2-(metilsulfanil)-butilo, 2-(etilsulfanil)butilo, 2-(n-propilsulfanil)butilo, 2-(1 -metiletilsulfanil)butilo, 2- (n-butilsulfanil)butilo, 2-(1 -metilpropilsulfanil)butilo, 2-(2-metilpropilsulfanil) butilo, 2-(1 , 1 -d i metiletilsulfanil) butilo, 3- (metilsulfanil)butilo, 3-(etilsulfanil)butilo, 3-(n-propilsulfanil)butilo, 3-(l -metiletilsulfanil)butilo, 3-(n-butilsulfanil)butilo, 3-(1 -metilpropilsulfanil)butilo, 3-(2-metilpropilsulfanil)butilo, 3- (1 , 1 -dimetiletilsulfanil)butilo, 4-(metilsulfanil)butilo, 4-(etilsulfanil)butilo, 4- (n-propilsulfanil)butilo, 4-(1 -metiletilsulfanil)butilo, 4-(n-butilsulfanil)butilo, 4-(1 -metilpropilsulfanil)butilo, 4-(2-metilpropilsulfan i I) butilo, 4-(1 , 1 -dimetiletilsulfanil)butilo, etc.
"Alquileno" o "Alcandülo": una cadena hidrocarbonada saturada que usualmente posee entre 1 y 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilen (-CH2-), 1 ,2-etileno (-CH2CH2-), 1 , 1 -etandiilo (-CH(CH3)-), 1 ,2-propandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo, 1 ,2-butandiilo, 1 ,3-butandiilo, 1 -metil-1 ,2-propandiilo, 2-metil-1 ,3-propandiilo, 1 -metil-1 , 1 -etandiilo, 1 -metil-1 ,2-propandiilo etc.
Los radicales monocarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 4 a 7 miembros incluyen cicloalquilo como se define precedentemente y cicloalquenilo que usualmente posee entre 4 y 7 átomos de carbono como miembros del anillo, por ejemplo 1 -ciclobuten-1 -ilo, 2-ciclobutenilo, 1 -ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 1 -ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1 -cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo.
Los radicales bicarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de 7 a 10 miembros incluyen radicales carbocíclicos bicíclicos que usualmente tienen entre 7 y 1 0 átomos de carbono como miembros del anillo y que son saturados o que tienen uno o más, por ejemplo uno o dos enlaces dobles C=C, o que incluyen un carbociclo monoinsaturado donde el enlace doble es parte de un anillo benceno fusionado, por ejemplo biciclo[2.2.1 ]-1 -heptilo, biciclo[2.2.1 ]-2-heptilo, biciclo[2.2.1 ]-7- eptilo, biciclo[3.3.0]-1 -octilo, biciclo[3.3.0]-2-octilo, biciclo[3.3.0]-3-octilo, biciclo[2.2.2]-1 -octilo, biciclo[2.2.2]-2-octilo, biciclo[3.2.1 ]-1 -octilo, biciclo[3.2.1 ]-2-octilo, biciclo[3.2.1 ]-6-octilo, biciclo[3.2.1 ]-8-octilo, biciclo[4.3.0]-1 -nonilo, biciclo[4.3.0]-2-nonilo, biciclo[4.3.0]-3-nonilo, biciclo[4.3.0]-7-nonilo, biciclo[4.3.0]-8-nonilo, biciclo[4.4.0]-1 -decilo, biciclo[4.4.0]-2-decilo, biciclo[4.4.0]-3-decilo, biciclo[2.2.1 ]-hept-2-en-1 -ilo, biciclo[2.2.1 ]-hept-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.1 ]-hept-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.1 ]-hept-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.2]-oct-2-en-1 -ilo, biciclo[2.2.2]-oct-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.2]-oct-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.2]-oct-2-en-7-ilo, biciclo[3.3.0]-2-octen-1 -ilo, biciclo[3.3.0]-2-octen-2-ilo, biciclo[3.3.0]-2-octen-3-ilo, biciclo[3.3.0]-2- octen-4-¡lo, biciclo[3.3.0]-2-octen-5-ilo, biciclo[3.3.0]-2-octen-6-ilo, biciclo[3.3.0]-2-octen-7-ilo, biciclo[3.3.0]-2-octen-8-ilo, inden-1 -ilo, inden-2-ilo, inden-4-ilo, ¡nden-6-ilo, tetrahidro-1 -naftilo, tetrahidro-2-naftilo, tetrahidro-5-naftilo, tetrahidro-6-naftilo, etc..
Heterociclilo: un radical heterocíclico que puede ser saturado o parcialmente insaturado y que puede ser un radical heterocíclico monocíclico que usualmente tiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos del anillo o un radical heterobicíclico que usualmente tiene 7, 8, 9 o 10 átomos del anillo, donde usualmente 1 , 2, 3 o 4, en particular 1 , 2 o 3, de los átomos del anillo son heteroátomos como por ejemplo N, S o O, o grupos heteroaromáticos como por ejemplo S(=0) o S(=0)2 además de átomos de carbono como miembros del anillo.
Los ejemplos de heteromonociclos saturados son en particular: radical heteromonocíclico saturado que usualmente tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, donde usualmente 1 , 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos como por ejemplo N, S o O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen por ejemplo: anillos saturados de 3 o 4 miembros unidos por C como por ejemplo 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3- tietanilo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo. anillos saturados de 5 miembros unidos por C como por ejemplo tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien- 2- ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol- 3- ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo , tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1 , 2-oxatiolan-3-ilo, 1 ,2-oxatiolan-4-ilo, 1 .2- oxatiolan-5-ilo, tetrahidroiso-tiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1 ,2-ditiolan-3-ilo, 1 , 2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroim idazol-2-ilo, tetrahidroim idazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-??, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-i lo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1 , 3-oxatiolan-4-ilo, 1 .3- oxatiolan-5-ilo, 1 , 3-ditiolan-2-ilo, 1 , 3-ditiolan-4-ilo, 1 ,3, 2-dioxatiolan-4-ilo. anillos saturados de 6 miembros unidos por C como por ejemplo: tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-i lo , tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1 , 3-d ioxan-2-ilo, 1 ,3-d ioxan-4-ilo, 1 , 3-dioxan-5-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, 1 , 3-ditian-2-ilo, 1 , 3-ditian-4-ilo, 1 , 3-ditian-5-ilo, 1 ,4-ditian-2-ilo, 1 , 3-oxatian-2-ilo, 1 , 3-oxatian- 4- ilo, 1 , 3-oxatian-5-i lo, 1 , 3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 , 2-ditian-3-ilo, 1 ,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirim idin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro- 1 .3- oxazin-2-¡lo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 , 3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-i lo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-6-¡lo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro- 1 .4- tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-6-ilo. anillos saturados de 5 miembros unidos por N como por ejemplo: tetrahidropirrol-1 -ilo, tetrahidropirazol-1 -ilo, tetra hidroisoxazol-2-i lo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1 -ilo, tetra hidrooxazol-3-i lo, tetrahidrotiazol-3-ilo. anillos saturados de 6 miembros unidos por N como por ejemplo: piperidin-1 -ilo, hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1 -ilo, hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 , 3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 , 3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-2-ilo. radicales heteromonocíclicos insaturados que usualmente tienen 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, donde usualmente 1 , 2 o 3 de los átomos del anillo son heteroátomos como por ejemplo N, S o O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen por ejemplo: anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos por C como por ejemplo: 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidro-furan-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-¡lo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidro-tien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-d ihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5-dih dro-IH-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 2,5-dih dro-1 H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dih dro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dih droisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dih droisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dih droisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dih droisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dih droisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dih droisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dih droisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisottazol-5-ilo, 2,3-dih droisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H- imidazol-4-ilo, 2, 5-dih¡dro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-¡midazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-2-¡lo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-d¡hidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-d¡h¡drooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-d¡h¡drotiazol-5-ilo, 2, 5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-¡lo, 1 , 3-d itiol-2-i I o , 1 , 3-ditiol-4-¡lo, 1 ,3-oxatiol-2-¡lo, 1 ,3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxatiol-5-ilo. anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por C como por ejemplo: 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H- 3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3.4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5.6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5.6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-di idropiran-6-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5.6- dihidrotiopiran-6-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-???, 1 ,2, 5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2, 3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-2-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-¡lo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-Mo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-ilo, ,2-dihidropiridin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-4-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-5-Mo, 1 ,2-dihidropiridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidropiridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2, 5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-di idro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5- ilo, 4H-5,6-d¡hidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dih¡dro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-d¡hidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-d¡hidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dih¡dro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-¡lo, 2H-3,6-di ¡dro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-¡lo, 2H-3,6-d¡h¡dro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiaz¡n-6-ilo, 2H-3,4-dih¡dro-1 ,2-oxazin-3-¡lo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-Mo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxaz¡n-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-3-¡lo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrop¡ridazin-4-¡lo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridaz¡n-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridaz¡n-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidrop¡r¡dazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidrop¡ridazin-3-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidro-piridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrah¡dropiridaz¡n-5-¡lo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridaz¡n-4-¡lo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dih¡dro-1 ,3-oxaz¡n-5-¡lo, 4H-5,6-dih¡dro-1 ,3-oxaz¡n-6-¡lo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-¡lo, 3,4,5,6-tetrahidropir¡m¡din-6-¡lo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-5- i I o , 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidropirimidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-t¡azin-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-t¡azin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-¡lo, 2H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 4H-1.3-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-1.3-oxazin-6-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-1.3-tiazin-5-ilo, 4H-1 ,3-tiaz¡n-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1.3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 6H-1.3-tiazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1.3-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 2H-1.4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 2H-1.4-tiazin-3-ilo, 2H-1 ,4-t¡azin-5-¡lo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1.4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 41-1-1,4-tiazin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridazi ?-3-tlo, 1 ,4-dihidro-piridazin-4-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidro-pirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-3-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-6-Mo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo. anillos de 5 miembros parcialmente insaturados unidos por N como por ejemplo: 2,3-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -Mo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -¡lo, 2,5-d¡hidro-1 H-pirazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirazol-1 -ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2, 5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dih¡drotiazol-3-¡lo. anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por N como por ejemplo: 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1 ,4-dihidropiridin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropiridin-1 -ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-1 -ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-1 -ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-4-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-4-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-1 -ilo, 1 ,4-dihidropi razin- 1 -ilo, 1 ,2-dihidropirazin-1 -ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-1 -ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo. ejemplos de heterobicíclos saturados o parcialmente insaturados son en particular radicales correspondientes a radicales bicarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados, donde 1 , 2 o 3 porciones CH o CH2 se reemplazan por N, NH, O, S, S(=0) o S(=0)2 , como por ejemplo 2-oxa-6-azaespiro-[3,4]octilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 5-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octilo, dihidroindolilo, dihidroindolizynilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Hetarilo: un radical heteromonocíclico aromático de 5 o 6 miembros (también llamado hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros) que usualmente tiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N , y que tiene en particular 1 , 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser apropiado, 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de átomos de carbono como miembros del anillo y un radical heterobicíclico aromático de entre 8 y 1 0 miembros (también llamado hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros) que usualmente tiene 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, y que tiene en particular 1 , 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser apropiado, 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de átomos de carbono como miembros del anillo, por ejemplo hetarilo monocíclico de 5 miembros unido por C con 1 , 2 o 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser apropiado, con 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, como por ejemplo: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 .2.3- tiadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 .2.4- tiadiazol-5-ilo, 1 , 3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo. hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C con 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, como por ejemplo: piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirim idin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo. radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos por N con 1 , 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, como por ejemplo: pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, tetrazol-1 -ilo. hetarilo bicíclico de 8 a 1 0 miembros, hetarilo que tiene uno de los anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros mencionados y otro carbociclo aromático o heterociclo de 5 o 6 miembros fusionado al mismo, por ejemplo un anillo benceno, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, piridina o pirimidina fusionado. Los ejemplos de hetarilo bicíclico incluyen por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, indolilo, indolizynilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin- 2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4- triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo.
Hetarilalquilo: un radical hetarilo como se define precedentemente que se une a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1 , 1 -etileno o 1 ,2-etileno, al resto de la molécula.
La expresión "opcionalmente sustituido" en el contexto de la presente invención significa que la porción respectiva no está susituida o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes, en particular 1 , que se seleccionan entre halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, OH , SH , CN, CF3, 0-CF3, COOH, O-CH2-COOH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C4-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, C3-Cy-cicloalquilo, COO-Ci-C6-alquilo, CONH2, CONH-Ci-Ce-alquilo, S02NH-Ci-C6-alquilo, CON-(Ci-C6-alquil)2, S02N-(Ci-C6-alquil)2, NH-S02-Ci-C6-alquilo, NH-CO-Ci-Ce-alquilo, S02-Ci-C6-alquilo, O-fenilo, O-Ch -fenilo, CONH-fenilo, S02NH-fenilo, CONH-hetarilo, S02NH-hetar¡lo, S02-fenilo, NH-S02-fenilo, NH-CO-fenilo, NH-S02-hetarilo y NH-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 1 1 mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi.
En relación con su uso como inhibidores de PDE 10A, las variables Het, X1 , X2, X3, X4, A, R\ R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R 0, Y, Cyc y Z preferentemente tienen los siguientes significados, donde estos respresentan, tanto considerados en forma aislada como en combinación con al menos otro o todos, configuraciones especiales de los compuestos de fórmula I : Het se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, benzofurilo y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico, benzofurilo y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes R . En este aspecto, R se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci -C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci -C4-alcoxi, C1-C2-fluoralcoxi, fenilo, Ca-Ce-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, R* se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En una modalidad particular de la invención, Het se selecciona entre hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes R . En este aspecto, Rx se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-fluoralcoxi, C 3-Ce-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y Cs-Ce-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, R se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En otra modalidad particular de la invención, Het se selecciona entre hetarilo monocíclico de 6 miembros, que puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes R . En este aspecto, R se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci- C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi, C1-C2-fluoralcoxi, fenilo, C 3-C 6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C 3-C6-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, Rx se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado o un Rx también puede ser fenilo.
Se da preferencia particular a aquellos radicales Het, que tienen al menos un nitrógeno de imino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10. Se da preferencia particular a aquellos radicales Het, que tienen al menos un nitrógeno de imino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10 y que se seleccionan entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, benzofurilo y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico, benzofurilo y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R\ en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rx. En este aspecto, R se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci-C -alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-fluoralcoxi, fenilo, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-Ce-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, Rx se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. Los ejemplos particulares de Het se seleccionan entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 2-quinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, bencimidazol-2-ilo, 1 -metilbencimidazol-2-ilo, benzotiaozo-2-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 , 5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En una modalidad particular de la invención, Het tiene al menos un nitrógeno de imino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10 y Het se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes R . En este aspecto, Rx se selecciona preferentemente entre halógeno, C i -C4-alquilo, C i -C2-fluoroalquilo, C i -C4-alcoxi, C1 -C2-fluoralcoxi, Cs-Ce-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, R se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. Los ejemplos particulares de Het de esta modalidad son 2-quinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, bencimidazol-2-ilo, 1 -metilbencimidazol-2-ilo, benzotiaozo-2-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I , donde Het es 2-quinolinilo o imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, donde estos radicales no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales R como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I, donde Het es 1 -metilbencimidazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo, donde estos radicales no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I, donde Het es 2-piridilo, donde 2-piridilo puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-haloalquiloxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado, como por ejemplo flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1 -fluorociclopropilo y 2-fluorociclopropilo.
X1 es preferentemente N o CR1.
X2 es preferentemente CR2.
X3 es preferentemente CR3.
X4 es preferentemente CR4.
En este aspecto, aquellos radicales R\ R2, R3 y R4, que son distintos de Y-Cyc, se seleccionan en particular, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-alcoxi fluorado, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. En particular R2 y R3 son ambos hidrógeno.
En un grupo particular de modalidades de la invención, X1 es N, X2 es C-R2, X3 es C-R3 y X4 es C-R4, donde R2, R3 y R4 son como se definen precedentemente. En otro grupo particular de modalidades de la invención, X1 es C-R1 , X2 es C-R2, X3 es C-R3 y X4 es C-R4.
En modalidades preferidas de la invención, R1 o R4 es un radical Y-Cyc y R2 y R3, si se encuentra presente, tienen un significado diferente de Y-Cyc. Entre estos, una modalidad particular se relaciona con aquellos compuestos de fórmula I , donde X4 es C-R4 y R4 es un radical Y-Cyc. Entre estos, otra modalidad particular se relaciona con aquellos compuestos de fórmula I , donde X1 es C-R1 y R1 es un radical Y-Cyc.
En modalidades particulares de la invención, X4 es C-R4 y R4 es un radical Y-Cyc, mientras que X1 es N o C-R1 , X2 es C-R2 y X3 es C-R3, donde R1 , si se encuentra presente, R2 y R3 tienen un significado diferente de Y-Cyc. En este aspecto, R1 , R2 y R3 son como se definen precedentemente y preferentemente se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-alcoxi fluorado, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. En particular R2 y R3 son ambos hidrógeno.
Otras modalidades particulares de la invención, X1 es C-R1 y R1 es un radical Y-Cyc, mientras que X4 es N o C-R4, X2 es C-R2 y X3 es C-R3, donde R4, si se encuentra presente, R2 y R3 tienen un significado diferente de Y-Cyc. En este aspecto, R2, R3 y R4, si se encuentra presente, son como se definen precedentemente y preferentemente se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-alcoxi fluorado, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. En particular R2 y R3 son ambos hidrógeno.
En modalidades especiales de la invención, X4 es C-R4 y R4 es un radical Y-Cyc, mientras que X1 es N, X2 es C-R2 y X3 es C-R3, donde R2 y R3 tienen un significado diferente de Y-Cyc.
En otra modalidad especial de la invención, X4 es C-R4 y R4 es un radical Y-Cyc, mientras que X1 es C-R1 , X2 es C-R2 y X3 es C-R3, donde R1 , R2 y R3 tienen un significado diferente de Y-Cyc.
En otras modalidades especiales de la invención , X1 es C-R1 y R1 es un radical Y-Cyc, m ientras que X4 es N , X2 es C-R2 y X3 es C-R3, donde R2 y R3 tienen un significado d iferente de Y-Cyc.
En otras modalidades especiales de la invención, X1 es C-R1 y R1 es un radical Y-Cyc, mientras que X4 es C-R4, X2 es C-R2 y X3 es C-R3, donde R4, R2 y R3 tienen un significado diferente de Y-Cyc.
En las modalidades especiales mencionadas, aquellos R\ R2, R3 y R4, si se encuentran presentes, que son distintos de Y-Cyc preferentemente se seleccionan , en forma independiente entre sí , entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci -C4-alquilo, Ci -C2-alquilo fluorado, Ci -C4-alcoxi , Ci -C2-alcoxi fluorado, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. En particular R2 y R3 son ambos hidrógeno.
En las porciones Y-Cyc, Y se selecciona preferentemente entre O, NH y un en lace quím ico. En modalidades particulares de la invención Y es un en lace químico.
Preferentemente, Cyc se selecciona entre los siguientes grupos (i) heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros o heterobiciclos saturados de 7 , 8, 9 o 1 0 m iembros, donde el heteromonociclo y el heterobiciclo tienen un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y pueden tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0) , S(=0)2 y N , donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O; y (¡i) fenilo o un hetarilo de 5 o 6 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y que se selecciona en particular entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el hetarilo de 5 o 6 miembros no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC 1 RC2 y Y" son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En este aspecto, RC 1 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y NH2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC 1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indolilo, 5- o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-on-5-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-??-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo.
En este aspecto, RC2 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en fenilo, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos metilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, y radicales heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros, con 1 , 2 o 3 heteroatomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y el radical heteromonocíclico saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC3, que se seleccionan preferentemente entre flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2.
En particular, Cyc se selecciona entre los siguientes grupos (i) heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde el heteromonociclo tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y puede tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N , donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, o 3 radicales RC 1 donde RC 1 es como se define en la presente; y (ii) fenilo o un hetarilo de 5 o 6 miembros, seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el hetarilo de 5 o 6 miembros no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En modalidades particulares de la invención, Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros o heterobiciclos saturados de 7, 8, 9 o 1 0 miembros, donde el heteromonociclo y el heterobiciclo tienen un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y pueden tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N, donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En modalidades especiales de la invención, Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde el heteromonociclo tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y puede tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N, donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, o 3 radicales RC 1 donde RC 1 es como se define en la presente.
En estas modalidades particulares y especiales Y se selecciona preferentemente entre O, NH y un enlace químico, donde, con preferencia particular, Y es un enlace químico.
En estas modalidades particulares y especiales Y-Cyc por ejemplo se selecciona entre el grupo que consiste en 1 -piperidinilo, 4,4-difluoro-1 -piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4- metil-1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3,4]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, N-(oxetan-3-il)amino, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y oxetan-3-ilamino y especialmente entre el grupo que consiste en 1 -piperidinilo, 4,4-difluoro-1 -piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, l -oxotiomorfolin-4-ilo, N-(oxetan-3-il)amino, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y oxetan-3-ilamino.
En otras modalidades particulares de la invención, Cyc es fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y que se selecciona en particular entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el radical heteroaromático de 5 o 6 miembros no está sustituido o tiene, en forma independiente entre sí, 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En otras modalidades especiales de la invención, Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo o un hetarilo de 5 o 6 miembros, seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el hetarilo de 5 o 6 miembros no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O. En particular Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC 1 que se seleccionan entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN , metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indolilo, 5- o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2, 3-d¡hidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-??-5-ilo, 1 , 3-dihidroindol-2-on-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo. Entre estos, se da preferencia particular a los compuestos donde Y es un enlace químico. Entre estos, se da preferencia particular a los compuestos donde Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo , pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC 1 que se seleccionan entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2.
En relación con estas modalidades particulares o especiales, RC 1 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y NH2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC 1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indolilo, 5-o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-on-5-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-on-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo.
En relación con estas modalidades particulares o especiales, RC2 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en fenilo, C3-Ce-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos metilo, C3-Ce-cicloalquilo fluorado, y radicales heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros, con 1 , 2 o 3 eteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N , donde fenilo y el radical heteromonocíclico saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC3, que se seleccionan preferentemente entre flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y NH2.
En modalidades particulares de la invención A es un radical CR5R6. En estas modalidades particulares, R5 y R6 son como se definen precedentemente y en particular, en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y C1 -C4- alquilo, especialmente hidrógeno, flúor o metilo.
En otras modalidades particulares de la invención A es un radical O.
En otras modalidades particulares de la invención A es un radical N-R5a. En estas modalidades particulares, R a es como se define precedentemente y en particu lar se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci -C4-alquilo, Ci -C2-fluoroalquilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, fenilo y bencilo, donde los anillos de fenilo y bencilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre flúor, metilo, Ci -fluoroalquilo, metoxi y Ci- fluoroalcoxi , especialmente entre metilo.
En un grupo de modalidades, A es distinto de CH2, si X1 es C-R , X2 es N o C-R2, X3 es C-R3 y X4 C-R4.
Se prefieren los compuestos de fórmula I donde R7, R8 se seleccionan entre hidrógeno y flúor y en particu lar los compuestos donde R7 y R8 son ambos hidrógeno.
Se prefieren los com puestos de fórmula I , donde R9, R 0 se seleccionan entre hidrógeno y flúor y en particular los compuestos donde R9 y R 0 son ambos hidrógeno.
Una modalidad particularmente preferida de la invención se relaciona con los com puestos de fórmula l-A, descritos a continuación , con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde Het, X1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
En los compuestos de fórmula l-A, R5 y R6 son como se definen precedentemente y en particular, en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y C1-C4-alquilo, especialmente hidrógeno, flúor o metilo. En otra modalidad de los compuestos de fórmula l-A, los radicales R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo.
Otra modalidad particularmente preferida de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula l-B, descritos a continuación, con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde Het, X1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
Otra modalidad particularmente preferida de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula l-C, descritos a continuación, con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde Het, X1 , R2, R3, R4, R5a, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
En los compuestos de fórmula l-C, R5a se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hidrógeno, C i -C4-alquilo, C 1 -C2-fluoroalquilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, fenilo y bencilo, donde los anillos de fenilo y bencilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre flúor, metilo, C 1 -fluoroalquilo, metoxi y C1 -fluoroalcoxi, especialmente entre metilo.
En relación con su uso como inhibidores de PDE 10A, las variables Het, X1 , R\ R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, Y y Cyc en las fórmulas l-A, l-B y l-C tienen los significados que se han dado, en particular los siguientes significados, donde estos representan, tanto considerados en forma aislada como en combinación con al menos otro o todos, configuraciones especiales de los compuestos de fórmula l-A, l-B y l-C: En las fórmulas l-A, l-B y l-C, R4 es preferentemente un radical Y-Cyc y X1 es N o C-R1 , donde R1 es como se define precedentemente y preferentemente tiene un significado diferente de Y-Cyc. En las fórmulas l-A, l-B y l-C, R1 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C i-C4-alquilo, C i -C2-alquilo fluorado, C i -C4-alcoxi, Ci -C2-alcoxi fluorado, ciclopropMo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropMo fluorado.
En las fórmulas l-A, l-B y l-C, las variables R2 y R3 preferentemente tienen un sign ificado diferente de Y-Cyc. En este aspecto, R2 y R3 son como se definen precedentemente y preferentemente se seleccionan , en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci -C4-alquilo, Ci -C2-alquilo fluorado, Ci -C -alcoxi , Ci -C2-alcoxi fluorado, ciclopropMo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos meti lo, y ciclopropMo fluorado. En particular R2 y R3 son ambos hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, donde R7, R8 se seleccionan entre hidrógeno y flúor y en particular los compuestos donde R7 y R8 son ambos h id rógeno.
Se prefieren los compuestos de las fórm ulas l-A, l-B y l-C, donde R9, R10 se seleccionan entre hidrógeno y flúor y en particular los compuestos donde R9 y R1 0 son ambos hidrógeno.
En los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C , Het se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocícl ico de 6 m iem bros un ido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, benzofurilo y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de n itrógeno como miembros del ani llo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico, benzofurilo y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rx. En este aspecto, Rx se selecciona preferentemente entre halógeno, C i -C4-alquilo, C i -C2-fluoroalquilo, C i -C4-alcoxi, C 1 -C2-fluoralcoxi, fenilo, C 3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y Cs-Ce-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, Rx se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En una modalidad particular de los compuestos de las fórmulas I-A, l-B y l-C , Het se selecciona entre hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R , en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rx. En este aspecto, R se selecciona preferentemente entre halógeno, C 1 -C4-alquilo, C i -C2-fluoroalquilo, C i -C4-alcoxi, C i -C2-fluoralcox¡, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-Ce-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, R* se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En otra modalidad particular de los compuestos de las fórmulas I -A, l-B y l-C , Het se selecciona entre hetarilo monocíclico de 6 miembros, que puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular O, 1 o 2 sustituyentes R\ En este aspecto, Rx se selecciona preferentemente entre halógeno, C i-C4-alquilo, C1 -C2-fluoroalquilo, Ci -C4-alcoxi, C i -C2-fluoralcox¡, fenilo, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-Ce-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, R se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado o un R también puede ser fenilo.
En los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, se da preferencia particular a aquellos radicales Het, que tienen al menos un nitrógeno de imino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10. Se da preferencia particular a aquellos radicales Het, que tienen al menos un nitrógeno de imino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10 y que se seleccionan entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, benzofurilo y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico, benzofurilo y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rx. En este aspecto, Rx se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, Ci -C2-fluoroalquilo, Ci -C4-alcoxi, C1 -C2- fluoralcoxi, fenilo, Cs-Ce-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, R se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fenilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. Los ejemplos particulares de Het se seleccionan entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 2-quinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, bencimidazol-2-ilo, 1-metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En una modalidad particular de los compuestos de las fórmulas I-A, l-B y l-C, Het tiene al menos un nitrógeno de ¡mino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10 y Het se selecciona entre el grupo que consiste en etarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R\ en particular O, 1 o 2 sustituyentes Rx. En este aspecto, Rx se selecciona preferentemente entre halógeno, C1 -C4-alquilo, Ci -C2-fluoroalquilo, C i -C4-alcoxi, C i -C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-Ce-cicloalquilo fluorado. En este aspecto, Rx se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado. Los ejemplos particulares de Het de esta modalidad son 2-quinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, bencimidazol-2-ilo, 1 -metilbencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Se da preferencia particular a los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C , donde Het es 2-quinolinilo o imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, donde estos radicales no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
También se da preferencia particular a los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, donde Het es 1 -metilbencimidazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo, donde estos radicales no están sustituidos o pueden tener 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Se da preferencia particular a los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, donde Het es 2-piridilo, donde 2-piridilo no está sustituido o preferentemente tiene 1 , 2 o 3 radicales Rx como se define precedentemente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-haloalquiloxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado, como por ejemplo flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1 -fluorociclopropilo y 2-fluorociclopropilo.
Una modalidad especialmente preferida de la invención se relaciona con los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac y l-Ad, descritos a continuación, con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde X1 , R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
En la fórmula l-Ac, R es H, F o CH3 y Q es S, O o en particular N-C H3.
En la fórmula l-Ad, q es 0 o en particular 1 y Rx se selecciona entre el grupo que consiste en Ci -C4-alquilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac y l-Ad, R5 y R6 son como se definen precedentemente y en particular, en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y Ci-C4-alquilo, especialmente hidrógeno, flúor o metilo. En otra modalidad de los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac y l-Ad, los radicales R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo.
Otra modalidad especialmente preferida de la invención se relaciona con los compuestos de las fórmulas l-Ba, l-Bb, l-Bc y l-Bd, descritos a continuación, con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde X1 , R2, R3, R4, R9 y R10 son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
En la fórmula l-Bc, R es H, F o CH3 y Q es S, O o en particular N-CH3.
En la fórmula l-Bd, q es 0 o o en particular 1 y Rx se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, que está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Otra modalidad especialmente preferida de la invención se relaciona con los compuestos de las fórmulas l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, descritos a continuación, con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde X1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6, R9 y R10 son como se definen en la presente y en las reivindicaciones.
En la fórmula l-Cc, R es H, F o CH3 y Q es S, O o en particular N-CH3.
En la fórmula l-Cd, q es 0 o o en particular 1 y Rx se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
En los compuestos de las fórmulas l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, R5a se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, fenilo y bencilo, donde los anillos de fenilo y bencilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre flúor, metilo, Ci -fluoroalquilo, metoxi y Ci- fluoroalcoxi , especialmente entre metilo.
En relación con su uso como inhibidores de PDE 10A, las variables X1 , R1 , R2, R3, R4, R9, R 0, Y y Cyc en las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd , l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd tienen los significados que se han dado, en particular los significados dados para las fórmulas l-A, l-B y l-C y los significados que se dan a continuación , donde estos representan , tanto considerados en forma aislada como en com binación con al menos otro o todos, configuraciones especiales de los compuestos de fórmula l-Aa , l-Ab, l-Ac, l-Ad , l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd , l-Ca , l-Cb, l-Cc y l-Cd .
En las fórm ulas l-Aa , l-Ab, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd , R4 es preferentemente un radical Y-Cyc y X1 es N o C-R\ donde R1 es como se define precedentemente y preferentemente tiene un significado diferente de Y-Cyc. En las fórm ulas l-Aa , l-Ab, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd , l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd , donde X1 es C-R\ , R1 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci -C4-alqu ilo, Ci -C2-alq uilo fluorado, Ci-C4-alcoxi , Ci -C2-alcoxi fluorado, ciclopropilo, opcionalmente sustitu ido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
Un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C y de manera similar con com puestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ad , l-Ba , l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc, así como tam bién con los N-óxidos, las prodrogas, los tautómeros y los hidratos de los mismos, y con las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, donde X1 es N .
En las fórm ulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ad , l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd , l-Ca , l-Cb, l-Cc y l-Cd , las variables R2 y R3 preferentemente tienen un significado diferente de Y-Cyc. En este aspecto, R2 y R3 son como se definen precedentemente y preferentemente se seleccionan, en forma independiente entre sí , entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C4-alquilo, C-i-C2-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-alcoxi fluorado, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado . En particular R2 y R3 son ambos hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd , l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd , donde R9, R10 se seleccionan entre hidrógeno y flúor y en particular los compuestos donde R9 y R1 0 son ambos hidrógeno.
En los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C , y de manera similar en los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad , I-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, Y en las porciones Y-Cyc se selecciona preferentemente entre O, N H y un en lace químico. En modalidades particulares de los com puestos de las fórm ulas l-A, l-B y I-C, y de manera similar de los compuestos de las fórmulas l-Aa , l-Ab, I-Ac, l-Ac, l-Ad , l-Ba , l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd Y es un enlace quím ico.
En los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C , y de manera similar en los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad , I- Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, Cyc se selecciona preferentemente entre los siguientes grupos (i) heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros o heterobiciclos saturados de 7, 8, 9 o 10 miembros, donde el heteromonociclo y el heterobiciclo tienen un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y pueden tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N, donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O; y (ii) fenilo o un hetarilo de 5 o 6 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y que se selecciona en particular entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el hetarilo de 5 o 6 miembros no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En este aspecto, RC 1 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC 1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indolilo, 5- o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-on-5-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-??-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo.
En este aspecto, R02 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en fenilo, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos metilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, y radicales heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros, con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y el radical heteromonocíclico saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC3, que se seleccionan preferentemente entre flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2.
En los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, y de manera similar en los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, I-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, Cyc se selecciona en particular entre los siguientes grupos (i) heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde el heteromonocicío tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y puede tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N, donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, o 3 radicales RC1 donde RC 1 es como se define en la presente; y (ii) fenilo o un hetarilo de 5 o 6 miembros, seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el hetarilo de 5 o 6 miembros no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En modalidades particulares de los compuestos de las fórmulas I-A, l-B y l-C, y de manera similar de los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros o heterobiciclos saturados de 7, 8, 9 o 10 miembros, donde el heteromonociclo y el heterobiciclo tienen un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y pueden tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N, donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5, en particular 1 , 2, o 3 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC 1 donde RC 1 RC2 y Y" son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En modalidades especiales de los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, y de manera similar de los compuestos de las fórmulas l-Aa, I-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en heteromonociclos saturados de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde el heteromonocíclo tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y puede tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0)2 y N, donde el heteromonocíclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, o 3 radicales RC 1 donde RC es como se define en la presente.
En estas modalidades particulares y especiales Y se selecciona preferentemente entre O, NH y un enlace químico, donde, con preferencia particular, Y es un enlace químico.
En estas modalidades particulares y especiales Y-Cyc por ejemplo se selecciona entre el grupo que consiste en 1 -piperid ini lo, 4,4-difluoro-1 -piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3,4]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, N-(oxetan-3-il)amino, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y oxetan-3-ilamino y especialmente entre el grupo que consiste en 1 -piperidinilo, 4,4-difluoro-1 -piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, N-(oxetan-3-il)amino, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y oxetan-3-ilamino.
En otras modalidades particulares de los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, y de manera similar de los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, I-Cc y l-Cd, Cyc es fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales como miembros del anillo, y que se selecciona en particular entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el radical heteroaromático de 5 o 6 miembros no está sustituido o tiene, en forma independiente entre sí, 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2, o 3 radicales RC1 o un radical Y'.RC2 Y O, 1, 2, 3 O 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC1 donde RC pC2 y ?. son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O.
