KR20140050028A - 포스포디에스테라제 타입 １０ａ의 신규한 억제제 화합물 - Google Patents

포스포디에스테라제 타입 １０ａ의 신규한 억제제 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 신규한 카복스아미드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료요법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 신경 장애 및 정신병적 장애로부터 선택된 의학 장애를 치료 또는 억제하고, 이러한 장애와 관련된 징후를 완화시키고, 이러한 장애의 위험을 감소시키기에 특히 적합하다.

Description

포스포디에스테라제 타입 １０Ａ의 신규한 억제제 화합물 {NOVEL INHIBITOR COMPOUNDS OF PHOSPHODIESTERASE TYPE １０Ａ}
본 발명은, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제제인 신규한 화합물, 및 이에 따라 신경 장애 및 정신병적 장애로부터 선택된 의학 장애를 치료하거나 억제하고, 상기 장애와 관련된 징후를 완화시키고, 상기 장애의 위험을 감소시키기에 적합한 약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 타입 10A(이하, PDE10A)는 cAMP를 AMP로 그리고 cGMP를 GMP로 전환시킬 수 있는 이중-기질 포스포디에스테라제이다. PDE10A는 포유동물 뇌에서 아주 현저하다. 랫트에서 뿐만 아니라 다른 포유동물 종에서, PDE10A 및 PDE10A의 mRNA는 선조 복합체(striatal complex)(미상핵, 중격핵 및 후결절)의 GABAergic 중형 돌기 투사 뉴런(MSN: medium spiny projection neurons)에서 매우 풍부하고, 여기서 생성량은 PDE10A가 cAMP 및 cGMP 신호전달 케스케이드에 미치는 영향에 의해 조절된다(참조예: C.J. Schmidt et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2008) 681-690, A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471).
MSN은 두 가지의 기능성 부류의 뉴런을 발현한다: D1 부류는 D1 도파민 수용체를 발현하고, D2 부류는 D2 도파민 수용체를 발현한다. 뉴런의 D1 부류는 '직접적인' 선조체로부터 나가는 경로('direct' striatal output pathway)의 일부이고, 행동 반응을 촉진시키기 위해 광범위하게 기능한다. 뉴런의 D2 부류는 '간접적인' 선조체로부터 나가는 신경계의 일부이고, '직접적인' 경로에 의해 촉진되는 것과 경쟁하는 행동 반응을 억제하는 기능을 한다. 이들 뉴런의 수지상 구획(dendritic compartment)에서 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달의 PDE10A 조절은 피질/시상 입력(input)을 MSN 내로의 필터링에 관련될 수 있다. 게다가, PDE10A는 흑질 및 창백핵에서 GABA 방출의 조절과 관련될 수 있다(참조: T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 1 13-126). PDE10A의 억제로 인해 선조체 활성화 및 행동 억제, 예를 들어, 둔화된 보행, 조건 회피 반응(CAR)의 억제 및 랫트의 청각 게이팅 모델에서의 활성이 발생하고, 이는 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제제가 새로운 부류의 항정신병제를 나타냄을 제시한다.
PDE10A의 생리학적 역할 및 PDE10A 억제제의 치료적 유용성에 관한 가설은, 이러한 목표를 위한 첫 번째로 광범위하게 프로파일링된 약리학적 수단 화합물인 파파베린(참조: J. A. Siuciak et al. loc. cit.)을 사용한 연구로부터 일부 유도된다. TPDE10A 억제제 파파베린은 몇몇 항정신병성 모델에서 활성임을 나타내었다. 파파베린은 랫트에서 D2 수용체 길항제 할로페리돌의 강경증 효과(cataleptic effect)를 강력하게 하지만, 강경증 자체를 유발하지 않았다(WO 03/093499). 랫트에서의 파파베린 감소된 과다활동은 PCP에 의해 유발되지만, 암페타민-유도된 과다활동의 감소는 중요하지 않았다(WO 03/093499). 이들 모델은 PDE10A 억제가 이론적 고찰로부터 예상되는 전형적인 항정신병성 잠재력을 가짐을 제시한다. 그러나, 파파베린은, 상대적으로 불량한 효능 및 선택성, 및 전신 투여 후의 매우 짧은 노출 반감기를 갖는다는 점에서 상당히 제한되었다. PDE10A 억제제가 정신분열증과 관련된 인지 결핍을 경감시킬 수 있음을 제시하는 랫트에서의 주의 과제-이행(attentional set-shifting)시 아만성 PCP-유도된 결핍을 역전시킴을 밝혀내었다(참조: Rodefer et al., Eur. J. Neurosci., 4 (2005) 1070-1076)).