En otras modalidades especiales de los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, y de manera similar de los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, I-Cc y l-Cd, Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo o un hetarilo de 5 o 6 miembros, seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y el hetarilo de 5 o 6 miembros no están sustituidos o tienen 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2, o 3 radicales RC1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1, 2, 3 o 4, en particular 0, 1 o 2 radicales RC1 donde RC1 RC2 y Y' son como se definen en la presente y donde Y', si se encuentra presente, es preferentemente un enlace químico o O. En particular Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC 1 que se seleccionan entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indolilo, 5- o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-??-5-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-on-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo. Entre estos, se da preferencia particular a los compuestos donde Y es un enlace químico. Entre estos, se da preferencia particular a los compuestos donde Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC 1 que se seleccionan entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2.
En relación con estas modalidades particulares o especiales de los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, y de manera similar de los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, RC1 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y NH2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC 1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indolilo, 5- o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-??-5-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-on-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo.
En relación con estas modalidades particulares o especiales de los compuestos de las fórmulas l-A, l-B y l-C, y de manera similar en los compuestos de las fórmulas l-Aa, l-Ab, l-Ac, l-Ac, l-Ad, l-Ba, l-Bb, l-Bc, l-Bd, l-Ca, l-Cb, l-Cc y l-Cd, RC2 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en fenilo, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 grupos metilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, y radicales heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros, con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y el radical heteromonocíclico saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC3, que se seleccionan preferentemente entre flúor, cloro, CN, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi y N H2.
Una modalidad particular de la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I , con los N-óxidos, las prodrogas, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los compuestos de fórmula I se seleccionan entre el grupo que consiste en: 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1 ,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin- 3-ona, 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-213-dihidro-pirrolo[3I4-c]piridin- 1-ona, 4- Piridin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, 3,3-Difluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona, 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 3,3-Dimetil-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona, 6- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-1H- quinazolin-4-ona, 7- (3- etil-3H-benzoimidazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona, 5- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-1,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona, 7-(3H-Benzotriazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona, 7-(3H-Benzoimidazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona, 7-(2-Amino-quinazolin-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona, 2-(2,2-D¡fluoro-2-qu¡nol¡n-2-¡l-et¡l)-7-p¡rid¡n-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6- Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinol¡n-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-iso¡ndol-1-ona, 4-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 1- Metil-4-(p¡rid¡n-4-il)-2-(2-(qu¡nolin-2-il)et¡l)-1 ,2-dihidroindazol-3-ona, 4-Piridin-4-il-2-(2-qu¡nolin-2-il-etil)-benzo[d]isoxazol-3-ona, 7- Piridin-4-il-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-p¡ridin-4-¡l-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona, 7-Fen¡l-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinol¡n-2-il-etil)-7-t¡ofen-2-¡l-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-et¡l)-7-tiofen-3-¡l-2,3-d¡hidro-iso¡ndol-1-ona, 7-(3-Metoxi-fen¡l)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Metoxi-fen¡l)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2,3-d¡hidro-¡soindol-1-ona, 7-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Furan-2-il-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fluoro-4-metox¡-fen¡l)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-isoindol- 1 -ona, 7-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,3-Dihidro-benzo-[1 ,4]dioxin-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, ter-butiléster de ácido 2-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-pirrol-1 -carboxílico, 7-(3-D¡met¡lamino-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-d¡hidro-isoindol- 1-ona, 7-(2-Dimetilamino-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Furan-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1H-lndol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Metil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, {4-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-fenil}-acetonitrilo, 7-(2,3-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2,5-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1H-Pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Fluoro-3-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 7-(2,3-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1- ona, 7-Pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-¡l)-2-(2-quinolin-2-il-et¡l)-2,3-dih¡dro-¡soindol-1 -ona, 7-(3-Metansulfonil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Quinolin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 H-lndol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 H-lndol-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metil-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Metoximetil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-lsoquinolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5- etoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-lsoquinolin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Benzofuran-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metil-tiofen-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 - ona, 7-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-d¡h¡dro-isoindol-1-ona, 7-Quinolin-6-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Fluoro-5-metoxi-fen¡l)-2-(2-qu¡nolin-2-¡l-etil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1H-Pirazol-4-il)-2-(2-qu¡nol¡n-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(5-Metansulfonil-pirid¡n-3-¡l)-2-(2-qu¡nolin-2-il-et¡l)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona, 7-(3-Morfolin-4-il-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, {3-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1H-iso¡ndol-4-il]-fen¡l}-acetonitrilo, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiazol-2-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Pirimidin-2-il-2-(2-quinolin-2-il-et¡l)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3H-lm¡dazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-et¡l)-2,3-dih¡dro-¡soindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Metil-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-di idro-iso¡ndol-1-ona, 7-(5-Metil-pirid¡n-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona, 7-(5-Fluoro-piridin-2-M)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Metil-piridin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 ona, 5- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 7-(6-Metil-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 ona, 7-(1H-lndol-7-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1H-lndazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 6- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, 7- (1H-lndazol-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(6-trifluorometM-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-onal 7-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1S,4S)-2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-l-ona, 7-Piperazin-1-il-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3,8-Diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1 ,1-Dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-N-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-[4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 7-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Fenil-piperidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Fenoxi-piperidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-[1,4]Oxazepan-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(7-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona, 7-(7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1-ona, 4-Cloro-N-{2-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-bencensulfonamida, 4-lsopropil-N-{2-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-4-il]-,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-bencensulfonamida, 2-[2-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(6-Metoxi-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(4-Cloro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(8-Cloro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Morfolin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-Morfolino-2-(3-(pirimidin-2-il)fenetil)isoindolin-1 -ona, 7-(Piridin-4-il)-2-(3-(pirimidin-2-il)fenetil)isoindolin-1 -ona, (2-(2-Fenilpirimidin-4-il)etil)-7-(piridin-4-il)isoindolin-1 -ona, [3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-amida de ácido piridin-3-sulfónico, 7-[ (Piridin-2-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (Piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (Piridin-3-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Piridin-4-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 - ona, 7-(Piridin-2-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(1 ,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-[8-(4-Metil-piperazine-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-[8-(MorfoMna-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-iso indo 1-1 -ona, 7-(1-Oxo-tiomorfol¡n-4-il)-2-(2-qu¡nolin-2-¡l-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,5]non-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-(3-Amino-azetidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Piperazin-1-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(5,5-Difluoro-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Met¡l-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona, 7-(Azetidin-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[4-(4-lsopropenil-fenoxi)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (3S,4S)-4-(2-Fluoro-4-tr¡fluorometox¡-fenil)-3-met¡l-piperidin-1 -il]-2-(2-qu¡nol¡n-2-il-etil)-2,3-d¡hidro-iso¡ndol-1 -ona, 7-[4-(2,6-Dimet¡l-pir¡d¡n-3-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 -Pir¡d¡n-4-ilmetil-1 H-indol-5-¡l)-2-(2-qu¡nolin-2-¡l-et¡l)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiomorfol¡n-4-il-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona, 7-(8-Met¡l-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-(2-qu¡nol¡n-2-¡l-et¡l)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Met¡l-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-(2-quinol¡n-2-¡l-etil)-2,3-d¡hidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1 -ona, 7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexilamino)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1 H-Pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1 -il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Piridin-3-il-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-qu'inorm-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Piperazin-1 -il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-di idro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Pirimidin-5-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, 7-(3-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Cloro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(6-Metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Amino-4-metil-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-( 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (1 S,4S)-5-(4-Cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Morfolin-4-ilmetil-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-(1 H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol 1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-piridin-3-il-2-(2-quinoMn-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-(4-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-4-metoxi-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Dimetilaminometil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-metoxi-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona, 7-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Aminometil-fenM)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 ona, 7-(4- etilaminometil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1-Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1- etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Hidroxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Etoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(1H-Pirazol-3-il)-2-(2-quinoMn-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-di idro-isoindol-1-ona, 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(4-Metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona> 4-(3-Metoxi-propoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih'idro-isoindol-1 -ona, 4-lsopropoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[1 ,4']Bipiperidinil-1'-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metoxi-fenil)-2-[2-(1 -metil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil) 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il) 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Pirimidin-5-il-6-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6- [2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7- (1 S,5S)-3,6-Diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3aR,7aS)-Octa idro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(5-Fluoro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3 dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-Etil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-p¡ridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(1H-Pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6- [2-(1 -Metí 1-1 H-benzoimidazol-2-il)-et¡l]-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-6,7-dih¡dro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfol¡n-4-il-6-(2-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡ridin-2-il-et¡l)-6,7-dihidro-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (2-Met¡l-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 7-(2-D¡metilaminometil-morfol¡n-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Piridin-4-il-2-(2-[1)2,4]triazolo[1,5-a]pir¡din-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Morfolin-4-il-2-(2-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡din-2-il-et¡l)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 7-(1 ,1-Dioxo-tiomorfolin-4-¡l)-2-(2-[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]piridin-2-¡l-etil)-2,3-d¡hidro-iso¡ndol-1-ona, 7-(4-Metil-p¡perazin-1-il)-2-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirid¡n-2-il-etil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona, 7-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-¡so¡ndol-1 -ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2I3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(2-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6- [2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3-di idro-indol-2-ona, 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H-indazol-6-il)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7- (3H-Benzoimidazol-5-il)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 5-[2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-M]-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 4-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 4-(Piridin-4-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona, 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona 4-(1 ,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona 7-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Etil-morfolin-4-M)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6- (2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-pirimidin-5-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4,4-Difluoro-piperid'in-1-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-(tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-7-(4-metM-piperazin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(5-Fluoro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4,5-Dihidro-furan-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metilsulfanilmetoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Difluorometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Metoxi-7-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]pindin-5-ona, 4-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 4-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 6- (2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (Oxetan-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(Oxetan-3-ilamino)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4- b]p¡ridin-5-ona, 4-Metilaminometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Etil-6-metil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona, 2-[2-(1 -Etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Octahidro-[1 ,5]naftiridin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4- Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 5- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-tiofen-2-carbonitrilo, 7-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Pirrolidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Piperidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Cloro-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 3- Metil-5-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-tiofen-2-carbonitrilo, 7-(2-Cloro-tiofen-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Ciclopropil-pindin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3)6-Dimetoxi-piridazin-4-il)-2-(2-quinolin-2-i!-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{2-[1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-{2-[1-(2-Dimetilamino-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-{2-[1-(3-Dimetilamino-propil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 1-Oxi-4-pirimidin-5-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6- (2-Quinolin-2-il-etil)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (2-Metoximetil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4- Fluorometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(4-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-M-2,3- dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-Propil-1H-benzoimidazol-2-¡l)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-lsopropM-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-M-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-lsopropil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Morfolin-4-il-2-[2-(1-propil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1 ,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(4-Fluoro-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-(tetrahidro-furan-3-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-morfo!in-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(1 H-pirazol-3-il)-2,3-di idro-isoindol- 1 -ona, 6-[2-(5,7-DimetM-[1 ,2,4]triazolo[1 , 5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-4-il-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-(3aS,8aR)-Octahidro-pirrolo[3,4-c]azepin-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3aS,8aS)-Octahidro-pirrolo[3,4-c]azepin-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, etiléster de ácido 1 -[5-Oxo-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il]-piperidin-4-carboxilico, 4-[8-(Morfolina-4-sulfonil)-3,4-d¡hidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-[8-(4-Metil-piperazine-1 -sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-¡soqu¡nol¡n-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-¡soindol-1 -ona, 4-(3-Metil-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1 H-Pirazol-3-il)-6-(2-qu'inolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-6-(2-(quinolin-2-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Met¡l-tiazol-5-¡l)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Piridin-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiofen-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Furan-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-qumoMn-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3-Metil-tiofen-2-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1-Metil-1H-pirrol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Piridazin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Quinolin-2-ii-etil)-4-tiazol-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-D¡metilam¡no-pirim¡d¡n-5-¡l)-2-(2-qu¡nolin-2-il-et¡l)-2,3-d¡hidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-MetM-tiazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiofen-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Furan-3-il-2-(2-quinolm-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona, 4-(5-Metil-pirazin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Metil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 - ona, 4-(1-Metil-1 H-pirrol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Piridazin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiazol-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(6-Metoxi-pirazin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(3-Fenil-piperidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3-Fenoxi-piperidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-(oxetan-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-pirimidin-5-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(1 H-pirazol-4-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, ácido 1 -[5-Oxo-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il]-piperidin-4-carboxilico, 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-2-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-2-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-(1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-M-etil)-4-metoxi-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, 4-Fluoro-2-(2-¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-N-etil)-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-7-(4-fluoro-fenil)-2-(2-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-pirim¡din-5-il-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-M-etil)-7-(2-metil-2H-p¡razol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-[3-(Fluorometil)pirrolidin-1 -il]-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilet¡l)-7H-pirrolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzot¡azol-2-il)etil]-4-[3-(d¡fluorometil)pirrolidin-1 -¡l]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-[3-(Difluorometil)pirrolidin-1 -il]-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-[3-(fluoromet¡l)pirrolidin-1 -¡l]-7H-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona, 4-(3-Metox¡-4-piridil)-2-[2-(2-qu¡nolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-(3-Metoxi-4-piridil)-6-[2-(2-qu¡nolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1 , 1 -d¡oxo-1 ,4- tiazinan-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(Benzofuran-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(7-Metil-2-quinolil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(Benzotiofen-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(7-Metil-2-quinolil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(Benzotiofen-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-7-metoxi-4-(4-piridil)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(Benzofuran-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5-lsopropil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-7-metoxi-4-(2-metilpirazol-3-il)isoindolin-1 -ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-7-metoxi-4-(1 H-pirazol-3-il)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(5-lsopropil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Cloro-1,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Metil-2-quinolil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Etiltiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-2-[2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(oxetan-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(3-Fluoro-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(1H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Furan-3-il-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-DimetM-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzoxazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzoxazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2,3-dihidrofuran-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-fluoro-4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(3-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[2, 1 -b]tiazol-6-iletil)-4-(4-piridil)- 7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-( 1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-oxa-7-azaespiro[3,4]octan-7-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-l midazo[2, 1 -b]tiazol-6-iletil)-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1 ,3,3a,4,6,6a-Hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il)-6-[2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piperidiloxi)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1 H-pirazol-3-il)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(1,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1H-pirazol-3-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(3-piridil)-7H pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)isoindolin-1-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirazol 3-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-morfolino-isoindolin-1-ona, 4-[3-(Difluorometil)pirrolidin-1-il]-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-[3-(Fluorometil)pirrolidin-1-il]-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-tiazol-4-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Fluoro-7-(oxetan-3-ilamino)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-fluoro-7-(3-piridil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1-ona, 4-Fluoro-7-(2-metilpirazol-3-il)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1-ona 4-Fluoro-7-morfolino-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-Fluoro-7-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1-ona, trifluoroacetato de 4-Fluoro-7-(1 H-pirazol-4-il)-2-[2-(2 quinolil)etil]isoindolin-1-ona, trifluoroacetato de 4-Fluoro-7-pirimidin-5-il-2-[2-(2 quinolil)etil]isoindolin-1-ona, 4-Fluoro-7-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-7H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, ácido 1 -[5-oxo-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il]azetidin-3-carboxílico 4-(oxetan-3-ilox¡)-6-[2-(2-quinolil)et¡l]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-[2-(1 -Difluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-[2-(1 -Difluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Piridin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridín-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona trifluoroacetato de 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-(1 H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirid¡n-7-ona, trifluoroacetato de 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-et¡l)-4-piridin-3-il- 5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 6-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 4-Piridin-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Piridil)-6-(2-quinoxalin-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Pirimidin-5-il-6-[2-(2-quinolil)etil]-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona clorhidrato de 6-[2-(5- etil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 -Metilimidazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(6-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, , trifluoroacetato de 4-(4-Piridil)-6-[2-(2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, 4-(4-Piridil)-6-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletM)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5- ona, 6- [2-(3, 5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5,6-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 2-[2-[4-(3-Piridil)-5,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 6- il]etil]imidazo[1 ,2-a]piridina, trifluoroacetato de 6-[2-(5- etil-2-piridil)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 2-[2-[4-(2-Metilpirazol-3-il)-5,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il]etil]imidazo[1 ,2-a]piridina, trifluoroacetato de 2-[2-[4-(4-Metoxifenil)-5,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il]etil]imidazo[1 ,2-a]piridina, trifluoroacetato de 4-(1 , 1 -Dioxo-1 ,4-tiazinan-4-il)-6-[2-(5-metil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-pirimidin-5-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- Morfolino-2-(2-quinoxalin-2-iletil)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Piridil)-6-[2-[4-(4-piridil)-2-quinolil]etil]-7H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, 4-(2,2 , 3,3,5, 5,6,6-Octadeuteriomorfolin-4-¡i)-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-[2-(5-fenil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3 ,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-( 1 -Metilimidazol-4-M)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b] pirid in-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fenil-2-pirid il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3,5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-7 H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , 4-Morfolino-6-(2-tieno[3, 2-b]pirid in-5-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, clorhidrato de 6-[2-(6-Fluoroimidazo[ 1 ,2-a]piridin-2-il)eti l]-4-morfolino-7 H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(6-Fluoroim idazo[ 1 , 2-a]piridin-2-il)etil]-4-morfolino-7 H-pirrolo[3,4-b]pirid in-5-ona , trifluoroacetato de 6-[2-(6-Fluoroimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-il)etil]-4-(4-pirid il)-7 H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , trifluoroacetato de 4-Morfolino-6-(2-quinoxalin-2-iletil)-7H-pirrolo[3 ,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(8-Metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]pirid in-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fluoro-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fluoro-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Etil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-Morfolino-6-[2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Etil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Cloro-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5,6-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5-Cloro-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-(4-Piridil)-6-[2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(4,5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7-(oxetan-3-ilamino)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, 2,3,7,7-Tetradeuter¡o-6-[1 , 1 -dideuter¡o-2-(3,4,5,6,7,8-hexadeuterio-2-quinolil)etil]-4-(2,2,3, 3,5,5,6,6-octadeuteriomorfolin-4-il)pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-1 -metil-etil)-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Naftiridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2,3,7,7-Tetradeuterio-6-[2,2-dideuterio-2-(3,415,6,7,8-hexadeuterio-2-quinolil)etil]-4-morfolino-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-[2-(1 ,5-naftiridin-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3-Metoxi-2-piridil)etil]-4-[2-(3-metoxi-2-piridil)etilamino]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Etiltiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Ciclopropiltiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Ciclopropiltiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4,5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, 6-[2-(3-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-(3-tienil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-(2-metil-3-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-(5-metil-2-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-(3-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4,4-difluoro-1 -piperidil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 4-(4-Hidroxi-piperidin-1 -il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, metiléster de ácido 1 -[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico 4-(2-Fluoro-etoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona 4-(2-Fluoro-etoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Fluoro-pir¡d¡n-4-il)-6-(2-im¡dazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetil-1 H-benzo¡midazol-2-il)-etil]-4-pirimid¡n-5-il-6,7-d¡hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-D¡metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-et¡l]-4-p¡ridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-tiazol-4-il-isoindolin-1-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1 H-pirazol-4-¡l)-7H-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetilbencimidazol-2-il)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1,5-Dimetilbencimidazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirazol-3-il)-7H-p¡rrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-metoxifenil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-pirimidin-5-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(Fluorometoxi)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7-pirimidin-5-il-isoindolin-1 ,3-diona 4-(6-Fluoro-1,4-diazepan-1-il)-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-(4-Piridil)-6-[2-(4-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-[2-(4-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-(4-Fluorofenil)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletM)isoindolin-1-ona, 7-Pirimidin-5-il-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1-ona, 7-(4-Metoxifenil)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1-ona, 7-(1H-Pirazol-5-il)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1-ona, 7-Morfolino-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1-ona, 7-(1H-Pirazol-4-il)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1-ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4- pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-onal 4-Morfolino-6-[2-(2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, 6-[2-(7-Etilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona, 6-[2-(5,6-Dimetil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, y 6-[2-(7-Etilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona.
Los compuestos de la invención de la fórmula general I y los materiales de partida usados para prepararlos ueden prepararse de manera análoga a procedimientos conocidos de química orgánica como se describen en publicaciones estándar de química orgánica, por ejemplo Houben-Weilo, "Methoden der Organischen Chemie", Tieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5ta edición, Wiley & Sons y la bibliorafía citada en la misma, y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2da edición, Weinheim , 1999 y la bibliorafía citada en la misma. Los compuestos de la invención de la fórmula general I se preparan de manera ventajosa por medio de los métodos descritos a continuación y/o en la sección experimental.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I I donde X a es N o C-R1 a X2a es N o C-R2a X3a es N o C-R3a X4a es N o C-R4a con la condición de que 0, 1 o 2 de las porciones X1 a, X2a, X3a o X a es N; Het, A, R7, R8, R9 y R1 0 son como se definen for las fórmulas I , l-A, l-B o l-C; Ría p a e n forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci -C4-alquilo, trimetilsililo, C1 -C4- alquilsulfanilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alqu¡lo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilsulfanil-Ci-C4- alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, Ci-C4-fluoroalquilo, C1-C4- fluoroalcoxi, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-Ci-C4-alcoxi; R2a p3a en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C4-alquilo, trimeti Is i I ilo , Ci-C4-alcoxi-Ci-C4- alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, C2-C4- alqueniloxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, CN y NRx1Rx2; con la condición de que 1 o 2 de los radicales R1a, R2a, R3a y R a en particular exactamente uno de estos radicales es bromo o yodo, mientras que los otros son distintos de bromo o yodo; con un compuesto de fórmula III.
M-Y-Cyc (III) donde Y y Cyc son como se definen en la presente y donde M es un radical Li, B(ORB1)(ORB2) o un radical Sn(RSn)3, donde RB1 y RB2 son, en forma independiente entre sí, hidrógeno o Ci-C4-alquilo o RB1 y RB2 juntos forman una porción C2-C6-alcandiilo, por ejemplo etan-1 ,2-diilo, propan- 1,3-diilo o 1 ,1 ,2, 2-tetrametiletan-1 ,2-diilo, y donde RSn es C1- Ce-alquilo o C3-Ce-cicloalquilo o fenilo.
Entre los compuestos de fórmula III. donde Y es un enlace químico, se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I lla y, si RB 1 y RB2 son hidrógeno, los trímeros de los mismos.
La reacción del compuesto I I con el compuesto I I I puede llevarse a cabo de manera análoga a reacciones de acoplamiento conocidas en presencia de catalizadores de metal de transición adecuados, en particular catalizadores de paladio. Las condiciones de reacción típicas son las del acoplamiento de Stille (véase por ejemplo Stille et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508; J. Eluguero et al. ; Síntesis 1997, 5, 563-566) o acoplamiento de Suzuki (véase por ejemplo A. Suzuki et al, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, N. Zhe et al. ; J. Med. Chem . 2005, 48 (5), 1569-1609; Young et al. ; J . Med. Chem . 2004, 47 (6), 1547-1552; C. Slee et al. ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 , 9, 3243-3253).
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula l ia donde X1 b es N o C-R b X2b es N o C-R2b X3b es N o C-R3b X4b es N o C-R con la condición de que 0, 1 o 2 de las porciones X1b, X2b, X3b o X4b es N; Het, A, R7, R8, R9 y R10 son como se definen for las fórmulas I, l-A, l-B o l-C; R1b, R4b en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci- C4-alquilo, trimetilsililo, Ci-C4-alquilsulfanilo, Ci-C4-alcox¡- Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, Ci- C4-alquilsulfanil-Ci-C4-alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, C1-C4- fluoroalquilo, d^-fluoroalcoxi, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-Ci- C4-alcoxi o una poción M; R2b, R3 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci- C4-alquilo, trimetilsililo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, C1-C4- alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, C1-C4- fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, CN y NR 1Rx2, o una poción M; con la condición de que 1 o 2 de los radicales R1b, R2b, R3b y p b en particular exactamente uno de estos radicales es una porción M, mientras que los otros son distintos de M, donde M es como se define para la fórmula III y en particular un radical B(ORB1)(ORB2); con un compuesto de fórmula lllb, Hal-Y-Cyc (lllb) donde Y y Cyc son como se definen en la presente y donde Hal es bromo o yodo.
La reacción entre un compuesto de fórmula lia con un compuesto de fórmula Illa puede llevarse a cabo de manera análoga a la reacción entre un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III.
Los compuestos de las fórmulas II, lia, III, Illa y lllb son conocidos o pueden prepararse con métodos convencionales en la química orgánica.
Los compuestos de fórmula I donde Y-Cic es un radical unido al N pueden obtenerse mediante una reacción de unión entre el compuesto de fórmula II y la amina correspondiente, en presencia de un catalizador de paladio, bajo condiciones apropiadas para una reacción Buchwald-Hartwig. Los catalizadores de paladio apropiados son, por ejemplo, el tris-(dibenc¡lidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), el [1 ,1-bis(difenil-fosfino)-ferro-ceno]dicloropaladio(ll) (PdCbídppf)) o el acetato de paladio (Pd(OAc)2). La reacción usualmente se lleva a cabo en presencia de una fosfina trisustituida, que puede ser una triaril-fosfina como la trifenilfosfina, la tritolilfosfina o el 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), una tri(ciclo)alquilfosfina como la tris-n-butilfosfina, la tris(terbutil)fosfina, la tris(ciclohexilfosfina) o el d¡ciclohexil-(2\4',6'-tri-iso-propil-bifenil-2-il)-fosfano (X-Phos). Usualmente, la reacción se pone en práctica en presencia de una base, tal como un alcóxido de un metal alcalino, un alcóxido de un metal alcalino térreo, un carbonato de un metal alcalino o un carbonato de un metal alcalino térreo, por ejemplo, terbutóxido de sodio o carbonato de cesio.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I (y también los compuestos de fórmula I I) , donde A es CR5R6, pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción 1 y 2 que se detallan a continuación.
Esquema 1 En los esquemas 1 y 2 , X1 , X2, X3, X4, X1 a, X2a, X3a, X4a, R5, R6, R7, R8, R9, R 0 y Het son como se los definió con anterioridad , Rv es un Ci -C4-alcoxilo, por ejemplo, metoxilo o etoxilo, y L es u n grupo saliente apropiado, tal como el cloro, el bromo, un grupo alquilsulfoniloxilo, tal como el metan-sulfoniloxilo o un grupo arilsulfoniloxilo, tal como el fenilsulfoniloxi lo o el p-tolilsulfoniloxilo. Si CR5R6 representa un grupo de carbonilo, L también puede ser OH o un C i -C4-alcoxilo.
Los compuestos de fórm ula I (y también los compuestos de fórmula I I) , donde A es O, pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción 3 y 4 que se detallan a continuación , para lo cual puede hacerse reaccionar un compuesto de las fórmulas VI I o VI la, respectivamente, con un compuesto de hidroxilamina apropiado, VI, de manera tal de obtener un compuesto de amida VIII y Villa, respectivamente, para luego efectuar el ciclado (J. ed. Chem, 51(12): 3357-9 (2008).
Esquema 3 En los esquemas 3 y 4, X1, X2, X3, X4, X1a, X2a, X3a, X a, R7, R8, R9, R10 y Het son como se los definió con anterioridad, y Hal' es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, flúor. La reacción entre los ácidos carboxílicos VII y VI la, (en los esquemas 3 y 4, respectivamente) con un compuesto de hidroxilamina VI usualmente se lleva a cabo en presencia de un agente activo que es un ácido carboxílico, que puede tomar la forma de una carbodiimida, tal como la diciclohexilcarbodiimida o la diisopropilcarbodiimida, o de un triazol, tal como el 1-hidroxibenzotriazol, el 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol, el hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio o el hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1 -il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio.
Los compuestos de fórmula I (y también los compuestos de fórmula I I), donde A es NR5a, puede prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción 5 y 6 que se detallan a continuación, para lo cual puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmulas X o Xa, respectivamente, con un compuesto de hidroxilo apropiado, IX, bajo condiciones apropiadas para una reacción de Mitsunobu.
Esquema 5 En los esquemas 5 y 6, X1 , X2, X3, X4, X1 a, X2a, X3a, X4a, R5a, R6, R7, R8, R9, R10 y Het son como se los definió con anterioridad. Los compuestos de las fórmulas X y Xa pueden prepararse de manera análoga a métodos conocidos, por ejemplo, tal como se describe en J. Heterocycl. Chem. 26, 257-64 (1989), en WO 2004/037814 o en WO 2006/056873 Adicionalmente, los compuestos de fórmula I , y también los compuestos de fórmula II, donde A es CF2, pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas I y II, donde A es C=0, con un agente de sulfuración apropiado, tal como el reactivo de Lawenson o el P2S5, para luego hacer reaccionar el compuesto de tiol obtenido con un agente de fluoracion apropiado, que puede ser el HF o un aducto de HF de tetraalquilamonio, en presencia de N-bromosuccinimida (Tet. Lett. 35(23), 3983-4 (1994)).
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula I de acuerdo con los métodos de oxidación convencionales, por ejemplo, por medio de un tratamiento con un perácido orgánico, tal como el ácido metacloroperbenzoico o el ácido 3-cloroperbenzoico (Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995), WO 03/64572), con un agente oxidante inorgánico, tal como el peróxido de hidrógeno (véase Journal of Heterocyclic Chemistry (1981) 18 (7): 1305-1308) o con una oxona (véase Journal of the American Chemical Society (2001) 123(25): 5962-5973). La oxidación también puede dar como resultado un mono-N-óxido puro o una mezcla de diversos N-óxidos, los cuales pueden separarse con métodos convencionales, tales como la cromatografía.
Los compuestos de fórmula lia pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula II, a través de reacciones apropiadas basadas en intercambios de halógenos y metales. Los compuestos de las fórmulas III, IV, VI y VIII, así como los compuestos de las fórmulas V, Va, VII, VI la, X y Xa, son bien conocidos en la técnica o pueden preparase de manera análoga a reacciones bien conocidas en la técnica o con métodos como ios que se describen en publicaciones de química orgánica conocidas, por ejemplo, Houben-Weilo, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart; Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5a edición, Wiley & Sons, y la literatura citada en dicha publicación; y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a edición, Weinheim, 1999, y la literatura citada en dicha publicación.
Las reacciones suelen ponerse en práctica en un solvente orgánico, que puede ser un solvente orgánico aprótico, por ejemplo, una amida, una lactama o una urea sustituida, tal como la dimetilformamida, la dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona o la tetrametil urea, un éster cíclico, tal como el dioxano o el tetrahidrofurano, un hidrocarburo halogenado, tal como el diclorometano, o una mezcla de éstos, la cual también puede comprender un Ci-C6-alcanol y/o agua.
Las reacciones que se describieron con anterioridad usualmente se llevan a cabo a temperaturas que varían entre -10°C y 100°C, dependiendo de la reactividad de los compuestos empleados.
Las mezclas de reacción se preparan de manera convencional, para lo cual puede usarse, por ejemplo, agua. Es posible separar las fases, y cuando resulta apropiado, pueden purificarse los productos en bruto por medio de una cromatografía. En algunos casos, los intermediarios y los productos finales son incoloros o presentan un color marrón pálido, y puede tratarse de aceites viscosas libres de sustancias volátiles, que pueden purificarse a presión reducida y a una temperatura moderadamente elevada. Si los intermediarios y los productos finales son sólidos, la purificación también puede abarcar una recristalización o una digestión.
Debido a su capacidad de inhibir la PDE 1 0A en concentraciones bajas, los compuestos de fórmula I , sus N-óxidos, sus h idratos, sus tautómeros, sus prodrogas y sus sales farmacéuticamente aceptables resultan particularmente útiles para tratar diversos trastornos o afecciones que pueden tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 1 0A. Los términos "tratar" y "tratamiento" , tal como se los emplea en la presente, abarcan el tratamiento curativo de la causa de una enfermedad o de un trastorno y el tratam iento de los síntomas asociados a la enfermedad o al trastorno, lo que incluye el control de la enfermedad o del trastorno y la mejora de las condiciones o los síntomas asociados a la enfermedad o al trastorno. También pueden hacer referencia a u n tratamiento profiláctico, es decir, a un tratamiento que tiene por objeto reducir el riego de que se desarrolle la enfermedad o el trastorno.
Los trastornos o las condiciones neurológicas y psiquiátricas que pueden tratarse mediante la inhibición de la PDE10A, en el contexto de un tratamiento curativo, de control o profiláctico, abarcan los trastornos del SNC, particularmente la esq uizofrenia, la depresión , los trastornos bipolares, las disfunciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia, las disfunciones cognitivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de H untington (la corea de Huntington), la ansiedad , los trastornos relacionados con el abuso de sustancias y los trastornos resultantes relacionados con la abstinencia. Entre los trastornos y las afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición de la PDE1 0A, en el contexto de un tratamiento curativo, de control o profiláctico, también se incluye el tratamiento de la obesidad inducida por la dieta.
Por lo tanto, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula I o de sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus prodrogas y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de diversos trastornos o afecciones que pueden tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 10A. Vale decir, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento curativo de una enfermedad o un trastorno como los que se han descrito, en el control de una enfermedad o un trastorno como los que se han descrito, en la mejora de los síntomas asociados a dicha enfermedad o a dicho trastorno o en la reducción del riesgo de que .se desarrolle dicha enfermedad o dicho trastorno.
La presente invención también se relaciona con un método para tratar un trastorno médico seleccionado entre los trastornos neurológicos y psiquiátricos que pueden tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 10A, que comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un mamífero que lo necesita.
A continuación se detallan otras modalidades de la invención. Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse la esquizofrenia en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse una alteración cognitiva asociada a la esquizofrenia en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse la depresión en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse un trastorno bipolar en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que pueden tratarse o mejorarse los síntomas asociados al abuso de sustancias en un mamífero.
Un método con el que pueden tratarse o mejorarse los síntomas asociados a la obesidad inducida por la dieta en un mamífero.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse una alteración cognitiva asociada a la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse un trastorno del comportamiento asociado a la enfermedad de Alzheimer en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse la ansiedad en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
Un método con el que puede tratarse, controlarse o mejorarse la enfermedad de Huntington en un mamífero, o bien puede reducirse el riesgo de que se desarrolle.
En este contexto, los métodos que se describieron con anterioridad pueden comprender administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un mamífero que lo necesita.
En el contexto de los métodos que se describen en la presente, el sujeto tratado generalmente es un mamífero, y preferiblemente es un ser humano, macho o hembra, en el que se desea inhibir la PDE1 0A. Los términos "cantidad eficaz" y "cantidad eficaz para el uso terapéutico" hacen referencia a la cantidad de un compuesto que, al administrarse en un sujeto, da como resultado la respuesta biológica o médica deseada por el investigador, el veterinario, el médico o el profesional clínico a cargo. Aquellos versados en la técnica han de saber que es posible tratar o prevenir los trastornos neurológicos o psiquiátricos tratando el paciente con una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la presente invención. Tal como se los emplea en la presente, los términos "tratamiento" y "tratar" hacen referencia a todos los procesos que dan como resultado la demora, la interrupción o el control del progreso de los trastornos que se describen en la presente. Sin embargo, no abarcan indefectiblemente la eliminación total de la totalidad de los síntomas del trastorno. Por otro lado, los términos "tratamiento" y "tratar" también pueden hacer referencia a la profilaxis de los trastornos mencionados, que particularmente puede tener lugar en un paciente que presenta una predisposición a desarrollarlas. Tal como se lo emplea en la presente, el término "composición" hace referencia a un producto que comprende los ingredientes especificados, en las cantidades especificadas, así como cualquier otro producto que pueda ser el resultado directo o indirecto de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "composición farmacéutica" abarca un producto que puede comprender uno o más ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes, que pueden hacer las veces de vehículos, así como cualquier otro producto que pueda ser el resultado directo o indirecto de la combinación de dos o más ingredientes, de la formación de un complejo entre ellos, de su agregación, de su disociación o de otro tipo de reacción o interacción. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención abarcan cualquier composición que puede obtenerse mezclando un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable" hace referencia a un vehículo, un diluyente o un excipiente es compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no resulta perjudicial para los receptores.
El término "administración" hace referencia a la acción mediante la cual se introduce un compuesto de acuerdo con la invención o una prodroga de un compuesto de acuerdo con la invención en un individuo que lo necesita.
En una modalidad preferida de la presente invención, se provee un método con el que puede tratarse la esquizofrenia, que comprende administrarle al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
En otra modalidad preferida de la presente invención, se provee un método con el que pueden tratarse los trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia, que comprende administrarle al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
En la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV; 1 994, American Psychiatric Association, Washington, DC) se describen métodos con los cuales puede diagnosticarse la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Entre éstos se incluyen los trastornos que se manifiestan a través de síntomas psicóticos. El término "psicosis" hace referencia a se refiere a un trastorno caracterizado por la presencia de delirios, alucinaciones, alteraciones en el habla o conductas catatónicas o alteradas. Este tipo de trastornos abarcan la paranoia, la esquizofrenia desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual, los trastornos esquizofrénicos, los trastornos esquizoafectivos, los trastornos caracterizados por la presencia de delirios, los trastornos psicóticos breves, los trastornos psicóticos compartidos, los trastornos psicóticos provocados por otras afecciones, los trastornos psicóticos inducidos por sustancias y los trastornos psicóticos indefinidos. Aquellos versados en la técnica han de saber que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, particularmente para la esquizofrenia, y que estos sistemas evolucionan con los avances científicos en medicina. Por lo tanto, el término "esquizofrenia" ha de incluir los trastornos que se describen en otras fuentes.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método con el que pueden tratarse los trastornos relacionados con el abuso de sustancias, que comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un paciente que lo necesita.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método con el que puede tratarse la ansiedad, que comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un paciente que lo necesita. En la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV; 1994, American Psychiatric Association, Washington, DC) se describen métodos con los cuales puede diagnosticarse la ansiedad y los trastornos relacionados. Entre éstos se incluyen los trastornos de pánico, con agorafobia o sin ella, la agorafobia sin historial de trastornos de pánico, las fobias específicas, las fobias sociales, los trastornos obsesivos-compulsivos, los trastornos de estrés post-traumático, los trastornos de estrés agudo, los trastornos de ansiedad generalizada, los trastornos de ansiedad provocados por otras afecciones, la ansiedad inducida por el abuso de sustancias y los trastornos de ansiedad indefinidos. Tal como se lo emplea en la presente, el término "ansiedad" incluye los trastornos de ansiedad y los trastornos relacionados, tal como se los describe en DSM-IV. Aquellos versados en la técnica han de saber que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, particularmente para la ansiedad, y que estos sistemas evolucionan con los avances científicos en medicina. Por lo tanto, el término "ansiedad" ha de incluir los trastornos que se describen en otras fuentes.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método con el que puede tratarse la depresión, que comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un paciente que lo necesita. En la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV; 1994, American Psychiatric Association, Washington, DC) se describen métodos con los cuales puede diagnosticarse la depresión y los trastornos relacionados. Entre los trastornos depresivos se incluyen, por ejemplo, los trastornos depresivos de un solo episodio, los trastornos depresivos mayores recurrentes, los trastornos distímicos, la neurosis depresiva, la depresión neurótica, la depresión melancólica, que abarca la anorexia, la pérdida de peso, el insomnio, el despertar temprano por la mañana, el retraso psicomotor, la depresión atípica (o la depresión reactiva), que puede manifestarse a través de un incremento del apetito, hipersomnio, una agitación a nivel psicomotor o irritabilidad, la ansiedad, las fobias, los trastornos afectivos temporales, los trastornos bipolares y la depresión maníaca, que abarca, por ejemplo, el trastorno bipolar I , el trastorno bipolar I I y el trastorno ciclottmico. Tal como se lo emplea en la presente, el término "depresión" abarca el tratamiento de los trastornos depresivos y los trastornos relacionados, tal como se los describe en DSM-1 V.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método con el que pueden tratarse los trastornos relacionados con el uso de sustancias, especialmente de la dependencia de sustancias, del abuso de sustancias, de la tolerancia a las sustancias y de la abstinencia de sustancias, que comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de un N-óxido, un hidrato, un tautómero, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a un paciente que lo necesita. En la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV; 1994, American Psychiatric Association, Washington, DC) se describen métodos con los cuales pueden diagnosticarse los trastornos relacionados con el abuso de drogas (que incluyen el abuso del alcohol), los efectos secundarios de los medicamentos o las manifestaciones de la exposición a toxinas. Entre las sustancias se incluye el alcohol, las anfetaminas, los agentes simpaticomiméticos que actúan de manera similar, la cafeína, la marihuana, la cocaína, los alucinógenos, los inhalables, la nicotina, los opiáceos, la fenciclidina (PCP), las arilciclohexilaminas que actúan de manera similar, los sedantes, los hipnóticos y los ansiolíticos. También se incluye la dependencia de más de una sustancia y los trastornos relacionados con otras sustancias desconocidas. Aquellos versados en la técnica han de saber que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos, particularmente para los trastornos relacionados con el uso de sustancias, y que estos sistemas evolucionan junto con los avances científicos en medicina. Por lo tanto, el término "trastornos relacionados con el uso de sustancias" ha de incluir los trastornos que se describen en otras fuentes.
En el contexto del tratamiento, la prevención, el control o la mejora de las afecciones a través de la inhibición de la PDE 10A, o de la reducción del riesgo de que se desarrollen, un nivel de dosificación apropiado generalmente abarca entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 500 mg por kg de peso del paciente por día. La administración puede efectuarse en una sola dosis o en varias dosis. Preferiblemente, el nivel de dosificación es de entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 250 mg/kg por día, y más preferiblemente es de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1 00 mg/kg por día. Un nivel de dosificación apropiado puede ser de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mg/kg por día, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg por día o entre 0, 1 y 50 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosis puede ser de entre 0,05 y 0,5, entre 0,5 y 5 o entre 5 y 50 mg/kg por día. En el contexto de la administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en forma de tabletas, que pueden contener entre 1 ,0 y 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1 , 0, 5,0, 10,0, 1 5,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75, 0, 1 00,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 ó 1000,0 miligramos del ingrediente activo, donde la dosis puede ajustarse sobre la base de los síntomas que presenta en paciente durante el tratamiento. Los compuestos pueden administrarse en un régimen que comprende entre 1 y 4 administraciones por día, y preferiblemente se administran en un régimen que comprende una o dos administraciones por día. En el contexto del tratamiento, la prevención, el control o la mejora de los trastornos neurológicos o psiquiátricos o las otras enfermedades que se describen en la presente, o de la reducción del riesgo de que se desarrollen, los compuestos de acuerdo con la presente invención generalmente se administran en dosificaciones diarias de entre 0, 1 miligramos y aproximadamente 1 00 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal. La administración puede abarcar una sola dosis diaria, o bien entre dos y seis dosis por día. También es posible administrar formas de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de entre aproximadamente 1 ,0 miligramos y aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente es de entre aproximadamente 1 miligramo y aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente es de entre aproximadamente 7 miligramos y aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para obtener una respuesta terapéutica óptima. Sin embargo, ha de comprenderse que el nivel de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para un paciente en particular pueden variar y dependen de una variedad de factores, entre los que se incluye la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de dicho compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, la ruta y la duración de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de drogas empleadas, la severidad de la afección en particular y el huésped que está siendo sometido a la terapia.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a través de rutas de administración convencionales, que incluye la vía parenteral (que puede abarcar una inyección, una infusión o un implante intramuscular, intrapentoneal, intravenoso, ICV, intracisternal o subcutáneo, entre otros) , la vía oral, la inhalación de una atomización, la ruta nasal, la vía vaginal , la vía rectal, la vía sublingual o la vía tópica.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser útiles en un método para prevenir, tratar, controlar o mejorar las enfermedades, los trastornos y las afecciones que se mencionaron con anterioridad, o para reducir el riesgo de que se desarrollen, que puede comprender administrarlos en combinación con otros agentes.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden emplearse en combinación con una o más drogas en el tratamiento, la prevención, el control o la mejora de las enfermedades o las afecciones que se mencionaron con anterioridad, o en la reducción del riesgo de que se desarrollen. En este contexto, la combinación de drogas puede resultar más segura o más eficaz que cualquiera de las drogas por separado. Estas otras drogas pueden administrarse a través de una vía habitual y en una cantidad apropiada, de manera simultánea o consecutiva con un compuesto de fórmula I . Cuando un compuesto de fórmula I se usa simultáneamente con una o más drogas adicionales, resulta preferible que la composición farmacéutica tome la forma de una dosis individual, que podrá comprender tanto el compuesto de fórmula I como las drogas adicionales. Sin embargo, una terapia combinada también puede comprender la administración de un compuesto de fórmula I y una o más drogas adicionales en cronogramas de administración diferentes pero superpuestos. Cuando se recurre a una combinación, también se contempla la posibilidad de usar dosis más bajas de los compuestos de acuerdo con la invención y de los otros ingredientes activos. En este contexto, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas que comprenden un compuesto de fórmula I y uno o más ingredientes activos adicionales. En particular, dentro del alcance de la invención se contemplan las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con un compuesto activo adicional y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con dos o más compuestos activos adicionales.
Según se ha indicado, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden emplearse en combinación con otras drogas en el tratamiento, la prevención, el control o la mejora de las enfermedades o las afecciones que se mencionaron con anterioridad, o en la reducción del riesgo de que se desarrollen. Estas otras drogas pueden administrarse a través de una vía habitual y en una cantidad apropiada, de manera simultánea o consecutiva con un compuesto de acuerdo con la presente invención. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención se usa simultáneamente con una o más drogas adicionales, resulta preferible que la composición farmacéutica contenga tanto el compuesto de acuerdo con la presente invención como las drogas adicionales. En otros términos, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, además de un compuesto de acuerdo con la presente invención, contienen uno o más ingredientes activos adicionales.
La proporción en peso entre un compuesto de acuerdo con la presente invención y un segundo ingrediente activo puede variar y depende de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se emplea precisamente una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de acuerdo con la presente invención con otro agente, la proporción en peso entre el compuesto de acuerdo con la presente invención y el otro agente generalmente varía entre aproximadamente 1 000: 1 y aproximadamente 1 : 1000 y preferiblemente varía entre aproximadamente 200: 1 y aproximadamente 1 :200. Las combinaciones que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también presentan una proporción como las que se han descrito, pero en cada caso siempre se emplea una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En estas combinaciones, el compuesto de acuerdo con la presente invención y los otros agentes activos pueden administrarse por separado o en combinación. Además, el compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse antes de los otros agentes, de manera simultánea con ellos o después de ellos.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas (es decir, medicamentos) que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, y cuando resulta apropiado, uno o más excipientes apropiados.
Estos excipientes/vehículos para las drogas se seleccionan en función de la forma farmacéutica y el modo de administración deseados.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden emplearse en la fabricación de composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía parenteral (que puede abarcar una inyección, una infusión o un implante intramuscular, intrapentoneal, intravenoso, ICV, intracisternal o subcutáneo, entre otros), oral, sublingual, intratraqueal, intranasal, tópica, transdérmica, vaginal o rectal. En particular, con el objeto de prevenir o tratar las enfermedades o los trastornos que se describieron con anterioridad, a los seres humanos o a los animales de otras especies pueden administrárseles formas de dosificación individuales, que pueden comprender vehículos farmacéuticos convencionales En las composiciones farmacéuticas, al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención podrá formularse solo o en combinación con otros compuestos activos, de manera tal de obtener formas de dosificación individuales, que adicionalmente podrán contener excipientes convencionales, que generalmente no serán tóxicos y resultarán farmacéuticamente aceptables. Los vehículos o los excipientes abarcan aquellos materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven para transportar el compuesto activo. Se enumeran excipientes apropiados en las monografías medicinales especializadas. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares tradicionales, que incluyen los deslizantes, los agentes humectantes, los agentes emulsionantes y de suspensión, los conservantes, los antioxidantes, los antiirritantes, los agentes quelantes, los coadyuvantes de recubrimiento, los estabilizadores de emulsión, ios agentes formadores de películas, los agentes formadores de geles, los agentes para enmascarar el olor, los correctores del sabor, las resinas, los hidrocoloides, los solventes, los solubilizantes, los agentes neutralizadores, los agentes para acelerar la difusión, los pigmentos, los compuestos de amonio cuaternario, los agentes para modificar el contenido de grasa, los materiales de partida para ungüentos, cremas o aceites, los derivados de silicona, los coadyuvantes de dispersión, los estabilizadores, los esterilizantes, las bases para supositorios, los coadyuvantes para tabletas, que incluyen los aglutinantes, los rellenos, los deslizantes, los desintegrantes y los recubrimientos, los propergoles, los agentes de secado, los opacantes, los espesantes, las ceras, los plastificadores y los aceites minerales blancos. Los procedimientos para elaborar las formulaciones han de resultar conocidos para aquellos versados en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Fiedler, H . P. , Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Enciclopedia de sustancias auxiliares para la farmacia, la cosmética y las áreas relacionadas), 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Entre las formas de dosificación individuales apropiadas se incluyen las formas que pueden administrarse por vía oral, que abarcan las tabletas, las cápsulas de gelatina, los polvos, los gránulos, las soluciones y las suspensiones apropiadas para la vía oral, las formas que pueden administrarse por vía sublingual, bucal, intratraqueal o intranasal, los aerosoles, los implantes, las formas que pueden inyectarse por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa y las formas que pueden administrarse por vía rectal.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía tópica, en forma de cremas, ungüentos o lociones.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de tabletas, el ingrediente principal puede mezclarse con un vehículo farmacéutico, tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, el dióxido de silicona o semejantes.
Las tabletas pueden recubrirse con sacarosa, con un derivado de la celulosa o con otra sustancia apropiada, o pueden someterse a un tratamiento análogo, con el objeto de obtener una actividad prolongada o demorada o de liberar continuamente una cantidad predeterminada del ingrediente activo básico.
Una preparación en forma de cápsulas de gelatina puede obtenerse mezclando el ingrediente activo con un extensor, para luego colocar la mezcla resultante en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir o una composición que puede ser administrada en forma de gotas pueden incluir, además de los ingredientes activos, un edulcorante, que preferiblemente está libre de calorías, un antiséptico, que puede ser metilparabeno o propilparabeno, un saborizante o un colorante apropiado.
Los polvos o los granulos que pueden dispersarse en agua pueden comprender los ingredientes activos mezclados con dispersantes, agentes humectantes o agentes de suspensión, tales como las polivinilpirrolidonas, así como edulcorantes o agentes para mejorar el sabor.
La administración por vía rectal puede efectuarse por medio de supositorios. Estos pueden prepararse con aglutinantes apropiados, que se funden a la temperatura del recto y que incluyen, por ejemplo, la manteca de cacao y los polietilenglicoles. La administración por vía parenteral puede realizarse usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones inyectables estériles, que pueden incluir dispersantes y/o agentes humectantes farmacológicamente aceptables, tales como el propilenglicol o el polietilenglicol.
El ingrediente activo básico también podrá formularse en forma de microcápsulas o de liposomas/centrosomas, siempre que resulte apropiado para uno o más de los vehículos o aditivos.
Además de los compuestos de fórmula I , sus prodrogas, sus N-óxidos, sus tautómeros, sus hidratos o sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir ingredientes activos básicos, que pueden ser beneficiosos para tratar los trastornos y las enfermedades que se describieron con anterioridad.
Por lo tanto, la presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de diversos ingredientes activos básicos, donde al menos uno de éstos es un compuesto de acuerdo con la invención.
Para elaborar las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención pueden mezclarse o diluirse opcionalmente con uno o más vehículos.
La presente invención se ilustra con mayor detalle a través de los ejemplos que se proveen más adelante.
A continuación se detallan las abreviaturas que se emplean en la descripción de los esquemas y de los ejemplos.
AI BN representa azobisisobutironitrilo. BINAP representa 2,2'-bis (difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo. BOC representa terbutiloxicarbonilo. DC representa diclorometano. DEAD representa dietil azodicarboxilato. DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo. DIPEA representa ?, ?-düsopropiletilamina. DMF representa dimetilformamida. DMSO representa dimetil sulfóxido. EA o EtOAc representan acetato de etilo (etanoato de etilo). Et representa etilo. EtOH representa etanol. HOAc o AcOH representan ácido acético. LDA representa diisopropilamida de litio. LiHMDS representa bis (trimetilsilil)amida de litio. Me representa metilo. MeOD o MeOD-d representan metanol deuterado. MeOH representa metanol. NBS representa N-bromo-succinimda. n-Bu representa n-butilo. NIS representa N-yodosuccinimda. OAc representa acetato. Pd2(dba)3 representa tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(O). PdCl2(dppf) representa dicloruro de 1 , 1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll). PE representa éter de petróleo. PyBOP representa hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio. Raney-Ni representa níquel Raney. Rt representa tiempo de retención. TBAI representa yoduro de tetrabutilamonio. TFA representa ácido trifluoroacético. THF representa tetrahidrofurano. TMSCI representa cloruro de trimetilsililo. X-PHOS representa 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
Los espectros de LC-MS se registraron en un sistema Agilent 1200 HPLC/6110 SQ.
En algunos casos, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención se purificaron por medio de una HPLC preparativa, y posteriormente se obtuvieron en forma de sales.
Ejemplos de Preparación I. Preparación de intermediarios Los materiales de partida usados en los ejemplos están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por un especilista en química orgánica siguiendo métodos de laboratorio de rutina como se describe, por ejemplo en los ejemplos más adelante. a) Preparación de compuestos de la fórmula general IV (compuestos Het-CR9R10-CR7R8-NH2) a1 ) 2-Quinolin-2-il-etilamina (también llamada 2-(quinolin-2- il)etanamina) Ruta a) a1.1a) etiléster de ácido quinolin-2-il-acético A una suspensión de polvo de Zn secado al vacío (6,0 g, 93,8 mmol) en THF seco (100 ml_) se agregó TMSCI (0,5 ml_) por goteo a lo largo de 5 min bajo atmósfera de N2 y bajo agitación. La mezcla se agitó durante 30 min y se calentó a 45°C. Se agregó bromoacetato de etilo (5,2 ml_, 46,9 mmol) por goteo a través de una jeringa. Después de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Después de dejarse en reposo a temperatura ambiente durante 2 h, se formó una solución anaranjada transparente. La solución anaranjada (50 mL) se succionó cuidadosamente con una jeringa por medio de una aguja larga y se agregó a una mezcla de 2-bromoquinolina (2,0 g, 9,6 mmol) y PdCl2(dppf) (200 mg, 0,27 mmol) en un recipiente de tres bocas. La mezcla se sometió a reflujo bajo N2 durante 3 h. La reacción se monitoreó con LCMS. Se agregó acetato de etilo (200 mL) para diluir la mezcla y se agregó agua (50 mL) para detener la reacción. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se particionó entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en columna de sílice (PE/EA=3: 1) para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (1,0 g, 48%). LCMS (ESI+): m/z 216 (M+H)+, Rt: 0,62 min. a1.2a) 2-Quinolin-2-il-etanol A una solución fría (0 °C) del compuesto del Ejemplo a1.1a (10 g, 45 mmol) en THF (200 mL) se agregó LiAIH4 (2,65 mg, 70 mmol) en pequeñas porciones durante un periodo de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 1h. Se agregó agua por goteo muy lentamente. Luego se agregaron más agua y EA. La fase orgánica se recogió, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA=2: 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,5 g, 30%). LCMS (ESI+): m/z 174 (M+H)+, Rt: 0,75 min. a1.3a) 1-(2-Quinolin-2-il-etil)pirrolidin-2,5-diona Se disolvieron 2-Quinolin-2-il-etanol del Ejemplo a1.2a (2,5 g, 15 mmol), pirrolidin-2,5-diona (2 g, 20 mmol) y trifenilfosfina (5,25 g, 20 mmol) en THF (50 mL). Luego se agregó DEAD (6,1 g, 35 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE/EA=2/1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (2,5 g, 66%). LCMS (ESI+): m/z 255 (M + H)+, R,: 1,15 min. a1.4a) 2-Quinolin-2-il-etilamina Un recipiente se cargó con 1-(2-quinolin-2-il-etil)pirrolidin-2,5-diona del Ejemplo a1.3a (2,5 g, 20 mmol) y metanol (50 mL). Se agregó NH2NH2 acuoso (85%, 25 mL). La solución se agitó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH= 10/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,5 g, 43%). LCMS (ESI+): m/z 173 (M + H)+, Rt: 1,42min.
Ruta b) a1.1b) 2-(Clorometil)quinolina A una suspensión de clorhidrato de 2-(clorometil)quinolina (30 g, 0,14 mol) en EtOAc/H20 (400 mL: 200 mL) se agregó NaHC03 polvo en porciones hasta no observarse evolución de gas. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera (3*50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (25 g, 100%). a1.2b) Quinolin-2-il-acetonitrilo Se disolvió 2-(Clorometil)quinolina (25 g, 0,14 mol) en una mezcla de EtOH/H20 (200 mL: 100 mL). Se agregó cinauro de sodio (7,5 g, 0,15 mol). La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante la noche. El etanol se retiró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (3*200 mL). La fase acuosa restante se trató con solución de FeS04 1M (200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3*50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en columna de sílice (PE/EA=5: 1). La fase acuosa restante se trató con solución de FeS04 1 (50 mL). a1.3b) 2-Quinolin-2-il-etilamina A una solución de quinolin-2-il-acetonitrilo (19 g, 0,11 mol) en EtOH (400 mL) se agregó Ni- Raney (1,0 g) y NH3-H2O (conc, 100 mL). La mezcla se hidrogenó con H2 (2 atm) durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en agua (200 mL). Se agregó HCI (3 M, 20 mL). La solución acuosa se lavó con EtOAc (3*100 mL) y se ajustó a pH=6 con NaHC03. La solución acuosa resultante se lavó con DCM (2*100 mL). La fase acuosa se secó por congelamiento para dar un sólido amarillo. Se agregó DCM (300 mL) al sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante media hora. El material filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (7,3 g, 36,5%). a2) 2-(8-Cloro-quinol¡n-2-il)-etilamina De acuerdo con la ruta a) comenzando con 2-bromo-8-cloro-quinolina a3) 2-(7-Fluoro-quinolin-2-il)-etilamina De acuerdo con la ruta a) comenzando con 2-bromo-7-fluoro-quinolina a4) 2-(6-Metoxi-quinolin-2-il)-etilamina De acuerdo con la ruta b) comenzando con 2-clorometil-6-metoxi-quinolina a5) 2-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-etilamina De acuerdo con la ruta b) comenzando con 2-clorometil-6-fluoro-quinolina a6) 2-(4-Cloro-quinolin-2-il)-etilamina De acuerdo con la ruta b) comenzando con 4-cloro-2-clorometil-quinolina a7) 2-(3-Fluoro-quinolin-2-il)-etilamina De acuerdo con la ruta b) comenzando con 3-fluoro-2-clorometil-quinolina Se utilizaron en el siguiente paso sin purificación . b1 ) 2,2-Difluoro-2-quinolin-2-il-etilamina b1 .1 ) etiléster de ácido difluoroquinolin-2-ilacético Se agitaron 2-bromoquinolina (5,0 g, 24,0 mmol), 2-bromodifluoroacetato de etilo (5,8 g, 28, 8 mmol) y cobre en polvo (3,5 g, 55,2 mmol) en DMSO (20 mL) a 55°C durante 5 horas. El sólido se retiró por filtración, se agregaron agua ( 1 00 mL) y EA (150 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (4,2 g, 70%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 252 (M+H)+, Rt: 0,934 min. b1 .2) 2,2-Difluoro-2-quinolin-2-iletanol A una solución de etiléster de ácido difluoroquinolin-2-ilacético (2 g, 7,9 mmol) en etanol (20 mL) se agregó NaBH4 (317 mg, 1 ,0 mmol) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La solución se detuvo con HCI diluido (0, 1 N, 20 mL). La mezcla se neutralizó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (3*100 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA=10: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,7 g, 44%). LCMS (ESI+): m/z 210 (M + H)+, R,: 0, 747 min. b1 .3) 2,2-difluoro-2-quinolin-2-ilo etiléster de ácido trifluorometansulfónico A una solución de 2,2-difluoro-2-quinolin-2-iletanol (300 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (217 mg, 2,1 mmol) en DCM anhidro (5 ml_) se agregó por goteo anhídrido trifluorometansulfónico (606 mg, 2,1 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El sólido se retiró mediante filtración. Se agregaron agua (5 mL) y DCM (30 mL), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto del título crudo como un aceite anaranjado (450 mg, 92%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 342 (M + H)+, Rt: 1,006 min. b1.4) azida de 2,2-dif luoro-2-quinolin-2-il-etilo Una mezcla de 2,2-difluoro-2-quinolin-2-iletiléster de ácido trifluorometansulfónico (500 mg, 1,7 mmol) y azida de sodio (450 mg, 6,9 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 60°C durante 12 horas. Se agregaron agua (20 mL) y EA (100 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo (300 mg, 74%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 235 (M+H)+, Rt: 0,943 min. b1.5) 2, 2-Difluoro-2-quinolin-2-il-eti lamina Una mezcla de azida de 2,2-difluoro-2-quinolin-2-il-etilo (300 mg, 1,2 mmol) y Pd/C (100 mg) en EA (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo H2 (1,5 atm). El catalizador Pd/C se retiró por filtración, el material filtrado se concentró para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco (240 mg, 90%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 209 (M+H)+, Rt: 0,610 min. c1 ) 2-Tieno[3,2-b]piridin-5-il-etilamina c1.1) Compuesto (2) A una suspensión de LiAIH4 (1,39 g, 36,58 mmol) en THF anhidro (30 mL) se agregó una solución de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (compuesto 1, 5,00 g, 31,81 mmol) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (4 mL) por goteo para detener la reacción. La mezcla se agitó durante 30 min. y luego se agregó más agua (10 mL). El sólido se retiró por filtración y luego se lavó con solución de NaOH (50 mL, 5 N). El material filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL). La solución se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (2,71 g, rendimiento 66%). LCMS (ESI+): m/z 130 (M+H)+, Rt: 1 ,57 min. c1.2) Compuesto (3) Una mezcla del compuesto 2 (8,14 g, 63,00 mmol) y Mn02 (32,8 g, 0,378 mol) en EtOAc (100 mL) se agitó a 30 °C durante 48 h. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (6,82 g, rendimiento 85%). LCMS (ESI+): m/z 128 (M+H) + , R,: 1,55 min. c1.3) Compuesto (4) A una solución del compuesto 3 (6,82 g, 53,62 mmol) en EtOH (70 mL) se agregó una mezcla de ácido pirúvico (9,44 g, 0,107 mol) y NaOH (10,7 g, 0,268 mol) en H20 (70 mL) en una porción. La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h, luego se enfrió y se extrajo con Et20/EtOAc (1: 1, 30 mL). La capa acuosa se acidificó con HCI (2 N) hasta pH = 3 a 0°C y el agua se retiró bajo presión reducida. El residuo se evaporó conjuntamente con tolueno (50 mLx3) y luego se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 180 (M+H)+, Rt: 1,50 min. c1.4) Compuesto (5) A una mezcla del compuesto crudo 4 (7 g, 39 mmol) en metanol (60 mL) se agregó cloruro de tionilo (10 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción luego se calentó a 65 °C durante 3 h. El exceso del solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mLx4) y salmuera (30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 5: 1, v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco opaco (715 mg, rendimiento total 9,5%). LCMS (ESI+): m/z 194 (M+H)+, Rt: 1,78 min. c1.5) Compuesto (6) A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0,52 mmol) en THF (2 mL) se agregó LiBH (11 mg) en una porción. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo con solución saturada de NH4CI, luego se extrajo con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo amarillo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 166 (M+H)+, Rt: 1,44 min. c1.6) Compuesto (7) Una mezcla del compuesto 6 (100 mg, crudo) y cloruro de tionilo (1 mL) en DCM (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con solución saturada de NaHCC>3 (6 mLx4) y salmuera (6 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo rojo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 184 (M+H)+, R,: 1,88 min. c1.7) Compuesto (8) Una mezcla del compuesto 7 (580 mg, 3,157 mmol) y NaCN (170 mg, 3,473 mmol) en EtOH (12 mL) y H20 (4 mL) se agitó a 50 °C durante 60 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (15 mLx4). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 10: 1 , v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco opaco (280 mg, rendimiento 51 %). LCMS (ESI+): m/z 1 75 (M+H)+, Rt: 1 ,89 min. c1 .8) 2-Tieno[3,2-b]piridin-5-il-etilamina (9) Una mezcla del compuesto 8 (283 mg, 1 ,624 mmol) y Ni- Raney en MeOH (12 mL) e hidróxido de amonio (2 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (1 ,5 atm) durante la noche. La mezcla luego se filtró y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo amarillo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (183 mg, rendimiento 63%). LCMS (ESI+): m/z 1 79 (M+H)+, Rt: 1 ,47 min. c2) 2-bromo-6-metilbenzoato de metilo (10) 10 El compuesto 9 (40 g, 1 86 mmol) se disolvió en SOCI2 (54,3 mi, 744 mmol), se agitó y se calentó a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 3 h en un recipiente en forma de pera de 500 mL. Se agregó MeOH (200 mi) por goteo a través de un embudo de goteo a la solución en un baño de hielo. La solución resultante se agitó a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con NaHC03 sat, agua, y NaCI sat. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtró y se concentró para dar 2-bromo-6-metilbenzoato de metilo (40 g, 175 mmol, 94 % de rendimiento).
LC-MS: m/z 229 (M+H) RT=2,05 min/3 min c3) 2-bromo-6-(bromometil)benzoato de metilo (1 1 ) 10 11 Una mezcla del compuesto 10 (2,50 g, 9,05 mmol), N-bromosuccinimida (1,93 g, 10,86 mmol) y azobisisbutironitrilo (0,669 g, 4,07 mmol) en tetraclorometano (20 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 200:1, v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco como un sólido blanco (1,62 g, rendimiento 50%).
LC-MS: m/z 355 (M+H) RT=2,33 min/3 min c4) 7-Bromo-2-(2-(tieno[3,2-b]p¡ridin-5-il)etil)isoindolin-1-ona Una mezcla del compuesto 9 (183 mg, 1,06 mmol) y 11 (364 mg, 1,06 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó en una columna de sílice (éter de petJEtOAc = 1:1, v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco (178 mg, rendimiento 41%).
LC-MS: m/z 421 (M+H) RT=1,91 min/3 min 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J=3,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2H), 4,09 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,33 (t, J=7,2 Hz, 2H). d 1 ) 2-(lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etilamina Ruta a) d 1 .1 a) etiléster de ácido imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-acético Una mezcla de 2-aminopiridina (1 5 g, 159 mmol) y 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (compuesto 1 , 26,2 g, 1 59 mmol) en THF (100 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=1 : 1 ) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (5,0 g, 1 5 %). LCMS (ESI+): m/z 205 (M+H)+, Rt: 1 ,61 min. d 1 .2a) lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-acetamida Una mezcla del compuesto del Ejemplo d 1 .1 a) (600 mg, 2,94 mmol) en hidróxido de amonio (15 mL, 385 mmol) se calentó a 90 °C durante 3 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CCD (DCM: MeOH= 1 0: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (230 mg, 45 % de rendimiento). LCMS (ESI+): m/z 1 76 (M+H)+, Rt: 1 ,03 min. d1 .3a) 2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletilamina (4) Se agregó complejo borano tetrahidrofurano BH3 THF (10 mL, 10,0 mmol) a una mezcla del compuesto del Ejemplo d 1 .2a (200 mg, 1 , 142 mmol) en THF (3 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 35°C durante 16 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron MeOH (2 mL) y HCI (6N, 2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se ajustó a pH=9 con NaOH (10%). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL). El sólido se retiró mediante filtración. El material filtrado se concentró para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo (120 mg, 65 %), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. LCMS (ESI+): m/z 162 (M+H)+, R,: 0, 36 min.
Ruta b) d 1 .1 b) 2-(Clorometil)imidazo[1 ,2-a]piridina A una solución de 1 ,3-dicloro-2-propanona (67,45 g, 531 ,3 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (200 mL) se agregó 2-aminopiridina (50 g, 531 ,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Durante este tiempo se formó un precipitado espeso, que se recogió mediante filtración. El precipitado se sometió a reflujo en etanol absoluto durante 2 horas después de lo cual los materiales volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en agua (1 50 mL) y se agregó NaHC03 sólido para neutralizar la mezcla. Se formó un precipitado blanco, y se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título puro como un sólido color blanco crema (60 g, 67,8%).
LC-MS : m/z 167 ( +H); R,=0,28 min. d 1 .2b) 2-(lmidazo[ ,2-a]piridin-2-il)acetonitrilo Una mezcla de 2-(clorometil)imidazo[1 ,2-a]piridina (30 g, 180 mmol) y cinauro de sodio (8 g, 163 mmol) en agua (100 mL) y etanol (100 mL) se calentó y se agitó durante la noche a 60°C. Luego de enfriar, la mezcla se extrajo con DCM (3 * 150 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE/EA, 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (16 g, rendimiento: 50,4%) como un sólido amarillo. LC-MS : m/z 158,2 (M+H); Rt=0,62 min. d1 3b) 2-(lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etilamina A una solución de 2-(imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)acetonitrilo (13 g, 82,7 mmol) en THF (100 ml_), se agregó BH3 THF (450 mL, 450 mmol) por goteo a 0 °C. Luego de 30 min. , la mezcla se dejó agitar a 60°C durante la noche.. La reacción se detuvo con MeOH (150 mL) y HCI ac. 6N (100 mL). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó Na2C03 ac. para neutralizar la mezcla y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con DCM/MeOH 20: 1 a 10: 1 ) para dar el compuesto del título ( 1 0 g, rendimiento: 75%) como un sólido blanco. LC-MS : m/z 162, 1 (M+H); Rt=0,73 min. e1 ) 2-(3-(Pirimidin-2-il)fenil)etilamina e1 , 1 ) 2-m-Tolilpirimidina Una mezcla de ácido 3-metilborónico (2 g, 14,71 mmol), 2-bromopirimidina (2, 1 3 g, 1 3, 37 mmol), K2C03 (5,54 g, 40, 1 mmol) y PdCI2(dppf) (0,98 g, 1 ,34 mmol) en dioxano (30 mL) y H20 (10 mL) se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EA (10: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,9 g, 82%). LCMS (ESI+): m/z 1 71 (M+H)\ Rt: 0,86 min. e1 ,2) 2-(3-(Bromometil)fenil)pirimidina Una mezcla de 2-m-tolilpirimidina ( 1 ,00 g, 5,88 mmol), NBS (1 ,26 g, 7,05 mmol) y AI BN (0,43g , 2,64 mmol) en CCI4 (30 ml_) se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con PE: EA (50: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ( 1 ,2 g, 81 %). LCMS (ESI+): m/z 249 (M+H)+, Rt: 0,89 min. e1 ,3) 2-(3-(Pirimidin-2-il)fenil)acetonitrilo.
Una mezcla de 2-(3-(bromometil)fenil)pirimidina (100 mg, 0,4 mmol), NaCN (20 mg, 0,4 mmol) y TBAI (148 mg, 0,4 mmol) en tolueno/H20 (10 mL: 3 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. Luego la mezcla se volcó sobre una mezcla de 0, 5 g de FeSC>4 en 2 mL de agua y se extrajo con EA (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE: EA=2: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 89%) . LCMS (ESI+): m/z 1 96 (M + H)+, Rt: 0,75 min. e1 ,4) 2-(3-(Pirimidin-2-il)fenil)etilamina Una mezcla de 2-(3-(pirimidin-2-il)fenil)acetonitrilo (1 , 1 5 g, 5,89 mmol) y Ni- Raney (0,6 g) en NH3 H20 (3 mL) y MeOH (30 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 ( 1 , 5 atm) durante la noche. La mezcla se filtró. El material filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,95 g, 65%) . LCMS (ESI+): m/z 200 (M+H)+, Rt: 0,57 min. f1 ) 2-(2-Fenilpirimidin-4-il)etilamina f1 .1 ) (E)-N'-Hidroxibencimidamida Se disolvió benzonitrilo (5,0 g, 48,5 mmol) en 50 mL de metanol, se agregó carbonato de potasio ( 1 3,4 g, 97, 1 mmol) y se agregó clorhidrato de hidroxilamina (5, 1 g, 72,8 mmol) disuelto en 100 mL de metanol subsiguientemente en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h , luego el solvente se evaporó y el residuo se colocó en una mezcla 1 : 4 de agua (100 mL) y DCM (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua (100 mL), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,9 g, 74,3%), que se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 137 (M+H)+, Rt: 0,29 min. f 1 .2) 1 -óxido de 6-metil-2-fenilpirimidina A una solución de (E)-N'-hidroxibencimidamida (5,0 g, 36, 8 mmol) y 4,4-dimetoxibutan-2-ona (5, 3 g, 40,4 mmol) en /'so-propanol (100 mL) se agregó TFA (4,6 g, 40,4 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche, se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,3 g, 77,4%). LCMS (ESI+): m/z 1 87 (M+H)+, Rt: 0,639 min. f 1 .3) 4-(Clorometil)-2-fenilpirimidina A una solución de 1 -óxido de 6-metil-2-fenilpirimidina (5,3 g, 28,5 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mL) se agregó POCI3 (44 g, 285 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100°C durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se volcó sobre agua helada, se extrajo con EA (200 mL *2) , se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE: EA=50: 1 ) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (2 g, 34,3%). LCMS (ESI+): m/z 205 (M + H)+, Rt: 0,93 min. f 1 .4) 2-(2-Fenilpirimidin-4-il)acetonitrilo Una mezcla de 4-(clorometil)-2-fenilpirimidina (3,7 g, 18, 1 mmol) y NaCN (1 ,0 g, 19,9 mmol) en EtOH/H20 (150mL/ 50mL) se agitó a 50 °C durante la noche. Luego la mezcla se volcó sobre FeS04/H20 y se extrajo con EA (300 mL), se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE: EA=1 0: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,78 g, 22%). LCMS (ESI+): m/z 196 (M+H)+, Rt: 0,82 min. f1 .5) 2-(2-Fenilpirimidin-4-il)etilamina Una mezcla del compuesto del Ejemplo f 1 .4) (0, 78 g, 4 mmol) y Ni-Raney (0,50 g) en N H 3 H2O (3 mL) y MeOH (30 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo H2 ( 1 ,5 atm) durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,61 g, 76,6%). LCMS (ESI+) : m/z 200 (M+H)+, R,: 0,61 min. H NMR (400 MHz, MeOD): d 2,99-3,00 (m, 2H), 3, 12-3, 1 7 (m, 2H), 4, 1 (s, 2H), 7,36 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7, 53 (s, 3H), 8,41 (s, 2H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1 H). g 1 ) 2-[1 ,2,4]Triazolo[1 , 5-a]piridin-2-il-etilamina g1.1) yodhidrato de 2-iminopiridin-1 (2H)-amina Una solución de ácido aminooxisulfónico (84 g, 0,744 mol) e hidróxido de potasio (41,7 g, 0,744 mol) en 150 mL de H20 (preparada a 0°C) se agregó por goteo a una solución a 40°C de 2-aminopiridina (70 g, 0,744 mol) en 100 mL H2O a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 2 h. A esta solución se agregó por goteo una solución de carbonato de potasio (51,4 g, 0,372 mol) en 150 mL de H20 y luego, aproximadamente la mitad del volumen se evaporó al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con 2-3-volúmenes de EtOH. El precipitado se filtró y el licor madre se evaporó a aproximadamente 20% de su volumen. Se agregó yoduro de hidrógeno (95 g, 744 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se trituró con EtOH y el sólido se filtró para dar el compuesto del título (40 g, rendimiento: 22,7%) como un sólido blanco. LC-MS : m/z 110 (M + H) Rt=1,44 m¡n. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d=8,28 (s, 2H), 8,04 (d, J=6 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H). g1.2) 2-([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetonitrilo A una mezcla de yodhidrato de 2-iminopiridin-1 (2H)-amina (40 g, 169 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (38,2 g, 337 mmol) en etanol (40 mL) se agregó hidróxido de sodio (6,75 g, 169 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Luego de enfriar se formó un precipitado. El sólido se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de etanol frío, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con PE/EA 3: 1 a 1: 1) para dar el compuesto del título (13 g, rendimiento: 46,6%) como un sólido blanco. LC-MS : m/z 159 (M + H) Rt=1,15 min. 1H NMR (400 MHz, 06-DMSO): d=8,94 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,70 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H). g1.3) 2-([1 ,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-2-il)etilamina A una solución de 2-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il)acetonitrilo (7 g, 44,3 mmol) en THF (100 mL) se agregó BH3 THF (221 mL, 221 mmol) por goteo a 0 °C. Luego de 30 min., la mezcla se dejó agitar a reflujo durante 3 horas. La reacción se monitoreó mediante LCMS. La reacción se detuvo con MeOH (150 mL) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con DCM/MeOH 20: 1 a 10: 1) para dar un producto crudo, que se recristalizó a partir de PE/EA (10: 1) para dar el compuesto del título (2,8 g, rendimiento: 39%) como un sólido amarillo claro. LC-MS : m/z 163 (M+H) Rt=0,57 min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5=8,53 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 3,24 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,09 (t, J=6,4 Hz, 2H).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de Preparación pueden prepararse usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ejemplo de preparación 1 6-[2-(Benzofuran-2-il)etil]-4-bromo-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 379,00, [M+H+] = 357,95 Ejemplo de preparación 2 6-[2-(Benzotiofen-2-il)etil]-4-bromo-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Ejemplo de preparación 3 4-Bromo-6-[2-(7-metil-2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 384,00, [M+H+] = 383,05 Ejemplo de preparación 4 4-Bromo-6-[2-(5-isopropil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 362, 1 0, [M + H+] = 361 ,05 Ejemplo de preparación 5 2-[2-(1 , 3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-bromo-7-metoxi-¡soindolin-1 -ona ESI-MS: 405,00, [M + H+] = 404,00 Ejemplo de preparación 6 4-Bromo-6-[2-(6-cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 431 ,90, [M+H+] = 409,90 Ejemplo de preparación 7 4-Bromo-6-[2-(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+Na+] = 415,85, [M + H+] = 392,95 Ejemplo de preparación 8 4-Bromo-6-[2-(6-met¡l-2-quinolil)etil]-7H-p¡rrolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-ona ESI-MS: 384,00, [M+] = 382,00 Ejemplo de preparación 9 4-Bromo-6-[2-(4,5-dimetiltiazol-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 375,95, 355,00, [M + H+] = 353,00 Ejemplo de preparación 10 4-Bromo-6-[2-(4-metil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [2 +Na+] = 688, 10, 335,00, [M + H+] = 333,05 Ejemplo de preparación 1 1 4-Bromo-6-[2-(3-metil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + H+] = 333,00 Ejemplo de preparación 1 2 4-Bromo-6-[2-(4-et¡ltiazol-2-¡l)etil]-7H-p¡rrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 376,00, 355,00, [M+H+] = 353,00 Ejemplo de preparación 1 3 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-bromo-¡soindolin-1 -ona ESI-MS: [M+] = 373,00 Ejemplo de preparación 14 4-[(Z)-2-(Diisopropilamino)vinil]-6-[2-(2-quinol¡l)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 416,20, [M+H+] = 415,20 Ejemplo de preparación 1 5 4-Cloro-6-(2-qu¡nolin-2-il-etil)-5,6-d¡hidro-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-7-ona ESI-MS: [M+H+] = 324, 1 0 Ejemplo de preparación 16 4-Cloro-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-et¡l)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4- b]pirid in-7-ona ESI-MS: [M+H+] = 31 3, 1 0 Ejemplo de preparación 1 7 4-Bromo-6-[2-(5-metil-piridin-2-il)-etil]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+H+] = 333,00 Ejemplo de preparación 18 4-Bromo-6-(2-piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+Na+] = 341 , 95, [M + H+] = 31 9,00 Ejemplo de preparación 19 4-Bromo-6-[2-(5-fen¡l-piridin-2-il)-etil]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + H+] = 395,00 Ejemplo de preparación 20 4-Bromo-6-[2-(6-metil-pir¡din-2-il)-etil]-6,7-dih¡dro-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona ESI-MS: [M+H+] = 333,00 Ejemplo de preparación 21 4-Bromo-6-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-etil]-6,7-dihidro-p¡rrolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-ona ESI-MS: [M+H+] = 322,05 Ejemplo de preparación 22 4-Bromo-6-[2-(1 -metil-1 H-im¡dazol-4-¡l)-etil]-6,7-dih¡dro-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona ESI-MS: [M+H+] = 322,00 Ejemplo de preparación 23 7-Bromo-2-(2-qu¡noxalin-2-iletil)isoindolin-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 369,00 Ejemplo de preparación 24 4-Bromo-6-[2-(5,6-d¡met¡l-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+H+] = 347, 10 Ejemplo de preparación 25 4-Bromo-6-[2-(7-etil¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + H+] = 386, 1 0 Ejemplo de preparación 26 4-Bromo-6-[2-(6-metox¡-2-pir¡d¡l)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-5-ona ESI-MS: [M+] = 348, 10 Ejemplo de preparación 27 4-Bromo-6-[2-(3,5-dimetil-2-pirid¡l)et¡l]-7H-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + H+] = 347,00 Ejemplo de preparación 28 4-Bromo-6-[2-(6-fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 377,00 (M + H+), [M+H+] = 376,00 Ejemplo de preparación 29 4-Bromo-6-[2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [ +H+] = 365,00 I I . Preparación de compuestos de fórmula I 11.1 Preparación de compuestos de fórmula I en donde X3 es N Ejemplo 1 : 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1 ,2-dihidro- pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona; compuesto con ácido trifluoroacético 1 .1 metiléster de ácido 2-ciano-3-metil-but-2-enoico Una suspensión de metiléster de ácido cianoacético (56,60 g, 0,57 mol), acetona (39,80 g, 0,68 mol), HOAc (6,0 g, 0, 10 mol) y N H4OAc (4,0 g, 0,05 mol) en tolueno (500 ml_) se calentó a reflujo durante la noche eliminando el agua en una trampa Dean-Stark. Luego de enfriar, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando PE: EA=3: 1 para dar el compuesto del título (40,30 g, 50,8%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), LCMS (ESI+): m/z 140 (M+H)+, R,: 0,72 min. 1 .2 metiléster de ácido 2-ciano-5-dimetilamino-3-metil-penta- 2,4-dienoico Se agregó dimetilacetal de ?, ?-dimetilformamida (34,85 g, 0,29 mol) por goteo a una solución de metiléster de ácido 2-ciano-3-metil-but-2-enoico (40,30 g, 0,29 mol) en EtOH absoluto (200 ml_). Luego de la adición, la solución se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró para dar el compuesto del título crudo (36,80 g, 65,3%) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 195 (M+H)+, Rt: 1 ,64 min. 1 .3 metiléster de ácido 2-bromo-4-metil-nicotínico El compuesto del Ejemplo 1 .2 (36,80 g, 0, 1 9 mol) se disolvió en AcOH (150 mL) y la mezcla se calentó a 40°C. Una solución de HBr-AcOH 30% (250 mL) se agregó por goteo y luego la mezcla se calentó a 55°C con agitación. Después de agitar durante 3 horas, la solución se concentró, se volcó sobre agua (200 mL), se neutralizó con Na2C03 sólido, se extrajo con DCM (3x300 mL) y se secó sobre Na2SÜ . La fase orgánica se concentró hasta secar y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando PE: EA=5: 1 para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (34,68 g, 79,3%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,26-8,25 (m, 1 H), 7, 15-7, 14 (m, 1 H), 3,98 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). LCMS (ESI+): miz 232 (M+2)+, Rt: 1 , 97 min. 1 .4 metiléster de ácido 4- etil-[2,4']bipiridi nil-3-carboxí Meo Se agregaron dioxano (70 mL) y CS2CO3 acuoso 2N (38 mL, 0,076 mol) a un recipiente que contenía el compuesto del Ejemplo 1 .3 (4,35 g, 0,019 mol), ácido piridin-4-borónico (2,80 g, 0,023 mol) y PdCl2(dppf) CH2CI2 (1 ,55 g, 0,0019 mol) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción luego se calentó a 95°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite, el solvente se eliminó y el material crudo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA=3/1 a 1 /5) para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco opaco (2,89 g, 66,7%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,71 -8,69 (m, 2H), 8,63-8,61 (m, 1 H), 7,50-7,51 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 3,69 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). LCMS (ESI+): m/z 229 (M + H)+, Rt: 1 ,65 min. 1 .5 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1 ,2-dihidro-pirrolo[3,4- c]piridin-3-ona A una solución de diisopropilamina (7,4 mL, 52,8 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo n-BuLi (solución en hexano 2,5 M, 20 mL, 52,8 mmol) a -78°C. La mezcla se dejó calentar a 0°C en 30 minutos. El compuesto del Ejemplo 1 .4 (0,50 g, 2,2 mmol) se agregó por goteo a la solución previamente preparada de LDA (5 mL) a -30°C, luego la mezcla se calentó a 0°C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Una solución de BrCCI2CCI2Br (1 ,72 g, 5,28 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción a -30°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Después, se agregó una suspensión de 2-quinolin-2-il-etilamina del Ejemplo a1 (0,50 g, 3,0 mmol) en THF (20 mL) a la mezcla y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (53 mg, 1 3,3 %) como un sólido blanco. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) : d 9,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,91 (dm, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,81 (dm , J = 5,6 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,24 (m, 2H), 8,00 (m, 2H), 7,89-7,83 (m, 2H), 4, 85 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H); LC S (ESI+): m/z 367 (M + H)+, Rt: 1 ,46 min.
I I .2 Preparación de compuestos de fórmula I en donde X2 es N Ejemplo 2: 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- pirrolo[3,4-c]piridin-1 -ona 2.1 3-Bromo-5-metil-piridin-4-ilamina A una solución de 4-amino-3-picolina ( 10 g, 0,092 mmol) y HBr (50 mL) calentada a 70°C se agregó H2O2 15% (16 mL) a lo largo de una hora. La mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional y se volcó sobre hielo (100 g). El pH de la solución se ajustó a aproximadamente 5 con NaOH 50% y el precipitado rojo resultante se filtró. El pH se elevó a aproximadamente 9 y el precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (13,5 g, 78%). 2.25- etil-[3,4']bipiridinil-4-ilamina Una mezcla de 3-bromo-5-metil-piridin-4-ilamina (1,00 g, 5,347 mmol), ácido pirid in-4-ilborón ico (0,65 g, 5,347 mmol), K2CO3 (2,22 g, 16,04 mmol) y Pd(dppf)CI2 (436 mg, 0,5347 mmol) en agua (3 mL) y 1,4-dioxano (15 mL) se agitó a 105 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (30 mL*4). La capa orgánica se secó sobre Na2SC> , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (EtOAc) para dar el producto del título como un sólido blanco (554 mg, rendimiento 56%). LCMS (ESI+): m/z 186 (M+H)+, Rt: 1,16 min. 2.34-Bromo-5-metil-[3,4']bipiridinilo A una suspensión enfriada (0 °C) del compuesto del Ejemplo 2.2 (270 mg, 1,458 mmol) y CuBr (839 mg, 5,832 mmol) en H2SO4 75% (5 mL) se agregó por goteo una solución de NaN02 (332 mg, 4,811 mmol) en agua (2 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h y luego se neutralizó con NaOH (2 N) a 0°C. El precipitado se retiró por filtración, y el material filtrado se extrajo con EtOAc (50 mL><3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (EtOAc) para dar el producto del título como un sólido blanco opaco (230 mg, rendimiento 63%). 1H NMR (CDC /TMS, 400 Hz) d: 8,73 (s, 2H), 8,46 (s, 1H,), 8,29 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); LCMS (ESI+): m/z 249 (M + H)+, R,: 1,70 min. 2.4 metiléster de ácido 5-Metil-[3,4']bipir¡din¡l-4-carboxíl¡co Una mezcla de 4-bromo-5-metil-[3,4']bipiridinilo (3 g, 12,04 mmol), PdCI2(dppf) (8,81 g, 12,04 mmol) y trietilamina (1,219 g, 12,04 mmol) en metanol (50 mL) se calentó bajo atmósfera de CO (10 atm) hasta 100 °C durante aproximadamente 8 h en un recipiente para presión de 100 mL. La solución se concentró hasta secar para dar un aceite marrón. El residuo se purificó mediante columna de sílice (5: 1=PE: EA). Las fracciones recogidas se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (1,5 g, 42,6%). LCMS (ESI+): m/z 229 (M+H)+, Rt: 0,52 min. 2.57-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-pirrolo[3,4- c]piridin-1-ona A una solución de diisopropilamina (7,4 mL, 52,8 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo n-BuLi (solución en hexano 2,5 M, 20 mL, 52,8 mmol) en THF (5 mL) a -78°C. La mezcla se dejó calentar a 0°C durante 30 minutos. El compuesto del Ejemplo 2.4 (0,10 g, 0,44 mmol) se agregó por goteo a la solución previamente preparada de LDA (1 mL) a -78°C, luego la mezcla se calentó a -30 °C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Una solución de freón 113 (0,23 g, 1,05 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción a -30°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Después, se agregó una suspensión de 2-(quinolin-2-il)etilamina del Ejemplo a 1 (0,07 g, 0,45 mmol) en THF seco (2 ml_) a la mezcla. Se agregó TBAI (10 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante CCD usando CH2CI2: MeOH=10: 1 y luego por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (27 mg, 12,5 %) como un aceite amarillo. LCMS (ESI+): m/z 367 (M+H)+, Rt: 1 , 16 min. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) : ó" 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,4Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,02-8,05 (dm, J = 8,0 Hz, 1 H), 8, 10-8, 13 (m , 3H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,83 (ancho, 3H), 8,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 9,09 (ancho, 1 H).
I I .3 Preparación de compuestos de fórmula I en donde X1 es N Ejemplo 3: 4-Piridin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 3.1 etiléster de ácido 3-(2-Etoxicarbonil-etilamino)-but-2- enoico Una mezcla de clorhidrato de etiléster de ácido 3-aminopropiónico (53, 12 g, 0, 35 mmol), etiléster de ácido 3-oxobutírico (43,70 mL, 0,35 mol) y carbonato de potasio anhidro (1 16, 10 g, 0,84 mol) en 600 mL de tolueno se sometió a reflujo en un equipo con una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (300 mL) y CH2CI2 (200 mL), se filtró, y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida, dando el compuesto del título crudo (76,2 g, 94,3 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 230 (M+H)+, Rt: 1 ,80 min. 3.2 etiléster de ácido 2-Metil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropiridin-3- carboxílico A una solución del compuesto del Ejemplo 3.1 (76,2 g, 0,33 mol) en 600 ml_ de tolueno se agregó hidruro de sodio (24 g de una dispersión al 50% en aceite, 0,50 mol) y la suspensión amarilla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con agua (300 ml_) y el solvente orgánico se eliminó al vacío. La solución acuosa alcalina obtenida se trató con ácido clorhídrico 1 5% (200 mL), y luego se lavó con Et20 (3x300 mL). La fase acuosa se basificó con NaHC03 y se extrajo con solución de CH2CI2 (3*300 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el compuesto del título crudo (20,0 g, 33,3%) como un sólido amarillo pálido que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (ESI+): m/z 184 (M + H)+, R,: 1 , 34 min. 3.3 etiléster de ácido 2-Metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-piridin-3- carboxílico Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3.2 (20,0 g, 0, 1 1 mol) y tetraacetato de plomo (146,2 g, 0,33 mol) en 250 mL de ácido acético se calentó bajo reflujo con agitación durante la noche. Luego el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo oleoso amarillo oscuro se disolvió en EtOH/CH2CI2 (1 : 10, 500 mL). La suspensión resultante se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (200 g), y el material filtrado se concentró para dar el compuesto del título crudo ( 16,8 g, 84,0 %). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1 ,57 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 4,22-4, 16 (m , 2H), 3,34 (s, 3H), 2, 18 (s, 3H), 1 ,25-1 ,22 (m, 3H). LCMS (ESI+): m/z 1 82 (M+H)+, R,: 1 ,24 min. 3.4 etiléster de ácido 4-Cloro-2-metil-nicotínico El compuesto del Ejemplo 3.3 (16,8 g, 0,092 mol) en 150 ml_ de POCh se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo, se ajustó a pH=7~8 con NaOH sólido, y luego se extrajo con EtOAc (3x300 ml_). La fase orgánica se lavó con NaHCOe saturado y solución saturada de NaCI, luego el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando PE: EA=5: 1 para obtener el compuesto del título (4,2 g, 26,0 %). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,53-8,52 (m, 1 H), 7,54-7,52 (m , 1 H), 6,07 (s, 1 H), 4,43-4,41 (m, 2H), 2,52-2,44 (m, 3H), 1 ,36-1 , 32 (m, 3H). LCMS (ESI+): m/z 200 (M+H)+, Rt: 1 ,83 min. 3.5 etiléster de ácido 2-Metil-[4,4']bipiridinil-3-carboxílico Se agregaron dioxano (50 mL) y CS2CO3 acuoso 2N (42 mL, 0,084 mol) a un recipiente que contenía el compuesto del Ejemplo 3.4 (4,20 g, 0,021 mol), ácido pirid in-4-ilborónico (3, 1 0 g, 0,025 mol) y PdCl2(dppf) CH2CI2 (1 ,71 g, 0,0021 mol) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción luego se calentó a 95 °C y se agitó durante la noche. Después de la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite, el solvente se eliminó y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA=3/1 a 1 /5) para dar el compuesto del título (3,46 g, 68, 1 %). 1 H-NMR (400 MHz, CDCh) d : 8,69-8,63 (m, 3H), 8,63-8,61 (m, 1 H), 7, 31 -7,26 (m, 2H), 7, 15-7, 14 (m, 1 H), 4, 15-4, 13 (m, 2H), 2,67 (s, 3H) , 1 ,06-1 ,02 (m, 3H). LCMS (ESI+): m/z 243 (M+H)+, R,: 1 ,70 min. 3.6 4-Piridin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona A una solución de diisopropilamina (7,4 mL, 52,8 mmol) en THF (20 mL) se agregó por goteo n-BuLi (solución en hexano 2,5 M, 20 mL,52,8 mmol) a -78°C. La mezcla se dejó calentar a 0°C en 30 minutos. El compuesto del Ejemplo 3.5 (0, 50 g, 2,0 mmol) se agregó por goteo a la solución previamente preparada de LDA (5 mL) a -30°C, luego la mezcla se calentó a 0°C lentamente y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Una solución de freón 1 13 (562 mg, 3,0 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción a -30°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Después, se agregó una suspensión de 2-(quinolin-2-il)etilamina del Ejemplo a 1 (0,50 g, 3, 0 mmol) en DMF (2 mL) a la mezcla y luego TBAI (50 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 2 h. El producto crudo se purificó en primer lugar por CCD usando CH2CI2: MeOH = 10: 1 para obtener el compuesto del título crudo (20 mg, 2,7 %) que luego se purificó por HPLC preparativa. 1 H-NMR (400 MHz, MeOD) : d 8, 79 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,57-8,55 (m, 2H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7, 93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,73-7,69 (m, 1 H), 7,60-7,47 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 4, 1 3 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,40-3,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LCMS (ESI+): m/z 367 (M + H)+, Rt: 1 , 75 min.
I I .4 Preparación de compuestos de fórmula I en donde A es CR5R6 Ejemplo 4: 3,3-Difluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona 4.1 ácido 3-bromoftálico Se agregó KOH (1 g, 0,019 mol) a una solución de 1 -bromo-2,3-dimetilbenceno (5 g, 0,027 mol) en agua (200 mL). Luego una solución de KMn04 (20 g, 0, 13 mol) en agua (1 00 mL) se agregó por goteo. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Se agregó EtOH para reducir el exceso de KMn04 y la mezcla se filtró. El material filtrado se acidificó con HCI concentrado hasta pH=3, se concentró hasta 50 mL y luego se extrajo con EA (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y se secó sobre Na2S04, y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,5 g, 68%). LCMS (ESI +): m/z 245 (M + H)+, R,: 0,31 min. 4.2 4-Bromo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona Una mezcla de ácido 3-bromoftálico (0,8 g, 3,3 mmol), 2-(quinolin-2-il)etanamina del Ejemplo a1 (1 , 1 g, 6,6 mmol) y AcONa (406 mg, 5,0 mmol) en AcOH (1 5 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EA (15 mL) y se lavó con solución saturada de Na2C03 (10 mL) y agua (10 mL) secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo solid se lavó con CH3OH para dar el compuesto del título como un sólido marrón (400 mg, 32%). LCMS (ESI+): m/z 381 (M+H)+, Rt: 1 ,58 min. 4.3 7-Bromo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-3-tioxo-2, 3-dihidroisoindol- 1 -ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4.2 (0,35 g, 0,92 mmol) y reactivo de Lawenson (409 mg, 1 ,01 mmol) en tolueno (1 5 ml_) se calentó a reflujo durante 1 6 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CCD (DCM: PE=2: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (200 mg, 55%). LCMS (ESI+): m/z 397 (M+H)+, Rt: 2, 39 min. 4.4 7-Bromo-3,3-difluoro-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona Se agregó NBS (99 mg, 0,56 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 4.3 (100 mg, 0,25 mmol) y n-Bu4NH2F3 (226 mg, 0,75 mmol) en DCM (10 ml_) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se volcó sobre solución acuosa de NaHS03-NaHC03 (0, 1 M-0, 1 M, 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante CCD (PE: EA=3: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (50 mg, 50%). LCMS (ESI+): m/z 403 (M+H)+, R,: 2,29 min. 4.5 3,3-Difluoro-7-pírid¡n-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol- 1 -ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 4.4 (50 mg, 0, 12 mmol), aducto PdCI2(dppf)-C H2CI2 (1 3 mg, 0,01 6 mmol), ácido piridin-4-borónico (17 mg, 0, 14 mmol) y K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) en dioxano/agua (3: 1 , 20 mL) se calentó a 100°C durante 30 min. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 mL), se lavó con agua (5 mL*2). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró.
El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=2: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 80%). LC S (ESI+): m/z 402 (M+H)+, Rt: 2, 12 min. H NMR (CDCI3, 400 MHz): d 3,41 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 4, 1 0 (t, J=8 Hz, 2 H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=5,2 Hz, 2 H), 7,52-7,51 3 (m, 2 H), 7,702-7,805 (m , 4 H), 8,047-8, 102 (m , 2 H), 8,69 (s, 2 H).
Ejemplo 5: 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona 5.1 ácido 2-Bromo-6-metilbenzoico Una solución de CuBr (45 g, 316 mmol) en HBr (80 mL) y H20 (80 mL) se agitó a temperatura ambiente (solución 1 ).
Se disolvió ácido 2-amino-6-metilbenzoico (20 g, 1 32 mmol) en HBr (80 mL) y H20 (80 mL). La solución se enfrió a 0 °C. Se agregó NaNC>2 ac. (1 1 g, 160 mmol, en 20 mL agua) por goteo mientras que la temperatura se mantenía a 0-1 0 °C. La mezcla se agitó durante 20 min. (solución 2).
La solución 1 se agregó por goteo a la solución 2. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (16 g, 56%). LCMS (ESI+): m/z 21 5 (M + H)+, Rt: 0,759 min. 5.2 metiléster de ácido 2-Bromo-6-metilbenzoico Se disolvió ácido 2-bromo-6-met¡lbenzoico (16 g, 74 mmol) en SOCI2 (30 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 h. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (40 mL) y la solución resultante se agitó a reflujo durante la noche. Luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA=50: 1 ) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (16 g, 93%). LCMS (ESI+): m/z 229 (M + H)+, Rt: 0,868 min. 5.3 metiléster de ácido 2-Bromo-6-bromomet¡lbenzoico A una solución de metiléster de ácido 2-bromo-6-metilbenzoico (6 g, 26 mmol) en CCI4 (40 ml_) se agregó NBS (4,7 g, 26 mmol) y AIBN (215 mg, 1 , 3 mmol) bajo 2. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió y se filtró. El material filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA= 100: 1 ) para dar el compuesto como un sólido blanco opaco (6,2 g, 76%). LCMS (ESI+): m/z 307 (M + H)+, Rt: 0,879 min. 5.4 7-Bromo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Una solución de 2-bromo-6-bromometilbenzoico metiléster de ácido (300 mg, 0,97 mmol) y 2-quinolin-2-iletilamina del Ejemplo a 1 (184 mg, 1 ,0 mmol) en EtOH anhidro (10 mL) se agitó a reflujo bajo N 2 durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó medíante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM: C H 3O H=20: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 42%). LCMS (ESI + ): m/z 367 (M + H) + , Rt: 0,693 min. 5.5 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 - ona Una mezcla de 7-bromo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona (300 mg, 0,8 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (151 mg, 1 ,2 mmol), Pd(dppf)CI2 (66 mg) y Cs2C03 (666 mg, 2,0 mmol) en DME/EtOH/H20 (1 /1/1 , 1 5 mL) se agitó a 100 °C durante 15 min. en un microondas. La solución se concentró y se purificó mediante CCD (PE/EA=1 : 2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (170 mg, 56%). LCMS (ESI+): m/z 366 (M+H)+, Rt: 1 ,853 min. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d 8,56 (dd, J = 4,4 Hz, 1 ,6 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,4 Hz, 1 ,6 Hz, 3H), 4,54 (s, 2H), 3,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H) Ejemplo 6: 3,3-Dimetil-7-piridin-4-il-2-(2-quinol in-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona A una solución del compuesto del Ejemplo 5 (1 50 mg, 0,4 mmol) en THF anhidro (1 5 mL) se agregó por goteo LiHMDS (1 ,2 mL, 1 ,2 mmol) a -70°C y se agitó durante 30 min. Luego se agregó yodometano (174 mg, 1 ,2 mmol) por goteo. La solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó agua (2 mL) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : CH3OH=20: 1 ) para dar el compuesto el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 1 0%). LCMS (ESI+): m/z 394 (M + H)+, Rt: 1 ,419 min. 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,65-7,79 (m,7H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,51 (s, 6H).
Los Ejemplos 7 a 12 se prepararon de manera análoga al método del ejemplo 5.
Ejemplo 7: trifluoroacetato de 6-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il- et¡l)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 H-quinazolin-4-ona ESI-MS: [M+Na+] = 456,20, [M + H+] = 433, 10.
Ejemplo 8: trifluoroacetato de 7-(3-Metil-3H-benzoimidazol- 5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 41 9,20.
Ejemplo 9: trifluoroacetato de 5-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2, 3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona ESI-MS: [M+H]+ = 421 , 1 0.
Ejemplo 1 0: trifluoroacetato de 7-(3H-Benzotriazol-5-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H]+ = 406, 10.
Ejemplo 1 1 : trifluoroacetato de 7-(3H-Benzoimidazol-5-il)-2- (2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H]+ = 405, 10.
Ejemplo 12: 7-(2-Amino-quinazolin-6-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H]+ = 432, 10.
II .5 Preparación de compuestos I , donde R9 y R10 son distintos de Ejemplo 1 3: 2-(2,2-Difluoro-2-quinolin-2-il-etil)-7-piridin-4-il- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 1 3.1 . 7-Bromo-2-(2,2-difluoro-2-quinolin-2-il-etil)-2, 3- dihidro-isoindol-1 -ona Una solución de 2,2-difluoro-2-quinolin-2-il-etilamina del Ejemplo (250 mg, 1 ,2 mmol) y metiléster de ácido 2-bromo-6-bromometil- benzoico del Ejemplo 5.3 (554 mg, 1 ,8 mmol) en EtOH anhidro (8 mL) se agitó a reflujo bajo N2 durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: EA=3: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 31 %). LCMS (ESI + ): m/z 403 (M + H) + , Rt: 0,937 min . 13.2 2-(2,2-Difluoro-2-quinolin-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona Una mezcla de 7-bromo-2-(2,2-difluoro-2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona (150 mg, 0,4 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (69 mg, 1 ,5 mmol), Pd(dppf)CI2 (30 mg) y Cs2C03 (303 mg, 2, 5 mmol) en DME/EtOH/H20 (1 /1 /1 , 5 mL) se agitó a 100 °C durante 15 min. en un microondas. La solución se concentró y se purificó mediante CCD (PE: EA=3: 1 ) para dar el producto del título como un sólido blanco (65 mg, 44%). LCMS (ESI+): m/z 402 (M + H)+, Rt: 2,045 min. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO) : d 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8, 5 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8, 12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89-7,86 (m,2H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,46-7,42 (m , 2H), 7,3 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
I I .6 Preparación de compuestos de fórmula I en donde uno de los radicales R\ R2 o R3 es distinto de H Ejemplo 14: 6-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona 14.1 ácido 3-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoico Se agitaron ácido 5-Fluoro-2-metil-benzoico (3,0 g, 19,5 mmol), NIS (4,8 g, 21 ,4 mmol), Pd(OAc)2 (448 mg, 2 mmol) en 100 ml_ de DMF a 1 10°C durante 2 h. Una vez completa la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se volcó sobre agua, el producto se extrajo con EA, la capa orgánica se recogió y se secó con Na2S04, se concentró y se purificó mediante gel de sílice (PE/EA = 6/1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (4,9 g, 89,7%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 281 ,7, R,: 1 , 786 min. 14.2 etiléster de ácido 3-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoico Se agitaron ácido 3-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoico (4,2 g, 15 mmol), K2C03 (6,7 g, 30 mmol) en 50 ml_ de DMF a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó yoduro de etilo (3,04 g, 19,5 mmol) en porciones. La temperatura se aumentó a 50°C durante 1 h. Una vez completa la reacción (monitoreada por CCD), el solvente se evaporó. El residuo se lavó con agua (3 * 50 ml_) y se extrajo con EA. Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el producto del título como un aceite anaranjado (4, 1 g, 88,7%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 309,7, R,: 2,306 min. 14.3 etiléster de ácido 6-Bromometil-3-fluoro-2- yodobenzoico Se mezcló etiléster de ácido 3-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoico (2,8 g, 9, 1 mmol), NBS (2,43 g, 1 3,6 mmol), AIBN (89 mg, 0,55 mmol) y 50 mL de anhidro CCI4 y se sometió a reflujo bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y el residuo se purificó mediante CCD (PE/EA = 12/1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,0 g, 57, 1 %). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 387,7, Rt: 2,31 0 min. 14.4 6-Fluoro-7-yodo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona Se mezcló etiléster de ácido 6-Bromometil-3-fluoro-2-yodobenzoico (0,5 g, 1 ,3 mmol), 2-quinolin-2-il-etilamina del Ejemplo a1 (0,22 g, 1 ,3 mmol), K2C03 (0, 36 g, 2,6 mmol) y 15 mL de EtOH y se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y el residuo se purificó mediante CCD (PE/EA = 2/1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (0, 35 g, 62,5%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 433,7, R,: 1 ,615 min. 14.5 6-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del Ejemplo 14.4 (300 mg, 0,69 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (85 mg, 0,69 mmol), Pd(dppf)CI2 (30 mg) y K2C03 (192 mg, 1 ,39 mmol) se disolvieron en dioxano/H20 (3/1 , 6 mL) luego la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 1 h en un tubo de microondas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante CCD (DC /MeOH = 12/1 ). El producto crudo recristalizó desde MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanco (71 mg, 26,7%). LCMS (ESI+): m/z (M + H)+ 384,7, R,: 1 ,273 min. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : ó" 8, 58 (dd, J = 4,4 Hz, 1 ,6 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 1 5: 5-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3- dihidro-isoindol-1-ona 15.1 ácido 4-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoico El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.1 comenzando con ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico. Rendimiento: 69,4%; LCMS (ESI + ): m/z (M + H)+ 281,7, Rt: 1,952 min. 15.2 etiléster de ácido 4-Fluoro-2-yodo-6-metilbenzoico El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.2 comenzando con el compuesto del Ejemplo 15.1. Rendimiento: 91%. LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 309,7, Rt: 2,158 min. 15.3 etiléster de ácido 2-Bromometil-4-fluoro-6-yodo- benzoico El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.3 comenzando con el compuesto del Ejemplo 15.2. Rendimiento: 42%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 387,7, Rt: 2,183 min. 15.4 5-Fluoro-7-yodo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih¡dro- isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.4 comenzando con el compuesto del Ejemplo 15.3. Rendimiento: 55%; LCMS (ESI+): m/z (M + H)+ 433,7, Rt: 1,721 min. 15.5 5-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.5 comenzando con el compuesto del Ejemplo 15.4. Rendimiento: 27%; LCMS (ESI+): m/z (M + H)+ 384,7, Rt: 1,290 min.; 1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d 8,57 (dd, J = 4,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73-7,69 (m, 1 H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 4,4 Hz, 1 ,2 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 10 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 16: 4-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3- dihidro-isoindol-1 -ona 16.1 ácido 3-Fluoro-6-yodo-2-metilbenzoico El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.1 comenzando con ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico. Rendimiento: 74%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 281 ,7, Rt: 1 ,738 min. 16.2 etiléster de ácido 3-Fluoro-6-yodo-2-metilbenzoico El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.2 comenzando con ácido 3-fluoro-6-yodo-2-metilbenzoico. Rendimiento: 91 %. LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 309,7, Rt: 2,358 min. 16.3 etiléster de ácido 2-Bromometil-3-fluoro-6-yodo- benzoico El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.3 comenzando con el compuesto de Ejemplo 16.2. Rendimiento: 40%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 387,7, Rt: 2,358 min. 16.4 4-Fluoro-7-yodo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro- isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.4 comenzando con el compuesto del Ejemplo 16.3. Rendimiento: 39%; LCMS (ESI+): m/z (M + H)+ 433,7, R,: 1 ,61 5 min. 16.5 4-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 14.5 comenzando con el compuesto de Ejemplo 16.4. Rendimiento: 27%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 384,7, Rt: 1 ,299 min. ; 1 H NMR (DMSO-de, 400 MHz) : ó" 8,55 (dd, J = 4,8 Hz, 1 ,6 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73-7,69 (m , 1 H), 7 ,57-7,53 (m, 2H), 7,50 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 7,38-7,36 (dd, J = 4,4 Hz, 1 ,6 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
I I .7 Preparación de compuestos de fórmula I en donde A es NR5a Ejemplo 17: 1 -Metil-4-(piridin-4-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)-1 ,2- dihidroindazol-3-ona 17.1 2-bromo-6-fluorobenzoato de etilo A una solución de ácido 2-bromo-6-fluoro-benzoico (5 g, 22,83 mmol) y Cs2C03 (14,9 g, 45, 7 mmol) en CH3CN (1 00 ml_) se agregó C H 3C H2 I (7, 12 g, 45,7 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 30°C durante la noche. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EA (10: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (2 g, 25%). LCMS (ESI+): m/z 247,249. (M+H)+, Rt: 0,93 min. 17.2 4-Bromo-1 -metil-1 ,2-dihidroindazol-3-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 17.1 (1 ,0 g, 4,0 mmol), ácido acético (290 mg, 4,8 mmol) y metilhidrazina (370 mg, 8, 1 mmol) en etanol (50 mL) se calentó a aproximadamente 80°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EA (5: 1 ) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,4 g, 44%). LCMS (ESI+): m/z 227,229. (M+H)+, Rt: 0,73 min. 17.3 1 -Metil-4-(piridin-4-il)-1 ,2-dihidroindazol-3-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 7.2 ( 120 mg, 0,528 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (65 mg, 0,528 mmol), K2C03 (219 mg, 1 ,584 mmol) y PdCI2(dppf) (39 mg, 0,053 mmol) en 1 ,4-dioxano (12 mL) y agua (4 mL) se calentó a aproximadamente 1 00 °C durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EA (1 : 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (80 mg, 54%). LCMS (ESI+): m/z 226. (M+H)+, Rt: 0,55 min. 1 7.4 1 -Metil-4-(piridin-4-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)-1 ,2-dihidroindazol-3-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 17.3 (500 mg, 2,22 mmol), 2-quinolin-2-il-etanol del Ejemplo a 1 .2a (384 mg, 2,22 mmol), trifenilfosfina (1747 mg, 6,66 mmol) y DIAD (0,863 mL, 4,44 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (50: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (200 mg, 23%). LCMS (ESI+): m/z 381. (M+H)+, Rt: 1,37 min.; 1H NMR (400 MHz, MeOD): d 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,74 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m,2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02-8,04 (m, 2H). 11.8 Preparación de compuestos de fórmula I en donde A es O Ejemplo 18: 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)- benzo[d]isoxazol-3-ona 18.1 ácido vinilborónico A una solución fría (-20 °C) rápidamente agitada de borato de trimetilo (10,4 g, 0,1 mol) en THF anhidro (100 mL) se agregó por goteo bromuro de vinilmagnesio (100 mL, 1 M en solución de THF). Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a -20°C durante otros 30 min. La reacción luego se detuvo con HCI (2 N), la mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL) y se lavó con HCI (2 N) (50 mL*2) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (6,8 g, rendimiento 96%). 18.2 2-Vinilquinolina Una mezcla de 2-bromoquinolina (5,00 g, 24,03 mmol), ácido vinilborónico (2,07 g, 28,83 mmol), K2C03 (9,96 g, 72,08 mmol) y Pd(dppf)CI2 (1,96 g, 2,403 mmol) en agua (10 mL) y 1,4-dioxano (30 mL) se agitó a 105°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (30 mL*4). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 20: 1, v/v) para dar el producto del título como un aceite anaranjado claro (2,25 g, rendimiento 60%). LCMS (ESI+): m/z 156 (M + H)+, R,: 1,89 min. 18.3 N-(2-Quinolin-2-il-etil)-hidroxilamina Una mezcla de 2-vinilquinolina (2,25 g, 14,50 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (10,1 g, 145,0 mmol) en MeOH (30 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con acuoso solución saturada de NaHC03 (30 mL*5). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo luego se purificó en una columna de sílice (DCM/MeOH = 50: 1, v/v) para dar el producto del título como un sólido amarillo (2,18 g, rendimiento 80%). LCMS (ESI+): m/z 189 (M+H)+, Rt: 1,59 min. 18.4 2-Bromo-6-fluoro-N-hidroxi-N-(2-quinolin-2-il-etil)- benzamida Una mezcla de N-(2-quinolin-2-il-etil)-hidrox¡lamina (500 mg, 2,657 mmol), ácido 2-bromo-6-fluorobenzoico (582 mg, 2,657 mmol), PyBOP (1,66 g, 3,188 mmol) y DIPEA (412 mg, 3,188 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (15 mL*3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo luego se purificó en una columna de sílice (éter de petJEtOAc = 1 : 1 , v/v) para dar el producto del título como un aceite oscuro (crudo, 1 ,01 g, rendimiento 98%). LCMS (ESI+): m/z 389 (M+H)+, Rt: 1 ,86 min. 1 8.5 4-Bromo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-benzo[d]isoxazol-3- ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 18.4 (1 ,01 g, 2,593 mmol) y Cs2C03 (1 ,69 g, 5, 1 87 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (30 mLx3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 4: 1 , v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco (1 1 0 mg, rendimiento 1 1 %). LCMS (ESI+): m/z 369 (M+H)+, Rt: 1 ,90 min. 18.6 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-benzo[d]isoxazol- 3-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 1 8.5 (1 1 0 mg, 0,2979 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (44 mg, 0,3575 mmol), K2CO3 (124 mg, 0,8938 mmol) y Pd(dppf)CI2 (24 mg, 0,02979 mmol) en agua (1 mL) y 1 ,4-dioxano (5 mL) se agitó a 105°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con salmuera (1 0 mLx4). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante pre-CCD (eluyente: EtOAc) para dar el producto del título como un sólido blanco (68 mg, rendimiento 62%). LCMS (ESI+): m/z 368 (M + H)+, Rt: 1 ,94 min. ; 1 H NMR (C DC I3/TMS, 400 MHz) d: 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d , J = 8,4 Hz, 1 H), 7,63-7,69 (m , 2H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25-7,27 (m, 1 H), 4,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
I I .9 Preparación de compuestos de fórmula I en donde Het es distinto de 2-quinolin-2-ilo Ejemplo 1 9: 7-Piridin-4-il-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona 19.1 ácido 2-yodo-6-metilbenzoico A una solución de ácido 2-metilbenzoico (50 g, 0,36 mol) en DMF (800 ml_) se agregó Pd(OAc)2 (8 g, 0,036 mmol) y NIS (80 g, 0,36 mol). Luego la mezcla de reacción se calentó a 1 00 °C durante 1 ,5h. La reacción se monitoreó mediante CCD. Una vez comsumido el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío para eliminar el exceso solvente. El residuo se disolvió en DCM (500mL), se lavó con salmuera (2*200 mL), se secó con a2S04, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con PE/EA =5: 1 para dar el compuesto del título (92 g, 95%) como un sólido blanco. LCMS (ESI+): m/z 263 (M + H)\ Rt: 1 ,90 min. 19.2 2-yodo-6-metilbenzoato de metilo A una solución de ácido 2-yodo-6-metilbenzoico (80 g, 0,31 mol) en DCM (700 mL) se agregó SOCI2 (55 g, 0,46 mol) por goteo a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se agregó por goteo a MeOH (1 00 mL) a 0°C. La mezcla luego se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo PE/EA=70: 1 para dar el compuesto del título (43 g, 50%) como un sólido blanco. LCMS (ESI+): m/z 277 (M+H)+, Rt:2, 1 7 min. 19.3 metiléster de ácido 2-Bromometil-6-yodo-benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 2-yodo-6-metil-benzoico (2,50 g, 9,055 mmol), /V-bromosuccinimida (1 ,93 g, 1 0,86 mmol) y azobisisbutironitrilo (0,669 g, 4, 075 mmol) en tetraclorometano (20 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 200: 1 , v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco como un sólido blanco (1 ,62 g, rendimiento 50%). LCMS (ESI+): m/z 355 (M+H)+, Rt: 2,33 min. 19.4 7-yodo-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona Una mezcla de 2-tieno[3,2-b]piridin-5-il-etilamina del Ejemplo c1 (183 mg, 1 ,062 mmol) y el compuesto del Ejemplo 1 9.3 (364 mg, 1 ,062 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó en una columna de sílice (éter de petJEtOAc = 1 : 1 , v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco ( 178 mg, rendimiento 41 %). LCMS (ESI+): m/z 421 (M+H)+, R,: 1 ,91 min. 19.5 7-Piridin-4-il-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-il-etil)-2, 3- dihidro-isoindol-1 -ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 19.4 (1 78 mg, 0,4235 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (63 mg, 0,5082 mmol), K2C03 (1 76 mg, 1 ,271 mmol) y Pd(dppf)CI2 (35 mg, 0,04235 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 ml_) y agua (1 ml_) se agitó a 1 05°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml_) y se lavó con salmuera (10 mL*4). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (eluyente: EtOAc) para dar el producto del título como un sólido blanco (1 1 3 mg, rendimiento 72%). LCMS (ESI+): m/z 372 (M+H)+, Rt: 1 ,86 min. ; 1 H NMR (CDCI3/TMS, 400 MHz) d 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8, 12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,76 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,46-7,51 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,40 (s, 2H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 20: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-4-il- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 20.1 7-Bromo-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona Una mezcla de 2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletilamina del Ejemplo d 1 (120 mg, 0,744 mmol), 2-bromo-6-(bromometil)benzoato de metilo del Ejemplo 5.3 (367 mg, 0,893 mmol) y DI PEA (0,260 mL, 1 ,489 mmol) en 2-propanol (1 5 mL) se calentó a 85°C durante 2 h. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante CCD (DCM: eOH = 1 0: 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, 75 %). LCMS (ESI+): m/z 356 (M + H)+, Rt: 1 ,77 min. 20.2 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-4-íl-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona Una mezcla de 7-bromo-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona (200 mg, 0,561 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (83 mg, 0,674 mmol), PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (59,6 mg, 0,073 mmol) y K2CO3 (233 mg, 1,684 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (4,00 mL) se calentó a 100°C durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (10mL) y se lavó con agua (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante CCD (DCM: MeOH=10: 1) para dar 220 mg de un sólido negro, que se purificó adicionalmente por columna flash en fase reversa (C18, MeOH-0,1% NH3HCO3/H2O=20%~ 95%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (150 mg, 0,423 mmol, 75 %). LCMS (ESI+): miz 355 (M+H)+, Rt: 1,69 min,1H NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): d 3,02 (t, J=7,A Hz, 2 H), 3,85 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,80-6,84 (m, 1 H), 7,15-7,19 (m, 1 H), 7,41-7,49 (m, 4 H), 7,64-7,69 (m, 2 H), 7,75 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,6 (d, J=4 Hz, 2H). 11.10 Preparación de compuestos de fórmula I en donde A es CH2 Ruta a): 5 Paso A: 7-yodo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona (3) Una mezcla de 2-(quinolin-2-il)etilamina del Ejemplo a1 (compuesto 1, 7,3 g, 0,042 mol), 2-(bromometil)-6-yodobenzoato de metilo del Ejemplo 19.3 (compuesto 2, 15 g, 0,042 mol), y Et3N (4,2 g, 0,042 mol) en dry isopropanol (100 mL) se sometió a reflujo bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EA=3: 1) para dar el compuesto 3 (8,9 g, 50%) como un sólido amarillo. LCMS (ESI+): m/z 415 (M+H)+, Rt: 1,94 min.
Paso B: Compuesto (4) Una suspensión del compuesto 3 (60 mg, 0,15 mmol), el ácido borónico correspondiente R1-B(OH)2 (0,17 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6 mg) en dioxano (1,5 mL) y H2O (1,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 min. y luego se calentó mediante irradiación de microondas a 100°C durante 20 min. Al completarse, la mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 4.
Paso C: ácido 3-Oxo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-4- ilborónico (5) Se disolvieron el compuesto 3 (1,0 g, 2,4 mmol) y borato de trimetilo (0,3 g, 2,9 mmol) en THF seco (20 mL) a -78 °C. Se agregó n-BuLi (1,1 mL, 2,5 M en hexanos, 2,8 mmol) por goteo a -78 °C. La mezcla se calentó a 0 °C y se agitó durante 1 h. Se agregó NaOH acuoso (1 , 10 mL). El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con DCM (2*50 mL). La fase acuosa se ajustó a pH=2 con HCI acuoso (1M). La mezcla se condensó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/MeOH (10: 1, 50 mL). El sólido se retiró mediante filtración. El material filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (0,17 g, 21%). LCMS (ESI+): m/z 333 (M+H)+, Rt: 1,68 min.
Paso D: Compuesto (4) Una suspensión del compuesto 5 (60 mg, 0,15 mmol), el bromuro correspondiente R1-Br (0,17 mmol), Pd(dppf)Ch (6 mg) en dioxano (1,5 mL) y H2O (1,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 min. y luego se calentó con irradiación de microondas a 100°C durante 20 min. Al completarse, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 4.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 21 a 98 enumerados a continuación se prepararon de manera análoga.
Ej. Nombre IUPAC datos fisicoquímicos LCMS (ESI+): m/z 367 (M+H)+, Rt: 1,32 min. 1H NMR (MeOD-d4): d 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,82 (ancho, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 7-(3H-lmidazol-4- 1H), 8,20 (ancho, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, il)-2-(2-quinolin-2- 1H), 8,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,6 84 il-etil)-2,3-dihidro- Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,80 (s, isoindol-1-ona 2H), 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H); LCMS (ESI+): m/z 355 (M + H)\ R,: 1,28 min. 1H NMR (MeOD-d4): d 8,99 (d, J = 8,4 Hz, 2-(2-Quinolin-2-il- 1H), 8,84 (ancho, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, etil)-7-(5- 1H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,98 (ancho, trifluorometil- 85 3H), 7,75 (ancho, 2H), 7,63 (t, J = 7,2 Hz, piridin-2-il)-2,3- 2H), 4,52 (s, 2H), 3,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), dihidro-isoindol-1 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H); ona LCMS (ESI+): m/z 434 (M+H)+, Rt: 1,69 min. 1H NMR (MeOD-d4): d 9,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 7-(2-Metil-piridin- Hz, 1H), 8,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,13 (t, J = 3-il)-2-(2-quinolin 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (t, 2-il-etil)-2,3- J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (ancho, 3H), 7,41 (t, J = dihidro-isoindol-1 4,8 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,65 (t, ona J = 6,8 Hz, 2H), 2,27 (ancho, 3H); LCMS (ESI+): m/z 380 (M+H)+, Rt: 1,26 min.
Ej. = EJEMPLO Ejemplo 99: 7-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con 7-bromo-2-(2- quinolin-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona del Ejemplo 5.4 (100 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol) en tolueno (3 mL). La mezcla de reacción se trató en forma secuencial con t-butóxido de sodio (58 mg, 0,6 mmol) y morfolina (130 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante CCD preparativa (PE/EA=1/2) para dar el compuesto del título (20 mg, 18%).
LCMS (ESI+): m/z 374 (M+H)+, Rt: 1,93 min.; H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 4 Hz, 4H).
Los compuestos de los Ejemplos 100 a 110 se prepararon de manera análoga al método descrito para el ejemplo 99.
Ejemplo 100: trifluoroacetato de 7-[4-(4-Metil-piperaz¡n-1-M)- p¡perid¡n-1-¡l]-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona ESI-MS: [M + Na+] = 492,2, [M+H+] = 470,3.
Ejemplo 101: 7-(1 S,4S)-2,5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona 1H NMR (DMSO-de, 500MHz): d = 9,08 (s ancho, 1 H), 8,77-8,56 (m, 2 H), 8,20-8,04 (m, 2 H), 7,91 (t, 1 H), 7,82-7,68 (m, 2 H), 7,37 (t, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 4,74 (s., 1 H), 4,44 (q, 2 H), 4,33 (s., 1H), 4,09-3,81 (m, 3 H), 3,40 (t, 2 H), 3,26 (s ancho, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 1,97 (d., 1 H), 1,80 ppm (d., 1 H) Ejemplo 102: 7-Piperazin-1 -il-2-(2-quinol¡n-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona 1H NMR (DMSO-de, 500MHz): d = 8,92 (s ancho, 2 H), 8,63 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,47 (s., 2 H), 3,99 (t, 2 H), 3,40 (t, 2H), 3,25-3,08 (m, 8 H) Ejemplo 103: 7-(3,8-Diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+Na+] = 421,20, 400,20, [M + H+] = 399,20.
Ejemplo 104: 7-(1 ,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M + Na+] = 444,10, [M + H+] = 422,10.
Ejemplo 105: 7-[4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-M]-2- (2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 1H NMR (DMSO-de, 500MHz): d = 8,28 (d, 1 H), 7,88-8,60 (m, 2 H), 7,72 (t, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 4,39 (s ancho, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 3,25 (t, 2 H), 3,10 (s ancho, 4 H), 2,80 (d, 2 H), 2,60 (s ancho, 4 H), 2,14 (s ancho, 4 H), 1,85 (t, 2 H), 1,72 (d., 2 H), 1,42 ppm (q, 2 H).
Ejemplo 106: 7-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M + Na+] = 473,1, [ + H+] = 450,2.
Ejemplo 107: 7-(4-Metil-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 409,1, [M + H*] = 387,1.
Ejemplo 108: 7-(3-Fenil-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+Na+] = 470,2, [M+H+] = 448,2.
Ejemplo 109: 7-(3-Fenoxi-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+Na+] = 486,2, [M+H+] = 464,2.
Ejemplo 110: clorhidrato de 7-[1 ,4]Oxazepan-4-¡l-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 410, 1 , [M + H+] = 388, 1 Ejemplo 1 1 1 : 7-(7-Nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2-(2- (quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 comenzando con 7-bromo-2-(2-quinolin-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona del Ejemplo 5.4 y clorhidrato de 7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina disponible comercialmente (rendimiento 25%). ESI-MS: [M+Na+] = 487, 10, [M+H+] = 465, 10 Ejemplo 1 12: 7-(7-Amino-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2- (2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona Se agregó 7-(7-Nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona del Ejemplo 1 1 1 (0, 14 mmol, 66 mg) a cloruro de estaño dihidrato (0,71 mmol, 160 mg) disuelto en HCI concentrado (37%, 2mL) bajo agitación vigorosa. La mezcla se purificó adicionalmente durante 2 h a 50°C. Luego de enfriar con un baño de hielo, la mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. y luego se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaCI ac. sat. , se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en una columna de SiOH Chromabond, eluyendo con metanol en CH2CI2 0-2%. Rendimiento 34 mg (55%). ESI-MS [M+H+] = 435,20.
Ejemplo 1 1 3: 4-Cloro-N-{2-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro- 1 H-isoindol-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- bencensulfonamida Se agregó cloruro de 4-clorobencen-1 -sulfonilo (0,03 mmol, 6 mg) a una solución enfriada (4°C) de 7-(7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona. del Ejemplo 1 12 (0,03 mmol, 1 1 mg) en piridina (1 mL). La mezcla luego se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, se volcó sobre NaHC03 acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en una columna de SiOH Chromabond, eluyendo con metanol en CH2CI2 0-2%. Rendimiento 5 mg (32%). ESI-MS: [M+Na+] = 632,20, [M+H+] = 610,20.
Ejemplo 1 14: 4-lsopropil-N-{2-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}- bencensulfonamida El compuesto del título se preparó <íe la misma manera que el compuesto de Ejemplo 1 13 pero usando cloruro de 4-isopropilbencen-1 -sulfonilo (0,03 mmol , 6 mg). Rendimiento 2 mg (13%). ESI-MS: [M+Na]+ = 639,20, [M+H+] = 617,30.
Ejemplo 1 1 5: trifluoroacetato de 2-[2-(6-Fluoro-quinolin-2-il)- etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 pero usando 2-(6-fluoro-quinolin-2-il)-etilamina del Ejemplo a5. ESI-MS: [M+Na+] = 414, 1 , [M+H+] = 392, 1 ; Ejemplo 1 16: clorhidrato de 2-[2-(6-Metoxi-quinolin-2-il)-etil]- 7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 pero usando 2-(6-metoxi-quinolin-2-il)-etilamina del Ejemplo a4. ESI-MS: [M+ Na]+ = 426, 1 , [M+H+] = 404, 1 ; Ejemplo 1 1 7: trifluoroacetato de 2-[2-(4-Cloro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-M-2,3-dih¡dro-¡so¡ndol-1 -ona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 pero usando 2-(4-cloro-qu¡nolin-2-il)-etilamina del Ejemplo a6. ESI-MS: [M+ Na+] = 430, 1 , [M + H]+ = 408,2; Ejemplo 1 18: 2-[2-(8-Cloro-quinolin-2-il)-et¡l]-7-morfolin-4-il- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 pero usando 2-(8-cloro-quinolin-2-il)-etilamina del Ejemplo a2. ESI-MS: [M+ Na]+ = 430, 10, [M+H+] = 408, 10.
Ejemplo 1 19: 4-Morfolin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-et¡l)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-5-ona 1 19.1 4-bromo-2-met¡lnicotinato de etilo Se agitó 2-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo del Ejemplo 3.3 (8 g, 44 mmol) en 9 ml_ de POBr3 a 1 00°C durante la noche. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo, se ajustó a pH=7~8 con NaHCOe sólido, y luego se extrajo con EtOAc (3 veces). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó para dar 3 g de 4-bromo-2-metilnicotinato de etilo (90% de pureza). ESI-MS: [M+H]+ = 245,90, 244,90, 243,90. 1 19.2 4-bromo-2-(bromometil)nicotinato de etilo Se agregaron N-bromosuccinimida (2,46 mmol, 438 mg) y peróxido de benzoilo (0,08 mmol, 20 mg) a una solución de 4-bromo-2- metilnicotinato de etilo (90% de pureza, 500 mg) en CC (15mL) y se agitó a reflujo durante 2 d. La solución se evaporó al vacío para dar 597 mg de 4-bromo-2-(bromometil)nicotinato de etilo (56% de pureza). 1 19.3 4-Bromo-6-(2-(quinolin-2-il)etil)-6, 7-dihidro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Se agregó K2CO3 (2,07 mmol, 286 mg) a una solución de 4-bromo-2-(bromometil)n¡cot¡nato de etilo (56% de pureza, 597 mg) en DMF (15ml_) y se agitó durante algunos minutos. Se agregó 2-(quinolin-2-il)etilamina del Ejemplo a 1 ( 1 ,04 mmol, 178 mg) y la mezcla se purificó adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 h. La suspensión se filtró y el material filtrado se evaporó al vacío. Se agregó agua y la solución se basificó con una solución acuosa de K2C03 5%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces); las fases orgánicas se lavaron con agua, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 89 mg de 4-bromo-6-(2-(quinolin-2-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona. ESI-MS: [M + Na]+ = 390,00, 371 , 00, 370,00, 369,05, [M+H+] = 368,00. 1 19.4 4-Morfolin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 comenzando con 4-bromo-6-(2-(quinolin-2-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona. Rendimiento 3 mg (12%). ESI-MS: [M + Na]+ = 397, 1 , [M+H+] = 375, 1 .
Ejemplo 1 20: 7-Morfolino-2-(3-(pirimidin-2- il)fenetil)isoindolin-1-ona 120.1 7-Bromo-2-(3-(pirimidin-2-il)fenetil)isoindolin-1-ona Una mezcla de 2-(3-(pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)etanam¡na del Ejemplo e1 (750 mg, 3,76 mmol), metiléster de ácido 2-bromo-6-bromometil-benzoico del Ejemplo 5.3 (1209 mg, 4,14 mmol) y DIPEA (486 mg, 3,76 mmol) en isopropanol (15 mL) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE: EA=1: 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,2 g, 80%). LCMS (ESI+): m/z 396 (M+H)+, Rt: 0,87 min. 120.2 7-Morfolino-2-(3-(pir¡midin-2-il)fenetil)isoindolin-1- ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 120,1 (400 mg, 1,02 mmol), morfolina (442 mg, 5,07 mmol), PdCl2(dppf) (74 mg, 0,10 mmol) y t-BuONa (195 mg, 2,03 mmol) en tolueno (15 mL) se agitó a 80°C bajo 2 durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como un gel blancuzco (60 mg, 14%). LCMS (ESI+): m/z 401 (M+H)+, Rt: 1,76 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD): d 3,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,78-3,84 (m, 6H), 4,28 (s, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,24 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo 121: 7-(Piridin-4-il)-2-(3-(pirimidin-2- il)fenetil)isoindolin-1-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 120,1 (100 mg, 0,25 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (34 mg, 0,28 mmol), PdCI2 (dppf) (19 mg, 0,03 mmol) y K2C03 (1 05 mg, 0,76 mmol) en dioxano (12 mL) y H20 (4 mL) se agitó a 1 00 °C bajo N2 durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 51 %). LCMS (ESI+): m/z 393 (M + H)+, Rt: 1 ,94 min. 1 H NMR (400 MHz, MeOD): d 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,31 -7,32 (m, 2H), 7,46-7,48 (m , 1 H), 7,64-7,66 (m, 2H), 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8, 1 5-8, 1 7 (m, 2H), 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H). 8,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 122: (2-(2-Fenilpirimidin-4-il)etil)-7-(piridin-4- il)isoindolin-1 -ona 1 22.1 7-Bromo-2-(2-(2-fenilpirimidin-4-il)etil)isoindolin-1 - ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo f1 (100 mg, 0,50 mmol) y metiléster de ácido 2-bromo-6-bromometil-benzoico del Ejemplo 5.3 (232 mg, 0,75 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante CCD preparativa (PE: EA=1 : 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 20%). LCMS (ESI+): m/z 394 (M + H)+, Rt: 0,90 min. 122.2 (2-(2-Fenilpirimidin-4-il)etil)-7-(piridin-4-il)isoindolin- 1 -ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 122, 1 (40 mg, 0, 10 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (14 mg, 0, 1 1 mmol), PdCI2(dppf) (8 mg, 0,01 mmol) y K2CO3 (41 mg, 0,30 mmol) en dioxano (12 mL) y H20 (4 mL) se agitó a 1 00 °C bajo N2 durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 51 %). LCMS (ESI+): m/z 393 (M+H)+, Rt: 1 ,59 min. ; 1 H NMR (400 MHz, MeOD): d 3, 1 0 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 7, 1 8-7,31 (m, 7H), 7, 58 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 8,39 (s, 2H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) .
Ejemplo 1 23: Piridin-3-sulfónico ácido [3-oxo-2-(2-quinolin-2- il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-amida 123.1 7-Nitro-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona Se agregó 2-(bromometil)-6-nitrobenzoato de metilo (1 ,82 mmol, 500 mg) en porciones a una mezcla de K2CO3 (4,56 mmol, 630 mg) y diclorhidrato de 2-(quinolin-2-il)etanamina del Ejemplo a1 (3,04 mmol, 745 mg) en acetonitrilo (50mL). La suspensión luego se agitó 1 2 h a temperatura ambiente, se filtró y el material filtrado se evaporó al vacío. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 353 mg (58%) del compuesto del título. 1 23.2 7-Amino-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona Se hidrogenó 7-Nitro-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona del Ejemplo 123, 1 (1 ,04 mmol, 345 mg) sobre Pd/C (1 0%) en etanol (50 mL) para dar 1 22 mg (39%) del compuesto del título. ESI- S: [2M+Na]+ = 629,20, [M + Na]+ = 326, 1 0, 305, 10, [M+H]+ = 304, 10. 123.3 Piridin-3-sulfónico ácido [3-oxo-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-di idro-1 H-isoindol-4-il]-amida Se agregó cloruro de piridin-3-sulfonilo (0,05 mmol, 9 mg) por goteo a una solución de 7-amino-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona (0,05 mmol, 15 mg) en piridina (1mL) a 0°C y la solución se purificó adicionalmente durante 12 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCOe y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc: NH3 en EtOH 2M para dar 4 mg (17 %) del compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d = 9,92 (s ancho, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,10 (d 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,41-7,29 (m, 3 H), 7,00 (d, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 3,32 (t, 2 H).
Ejemplo 124: 7-[ (Piridin-2-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se disolvieron 7-amino-2-(2-(quinolin-2-il)et¡l)isoindolin-1-ona del Ejemplo 123,2 (0,07 mmol, 20 mg) y picolinaldehído (0,07 mmol, 7 mg) en metanol (1 mL) y se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de zinc (0,04 mmol, 5 mg) y la mezcla se purificó adicionalmente durante 30 min. Finalmente se agregó cianoborohidruro de sodio (0,08 mmol, 5 mg) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Rendimiento 20 mg (77%). ESI-MS: [M + H]+ = 395,1.
Ejemplo 125: 7-[ (Piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 124 usando isonicotinaldehído (0,07 mmol, 7 mg). Rendimiento 10 mg (39%). ESI-MS: [M+Na+] = 417, 1 , [M + H+] = 395, 1 .
Ejemplo 126: 7-[ (Piridin-3-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 124 usando nicotinaldehído (0,07 mmol, 7 mg). Rendimiento: 2 mg (7%). 1 H NMR (CDCI3, 500MHz): d = 8,61 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,05 (d 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,68 (t, 2 H), 7,48 (t, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,30-7, 1 1 (m , 3 H), 6,60 (d, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 4,48 (d, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 3,36 (t, 2 H).
Ejemplo 127: 7-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona 127.1 7-Metoxi-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 5.4 comenzando con metiléster de ácido 2-bromometil-6-metoxi-benzoico (preparado de manera análoga al método descrito para metiléster de ácido 2-bromometil-6-bromo-benzoico) y 2-quinolin-2-il-etilamina del Ejemplo a1 . ESI-MS: [2M+Na]+ = 659,2, [M+H]+ = 319, 1 1 27.2 7-Hidroxi-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol- 1 -ona La desmetilación de 7-metoxi-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona (0,43 mmol, 138 mg) con BBr3 dio el compuesto del título.
Rendimiento 71 mg (54%). ESI-MS: [2M+Na+] = 631 ,2, [M+Na+] = 327,0, [M+hT] = 305, 1 . 127,3 7-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona Se agregó bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (0,07 mmol, 17 mg) en porciones a 7-hidroxi-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona (0,07 mmol, 20 mg) y carbonato de cesio (0,33mol, 107 mg) en DMF (1 5mL). La mezcla de reacción se purificó adicionalmente a lo largo de 12 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice eluyendo en primer lugar con EtOAc para eluir la impureza y finalmente con CH2CI2: MeOH 1 9: 1 . Rendimiento 5 mg (19%). 1 H NMR (DMSO-d6, 500MHz): d = 8,71 (s ancho, 1 H), 8, 54 (s ancho, 1 H) , 8,28 (d, 1 H), 7,97-7,88 (m, 3 H), 7,70 (t, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,41 (t, 1 H), 7, 15-7,05 (m , 2 H), 5,27 (s ancho, 2 H), 4,43 (s ancho, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,27 (t, 2 H).
Ejemplo 1 28: 7-(Piridin-4-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 127 usando bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (0,07 mmol, 1 7 mg). Rendimiento 4 mg ( 1 5%). H NMR (DMSO-d6, 500MHz): d = 8,57 (d, 2 H), 8,28 (d, 1 H) , 7,92 (d, 2 H), 7,70 (t, 1· H), 7,58-7,43 (m , 5 H), 7 , 10 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,99 (t, 2 H), 3,28 (t, 2 H).
Ejemplo 1 29: 7-(Piridin-2-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 127 usando bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0,07 mmol, 1 7 mg). Rendimiento 15 mg (57%). ESI-MS: [M+Na+] = 418, 1 , [M+H+] = 396, 1 Ejemplo 1 30: 4- orfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona; compuesto con ácido trifluoroacético 130.1 4-Bromo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1 19.3 comenzando con 3-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (1 ,62 mmol, 500 mg) y 2-(quinolin-2-il)etanamina del Ejemplo a 1 . 1 30,2 4-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 99 comenzando con el compuesto de Ejemplo 1 30.1 (0,08 mmol, 30 mg) y morfolina. Rendimiento. 15 mg (37%).
Ejemplo 131 : 4-(1 , 1 -Dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2- il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 99 comenzando con el compuesto de Ejemplo 1 30.1 . Rendimiento: 7 mg (15%). ESI-MS: [M+Na+] = 444,00, [M+H+] = 422, 1 0.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) descritos a continuación se prepararon usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ejemplo 1 32: trifluoroacetato de 7-[8-(4-Metil-piperazine-1 - sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-et¡l)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona Ejemplo 1 33: trifluoroacetato de 7-[8-(Morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona 1H NMR (DMSO-de, 500MHz)= 8,79 (d, 1 H), 8, 18 (d, 1 H), 8, 10 (d, 1 H), 7,97 (t, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,78 (t, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7, 10 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 4,03 (m + H20), 3,61 (s, 4 H), 3,46 (t, 2 H), 3,32 (br.s. , 2 H), 3,05 (s ancho, 4 H), 2,83 (s ancho, 2 H) Ejemplo 1 34: 7-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 400, 10.
Ejemplo 1 35: 7-(1 -Oxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 406, 10.
Ejemplo 136: 7-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,5]non-6-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2, 3-di idro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 414, 1 0.
Ejemplo 1 37: 4-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il- etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+Na+] = 445, 10, 424, 10, [M+H+] = 423, 10.
Ejemplo 1 38: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+Na+] = 410, 10, 389, 15, [M+H+] = 38,20.
Ejemplo 39: 7-(3-Amino-azetidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 359, 10.
Ejemplo 140: 7-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-fenil]-2-(2-quinolin-2- il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 502,20, [M+H+] = 501 ,20.
Ejemplo 141 : 4-Piperazin-1 -il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3- dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 373, 1 5; Ejemplo 142: 7-(5, 5-Difluoro-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2- il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 434,20.
Ejemplo 143: 7-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 408, 10.
Ejemplo 144: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-U-etil)-,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 387,20.
Ejemplo 145: 7-(Azetidin-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Se preparó ter-butiléster de ácido 3-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-1 H-iso¡ndol-4-ilamino]-1 -carboxílico de la misma manera que el compuesto de Ejemplo 99 comenzando con 7-bromo-2-(2-quinolin-2-¡l)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona del Ejemplo 5.4 y 3-am¡noazet¡d¡n-1 -carboxilato de ter-butilo disponible comercialmente (rendimiento: 63%). El grupo protector Boc luego se separó usando TFA (1 equivalente) agitándose durante 1 h a temperatura ambiente en diclorometano (rendimiento: 49%).
ESI-MS: [M+Na+] = 381 , 10, [M+H+] = 359, 10.
Ejemplo 146: 7-[4-(4-lsopropenil-fenoxi)-fenil]-2-(2-quinolin- 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 498,20, [M + H+] = 497,20.
Ejemplo 147: trifluororacetato de 7-[ (3S,4S)-4-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-3-metil-piperidin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 565,20, [M + H+] = 564,20.
Ejemplo 148: trifluoroacetato de 7-[4-(2,6-Dimetil-piridin-3- iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 505,20, [M + H+] = 504,20.
Ejemplo 149: trifluoroacetato de 7-(1 -Piridin-4-ilmetil-1 H- indol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 496,20, [M + H+] = 495,20.
Ejemplo 150: 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiomorfolin-4-il-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 412, 10, 391 , 10, [M+H+] = 390, 10.
Ejemplo 1 51 : 7-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Ejemplo 1 52: 7-(3-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [ +H+] = 41 3,20.
Ejemplo 153: 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 377,20.
Ejemplo 154: 7-(5-Metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 435,20, [M+H+] = 413,20.
Ejemplo 155: clorhidrato de 7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-4-met¡l-ciclohexilamino)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 529,20, [M+H+] = 527,20, 526,20.
Ejemplo 1 56: 4-( 1 H-Pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+Na+] = 378, 10, 357, 10, [M+H+] = 356, 10.
Ejemplo 157: trifluoroacetato de 7-[4-(4-Etil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 484,30.
Ejemplo 1 58: trifluoroacetato de 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(3,4,5)6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1 -il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 449,20.
Ejemplo 1 59: trifluoroacetato de 7-(4-Piridin-3-il-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 450,20.
Ejemplo 160: (di trifluoroacetato) de 4-(4-Fluoro-fenil)-6-(2- quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 385,10, [M+H+] = 384,10.
Ejemplo 161 : 4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 397,10, [ + H+] = 396,10.
Ejemplo 162: clorhidrato de 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2- quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 392,15, 371,15, [M + H+] = 370,10.
Ejemplo 163: 4-Piperazin-1 -il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 1H NMR (CDCI3, 500 MHz)= 8,29 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,11 (t, 2 H), 3,72 (q, 1 H), 3,48 (m sim., 4 H), 3,35 (t, 2 H), 3,07 (m sim., 4 H) Ejemplo 165: 4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 422,10, [M + H+] = 421,10.
Ejemplo 166: 4-Pirimidin-5-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 1H NMR (CDCI3, 500MHz) d= 9,28 (s, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 8,79 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,32 (m sim., 2 H), 4,55 (s, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H).
Ejemplo 167: trifluoroacetato de 7-[4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 499,20, [M + H+] = 477,20.
Ejemplo 168: trifluoroacetato de 7-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 486,20, [M+H+] = 464,20.
Ejemplo 1 69: trifluoroacetato de 7-(3-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H]+ = 396, 15; Ejemplo 1 70: trifluoroacetato de 7-(3-Cloro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H]+ = 400, 10.
Ejemplo 1 71 : trifluoroacetato de 7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H]+ = 400, 1 0.
Ejemplo 172: 7-(6-Metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 41 1 ,20, [M + H]+ = 41 0,20.
Ejemplo 173: 7-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 384, 10.
Ejemplo 174: 7-(3-Amino-4-metil-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 401 ,20.
Ejemplo 175: 2-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(1 , 1 -dioxo- tiomorfolin-4-il)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona ESI-MS: [M+Na+] = 433,10, [M+H+] = 411,10.
Ejemplo 176: trifluoroacetato de 7-[ (1 S,4S)-5-(4-Cloro-fenil)- 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona 1H NMR (DMSO-de, 500MHz)= 8,76 (d, 1 H), 8,19 (d., 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,97 (t., 1 H), 7,88-7,76 (m, 2 H), 7,25 (t., 1 H), 7,13 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,49 (d, 2 H), 4,78 (s., 1 H), 4,45 (s ancho, 1 H), 4,39 (d, 2 H), 3,91 (m sim., 2 H), 3,88 (d, 1 H), 3,40 (m, 3 H), 3,00 (d, 1 H), 2,89 (d, 1 H), 1,90 (s ancho, 2 H) Ejemplo 177: 7-(4-Met¡l-p¡perazin-1-ilmetil)-2-(2-quinol¡n-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-iso¡ndol-1-ona ESI-MS: [M + H+] = 401,25; Ejemplo 178: 7-Morfol¡n-4-ilmet¡l-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 388,20.
Ejemplo 179: 7-(2-Metil-pirid¡n-3-ilmetox¡)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 432,20, 411,20, [M+H+] = 410,20.
Ejemplo 180: 4-Metoxi-7-(1 H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-¡l- etil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 385,20.
Ejemplo 181 : 4-Piridin-4-¡l-2-(2-qu¡nolin-2-il-et¡l)-2,3-dihidro- isoindol-1-ona ESI-MS: [M + Na+] = 388,10, [M + H+] = 366,15; Ejemplo 1 82: trifluoroacetato de 7-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 396,20.
Ejemplo 183: 4-Metoxi-7-pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 397 ,20.
Ejemplo 1 84: trifluoroacetato de 7-(1 , 1 -Dioxotiomorfolin-4-il)- 2-[2-(1 -metí 1-1 H-benzoimidazol-2-il)-et¡l]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 447, 15, [M+H+] = 425,20.
Ejemplo 1 85: trifluoroacetato de 4-Metoxi-7-piridin-3-il-2-(2- qui noli n-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 1 H NMR (DMSO-de, 500MHz)= 8,90 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8, 1 3 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,91 (t, 1 H), 7,86 (t, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7, 38 (d, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,03 (t, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,45 (t, 2 H).
Ejemplo 186: 4-Metoxi-7-(4-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 425,20.
Ejemplo 187: 7-(4-Fluoro-fenil)-4-metoxi-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 41 3, 1 5; Ejemplo 1 88: (diclorhidrato) de 7-(4-Dimetilaminometil-fenil)- 2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 444,25, 423,30, [M+H+] = 422,30.
Ejemplo 189: 7-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-metoxi-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 474,15, [M+H+] = 452,20.
Ejemplo 190: 7-(1 , 1 -Dioxo-tetrahidro-tiofen-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 444,15, [M+H+] = 422,15; Ejemplo 191: 7-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI- S: [M+Na+] = 436,20, 415,20, [M + H+] = 414,20.
Ejemplo 192: 7-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI- S: [ +H+] = 399,20.
Ejemplo 193: 7-(4-Aminometil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+Na+] = 416,10, [M+H+] = 394,20.
Ejemplo 194: 7-(4-MetilaminometM-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [ +Na+] = 430,20, [M+H+] = 408,30.
Ejemplo 195: 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-M)-etil]-7-piridin-4-M-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: 370,10, [M + H+] = 369,10. .
Ejemplo 196: 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI- S: 370,10, [ + H+] = 369,10.
Ejemplo 197: 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: 371,15, [M+H+] = 370,10.
Ejemplo 198: 4-Hidroxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dih¡dro-¡so¡ndol-1 -ona H N R (DMSO-de, 500MHz): d?= 8,49 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,9 (m, 2 H), 7,55 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,97 (t, 1 H), 3,27 (m + H20) Ejemplo 199: 4-Etoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+H+] = 410,10.
Ejemplo 200: 4-(1 H-Pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona Se usó un microondas Personal Chemistry Ermy's Optimizer. Cada tubo de microondas se cargó con 0,1 eq. de [1 ,1 '-Bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (7mg). Al tubo de microondas, se agregó una solución de 4-bromo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1-ona del Ejemplo 130.1 (31 mg, 0,08 mmol) disuelto en dioxano (1,0 mL), y luego se agregó ácido 1 H-pirazol-3-ilborónico (11,2 mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Luego, se agregaron 250 iL de solución acuosa de CS2CO3 1M y la mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1200 segundos a 120° C. La reacción se filtró, se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio 4-(1 H-pirazol-3-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1-ona (2,3 mg, 8 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,01 (d, =6,41 Hz, 1 H) 7,92 (t, ?=8,09 Hz, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 4 H) 6,83 (s, 1 H) 4,80 (s, 2 H) 4,07 (t, .7=7,17 Hz, 2 H) 3,34 (t, J=7,32 Hz, 2 H). S (APCI) m/z 355 (M + H)+; ESI-MS: 356,10, [M + H+] = 355,10.
Ejemplo 201 : 4-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona Las síntesis se llevaron a cabo usando un microondas Personal Chemistry Ermy's Optimizer. Cada tubo de microondas se cargó con 0,1 eq. de [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (7 mg). Al tubo de microondas, se agregó una solución de 4-bromo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1-ona del Ejemplo 130.1 (31 mg, 0,08 mmol) disuelto en dioxano (1,0 mL)., seguido por ácido piridin-3-ilborónico (12,2mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Luego, se agregaron 250uL de solución acuosa 1M de CS2CO3 y la mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1200 segundos a 120°C. La reacción se filtró, se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio 4-(piridin-3-il)-2-(2-(quinolin-2-il)et¡l)isoindolin-1-ona ( 14,6 mg, 47%). 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,80 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,65 (dd, J=4,88, 1,53 Hz, 1 H) 8,28 (d, 7=8,55 Hz, 1 H) 8,00 - 8,06 (m, 1 H) 7,91 (dd, =19,23, 8,24 Hz, 2 H) 7,70 - 7,76 (m, 3 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 3 H) 4,72 (s, 2 H) 4,03 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,31 (t, 7=7,32 Hz, 2 H); MS (APCI) m/z 366 (M + H)+.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) descritos a continuación se prepararon usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ejemplo 202: trifluoroacetato de 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2 (2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 391 , 10, 370, 10, [M+H+] = 369, 10.
Ejemplo 203: trifluoroacetato de 4-(4-Metoxi-fenil)-2-(2 quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 396, 1 0, [M+H+] = 395, 1 0.
Ejemplo 204: 4-(3-Metoxi-propoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 455,20, [M + H+] = 454,20.
Ejemplo 205: 4-lsopropoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 425,20, [M + H+] = 424,20.
Ejemplo 206: trifluoroacetato de 7-(4-Pirrolidin-1 -il-piperidin 1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 441 ,25.
Ejemplo 207: trifluoroacetato de 7-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-il-2 (2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 455, 30.
Ejemplo 208: 4-Pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3 dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 389, 1 0, 368, 1 0, [M + H+] = 367, 1 0.
Ejemplo 209: trifluoroacetato de 7-(4-Metoxi-fenil)-2-[2-(1 metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 399,20, [M + H+] = 398,20.
Ejemplo 210: 4-Metoxi-7-(2-met¡l-2H-pirazol-3-il)-2-(2 quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI- S: 400,15, [M+H+] = 399,10.
Ejemplo 211: trifluoroacetato de 7-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(1 metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-et¡l]-2,3-d¡hidro-isoindol-1-ona ESI-MS: 387,10, [M+H+] = 386,10.
Ejemplo 212: trifluoroacetato de 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(2 quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M + Na+] = 405,10, 384,10, [M+H+] = 383,10.
Ejemplo 213: trifluoroacetato de 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6 (2-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 361,10, [M+H+] = 360,10.
Ejemplo 214: 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(2 metil-2H-pirazol-3-il)-6,7-dih¡dro-pirrolo[3,4-b]pir¡din-5-ona ESI-MS: 374,15, [M+H+] = 373,10.
Ejemplo 215: 4-Pirimidin-5-il-6-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin 2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 359,10, [M+H+] = 358,10.
Ejemplo 216: 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4 morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 379,10, [M+H+] = 378,10.
Ejemplo 217: trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2 il-etil)-4-metoxi-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+hT] = 386,10.
Ejemplo 21 8: trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 38510.
Ejemplo 21 9: trifluoroacetato de 7-(1 S, 5S)-3,6-Diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 385,20.
Ejemplo 220: trifluoroacetato de 7-(3aR,7aS)-Octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 41 3,20.
Ejemplo 221 : trifluoroacetato de 2-[2-(5-Fluoro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-p¡ridin-4-il-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona ESI-MS: [M+H+] = 387, 1 0.
Ejemplo 222: trifluoroacetato de 2-[2-( 1 -Etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [ [M + H+] = 383, 1 0.
Ejemplo 223: trifluoroacetato de 2-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: M + H+] = 372, 10.
Ejemplo 224: trifluoroacetato de 7-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 395,20, [M+H+] = 373,20.
Ejemplo 225: 4-( 1 H-Pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 1H NMR (D SO-de, 500MHz)= 1 3,20 (br.s. , 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,22 (br.s. , 1 H), 8,00 (br.s. , 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,85 (m, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,50 (m , 3 H), 4,75 (s, 2 H), 4,05 (t, 2 H), 3,35 (m + H20) Ejemplo 226: trifluoroacetato de 6-[2-(1 -Metil-1 H- benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 41 3,20, 392,20, [M + H+] = 391 ,20.
Ejemplo 227: 4-Morfolin-4-il-6-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin- 2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 366, 1 0, [M+H+] = 365, 10.
Ejemplo 228: trifluoroacetato de 7-(2-Metil-morfolin-4-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 410, 10, 389,20, [ + H+] = 388,20.
Ejemplo 229: trifluoroacetato de 7-(2-Dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 453,20, 432,20, [ + H+] = 431 ,20.
Ejemplo 230: 7-Piridin-4-il-2-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2- il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 230.1 7-Bromo-2-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona En un vial de reacción para microondas de 20 mL, se disolvieron metiléster de ácido 2-bromo-6-bromometilbenzoico del Ejemplo 5.3 (3, 1 g, 10 mmol), 2-[1 ,2,4]triazolo[1 , 5-a]pirid in-2-il-etilamina del Ejemplo g 1 ) (1 ,6 g, 10 mmol) y DIPEA (1 ,3 g, 10 mmol) en isopropanol (15 mL). La mezcla resultante se calentó en un microondas a 1 00 °C durante 1 ,5 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (solvente: CH2CI2/CH3OH (10: 1 ; v/v). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (1 ,9 g, rendimiento 51 %). LC-MS: m/z = 359 (M+H+) R,=1 ,60 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCh): 0=8,53-8,51 (m , 1 H), 7,70-7,68 (m, 1 H), 7,60-7,58 (m, 1 H), 7,54-7,52 (m, 1 H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 4,38 (s, 2H), 4,20-4, 16 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3, 36-3,33 (t, J= 6,8 Hz, 2H). 230.2 7-Piridin-4-il-2-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Un vial de reacción para microondas de 5 mL se cargó con el compuesto del Ejemplo 230.1 (96 mg, 0,27 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (39,4 mg, 0,32 mmol) y Cs2C03 (175 mg, 0,54 mmol) en DMF (3 mL). Se agregó Pd(dppf)CI2 (4,4 mg, 5,4 µ????) para dar una suspensión. La mezcla se purgó con argón durante 1 min. La mezcla resultante se calentó en un microondas a 100 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró. El material filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 40,2%) como un sólido blanco. LC-MS: m/z = 356 (M + H)+; Rt=1 ,63 min. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): 5=8,59-8,58 (m, 2H), 8,44-8,42 (m, 1 H), 7,61 -7, 59 (m, 1 H), 7,51 -7,49 (m, 1 H), 7,43-7,42 (m , 4H), 7,29-7,28 (m, 1 H), 6,92-6,91 (m , 1 H), 4,37 (s, 2H), 4,08-4,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,21 (t, J= 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 231 : 7-Morfolin-4-il-2-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin- 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Un vial de reacción para microondas de 5 mL se cargó con el compuesto del Ejemplo 230.1 (96 mg, 0,27 mmol), Cs2C03 (175 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 2 mol %) y X-PHOS (8 mg, 6 mol %). El sólido se purgó con argón durante al menos 5 min. Otro matraz de fondo redondo se cargó con DMF (3 mL) y morfolina (73 mg, 0,54 mmol), se desgasificó con argón durante al menos 10 min. y luego se transfirió al vial de reacción para microondas bajo condiciones inertes. La mezcla de reacción resultante se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. El material filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (20 mg, rendimiento: 19,6%) como un sólido blanco. LC-MS : m/z = 364 (M + H+); Rt=1,65 min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 0=8,44-8,42 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,79-6,77 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,05-4,02 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 6H).
Ejemplo 232: 7-(1,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-2-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 231. LC-MS: m/z = 412 (M + H+); Rt=1,59 min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 8,54-8,52 (m, 1H), 7 ,72-7 ,70 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,16-4,12 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,74-3,73 (m, 4H), 3,35-3,31 (m, 6H) Ejemplo 233: 7-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 231. LC-MS: m/z = 377 (M + H+) Rt=1,53 min. 1H NMR (400 MHz, CDCIs): d=8,47 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,79-6,77 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,30-3,13 (m, 6H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo 234: 7-(1,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-2-(2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-iso indo 1-1 -ona Una mezcla de 7-bromo-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona del Ejemplo 20.1 (100 mg, 0,281 mmol), 1,1-dióxido de tiomorfolina (76 mg, 0,561 mmol), CS2CO3 (183 mg, 0,561 mmol), diciclohexil(2',4',6,-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (13,38 mg, 0,028 mmol) y Pd2(dba)3 (25,7 mg, 0,028 mmol) en DMF (2 ml_) se calentó a 100 °C durante una hora en un microondas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (40 mg, 0,097 mmol, 34,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS : m/z = 411 (M+H+) Rt=1,66 min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6=8,06 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,79 (t, J =6,8 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,03 (t, J =7,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,19 (t, J =7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 235: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona Una mezcla de 7-bromo-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona del Ejemplo 20.1 (100 mg, 0,281 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (51,8 mg, 0,421 mmol), Cs2C03 (137 mg, 0,421 mmol) y Pd(dppf)CI2 (20,54 mg, 0,028 mmol) en DMF (2 ml_) se calentó en un microondas Biotage a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 1 h .La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (25,8 mg, 0,073 mmol, 25,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS : m/z = 355 (M+H+) Rt=1,70 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5=8,67 (s, 1H), 8,66-8,56 (m, 1H), 8,47 (d, J= 6,8 Hz 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 3,87 (t, J =7,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J =7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 236: 7-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-imidazo[1 , 2-a]pi rid in-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 235. LC-MS : m/z = 372 (M+H+) Rt=1,979 min. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=8,47 (d, J= 6,4 Hz 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63-7,45 (m, 5H), 7,36 (d, J= 7,2 Hz 1H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,84 (t, J =7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (t, J =7,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J =7,2 Hz, 2H) Ejemplo 237: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(4-metoxi- fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 235. LC-MS: m/z = 384 (M + H+) Rt=1,95 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=8,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60-7,42 (m, 5H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,86-3,81 (m, 5H), 3,03 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 238: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-pirimidin- 5-ÍI-2, 3-dihidro-isoindol- 1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 235. LC-MS : m/z = 356 (M+H+) Rt=1,61 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=9,18 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,74-7,65 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,88 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,04 (t, =7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 239: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(2-met¡l- 2H-pírazol-3-M)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 235. LC-MS : m/z = 358 (M+H+) Rt=1,70 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6=8,44 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,26 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,85 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,0 Hz, 2H).
Ejemplo 240: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(2-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 235. LC-MS : m/z = 369 (M+H+) Rt=1,73 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5=8,44-8,42 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 4,57-4,45 (m, 2H), 3,83 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 241 : 6-[2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-3-oxo-2,3- dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Un vial de reacción para microondas de 5 mL se cargó con 7-bromo-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona del Ejemplo 20.1 (100 mg, 0,281 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (87 mg, 0,337 mmol) y Na2C03 ac. (2 N, 0,5 mL) en dioxano (2 mL). Se agregó Pd(PPh3)4 (3,24 mg, 2,81 mol). La suspensión resultante se calentó en un microondas a 100 °C durante 30 minutos. El sólido se filtró. El filtro se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (24,5 mg, 0,060 mmol, 21,37 % de rendimiento). LC-MS : m/z = 409 (M+H+); Rt=1,74 min. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=10,40 (s, 1H), 8,46 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,01-7,00 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,86 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H).3,03 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 242: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H- pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 241. LC-MS : m/z = 344 (M + H+) Rt=1,64 min. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d=12,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,46 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 77,17 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,03 (t, J=7,4 Hz, 2H).
Ejemplo 243: 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H- indazol-6-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 241. LC-MS : m/z = 394 (M+H+) Rt=1,79 mín. H NMR (400 MHz, CDCI3): 5=8,09 (s, 1H), 8,00 (d, =6,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, =7,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,02 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,17 (t, J=7,0 Hz, 2H).
Ejemplo 244: 7-(3H-Benzoimidazol-5-íl)-2-(2-imidazo[1 ,2- a]pindin-2-il-etil)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 241. LC-MS : m/z = 394 (M+H+) Rt=1,67 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6=12,46 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,83-6,80 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,85 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 245: 5-[2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-3-oxo-2,3- dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 241. LC-MS : m/z = 410 (M+H+) Rt=1,67 min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5=10,71 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,49-6,48 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,12 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos 246 a 250 enumerados a continuación se prepararon de manera análoga.
Ejemplo 246: 4-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- isoindol-1 ,3-diona 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): d= 8,71 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,77 (m , 2 H), 7,67 (t, 1 H), 7,51 -7,57 (m, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,01 (t, 2 H), 3,24 (t, 2 H).
Ejemplo 247: 4-(Piridin-4-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- ¡soindol-1 ,3-diona ESI-MS: [M + Na+] = 432, 1 0, 41 1 , 10, [M+H+] = 41 0, 10 Ejemplo 248: 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 404, 10.
Ejemplo 249: diclorhidrato de 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il- etil)-isoindol-1 ,3-diona ESI-MS: [M+Na+] = 402, 10, 381 , 10, [M+H+] = 380, 10 Ejemplo 250: 4-(1 , 1 -Dioxotiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-iso indo 1-1 , 3-diona ESI-MS: [M+Na+] = 458, 10, 437, 10, [M+H+] = 436, 10 Ejemplo 251 : 7-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Se usó un microondas Personal Chemistry Ermy's Optimizer. Cada tubo de microondas se cargó con 0, 1 eq. de [1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio(l l), complejo con diclorometano (7 mg). Al tubo de microondas, se agregó una solución de 7-bromo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona del Ejemplo 5.4 (30 mg, 0,08mmol) disuelto en dioxano (1,0 mL), seguido por ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico (15,2 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Luego, se agregaron 250 µ? de solución acuosa 1M de CS2CO3 y la mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1200 segundos a 120°C. La reacción se filtró, se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio 7-(2-metoxipiridin-4-il)-2-(2-(quinolin-2-il)et¡l)isoindol¡n-1-ona (13 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=23,96, 8,39 Hz, 2 H) 7,63 -7,75 (m, 3 H) 7,53 - 7,59 (m, 1 H) 7,48 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J=6,10, 2,44 Hz, 1 H) 6,96 (dd, =5,34, 1,37 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 3,97 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,28 (t, J=7,17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 396 (M + H)+.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) descritos a continuación se prepararon usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ejemplo 252: trifluoroacetato de 7-(2-Etil-morfolin-4-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M+Na+] = 424,10, 403,20, [M+H+] = 402,20 Ejemplo 253: 2-[2-(1 H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-7- piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona ESI-MS: [M + H+] = 356,10 Ejemplo 254: 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(4- metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 412,10, 391,20, [M + H+] = 390,20.
Ejemplo 255: 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(2-metil- 2H-p¡razol-3-il)-6, 7-d¡hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 360, 1 0, [M + H+] = 359, 10.
Ejemplo 256: 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-¡l-etil)-4-pirimidin- 5-¡l-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 358, 1 0, [M+H+] = 357, 10.
Ejemplo 257: 4-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-¡l)-6-(2- quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-p¡rrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [M+Na+] = 423, 10, 402,20, [M+H+] = 401 , 1 5.
Ejemplo 258: 4-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-6-(2-quinolin-2-il- etil)-6, 7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona H NMR (CDCI3, 500MHz): d= 8,32 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7, 79 (d, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 4, 1 3 (t, 2 H), 3,60 (s ancho, 4 H), 3, 36 (t, 2 H), 2, 15 -2,22 (m ancho, 4 H).
Ejemplo 259: trifluoroacetato de 7-(2,6-Dimetil-morfolin-4-¡l)- 2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 424, 10, 403,20, [M + H+] = 402,20.
Ejemplo 260: 6-(2-Qu¡nolin-2-il-et¡l)-4-(tetrah¡dro-furo[3,4- c]pirrol-5-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]p¡ridin-5-ona ESI-MS: [M + Na+] = 423, 10, 402,20, [M + H+] = 401 ,20.
Ejemplo 261 : di-trifluoroacetato de 4-Metoxi-7-(4-metil- plperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 439, 15, 41 8,20, [M+H+] = 417,20.
Ejemplo 262: 2-[2-(5-Fluoro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2- il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na+] = 417, 10, [M+H+] = 380, 10 Ejemplo 263: trifluoroacetato de 2-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-7- morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + Na+] = 402, 1 0, [M + H+] = 380, 1 0 Ejemplo 264: trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2- il-etil)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M + H+] = 393,20.
Ejemplo 265: 4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-(2-quinolin- 2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: [ +Na+] = 394, 10, 373, 10, [M+H+] = 372, 10.
Ejemplo 266: 4-(4,5-Dihidro-furan-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 359, 1 0, [M+H+] = 358, 10.
Ejemplo 267: 4-Metilsulfanilmetoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin- 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: 443, 1 0, [M + H+] = 442, 10.
Ejemplo 268: 4-Difluorometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 1H N R (DMSO-d6, 500MHz): d= 8,56 (d, 2 H), 8,28 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,70 (t, 1 H), 7,29 - 7,57 (m, 6 H), 4,60 (s, 1 H), 3,98 (t, 2 H), 3,58 (s, 1 H), 3,30 (t, 2 H), 2,28 (t, 1 H).
Ejemplo 269: di-trifluoroacetato de 4-Metoxi-7-[4-(1 -metil- piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na]+ = 522,20, 501 ,30, [M+H]+ = 500, 30.
Ejemplo 270: di-trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin- 2-il-etil)-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona ESI-MS: 365, 1 0, [M + H]+ = 364, 10.
Ejemplo 271 : 4-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3- diona Ejemplo 272: 4-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol- 1 ,3-diona ESI- S: [M + Na]+ = 41 0, 10, 389, 1 0, [M + H]+ = 388, 1 0.
Ejemplo 273: 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(4-metil- piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): d= 8,28 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7, 14 (t, 1 H), 6,73 (t, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 3, 59 (s ancho, 4 H), 3, 15 (t, 2 H), 2,64 (s ancho, 4 H), 2,37 (s, 4 H).
Ejemplo 274: 7-(Oxetan-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [ + Na]+ = 382, 10, 361 , 1 0, [M + H]+ = 360, 10.
Ejemplo 275: 4-(Oxetan-3-ilamino)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 1 H NMR (CDCI3, 500 MHz): d= 8,20 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H) , 7,69 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 6, 19 (d, 1 H), 4,98 (t, 2 H), 4,64 (t, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 4, 12 (t, 2 H), 3,36 (t, 3 H).
Ejemplo 276: 4-Metilaminometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin- 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 1H NMR (CDCh, 500 MHz): d= 8,63 (m , 3 H), 8,08 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7 ,79 (d, 1 H), 7 ,69 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,41 -7 ,29 (m, 3 H), 7,28 (d, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,44 (d, 2 H), 4, 1 1 (t, 2 H), 3,36 (t, 2 H), 2,61 (s, 3 H).
Ejemplo 277: 7-(2-Etil-6-metil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+Na]+ = 438,20, 41 7,20, [M+H]+ = 416,20.
Ejemplo 278: 2-[2-(1 -Etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7- morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona ESI-MS: [M+H]+ = 391 ,20.
Ejemplo 279: trifluoroacetato de 7-(Octahidro-[1 ,5]naftiridin- 1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Ejemplo 280: 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7- piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 280.1 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-yodo-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona Se agregó Et3N (2,95 ml, 21 , 1 9 mmol) y 2-(imidazo [1 ,2-a]piridin-2-¡l)etilamina del Ejemplo d 1 (4, 10 g, 25,4 mmol) en forma secuencial rápidamente a una solución de 2-(bromometil)-3-fluoro-6-yodobenzoato de etilo del Ejemplo 16.3 (8,2 g, 21 , 19 mmol) en MeCN (5 ml_). La reacción se calentó en un microondas a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 20 min. El solvente se eliminó y la mezcla resultante se depositó sobre gel de sílice y se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con CI-hCh/MeOH 50: 1 . para dar el compuesto del título (3,2 g, 7,27 mmol, 34,3 % de rendimiento). MS (ESI): m/z 422 (M + H)+, R,: 1,87min. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 3,22 (t, J=7Hz, 2H); 4,08 (t, J=6,8Hz, 2H); 4,29 (s, 2H)¡ 6,76 (t, J=6,8Hz, 1H); 6,94 (t, J=8,4Hz, 1H); 7,14-7,18 (m, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,54 (d, J=8,8Hz, 1H); 7,82-7,85 (m, 1H); 8,06 (d, J=6,8 Hz, 1H). 280.2 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin- 4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Se agregó K2CO3 (59,1 mg, 0,427 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (10,00 mg, 0,014 mmol) en forma secuencial rápidamente a una suspensión del compuesto del Ejemplo 280.1 (60 mg, 0,142mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (19,26 mg, 0,157 mmol) en D F (1 mL)/ agua (0,200 ml_).l_a reacción se calentó en un microondas a aproximadamente 120 °C durante aproximadamente 20 min. La mezcla se purificó a través de Waters 2767 PHW003 (MeCN/agua 20-50% (amortiguador NH4OAc) a lo largo de 15 min; columna Boston C18 10um 21*250mm) para dar el compuesto del título (28,4 mg, 0,076 mmol, 53,5% de rendimiento).
MS (ESI): m/z 373 (M + H)+, Rt:1,74 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCU) : d 3,18 (t, J=7,2Hz, 2H); 4,03 (t, J=6,8Hz, 2H); 4,44 (s, 2H); 6,73-6,77 (m, 1H); 7,13-7,17 (m, 1H); 7,24-7,28 (m, 1H); 7,34-7,37 (m, 1H); 7,42-7,45 (m , 3H); 7,52 (d, J=9,2Hz, 1H); 8,04 (d, J=6,8Hz, 1H); 8,67 (dd, J=4,4Hz, 1H).
Ejemplo 281: 5-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H- isoindol-4-il]-tiofen-2-carbonitrilo Se usó un microondas Personal Chemistry Ermy's Optimizer. Cada tubo de microondas se cargó con 0,1 eq. de [1 ,1 '-Bis(difenilfosfino)- ferrocen]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (7 mg). Al tubo de microondas, se agregó una solución de 7-bromo-2-(2-(quinolin-2- il)et¡l)isoindolin-1-ona del Ejemplo 5.4 (30 mg, 0,08 mmol) disuelto en dioxano (1,0 mL), seguido por ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Luego, se agregaron 250 µ? de solución acuosa 1M de CS2CO3 y la mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1200 segundos a 120°C. La reacción se filtró, se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio 5-(3-oxo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)iso¡ndolin-4-il)tiofen-2- carbonitrilo (2,7 mg, 8%). 1H N R (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 8,23 - 8,31 (m, 1 H) 7,85 - 7,97 (m, 3 H) 7,42 - 7,77 (m, 7 H) 4,44 - 4,57 (m, 2 H) 4,00 (t, J=7,'\7 Hz, 2 H) 3,18 - 3,35 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
Ejemplo 282: 7-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (30,4 mg, 0,1 mmol) disuelta en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 12,4 mg, 32%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D20) d ppm 8,41 (s, 1 H) 8,29 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,86 - 7,95 (m, 2 H) 7,69 - 7,75 (m, 1 H) 7,60 - 7,65 (m, 1 H) 7,52 - 7,58 (m, 3 H) 7,47 - 7,50 (m, 1 H) 7,38 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 3,98 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3,76 - 3,80 (m, 4 H) 3,28 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 2,37 - 2,42 (m, 4 H) 2,21 - 2,24 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 465 (M+H)+.
Ejemplo 283: 7-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando ácido 2-etoxipirimid¡n-5-ilborónico (16,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (1 5,3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 1 0 mg, 29%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,59 (s, 2 H) 8,29 (d , J=8,54 Hz, 1 H) 7,83 - 7,96 (m , 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 3 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,49 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,42 - 7,46 (m, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 4,37 - 4,44 (m, 2 H) 3,98 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3,28 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 1 , 37 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 41 1 (M+H)+.
Ejemplo 284: 7-(5-Pirrolidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-2-(2- quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando 1 -((5-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)pirrolidina (29,3 mg, 0, 1 mmol) disuelta en dioxano (0, 3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (1 5,3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 5,5 mg, 1 5%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,93 (t, J=8,39 Hz, 2 H) 7,69 - 7,77 (m , 1 H) 7,55 - 7,60 (m , 2 H) 7,47 - 7,53 (m, 4 H) 6,92 (d, J=3,66 Hz, 1 H) 4,47 - 4,53 (m, 2 H) 4, 00 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,29 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 2,48 (t, 4 H) 1 ,64 - 1 ,89 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo 285: 7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin- 2-il-etil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-¡Iborónico (16,7mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-Mborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 9,1 mg, 27%. 1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,40 (s, 2 H) 8,29 (d, =8,24 Hz, 1 H) 7,87 - 7,95 (m, 2 H) 7,69 -7,75 (m, 1 H) 7,60 - 7,65 (m, 1 H) 7,56 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 3,98 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,28 (t, =7,17 Hz, 2 H) 3,16 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 410 (M + H)+.
Ejemplo 286: 7-(5-Piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin- 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando 1-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)piperidina (30,7 mg, 0,1 mmol) disuelta en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 9,7 mg, 25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,93 (t, =8,39 Hz, 2 H) 7,70 - 7,77 (m, 1 H) 7,47 - 7,59 (m, 6 H) 6,91 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 4,50 (s, 2 H) 4,00 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 3,29 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 2,35 - 2,45 (m, 3 H) 1,83 - 2,04 (m, 2 H) 1,46 - 1,56 (m, 3 H) 1,35 - 1,44 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo 287: 7-(3-Clorotiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando ácido 3-clorotiofen-2-ilborónico (16,2 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 ml_) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 ml_). Rendimiento: 3,8 mg, 1 1 %. 1 H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,22 - 8,29 (m, 1 H) 7,88 - 7,95 (m, 2 H) 7,70 - 7,75 (m, 1 H) 7,64 - 7,68 (m, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,51 (dd, J=7,02, 3,05 Hz, 1 H) 7,44 - 7,49 (m, 1 H) 7,36 (dd, J=5,65, 2,90 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 4,46 -4,56 (m, 2 H) 3,96 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3, 18 - 3,29 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 288: 3-Metil-5-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-1 H-isoindol-4-il]-tiofen-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 usando ácido 5-ciano-4-metiltiofen-2-ilborónico (16,6 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 ml_) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (1 5,3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 5,4 mg, 16%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,29 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,92 - 7,95 (m , 1 H) 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,70 - 7,74 (m , 1 H) 7,64 - 7,67 (m, 2 H) 7,53 - 7, 59 (m, 2 H) 7,48 -7,51 (m , 1 H) 7,45 (s, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 4,00 (t, J=7, 1 7 Hz, 2 H) 3,29 (t, J=7, 1 7 Hz, 2 H) 2,39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 41 0 (M+H)+.
Ejemplo 289: 7-(2-Clorotiofen-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 pero usando ácido 2-clorotiofen-3-ilborónico (16,2 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 5,6 mg, 17%. H NMR (400 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, =8,54 Hz, 1 H) 7,91 (dd, ,7=19,23, 7,93 Hz, 2 H) 7,69 - 7,75 (m, 1 H) 7,35 - 7,67 (m, 5 H) 7,29 - 7,34 (m, 1 H) 6,93 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 3,96 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,27 (t, J=7,17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 405 (M + H)+.
Ejemplo 290: 7-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 pero usando ácido 2-ciclopropilpiridin-4-ilborónico (16,2 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 6,4 mg, 19%. 1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,26 - 8,33 (m, 1 H) 7,90 (dd, J=30,36, 8,39 Hz, 2 H) 7,65 - 7,73 (m, 2 H) 7,47 - 7,58 (m, 4 H) 7,38 (dd, J=6,10, 2,14 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,07 - 7,11 (m, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 3,98 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,28 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 2,02 (s, 1 H) 0,88 - 1,01 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
Ejemplo 291 : 7-(3,6-Dimetoxi-piridazin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 281 pero usando ácido 3,6-dimetoxip¡ridazin-4- ilborónico (18,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL) en lugar de ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,3 mL). Rendimiento: 9,2 mg, 26%. 1H NMR (400 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 2 H) 7,71 - 7,76 (m, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 2 H) 7,54 - 7,59 (m , 1 H) 7,47 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J=5,34, 3,20 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 4,47 - 4,58 (m, 2 H) 3,90 - 4,05 (m, 5 H) 3,72 (s, 3 H) 3,22 - 3,34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
Los compuestos de los Ejemplos 292 a 294 pueden prepararse usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito Ejemplo 292: trifluoroacetato de 2-{2-[1 -(2-Morfolin-4-il-etil)- 1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Ejemplo 293: trifluoroacetato de 2-{2-[1 -(2-Dimetilamino-etil)- 1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona 1 H NMR (DMSO-d6, 500MHz): d= 8,74 (d, 2 H), 7,97 (d, 1 H), 7,84-7,72 (m, 5 H), 7,53 - 7,59 (m , 3 H), 4,86 (t, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 4,03 - 4, 06 (m, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 3,55 (s ancho, 2 H), 2,94 (s, 6 H).
Ejemplo 294: trifluoroacetato de 2-{2-[1 -(3-Dimetilamino- propil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona 1 H NMR (DMSO-d6, 500MHz): d= 9,92 (s ancho, 1 H), 8,68 (d, 2 H), 7,98 (d, 1 H), 7, 82-7-74 (m, 3 H), 7,68 (d, 2 H), 7,62-7, 50 (m, 3 H), 4,72 (s, 2 H), 4,54 (t, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 3,22 (s ancho, 2 H), 2,75 (s, 6 H), 2,22 (m ancho, 2 H).
Ejemplo 295: 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7- morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona Se agregó diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosf¡na (146 mg, 0,356 mmol), Pd2dba3 (65,2 mg, 0,071 mmol) y K2C03 (295 mg, 2, 1 37 mmol) en forma secuencial rápidamente a una solución del compuesto del Ejemplo 280.1 (300 mg, 0,712 mmol) y morfolina (186 mg, 2,137 mmol) en DMF (3 ml_). La reacción se calentó en un microondas a aproximadamente 140 °C durante aproximadamente 20 min. La mezcla se purificó a través de Gilson 281(PHG008) (MeCN/Agua 18-75% (amortiguador NH4OAc) a lo largo de 15 min; Waters X-bridge OBD C 18 19*250mm, 10um) para dar el compuesto del título (15mg, 0,039 mmol, 5,54 % de rendimiento). S (ESI): m/z 381 (M+H)\ Rt:1,77 min.1H-NMR (400 MHz, CDCIs-cí) : d 3,17 (t, J=7,2Hz, 2H); 3,22 (s, 4H); 3,95 (t, J=4,2Hz, 4H); 4,01 (t, J=7,2Hz, 2H); 4,32 (s, 2H); 6,75 (t, J=6,8Hz, 1H); 6,84 (dd, J=8,6Hz, 1H); 7,09 (t, J=8,4Hz, 1H); 7,16 (t, J=8Hz, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,54 (d, J=9,2Hz, 1H); 8,04 (d, J=6,8Hz, 1H).
Los compuestos de los Ejemplos 296 a 309 pueden prepararse usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ejemplo 31 0: 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-morfolin-4- il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona En un vial de reacción para microondas de 5 mL, se mezclaron 7- bromo-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona del Ejemplo 20.1 (1 00 mg, 0,281 mmol), Cs2C03 (1 83 mg, 0,561 mmol), Pd2(dba)3 (25,7 mg, 0,028 mmol) y X-PHOS (13,38 mg, 0,028 mmol). El sólido se purgó con argón durante al menos 5 min. Otro matraz de fondo redondo se cargó con dioxano (3 mL) y morfolina (48 mg, 0,56 mmol), se desgasificó con argón durante al menos 10 min y luego los solventes se transfirieron al vial de reacción para microondas bajo condiciones inertes. La mezcla resultante se calentó en un microondas a 1 10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. El material filtrado se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (25 mg, rendimiento: 24,6%) como un sólido blanco. LC-MS miz 363(M+H+); Rt= 1 ,71 min. 1 H NMR(400 MHz, CDCI3) : d 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H) , 7,48-7,44 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (d , J = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 ( t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,36 (s , 2H), 3,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87-3, 85 (m , 4H), 3, 17-3, 12(m , 6H).
Los compuestos de los Ejemplos 31 1 a 321 pueden prepararse usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ejemplo 322: 4-(3-Metil-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Se usó un microondas Personal Chemistry Ermy's Optimizer. Cada tubo de microondas se cargó con 0,1 eq. de [1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)- ferrocen]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (7 mg). Al tubo de microondas, se agregó una solución de 4-bromo-6-(2-(quinolin-2- il)etil)-6,7-di idro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona del Ejemplo 119.3 (31 mg, 0,08 mmol) disuelto en dioxano (1,0 ml_), seguido por ácido 3- metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Luego, se agregaron 250 µ?_ de solución acuosa 1M de CS2CO3 y la mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1200 segundos a 120°C. La reacción se filtró, se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio el compuesto del título (10,8 mg, 33%). 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,79 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,39 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,93 (d, =7,32 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,68 - 7,73 (m, 1 H) 7,54 - 7,58 (m, 1 H) 7,48 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,30 (d, =4,88 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 4,65 (s, 2 H) 3,98 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 3,29 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 1 ,83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
Ejemplo 323: 4-(1 H-Pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 1 H-pirazol-3-ilborónico (1 1 ,2 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (1 3,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 6,6 mg, 22%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,73 (s, 1 H) 8,30 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,24 Hz, 3 H) 7,65 -7,78 (m , 2 H) 7,55 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7, 23 (s, 1 H) 4,49 - 4,77 (m, 2 H) 4, 14 (s, 2 H) 3,38 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 356 (M + H)+.
Ejemplo 324: 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-6-(2-(quinolin-2- il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 3,6-dimetoxipiridazin-4-ilborónico (1 8, 3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 3,2 mg, 7%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,80 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,69 - 7,76 (m , 1 H) 7,56 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 7, 1 1 (s, 1 H) 4,62 (s, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 3,98 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,29 (t, J=7,02 Hz, 2 H) ; MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
Ejemplo 325: 4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-6-(2-quinolin- 2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3 mg, 8%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,68 (d, .7=5,49 Hz, 1 H) 8,59 (s, 2 H) 8,29 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 4,03 (t, =7,02 Hz, 2 H) 3,31 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,18 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 411 (M + H)+ Ejemplo 326: 4-(2-Metil-tiazol-5-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (22,5 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 4,4 mg, 13%. H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,67 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,30 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 1 H) 7,63 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 4,57 (s, 2 H) 4,05 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,33 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 2,70 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 327: 4-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 2-etoxipirimidin-5-ilborónico ( 16,8 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 2,7 mg, 8%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,75 - 8,79 (m , 3 H) 8,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8, 54 Hz, 1 H) 7,68 - 7,73 (m , 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 4,43 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 4,03 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3,31 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 1 , 37 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 328: 4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico (1 5,3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13, 7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 4,5 mg, 13%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,78 (d, =5, 19 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8, 18 - 8,21 (m , 1 H) 7,94 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8, 54 Hz, 1 H) 7,67 - 7,75 (m, 1 H) 7,54 - 7,58 (m , 1 H) 7,47 - 7,52 (m , 2 H) 7,06 (dd, J=5, 1 9, 1 ,53 Hz, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 4,61 (s, 2 H) 4,01 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3, 88 (s, 3 H) 3,31 (t, J=7,02 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 397 (M + H)+.
Ejemplo 329: 4-Piridin-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido piridin-3-ilborónico (12,2 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 8,7 mg, 28%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,78 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=4,88, 1,53 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,91 - 7,97 (m, 2 H) 7,83 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 1 H) 7,50 - 7,53 (m, 2 H) 7,47 (dd, J=7,78, 4,73 Hz, 1 H) 4,62 (s, 2 H) 4,02 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,31 (t, J=7,17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+.
Ejemplo 330: 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiofen-3-il-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido tiofen-3-ilborónico (12,8 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 1,9 mg, 6%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,67 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=3,05, 1,22 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,69 - 7,74 (m, 1 H) 7,50 - 7,66 (m, 5 H) 4,56 (s, 2 H) 4,05 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,32 (t, J=7,17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 331: 4-Furan-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido furan-3-ilborónico (11,1mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3,6 mg, 12%. H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,88 (s, 1 H) 8,65 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 8, 30 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7, 89 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,78 (t, =1 ,68 Hz, 1 H) 7,70 -7,74 (m, 1 H) 7,67 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,22 (d, J= 1 ,22 Hz, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 4,06 (t, J=7 M Hz, 2 H) 3,33 (t, J=7, 17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 356 (M+H)+.
Ejemplo 332: 4-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il- etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 1 , 5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilborónico (1 3,9 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13, 7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 9 mg, 28%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,62 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 8,28 (d, =8,54 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,69 - 7,73 (m, 1 H) 7,49 - 7,58 (m, 3 H) 7,28 (d, J=5, 1 9 Hz, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 4,02 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 3,30 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 2, 14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 333: 4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 1 -etil-1 H-pirazol-4-ilborónico (1 3,9mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 1 , 1 mg, 3%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,82 (s, 1 H) 8, 56 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 8,28 - 8,33 (m, 2 H) 7,92 (dd, .7=21 ,97, 8,24 Hz, 2 H) 7,70 - 7,74 (m, 1 H) 7,67 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m , 2 H) 4,52 (s, 2 H) 4, 17 (q, J=7,32 Hz, 2 H) 4,05 (t, =7, 17 Hz, 2 H) 3,32 (t, .7=7, 17 Hz, 2 H) 1 ,40 (t, J=7,32 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 384 (M + H)+.
Ejemplo 334: 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il- etil)-6, 7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-ilborónico (1 3,9 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13, 7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 3,9 mg, 12%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,76 (d, .7=5, 19 Hz, 1 H) 8,27 (d, .7=8,54 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,67 - 7,71 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m , 1 H) 7,50 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 6, 1 5 (s, 1 H) 4,64 (s, 2 H) 4,02 (t, .7=6,87 Hz, 2 H) 3, 30 (t, .7=7,02 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 2, 1 5 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 335: 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il- etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-ilborónico ( 14, 1 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 3,6 mg, 1 1 %. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,75 (d, .7=5, 1 9 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8, 54 Hz, 1 H) 7,67 - 7,72 (m, 1 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H) 7,37 (d, J=5, 1 9 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=4,88 Hz, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 3,30 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 2, 10 (s, 3 H) 1 ,89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
Ejemplo 336: 4-(3-Metil-tiofen-2-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 3-metiltiofen-2-ilborónico (14,2 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 1 0,2 mg, 37%. 1 H N R (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,70 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,68 - 7,73 (m , 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 2 H) 7,50 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 4,01 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 3,30 (t, .7=7,02 Hz, 2 H) 1 ,86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
Ejemplo 337: 4-(1 -Metil-1 H-pirrol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrol (20,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0, 35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3,8 mg, 1 2%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,64 (d, J=5, 1 9 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,67 -7,73 (m , 1 H) 7,52 - 7,58 (m, 1 H) 7,51 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 6,87 - 6,93 (m, 1 H) 6,28 (dd, J=3,66, 1 ,83 Hz, 1 H) 6,06 - 6, 1 1 (m , 1 H) 4,57 (s, 2 H) 4,02 (t, J=7, 02 Hz, 2 H) 3,30 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,24 - 3,27 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 369 (M + H)+.
Ejemplo 338: 4-Piridazin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (20,6 mg, 0, 1 mmol) disuelta en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (1 3,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0, 35 mL). Rendimiento: 5 mg, 16%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 9,30 - 9,34 (m, 2 H) 8,87 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,80 - 7,85 (m, 2 H) 7,69 - 7,73 (m , 1 H) 7,62 (d, J=5, 1 9 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 4,66 (s, 2 H) 4,03 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3,32 (t, J=7, 17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 368 (M + H)+.
Ejemplo 339: 4-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il- etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 pero usando ácido 2-ciclopropilpiridin-4-ilborónico (16,3 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3,5 mg, 10%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,79 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=5, 19 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,68 - 7,73 (m, 1 H) 7,45 - 7, 57 (m, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 7, 19 (dd, J=5,03, 1 ,68 Hz, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 4,02 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,30 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 2,01 -2,07 (m, 1 H) 0,88 - 1,01 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 340: 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiazol-4-il-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 322 usando ácido tiazol-4-ilborónico (12,8 mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 3-metilpiridin-4-ilborónico (13,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3 mg, 9%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 9,41 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 9,21 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,77 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,70 - 7,74 (m, 1 H) 7,53 - 7,57 (m, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 4,09 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,35 (t, J=7,17 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 373 (M+H)+.
Ejemplo 341: 4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin- 2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona Las síntesis se llevaron a cabo usando un microondas Personal Chemistry Ermy's Optimizer. Cada tubo de microondas se cargó con 0,1 eq. de [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferrocen]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (7 mg). Al tubo de microondas, se agregó una solución de 4-bromo-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1-ona del Ejemplo 130.1 (31 mg, 0,08 mmol) disuelta en dioxano (1,0 mL), seguido por ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Luego, se agregaron 250 iL de solución acuosa 1M de CS2CO3 y la mezcla resultante se calentó en el microondas durante 1200 segundos a 120°C. La reacción se filtró, se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1 : 1 . La purificación mediante HPLC en fase reversa dio 4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)isoindolin-1 -ona ( 5 mg, 14 %). H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,61 (s, 2 H) 8,28 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J= 12,97, 8,09 Hz, 2 H) 7,49 - 7,75 (m , 6 H) 4,74 (s, 2 H) 4,02 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3,31 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3,20 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 410 (M+H)+. MS (APCI) m/z 410 (M+H)+.
Ejemplo 342: 4-(2-Metil-tiazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (22, 5 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 6,4 mg, 20%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,30 (d, J=8, 54 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,93 (dd, J=1 3,73, 7,93 Hz, 2 H) 7,81 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 7,70 - 7,76 (m, 1 H) 7,63 - 7,66 (m, 1 H) 7,50 - 7,60 (m, 3 H) 4,71 (s, 2 H) 4,07 (t, J=7, 1 7 Hz, 2 H) 3,34 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 2,71 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 386 (M+H)+.
Ejemplo 343: 4-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 2-etoxipirimidin-5-ilborónico (16,8 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3,2 mg, 9%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/DzO) d ppm 8,85 (s, 2 H) 8,28 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=15,41 , 8,09 Hz, 2 H) 7,69 - 7,76 (m, 3 H) 7,63 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 7,54 - 7,59 (m , 1 H) 7,51 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 4,76 (s, 2 H) 4,45 (q , J=7,02 Hz, 2 H) 4,02 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3,30 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 1 ,39 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 41 1 (M+H)+. MS (APCI) m/z 41 1 (M+H)+.
Ejemplo 344: 4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico (1 5,2 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (1 6,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0, 35 m L). Rendimiento: 8,8 mg, 26%. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) S ppm 8,24 - 8,31 (m, 2 H) 7 ,91 (dd, J= 1 8,31 , 7,93 Hz, 2 H) 7,70 - 7,77 (m , 3 H) 7,61 - 7,66 (m , 1 H) 7,56 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7, 1 9 (dd, J=5,49, 1 ,53 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 4,72 (s, 2 H) 4,03 (t, J=7, 1 7 Hz, 2 H) 3, 92 (s, 3 H) 3, 31 (t, J=7,32 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
Ejemplo 345: 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiofen-3-il-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido tiofen-3-ilborónico (12,7mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico ( 16,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 15 mg, 48%. 1H NMR (500 Hz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (s, 1 H) 7,41 - 7,98 (m, 11 H) 4,46 - 4,81 (m, 2 H) 3,97 - 4,27 (m, 2 H) 3,13 - 3,41 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 346: 4-Furan-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido furan-3-ilborónico (11,1 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 11,8 mg, 39%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,29 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 7,92 (dd, J=10,38, 8,54 Hz, 2 H) 7,81 - 7,86 (m, 2 H) 7,68 - 7,76 (m, 1 H) 7,50 -7,59 (m, 4 H) 7,03 (s, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,06 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3,36 (t, J=7,32 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 355 (M + H)+.
Ejemplo 347: 4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 1 -etil-1 H-pirazol-4-ilborónico (13,9mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_). Rendimiento: 4,8 mg, 15%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,30 (d, J=8,55 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 7,89 - 7,97 (m, 3 H) 7,82 (dd, ?=6,10, 2,44 Hz, 1 H) 7,69 - 7,76 (m, 1 H) 7,47 - 7,60 (m, 4 H) 4,71 (s, 2 H) 4,20 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,07 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,36 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 1,43 (t, J=7,32 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 383 (M + H)+.
Ejemplo 348: 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-ilborónico (13,9mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 ml_) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 2,3 mg, 7%.
Ejemplo 349: 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-ilborónico (14,0mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 13,5 mg, 41%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 7,53 - 7,59 (m, 2 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 4,24 (s, 2 H) 4,01 (t, =7,17 Hz, 2 H) 3,30 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,00 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 384 (M + H)+.
Ejemplo 350: 4-(5-Metil-pirazin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina (22,0 mg, 0,1 mmol) disuelta en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3,4 mg, 11%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 9,10 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,29 (d, =8,24 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=13,28, 8,09 Hz, 2 H) 7,70 - 7,78 (m, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 1 H) 7,54 - 7,61 (m, 2 H) 7,50 - 7,54 (m, 1 H) 4,87 (s, 2 H) 4,07 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 3,33 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 2,57 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 381 (M + H)+.
Ejemplo 351 : 4-(3-Metil-tiofen-2-il)-2-(2-quinol¡n-2-¡l-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 3-metiltiofen-2-ilborónico (14,1mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 16,3 mg, 50%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,65 - 7,75 (m, 2 H) 7,48 - 7,60 (m, 5 H) 7,04 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 4,02 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,30 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 2,07 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 385 (M + H)+.
Ejemplo 352: 4-(1-Metil-1 H-pirrol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando 1 -metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrol (20,7mg, 0,1mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 17 mg, 54%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=19,07, 8,09 Hz, 2 H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H) 7,48 - 7,62 (m, 5 H) 6,87 - 6,92 (m , 1 H) 6,23 (dd, J=3,51 , 1 ,68 Hz, 1 H) 6, 1 1 - 6, 14 (m, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 4,02 (t, =7, 17 Hz, 2 H) 3,55 (s, 3 H) 3,30 (t, J=7, 17 Hz, 2 H); MS (APCI) m/z 368 ( + H)+.
Ejemplo 353: 4-Piridazin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3- dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (20,6 mg, 0, 1 mmol) disuelta en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 6,2 mg, 20%. 1 H NMR (500 Hz, DMSO/D20) d ppm 9,50 - 9,57 (m, 1 H) 9,32 - 9,37 (m, 1 H) 8,28 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,86 - 7,98 (m , 4 H) 7,81 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 7,49 - 7,60 (m, 2 H) 4,85 (s, 2 H) 4,04 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3, 31 (t, J=7,32 Hz, 2 H); MS (APCI) m/z 367 (M + H)+.
Ejemplo 354: 4-(2-Ciclopropil-pirid¡n-4-il)-2-(2-quinolin-2-il- etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido 2-ciclopropilpiridin-4-ilborónico ( 16,2 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimid¡n-5-ilborónico (16,7 mg, 0, 1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 14,2 mg, 41 %. 1 H NMR (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 8,44 - 8,53 (m , 1 H) 8,29 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=1 7,09, 7,93 Hz, 2 H) 7,71 - 7,76 (m , 2 H) 7,61 - 7,70 (m , 2 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 7,50 - 7,53 (m, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,31 (dd, J=5, 19, 1 ,83 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,04 (t, J=7, 17 Hz, 2 H) 3,31 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 2,11 - 2,24 (m, 1 H) 0,95 - 1,02 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 406 (M + H)+.
Ejemplo 355: 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiazol-4-il-2,3-dihidro- isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando ácido tiazol-4-ilborónico (12,9 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 4,6 mg, 15%. 1H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 9,24 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,29 (d, =8,24 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=6,71 Hz, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 2 H) 7,70 -7,75 (m, 1 H) 7,65 - 7,68 (m, 1 H) 7,50 - 7,62 (m, 3 H) 4,88 (s, 2 H) 4,08 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 3,35 (t, J=7,32 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 372 (M + H)+.
Ejemplo 356: 4-(6-Metoxi-pirazin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al proceso descrito en el Ejemplo 341 pero usando 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina (23,6 mg, 0,1 mmol) disuelta en dioxano (0,35 mL) en lugar de ácido 2-(dimetilamino)pirimidin-5-ilborónico (16,7 mg, 0,1 mmol) disuelto en dioxano (0,35 mL). Rendimiento: 3,5 mg, 10%. H NMR (500 MHz, DMSO/D2O) d ppm 8,83 (s, 1 H) 8,23 - 8,31 (m, 3 H) 7,91 (dd, J=18,16, 7,78 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 7,70 - 7,75 (m, 1 H) 7,66 (t, =7,63 Hz, 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 1 H) 7,51 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 4,87 (s, 2 H) 4,06 - 4,14 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,33 (t, J=7,02 Hz, 2 H); MS (APCI) m/z 397 (M+H)+.
Los compuestos de los Ejemplos 357 a 377 pueden prepararse usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ej. Nombre IUPAC datos fisicoquímicos 357 trifluoroacetato de 4-(3-Fenil-piperidin-1 - ESI-MS: 449,20, il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- [M+H+] = 448,20 isoindol-1-ona 358 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4- ESI-MS: 357,10, piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4- [M + H+] = 356,10 b]piridin-5-ona 359 6-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]- ESI-MS: [M + H+] = 4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro- 364,10 pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 360 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-et¡l)-4- ESI-MS: 351,10, (oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4- [M + H+] = 350,10 b]piridin-5-ona 361 4-(3-Fenoxi-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2- ESI-MS: 465,20, il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona [M + H+] = 464,20 362 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4- ESI-MS: 380,10, metoxi-7-(oxetan-3-ilamino)-2,3-dihidro- [M+H+] = 379,10 isoindol-1-ona 363 clorhidrato de 4-(4-Dimetilamino- ESI-MS: 417,20, piperidin-1-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7- [M + H+] = 416,20 dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 364 6-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]- ESI-MS: 372,10, Ejemplo 378: 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7- piridin-3-il-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona Se agregó K2C03 (98 mg, 0,712 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (16,66 mg, 0,024 mmol) en forma secuencial rápidamente a una suspensión de 4- fluoro-2-(2-(imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil)-7-yodoisoindolin-1-ona del Ejemplo 280.1 (100,00 mg, 0,237 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (32,1 mg, 0,261 mmol) en DMF (5 mi) / agua (1 mi). La reacción se calentó en un microondas Biotage a aproximadamente 120 °C durante 20 min. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (70 mg, 0,188 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS : m/z 373 (M+H) Rt=1,74 min/3min. H NMR (400 MHz, CDCI3): d =8,69 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,04 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 7,52 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,24- 7,28 (m, 1H), 7,12 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,74 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,03 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,18 (t, J=7 ,2 Hz, 2H).
Ejemplo 379: 4-Fluoro-7-(4-fluoro-fenil)-2-(2-imidazo[1 ,2- a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 378. LC-MS : m/z 390 (M+H) RT=2,02 min/3min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :d=8,03 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46-7,5 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,29-7,3 (m, 1H), 7,11 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,09~7,15(m, 3H), 6,74 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,02 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,17(t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 380: 4-Fluoro-2-(2-imidazo[ ,2-a]piridin-2-il-etil)-7- (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 378. LC-MS : m/z 402 (M+H); Rt=2,01 min/3min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3):6=8,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,46-7,47 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 6,96-6,98 (m, 2H), 6,73-6,75 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,86(s, 3H) , 3,17 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 381: 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l-etil)-7- pirimidin-5-¡l-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 378. LC-MS : m/z 374 (M+H); Rt=1,65 min/3min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) :d=9,23 (s, 1H), 8,88(s, 2H), 8,05 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,15 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,51 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,04 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 382: 4-Fluoro-2-(2-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7- (2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 378. LC-MS : m/z 376 (M+H) RT=1,88 min/3min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3):ó=8,03 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,6 Hz 1H), 7,50 (d, J=10 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,24 (t, J=Q,0 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 6,72~6,76(m, 1H), 6,28(d, J=1,6 Hz 1H), 4,46 (s, 2H), 4,02 (t, J=7 ,0 Hz, 2H), 3,65(s, 3H),3,18(t, J=7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 383: 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7- (1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 378. LC-MS : m/z 362 (M+H); Rt=1,69 min/3min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) :d=8,23 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,00 (brs, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 6,74-6,78 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,89 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,06(t, J=7,2 Hz, 2H).
Los compuestos de los Ejemplos 384 a 555 pueden prepararse usando los procedimientos de operación estándar que se han descrito.
Ej. Nombre I UPAC datos fisicoquímicos 457 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l-etil)-7- ESI-MS: [M + H+] = metoxi-4-(4-metox¡-fenil)-2,3-dihidro- 414,20 isoindol-1 -ona trifluoroacetato de 458 trifluoroacetato de 4-(4-Metoxi-fenil)- ESI-MS: [M + H+] = 6-(2-qu¡nolin-2-il-etil)-5,6-dihidro- 396,20 pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona 459 trifluoroacetato de 4-(2-Metil-2H- ESI-MS: [M + H+] = pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)- 370, 10 5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7- ona 460 trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2- ESI-MS: [M + H+] = a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-3-il-5,6- 356, 10 dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona 461 trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2- ESI-MS: [M+H+] = a]piridin-2-il-etil)-4-(4-metoxi-fenil)- 385, 10 5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7- ona 462 trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2- ESI-MS: [M + H+] = a] piridin-2-il-etil)-4-(2-metil-2H- 359, 10 pirazol-3-il)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4- b] piridin-7-ona Ej- Nombre IUPAC datos fisicoquímicos 485 4-(2,2,3,3,5,5,6,6- ESI-MS: [M + H+] = Octadeuteriomorfolin-4-il)-6-[2-(2- 383,20 quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona 486 4-Morfolino-6-[2-(5-fenil-2- ESI-MS: [M + H+] = piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- 401,20 ona 487 trifluoroacetato de 6-[2-(1- ESI-MS: [M + H+] = Metilimidazol-4-il)etil]-4-(4-piridM)- 320,10 7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 488 trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fenil-2- ESI-MS: [M + H+] = piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H- 393,20 pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 489 6-[2-(3,5-DimetM-2-piridM)etil]-4- ESI-MS: [ + H+] = morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- 353,20 ona 490 6-[2-(5-Metil-2-piridM)etil]-4-(oxetan- ESI-MS: [M + H+] = 3-ilamino)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- 325,10 ona 491 4- Morfolino-6-(2-tieno[3,2-b]piridin- ESI-MS: [M + H+] = 5- iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 381,10 Ej. Nombre I U PAC datos fisicoquímicos 492 clorhidrato de 6-[2-(6- ESI-MS: [M+H+] = Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]- 382, 10 4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]p¡r¡din- 5-ona 493 trifluoroacetato de 6-[2-(6- ESI-MS: [M + H+] = Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]- 382, 1 0 4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona 494 trifluoroacetato de 6-[2-(6- ESI-MS: [M+H+] = Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]- 374, 10 4- (4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5- ona 495 trifluoroacetato de 4-Morfolino-6-(2- ESI-MS: [M + H+] = quinoxalin-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4- 376, 1 5 b]piridin-5-ona 496 trifluoroacetato de 6-[2-(8- ESI-MS: [M + H+] = Metilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4- 370, 1 5 (4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona 497 trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fluoro-2- ESI-MS: [M+H+] = piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H- 335, 1 0 pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Ejemplo 556: 7-Morfolino-2-(2-(tieno[3,2-b]piridin-5- l)etil)isoindolin-1 -ona Se disolvió 7-bromo-2-(2-(tieno[3,2-b]pirid¡n-5-il)etil)isoindolin-1-ona (50 mg, 0,134 mmol) en DMF (2ml) en un vial de reacción para microondas de 10 mL. Se agregó Pd2(dba)3 (24,53 mg, 0,027 mmol), Cs2C03 (87 mg, 0,268 mmol), diciclohexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina (38,3 mg, 0,080 mmol) y morfolina (0,035 mi, 0,402 mmol) en forma secuencial rápidamente a la solución. La suspensión se calentó en un microondas Biotage a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 2 h. La mezcla resultante se purificó a través de Waters (MeCN/Agua 0-40% (amortiguador NH4OAc) a lo largo de 10 min para dar 7-morfolino-2-(2-(tieno[3,2-b]piridin-5-il)etil)isoindolin-1-ona (4 mg, 10,54 pmol, 7,87 % de rendimiento).
LC-MS: m/z 379,8 (M + H) RT=1,67 min/3 min 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,371, (s, 2H), 4,38 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,16 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,11 (t, J=4,2 Hz, 4H).
Ejemplo 557: 7-(4-Fluorofenil)-2-(2-(tieno[3,2-b]piridin-5-il)etil)isoindolin-1 -ona Se disolvió bromo-2-(2-(tieno[3,2-b]piridin-5-il)etil)isoindolin-1-ona (50 mg, 0,134 mmol) en tolueno (2 ml_) y agua (0,400 ml_) en un vial de reacción para microondas de 10 mL. Se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (28,2 mg, 0,040 mmol) (SCRC), K2C03 (55,5 mg, 0,404 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (22,5 mg, 0,161 mmol) en forma secuencial rápidamente a la solución. La suspensión se calentó en un microondas Biotage a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 1 h. La mezcla resultante se purificó mediante HPLC: Waters (MeCN/Agua 0-40% (amortiguador Nh OAc) a lo largo de 10 min; columna de 12 g Redi-Sep C-18). Las siguientes fracciones se recogieron para dar el compuesto del título (23 mg, 0,059 mmol, 44,2 % de rendimiento).
LC-MS: m/z 388,9 (M + H) RT=1,96 min/3 min 1H NMR ( 400 Hz, CDCI3 ) : d = 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,34, (s, 2H), 4,04 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3,28 (t, J=7,4 Hz, 2H).
Ejemplos 558- 561: Los compuestos se obtuvieron por medio del mismo esquema del Ejemplo 558. Los datos de LCMS y H NMR de los mismos se enumeran a continuación.
Evaluaciones biológicas a) Medición de la actividad de la PDE Para determinar la actividad de la PDE, se recurrió a una reacción enzimática con proteínas PDE recombinantes. Estas proteínas recombinantes, que incluyeron la PDE10A (que fue una PDE10 proveniente del ser humano, de la rata o del ratón) y las isoformas 1, 3, 4 y 5 de la PDE, se adquirieron en el proveedor comercial BPS Bioscience. La actividad de la enzima PDE se determinó midiendo el nivel del cAMP con el conjunto de elementos de CisBio (IBA), que está basado en la tecnología HTRF.
La reacción con la enzima PDE fue llevada a cabo en un amortiguador que comprendía Tris-HCI 20 mM, MgCI2 10 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino y que tenía un pH de 7,5, que fue combinado con la enzima y el sustrato. La concentración de las enzimas PDE varió entre 10 p y 250 pM, en función de la actividad específica de cada enzima. La concentración del nucleótido cíclico (cA P o cGMP) que se usó como sustrato en el ensayo fue de 20 nM para la PDE10 y de 100 nM para las otras PDE. El efecto de inhibición de cada compuesto se determinó por medio de una incubación con diversas concentraciones del inhibidor en el ensayo con la enzima. Típicamente, el compuesto fue sometido a una serie de diluciones en DMSO, que fueron seguidas por una dilución en el amortiguador del ensayo. Después, el compuesto se mezcló en diversas concentraciones con la enzima PDE. La reacción se inició agregando el nucleótido cíclico que se usó como sustrato y realizando una incubación a 29°C durante 60 minutos, y se detuvo agregando el amortiguador de lisis del conjunto de elementos que se usó en el ensayo. El nivel del cAMP que subsistió en el medio después de la acción de hidrólisis de la PDE se detectó con los reactivos correspondientes del conjunto de elementos. La actividad de la PDE está correlacionada de manera inversa con la cantidad de cAMP que subsiste en el medio, y puede expresarse como un porcentaje de la actividad que se observa en un control no inhibido (que representa 100%). De esta manera, el valor de la IC50 de un inhibidor puede obtenerse representando la concentración de dicho inhibidor en función de la actividad de la PDE correspondiente. Los resultados se detallan en la tabla 1.
Tabla 1 10 15 20 10 15 20 15 20 10 15 20 10 15 20 10 15 15 20 10 15 20 10 15 10 15 20 10 15 15 20 15 20 10 15 20 10 15 20 10 15 20 1 ) +++ representa una I C50 inferior a 1 00 nM , ++ representa una I C50 de entre 100 nM y 200 nM, inclusive, y + representa una I C50 de entre 200 nM y 500 nM b) Determinación de la vida media en los microsomas El ensayo que se describe a continuación se usó para determinar la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sustancias de prueba se incubaron en una concentración de 0,5 µ? como se indica a continuación . En particular, cada sustancia de prueba se preincubó en una concentración de 0, 5 µ ? con microsomas provenientes del hígado de diversas especies (la rata, el ser humano u otras especies, a razón de 0,25 mg de proteínas microsomales por mi), en un amortiguador que comprendía fosfato de potasio 0,05 M y que tenía un pH de 7,4, en placas de microtitulación a 37°C, durante un período de 5 minutos. La reacción se inició agregando NADPH (a razón de 1 mg/ml). Una vez transcurridos 0, 5, 1 0, 1 5, 20 ó 30 minutos, se tomaron alícuotas de 50 µ?, se detuvo de inmediato la reacción y se realizó un enfriamiento con un volumen idéntico de acetonitrilo. Las muestras fueron congeladas hasta analizarlas. La concentración de la sustancia no degradada remanente se determinó por medio de una MSMS. La vida media (T1/2) se determinó sobre la base de la representación del gradiente de la señal de la sustancia de prueba en función del tiempo. Para realizar el cálculo, se asumió que la cinética de la concentración del compuesto en función del tiempo fue de primer orden. La eliminación desde los microsomas (mCI) se calculó como ln2/Ti/2 el contenido de la proteína en los microsomas (expresado en mg/ml) x 1000 (mi minuto"1 mg 1). Esta ecuación es una modificación de la que puede hallarse en Di, The Society for Biomolecular Screening, 2003: 453-462, o en Obach, DMD, 1999, vol. 27, N° 11: 1350-1359. Los resultados se detallan en la tabla 2.
Tabla 2 10 15 20 15 20 10 15 10 15 20 10 15 20 10 15 20 10 15 15 20 2) ++ representa menos de 100 µ? minuto mg 1, + representa entre 100 y 220 µ? minuto "1 mg 1 y o representa no disponible o superior a 220 µ? minuto 1 mg"1

Claims (45)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto caracterizado porque es de fórmula I donde es N o C-R1 es N o C-R2 es N o C-R3 es N o C-R4 con la condición de que 0, 1 o 2 de las porciones X1 , X2, X3 o X4 es N;
A se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0) S(=0)2, NR5a y CR5R6; Het se selecciona entre i. hetarilo monocíclico con 1 o 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, que no está sustituido o puede tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R idénticos o diferentes, ii. hetarilo bicíclico fusionado con 1 o 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, benzotienilo o benzofurilo, donde hetarilo, benzotienilo y benzofurilo bicíclico son, en forma independiente entre sí, puede no estar sustituido o puede tener 1 , 2 , 3 o 4 sustituyentes R idénticos o diferentes, y iii. fenilo, que tiene un radical hetarilo monocíclico con 1 o 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, que además de hetarilo monocíclico, puede tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R idénticos o diferentes, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H , halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, C 3-Ce-cicloalquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, OH, hidroxi-Ci-C4-alquilo, 0-C3- C6-cicloalquilo, benciloxi, C(0)0-(Ci-C4-alquilo), 0-(Ci-C -alquil)-C02H, N(Rx 1 )(Rx2), C(0)N(Rx1)(Rx2), C1 -C4-alquil-N(Rx1)(Rx2) , -NRx3-C(0)-N(Rx1)(Rx2), NRx3-C(0)0-(Ci-C4-alquilo), -N(Rx3)-S02-Rx4, fenilo, CN, -SF5, -OSF5, -S02Rx4, -SRx4 y trimetilsililo, donde Rx1 , Rx2, R 3 y R 4, se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, C 1 -C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo y C3-C6-cicloalquilo o R 1 y R 2 forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener 1 , 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales o grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y SO2 como miembros del anillo y que puede tener 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo; R\ R4 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, Ci-C4-alquilo, trimetilsililo, Ci -C4-alquilsulfanilo, Ci -C4-alcoxi-Ci -C4-alquilo, C1 -C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilsulfanil-Ci-C4-alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, Ci -C4-fluoroalquilo, Ci -C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN, NR 1 Rx2, NRx1 Rx2-Ci-C4-alcoxi y la porción Y-Cyc; R2, R3 en forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH , Ci-C4-alquilo, trimetilsililo, Ci -C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, C2-C4-alqueniloxi, Ci -C4-fluoroalqu¡lo, Ci -C4-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN , NRx 1 R 2 y la porción Y-Cyc; con la condición de que uno o dos de los radicales R1 , R2, R3, R4 son una poción Y-Cyc; R5, R6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, OH , halógeno, Ci -C4-alquilo, trimetilsililo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado o los radicales R5, R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo o un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterociclo saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterociclo no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo; R5a se selecciona entre el grupo que consiste en C1-C4- alquilo, Ci -C4-alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci -C4-fluoroalcoxi, C3-C6-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, fenilo, bencilo, hetarilo de 5 o 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, y hetarilmetilo de 5 o 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, donde los anillos en los útlimos cuatro radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi y C1 -C4-fluoroalcoxi; R7, R8, R9, R10 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci -C4-alquilo, trimetilsililo, Ci -C4-fluoroalquilo, Ci -C4-fluoroalcoxi, C3-C6-cicloalquilo, o los radicales junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterociclo saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterociclo no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo o los radicales R7, R8 o los radicales R9, R10 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterociclo saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterociclo no están sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo; Y es un enlace químico, CH2, O, O-CH2, NRy, NRy-CH2, NRy-S(0)2, S, S(O), S(0)2, 1 ,2-etandiilo, 1 ,2-etendiilo o 1 ,2-etindiilo, donde Ry se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1 -C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo, Ci-C4-alquilsulfonilo, C1 -C4-fluoroalquilsulfonilo; Cyc es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, naftiio, radicales monocarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 4 y 8 miembros, radicales bicarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 7 y 10 miembros, radicales heteromonocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 4 y 8 miembros, radicales heterobicíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 7 y 10 miembros, hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, y hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros, donde los radicales heteromonocíclicos y heterobicíclicos saturados o parcialmente insaturados tienen 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S, SO, SO2 y N, y donde el hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros y el hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros tienen 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N , donde fenilo, naftiio, los radicales mono- y bicarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados, los radicales heteromonocíclicos y heterobicíclicos y los radicales heteroaromáicos mono- y bicíclicos no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4 radicales RC 1 ; donde RC 1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OH, CN, NO2, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilsulfanilo, hidroxi-Ci-C -alquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C -alquilo, Ci-C -alcoxi-Ci-C4-alcoxi, ciano-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, C1 -C4-alquilsulfonilo, C(0)Ra, Z-C(0)ORb, Z-C(0)NRcRd, S(0)2NRcRd y Z- NReRf, donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo y Ci-C4-fluoroalquilo, Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C2-C4-alquenilo y Ci-C4-fluoroalquilo, Rc, Rd se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi y Ci-C4-fluoroalcoxi, Re, Rf se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1 -C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi y Ci-C4-fluoroalcoxi, Z es un enlace covalente o Ci-C4-alcandiilo, o dos radicales RC 1 que se unen a átomos de carbono adyacentes pueden formar un radical carbocíclico fusionado de 5 o 6 miembros o un radical heterocíclico fusionado de 5 o 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N; o dos radicales RC 1 que se unen al mismo átomo de carbono pueden formar un radical carbocíclico espiro de 5 o 6 miembros o un radical heterocíclico espiro de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, o dos radicales RC 1 que se unen al mismo átomo de carbono pueden formar un átomo de oxígeno, donde los radicales fusionado y espiro no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3 o 4 radicales RC3; Y' es un enlace químico, CH2, O, 0-CH2, S(0)2, NR*', NRy,-CH2 o NRy'-S(0)2, donde Ry' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo, Ci -C4-alquilsulfonilo, Ci-C4-fluoroalquilsulfonilo; RC2 es un radical carbocíclico o heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, radicales monocarbocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 3 y 7 miembros, radicales heteromonocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 3 y 7 miembros, con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, y de 5 o 6 miembros radicales heteroaromáticos, con 1 , 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde el radical carbocíclico y heterocíclico no está sustituido o tiene 1 , 2, 3, 4 o 5 radicales RC3; RC 3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, OH , CN, C1 -C4-alquilo, Ci -C4-alcoxi, hidroxi-Ci -C4-alquilo, Ci -C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, ciano-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, C2-C6-alquenilo, C(0)Ra, Z-C(0)ORb, Z-C(0)NRcRd, S(0)2NR°Rd y Z-NReRf, donde, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son como se definen precedentemente o dos radicales RC3 que se unen al mismo átomo pueden formar un átomo de oxígeno; y los N-óxidos, las prodrogas, los tautómeros y los hidratos del mismo, y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque X1 es N, X2 es C-R2, X3 es C-R3 y X4 es C-R4.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque X1 es C-R1 , X2 es C-R2, X3 es C-R3 y X4 es C-R4.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 o R4 es un radical Y-Cyc y R2 y R3, si se encuentra presente, tienen un significado diferente de Y-Cyc.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque X4 es C-R4 y R4 es un radical Y-Cyc.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque X1 es N o C-R1 , X2 es C-R2 y X3 es C-R3.
7. El compuesto de acuerdo con reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque R1 , R2 y R3, si se encuentran presentes, se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-C-t-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque X1 es C-R1 y R1 es un radical Y-Cyc.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque X2 es C-R2, X3 es C-R3 y X4 es C-R4.
10. El compuesto de acuerdo con reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque R2, R3 y R4, si se encuentran presentes, se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C i -C4-alquilo, Ci -C2-fluoroalquilo, C1 -C4-alcoxi, C i -C2-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
1 1 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es un radical CR5R6.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es de fórmula l-A donde Het, X1 , R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la reivindicación 1 .
1 3. El compuesto de acuerdo con la reivi ndicación 12, caracterizado porque R4 es un radical Y-Cyc y X1 es N o C-R1 , donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C1 -C4-alquilo, Ci -C2-fluoroalquilo, C i -C4-alcox¡ , Ci -C2-fluoroalcoxi , ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 12, caracterizado porque R5 y R6 se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Het se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, benzofurilo y hetarilo bicíclico fusionado unido por C , que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo; donde hetarilo monocíclico, benzofurilo y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes Rx.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque Het tiene al menos un nitrógeno de imino como miembro del anillo, que se ubica en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo CR9R10.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 5, caracterizado porque Het se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 3-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 2-q uinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, bencimidazol-2-ilo, 1 -metilbencimidazol-2-¡lo, benzotiazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3 , 2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados pueden tener 1 , 2 o 3 radicales seleccionados entre flúor, cloro, Ci-C4-alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7, R8 se seleccionan entre hidrógeno y flúor.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es de las fórmulas I-Aa o l-Ab donde X1, R2, R3, R\ R5, R6, R9 y R10 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque es de fórmula l-Ac donde Q es S o N-CH3, R x es hidrógeno, flúor o CH3 y donde X1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 son como se definen en cualq de las reivindicaciones precedentes.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones'1 a 18, caracterizado porque es de fórmula l-Ad donde q es 0 o 1 y Rx se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4- fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcox¡, ciclopropilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado, y donde X1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 ; on como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque R4 es un ra fical Y-Cyc y X1 es N o C-R1, donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci-C4-nlcoxi, C1-C2-fluoroalcoxi, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, ' o 3 grupos metilo, y ciclopropilo fluorado.
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque R5 y R6 se seleccionan, en forma independiente entre sí, entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo.
24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace químico, O y NH.
25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es un enlace químico.
26. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Cyc es un heteromonociclo saturado de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o un heterobiciclo saturado de 7, 8, 9 o 1 0 miembros, donde el heteromonociclo y el heterobiciclo tienen un átomo de nitrógeno u oxígeno como miembro del anillo y pueden tener un heteroátomo o grupo heteroaromático adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, S(=0), S(=0) 2 y N, donde el heteromonociclo saturado y el heterobiciclo saturado no están sustituidos o tienen 1 , 2, 3, 4 o 5 radicales RC1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4 radicales RC 1 donde RC I . RC2 y ?· so n co m o se definen en la reivindicación 1 .
27. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y-Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en 1 -piperidinilo, 4,4-dif luoro-1 -piperidinilo, 4-piperidinilo, 1 -metil-4-piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-metil-1 -piperazinilo, morfolin-4-ilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3,4]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, N-(oxetan-3-il)amino, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y oxetan-3-ilamino.
28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque Cyc es fenilo o un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales como miembros del anillo, donde fenilo y el radical heteroaromático de 5 o 6 miembros no está sustituido o tiene, en forma independiente entre sí, 1 , 2, 3, 4 o 5 radicales RC 1 o un radical Y'-RC2 y 0, 1 , 2, 3 o 4 radicales RC 1 ; donde RC 1 RC2 y Y' son como se definen en la reivindicación 1 .
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque Y es un enlace químico y Cyc se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 radicales RC 1 que se seleccionan entre el grupo que consiste en flúor, cloro, CN , metilo, difluoromet lo, trifluorometilo, metoxi y N H2, o, si Cyc es fenilo, dos radicales RC 1 que están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo fenilo al que están unidos, forman un radical heterocíclico bicíclico, que se selecciona entre 5- o 6-indol i lo , 5- o 6-bencimidazolilo, 5- o 6-benzopirazolilo, 5- o 6-benzotriazolilo, 5- o 6-benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 1 ,3-dihidroindol-2-??-5-ilo, 1 , 3-dihidroindol-2-on-6-ilo, 5- o 6-quinolinilo, 5- o 6-isoquinolinilo, 5- o 6-quinazolinilo, 2-amino-5-quinazolinilo, y 2-amino-6-quinazolinilo.
30. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9, R 0 se seleccionan entre hidrógeno y flúor.
31 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona del el grupo que consiste de: 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1 ,2-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin- 3-ona, 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin- 1 -ona, 4- Piridin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin- 5-ona, 3,3-Difluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, 7-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 3,3-Dimetil-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol- 1 -ona, 6- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 H- quinazolin-4-ona, 7- (3-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, 5- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona, 7-(3H-Benzotriazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona, 7-(3H-Benzoimidazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, 7-(2-Am i no-quinazo I i n-6-il)-2-(2-qu ¡noli n-2-il-etil)-2, 3-d ¡h id ro-isoindol-1 -ona, 2-(2,2-Difluoro-2-quinolin-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6- Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Fluoro-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 1- Metil-4-(piridin-4-il)-2-(2-(quinolin-2-il)etil)-1 ,2-dihidroindazol-3-ona, 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-benzo[d]isoxazol-3-ona, 7- Piridin-4-il-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2- (2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Fenil-2-(2-quinoIin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiofen-2-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiofen-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3- etox¡-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dih¡dro-isoindol-1-ona, 7-(2-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2 ,3-dih idro-isoindol-1 -ona, 7-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Furan-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3,4-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,3-Dihidro-benzo-[1 ,4]dioxin-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metoxi-piridin-3-M)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3,5-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,5-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, ter-butiléster de ácido 2-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-pirrol-1 -carboxílico, 7-(3-Dimetilamino-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Dimetilamino-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,4-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Furan-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 H-l ndol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, {4-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-di idro-1 H-isoindol-4-il]-fenil}-acetonitrilo, 7-(2,3-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,5-Difluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Fluoro-2-metoxi-fenii)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 H-Pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Fluoro-3-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2,3-Dimetoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Metansulfonil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Quinolin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1 H-lndol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1H-lndol-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Metil-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Metoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3-Metoximetil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-lsoquinolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(5- etoxi-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-lsoquinolin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Benzofuran-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Metil-tiofen-3-il)-2-(2-qumolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2- etil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Quinolin-6-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fluoro-5-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Fluoro-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 H-Pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Metansulfonil-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Morfolin-4-il-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, {3-[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-fenil}-acetonitrilo, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiazoi-2-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Pirimidin-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3H-l midazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metil-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Metil-piridin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 - ona, 7-(5-Fluoro-piridin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Metil-piridin-2-il)-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 ona, 5- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 7-(6-Metil-piridin-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 ona, 7-(1 H-lndol-7-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 H-lndazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-2-(2-quinolm-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-(1 -Metil-1 H-imidazol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 7- (1 H-lndazol-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 S,4S)-2, 5-Diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-P¡peraz¡n-1 -il-2-(2-quinolin-2-il-et¡l)-2,3-dih¡dro-iso¡ndol-1 -ona, 7-(3,8-Diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-1 -tiomorfolin-4-M)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-[4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Piridin-4-il-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metil-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fenil-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fenoxi-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[1 ,4]Oxazepan-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(7-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-il)-2-(2-(quinolin-2 il)etil)isoindolin-1 -ona, 7-(7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-ii)-2-(2-(quinolin-2 M)etil)isoindolin-1 -ona, 4-Cloro-N-{2-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-bencensulfonamida, 4-lsopropil-N-{2-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il}-bencensulfonamida, 2-[2-(6-Fluoro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-di idro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(6-Metoxi-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(4-Cloro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(8-Cloro-quinolin-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Morfolin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-Morfolino-2-(3-(pirimidin-2-il)fenetil)isoindolin-1 -ona, 7-(Piridin-4-il)-2-(3-(pirimidin-2-il)fenetil)isoindolin-1 -ona, (2-(2-Fenilpirimidin-4-il)etil)-7-(piridin-4-il)isoindolin-1 -ona, Piridin-3-sulfónico ácido [3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- 1 H-isoindol-4-il]-amida , 7-[ (Piridin-2-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (Piridin-4-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (Piridin-3-ilmetil)-amino]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Piridin-4-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Piridin-2-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-MorfoMn-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1 , 1 -Dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[8-(4-Metil-piperazine-1 -sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2>3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[8-(Morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 -Oxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,5]non-6-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-(3-Amino-azetidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-eti!)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Piperazin-1 -il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5,5-Difluoro-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Azetidin-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[4-(4-lsopropenil-fenoxi)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (3S,4S)-4-(2-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-3-metil-piperidin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[4-(2,6-Dimetil-piridin-3-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 -Piridin-4-ilmetil-1 H-indol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-tiomorfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol- 1 -ona, 7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexilamino)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1H-Pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-[4-(4-Etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-7-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Piridin-3-M-piperazin-1-M)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(4-Fluoro-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Piperazin-1-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Pirimidin-5-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Morfolin-4-ilmetM-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Cloro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Cloro-piridin-4-M)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(6-Metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Fluoro-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Amino-4-metil-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[ (1 S,4S)-5-(4-Cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Metil-piperazin- 1 -ilmetil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Morfolin-4-ilmetil-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metil-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-(1 H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol 1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-(4-metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-4-metoxi-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-(4-Dimetilaminometii-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-metoxi-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(1 , 1 -Dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Aminometil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 ona, 7-(4-Metilaminometil-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 - etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Hidroxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Etoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1 H-Pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Piridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Metoxi-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Metoxi-propoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-lsopropoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(4-Pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona, 4-Pirimidin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Metoxi-fenil)-2-[2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Metoxi-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2-quinoNn-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1- etil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Pirimidin-5-il-6-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6- [2-(1- etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7- (1S,5S)-3,6-Diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(3aR,7aS)-Octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(5-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-Etil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(1H-Pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6- [2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolin-4-il-6-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (2-Metil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Dimetilaminometil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Piridin-4-il-2-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-Morfolin-4-il-2-(2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-(2-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-2-M-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(1 ,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(4-Fluoro-fenil)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(4-metoxi-fenM)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1,2-a]pir'idin-2-il-etil)-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(2-metil-piridin-3-il)-2,3-dihidro-iso indo 1-1 -ona, 6- [2-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol 4-il]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H-indazol-6-N)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7- (3H-Benzoimidazol-5-il)-2-(2-imidazo[ ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 5-[2-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etM)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol 4-il]-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 4-(Piridin-3-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 4-(Piridin-4-ilmetoxi)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona 4-(1 ,1-Dioxotiomorfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona 7-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-(2-Etil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6- (2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-pirimidin-5-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-(tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-7-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-2-(2-qu¡nolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(5-Fluoro-1 -metí 1-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-¡so¡ndol- 1 -ona, 2-(2-Benzot¡azol-2-il-et¡l)-7-morfolin-4-il-2,3-dih¡dro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metox¡-7-morfol¡n-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4,5-D¡hidro-furan-3-il)-6-(2-quinol¡n-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metilsulfanilmetoxi-7-piridin-4-M-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-D¡fluorometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-7-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2, 3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-il-et¡l)-4-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-pirrolo[3,4-b]p¡r¡din-5-ona, 4-P¡ridin-3-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 4-Morfolin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3-diona, 6- (2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-et¡l)-4-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-ona, 7- (Oxetan-3-ilamino)-2-(2-quinolin-2-¡l-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 4-(Oxetan-3-ilamino)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metilaminometoxi-7-piridin-4-M-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Etil-6-metil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 -Etil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-¡soindol-1 -ona, 7-(Octahidro-[1 ,5]naftiridin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4- Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 5- [3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-tiofen-2-carbonitrilo, 7-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Pirrolidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(5-Piperidin-1 -ilmetil-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3-Cloro-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2, 3-dihidro-isoindol-1 - ona, 3- Metil-5-[3-oxo-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-il]-tiofen-2-carbonitrilo, 7-(2-Cloro-tiofen-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3,6-Dimetoxi-piridazin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-{2-[1 -(2-Morfolin-4-il-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-{2-[1 -(2-Dimetilamino-etil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-{2-[1 -(3-Dimetilamino-propil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-etil}-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4- Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 1 -Oxi-4-pirimidin-5-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6- (2-Quinolin-2-il-etil)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7- (2-Metoximetil-morfolin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluorometoxi-7-piridin-4-il-2-(2-quinoMn-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(4-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1 ,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-Propil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1-lsopropil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1 -lsopropil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 7-Morfolin-4-ii-2-[2-(1-propil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1 ,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(4-Fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-(tetrahidro-furan-3-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 2-[2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-iso¡ndol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(1 H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6- [2-(5,7-Dimetil-[1 ,2,4]triazolo[1 , 5-a]pirimidin-2-il)-etil]-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-lmidazo[ ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7- (3aS,8aR)-Octahidro-pirrolo[3,4-c]azepin-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 7-(3aS,8aS)-Octahidro-pirrolo[3,4-c]azepin-2-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, etiléster de ácido 1 -[5-Oxo-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-¡l]-piperid¡n-4-carboxílico, 4-[8-(Morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-[8-(4-Metil-piperazine-1 -sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Metil-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-bJpiridin-5-ona, 4-(1 H-Pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-6-(2-(quinolin-2-il)etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirid¡n-5-ona, 4-(2-Metil-tiazol-5-M)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-6-(2-quinolin-2-il-etM)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Piridin-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiofen-3-il-6,7-di idro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Furan-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1 ,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6 J-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3-Metil-tiofen-2-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1-Metil-1H-pirrol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]p¡ridin-5-ona, 4-Piridazin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-5-ona, 4-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirid¡n-5-ona, 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiazol-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(2-Metil-tiazol-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(2-Etoxi-pirimidin-5-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-Metoxi-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiofen-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-Furan-3-'il-2-(2-qu¡nol¡n-2-il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 4-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-'il)-2-(2-quinorin-2-'il-etil)-2,3-dihidro-¡soindol-1-ona, 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(5-Metil-pirazin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 4-(3-MetM-tiofen-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(1 -Metil-1 H-pirrol-3-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Piridazin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-Quinolin-2-il-etil)-4-tiazol-4-il-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(6- etoxi-pirazin-2-il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Fenil-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etM)-4-piridin-3-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3-Fenoxi-piperidin-1 -il)-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-(oxetan-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Dimetilamino-piperidin-1 -il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-pirimidin-5-il-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(1H-pirazol-4-il)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, ácido 1-[5-Oxo-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-4-il]-piperidin-4-carboxilico, 6-[2-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1-Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-piridin-3-il-6 J-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-4-M-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-2-[2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Metoxi-2-[2-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-(1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-metoxi-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 6-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-Benzotiazol-2-il-etil)-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-7-(4-fluoro-fenil)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona y 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-(1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, y los N-óxidos, las prodrogas, los tautómeros y los hidratos de los mismos, y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que se selecciona entre el grupo que consiste en 4-[3-(Fluorometil)pirrolidin-1 -il]-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-[3-(difluorometil)pirrolidin-1 -il]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-[3-(Difluorometil)pirrolidin-1 -il]-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-[3-(fluorometil)pirrolidin-1 -il]-7H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(3-Metoxi-4-piridil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1-ona, 4-(3-Metoxi-4-piridil)-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1 ,1-dioxo-1 ,4-tiazinan-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(Benzofuran-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(7-Metil-2-quinolil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(Benzotiofen-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(7-Metil-2-quinolil)etil]-4-(4-piridil)-7H-p¡rrolo[3,4-b]pir¡d¡n-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(Benzotiofen-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-7-metoxi-4-(4-piridil)isoindolin-1-ona, 6-[2-(Benzofuran-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5-lsopropil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-7-metoxi-4-(2-metilpirazol-3-il)isoindolin-1-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-7-metoxi-4-(1 H-pirazol-3- il) isoindoli n-1 -ona, 6-[2-(5-lsopropil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Cloro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Metil-2-quinolil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Etiltiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-2-[2-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-7-(oxetan-3-ilamino)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Fluoro-piridin-4-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(1 H-pirazol-3-il)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Furan-3-il-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-morfolin-4-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzoxazol-2-M)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzoxazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2,3-dihidrofuran-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-fluoro-4-piridil)-7H-pirro!o[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(3-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[2,1-b]tiazol-6-iletil)-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-oxa-7-azaespiro[3,4]octan-7-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[2,1-b]tiazol-6-iletil)-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(1 ,3,3a,4,6,6a-Hexa idrofuro[3I4-c]pirrol-5-il)-6-[2-(1 ,3-benzotiazol-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piperidiloxi)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1 H-pirazol-3-il)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-( 1 H-pirazol-3-N)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)isoindolin-1 -ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirazol-3-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-morfolino-isoindolin-1 -ona, 4-[3-(Difluorometil)pirrolidin-1 -il]-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-[3-(Fluorometil)pirrolidin-1 -il]-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-tiazol-4-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Fluoro-7-(oxetan-3-ilamino)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-fluoro-7-(3-piridil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-Fluoro-7-(2-metilpirazol-3-il)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-Fluoro-7-morfolino-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-Fluoro-7-(4-metoxifenil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, trifluoroacetato de 4-Fluoro-7-(1 H-pirazol-4-il)-2-[2-(2- quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, trifluoroacetato de 4-Fluoro-7-pirimidin-5-il-2-[2-(2 quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 4-Fluoro-7-(4-fluorofenil)-2-[2-(2-quinolil)etil]isoindolin-1 -ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirimidin-5-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, ácido 1 -[5-oxo-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-4 il]azetidin-3-carboxilico 4-(oxetan-3-iloxi)-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4 piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-[2-(1 -Difluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il) etil]-7-morfolin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-[2-(1 -Difluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il) etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Piridin-4-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona trifluoroacetato de 6-(2-Quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4 b]piridin-5-ona, 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-(1 H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 2-[2-(1 H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-il)-etil]-7-piridin-4-il-2,3-dihidro- isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4 piridin-3-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4 (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 4-(4-Metoxi-fenil)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6 dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 4-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-6-(2-quinolin-2-il-etil) 5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-piridin-3-il 5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(4-metoxi fenil)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 6-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-4-(2-metil 2H-pirazol-3-il)-5,6-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 4-Piridin-3-il-6-(2-quinolin-2-il-etil)-5,6-dihidro pirro lo[3,4-b]piridin-7-ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4 (2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(4-Piridil)-6-(2-quinoxal¡n-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Pirimidin-5-il-6-[2-(2-quinolil)etil]-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona clorhidrato de 6-[2-(5-Metil-2-piridi!)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4 b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 -Metilirnidazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]pirid¡n-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(6-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-(4-Piridil)-6-[2-(2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Piridil)-6-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin- 5- ona, 6-[2-(3,5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5,6-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 2-[2-[4-(3-Piridil)-5, 7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin- 6- il]etil]imidazo[1 ,2-a]piridina, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 2-[2-[4-(2-Metilpirazol-3-il)-5,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il]etil]imidazo[1 ,2-a]piridina, trifluoroacetato de 2-[2-[4-(4-Metoxifenil)-5,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il]etil]imidazo[1 ,2-a]piridina, trifluoroacetato de 4-(1 , 1 -Dioxo-1 ,4-tiazinan-4-il)-6-[2-(5-metil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-pirimidin-5-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-Morfolino-2-(2-quinoxalin-2-iletil)isoindolin-1 -ona, 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(4-Piridil)-6-[2-[4-(4-piridil)-2-quinolil]etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2I2,3,3,5,5,6>6-Octadeuteriomorfolin-4-il)-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-[2-(5-fenil-2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 -Metilimidazol-4-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fenil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3,5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, clorhidrato de 6-[2-(6-Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(6-Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(6-Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-Morfolino-6-(2-quinoxalin-2-iletil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , trifluoroacetato de 6-[2-(8-Metilimidazo[1 , 2-a]piridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fluoro-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7 H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Fluoro-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3 ,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Etil-2-pirid il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]pirid in-5-ona, trifluoroacetato de 4-Morfolino-6-[2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , trifluoroacetato de 6-[2-(5-Etil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5-Cloro-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , trifluoroacetato de 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(5,6-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[3 ,4-b]piridin-5-ona , 6-[2-(5-Cloro-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-(4-Piridil)-6-[2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona , trifluoroacetato de 6-[2-(4, 5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-Fluoro-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7-(oxetan-3-ilamino)isoindolin-1-ona, 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-(oxetan-3-ilamino)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2,3 J J-Tetradeuterio-6-[1 -dideuterio-2-(3A5,6 J,8-hexadeuter¡o-2-qu¡nol¡l)et¡l]-4-(2,2 3,5,5,6,6-octadeuter¡omorfolin-4-¡l)p¡r^ b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-1-metil-etil)-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1,5-Naftiridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2,3,7,7-Tetradeuterio-6-[2,2-dideuterio-2-(3,4,5,6,7,8-hexadeuterio-2-quinolil)etil]-4-morfolino-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-[2-(1 ,5-naftiridin-2-il)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3-Metoxi-2-piridil)etil]-4-[2-(3-metoxi-2-piridM)etilamino]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Etiltiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Ciclopropiltiazol-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Ciclopropiltiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4,5-Dimetil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(4-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(3-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-(3-tienil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-(2-metil-3-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-(5-metil-2-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-(3-furil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4,4-difluoro-1 -piperidil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Metoxi-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2, 3-dihidro-isoindol-1 -ona, trifluoroacetato de 4-(4-Hidroxi-piperidin-1 -il)-6-(2-quinolin-2-il-etil)-6,7-dih¡dro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, metiléster de ácido 1 -[3-Oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-4-ilmetil]-azetidin-3-carboxílico 4-(2-Fluoro-etoxí)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etil)-isoindol-1 ,3- diona 4-(2-Fluoro-etoxi)-7-piridin-4-il-2-(2-quinolin-2-il-etM)-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-(3-Fluoro-piridin-4-il)-6-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-( 1 ,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-pirimidin-5-il-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-etil]-4-piridin-4-i 1-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 2-(2-l midazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-4-tiazol-4-il-isoindolin-1 -ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetilbencimidazol-2-il)etil]-4-(3-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,5-Dimetilbencimidazol-2-il)etil]-4-(2-metilpirazol-3-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-metoxifenil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(4-fluorofenil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 6-[2-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)etil]-4-pirimidin-5-il-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-(Fluorometoxi)-2-(2-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iletil)-7-pirimidin-5-il- isoindolin-1 ,3-diona 4-(6-Fluoro-1 ,4-dtazepan-1 -il)-6-[2-(2-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, trifluoroacetato de 4-(4-Piridil)-6-[2-(4-quinolil)etM]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 4-Morfolino-6-[2-(4-quinolil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 7-(4-Fluorofenil)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1 -ona, 7-Pirimidin-5-il-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1 -ona, 7-(4-Metoxifenil)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1 -ona, 7-(1 H-Pirazol-5-il)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1 -ona, 7-Morfolino-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1 -ona, 7-(1 H-Pirazol-4-il)-2-(2-tieno[3,2-b]piridin-5-iletil)isoindolin-1 -ona, trifluoroacetato de 2-(2-lmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-etil)-7-metoxi-4-pirimidin-5-il-2,3-dihidro-isoindol-1 -ona, 4-Morfolino-6-[2-(2-piridil)etil]-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5-Metil-2-piridil)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(7-Etilimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(6-Metoxi-2-piridil)etil]-4-(4-piridil)-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(5,6-Dimetil-2-piridil)etil]-4-rnorfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, 6-[2-(7-EtiMmidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)etil]-4-morfolino-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona, y los N-óxidos, las prodrogas, los tautómeros y los hidratos de los mismos, y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque puede usarse en la terapia.
34. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y al menos un excipiente.
35. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar un trastorno médico seleccionado entre los trastornos neurológicos y psiquiátricos que pueden tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 1 0A.
36. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar diversos trastornos del SNC en un mamífero.
37. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la esquizofrenia en un mamífero.
38. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la disfunción cognitiva asociada a la esquizofrenia en un mamífero.
39. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar los trastornos bipolares en un mamífero.
40. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la depresión en un mamífero.
41 . Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la disfunción cognitiva asociada a la enfermedad de Alzheimer en un mamífero.
42. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la obesidad inducida por la dieta en un mamífero.
43. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la enfermedad de Huntington en un mamífero.
44. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizados porque pueden usarse para tratar la ansiedad en un mamífero.
45. Un método para tratar un trastorno seleccionado entre los trastornos neurológicos y psiquiátricos que pueden tratarse inhibiendo la fosfodiesterasa tipo 10A, caracterizado porque comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 a un sujeto que lo necesita. RESUM EN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de carboxamida, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. Estos compuestos presentan propiedades terapéuticas valiosas y son particularmente apropiados para tratar o controlar diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos, para mejorar los síntomas asociados con tales trastornos y para reducir el riesgo de tales trastornos.
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