개선된 효능, 선택성 및 약동학적 특성을 갖는 새로운 부류의 PDE10A 억제제의 발견은 PDE10A의 생리학 및 이러한 효소를 억제하는 잠재적인 치료적 유용성을 추가로 연구할 기회를 제공하였다. 새로운 부류의 억제제의 예에는 MP-10(PF-2545920: 2-{4-[1-메틸피리딘-4-일-1-H-피라졸-3-3일]페녹시메틸}-퀴놀린) 및 TP-10, 즉 2-{4-[피리딘-4-일-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-H-피라졸-3-3일]페녹시메틸}-퀴놀린이 있다. 상기 화합물은 정신분열증 치료에 대한 치료학적 접근법을 제공한다(참조: C. J. Schmidt et al., loc cit.; S.M. Grauer et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forward DOI 10.1124 JPET 109.155994). 정신분열증의 설치류 모델에서의 긍정적인 신호는, 조건 회피 반응(CAR)의 경감, 암페타민-유도된 도파민 방출 또는 펜시클리딘(PCP) 매개된 NMDA 수용체 차단으로 인한 과다활동 억제, 약물학적으로 손상된 사회적 또는 대상 인지의 경감 및 아포모르핀-유발된 등반의 길항작용을 포함한다. 종합하면, 이러한 데이타는 정신분열증에 관련된 모든 세 가지 징후군(긍정적인 징후, 부정적인 징후 & 인지기능 장애)의 광범위한 억제를 제시한다(참조: C. J. Schmidt et al., loc cit.; S.M. Grauer et al., loc. cit).
정신분열증 이외에, 선택적 PDE10 억제제는 헌팅턴병을 치료하기 위한 잠재력을 가질 수 있고(참조: S. H. Francis et al., Physiol. Rev., 91 (2011) 651-690), 이들은 물질 남용 장애를 위한 치료학적 선택일 수 있다(참조: F. Sotty et al., J. Neurochem., 109 (2009) 766-775). 게다가, PDE10A 억제제가 비만 및 비-인슐린 의존 당뇨병의 치료에 유용할 수 있음을 제시하였다(참조예: WO 2005/120514, WO 2005/012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873).
요약하면, PDE10A의 억제제는 인지기능 장애와 같은 정신분열증과 관련된 징후를 포함하여, 신경 및 정신병적 장애, 특히 정신분열증 및 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 유망한 치료학적 접근법을 제공한다.
PDE10A의 억제제인 몇몇 부류의 화합물은 당해 기술분야에 기술되어 있으며, 최근 화합물 그룹은 다음과 같다:
피리도[3,2-e]피리다진 - 참조: WO 2007/137819, WO 2007/137820, WO 2009/068246, WO 2009/068320, WO 2009/070583 및 WO 2009/070584;
4-치환된 프탈라진 및 퀴나졸린 - WO 2007/085954, WO 2007/022280, WO 2007/096743, WO 2007/103370, WO 2008/020302, WO 2008/006372 및 WO 2009/036766;
4-치환된 신나졸린 - 참조: WO 2006/028957, WO 2007/098169, WO 2007/098214, WO 2007/103554, WO 2009/025823 및 WO 2009/025839;
이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 - 참조: WO 2007/100880 및 WO 2009/029214;
MP10 및 MP10 유사 화합물: US 2007/0155779, WO 2008/001182 및 WO 2008/004117; 및
벤조디아제핀 - 참조: WO 2007/082546.
추가의 리뷰를 위해 또한 문헌[참조: T. Chappie et al. Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4), (2009) 458-467)] 및 여기에 인용된 문헌을 참조한다.
종래 기술의 몇몇 화합물이 50 nM 미만의 IC50 값을 가져 효과적으로 PDE10A를 억제하는 것으로 공지되어 있지만, PDE10A를 억제하는 화합물이 여전히 계속 필요하다. 특히, 하기 특성들 중 하나를 갖는 화합물이 계속 필요하다:
i. 특히 다른 포스포디스에스테라제, 예를 들어, PDE3 또는 PDE4의 억제와 비교한 PDE10A의 선택적 억제;
ii. 예를 들어, 간세포와 같은 사람 세포에서 각종 종(예: 랫트 또는 사람)으로부터의 간 미소체에서 시험관 내 측정시 대사 안정성, 특히 미소체 안정성;
iii. 시트크롬 P450 (CYP) 효소의 전무한 억제 또는 단지 낮은 억제: 시트크롬 P450(CYP)은 효소 활성을 갖는 햄(heme) 단백질의 슈퍼패밀리(옥시다제)에 대한 명칭이다. 이들은 또한 포유동물 유기체에서 약물 또는 생체이물(xenobiotic)과 같은 외부 물질의 분해(신진대사)에 특히 중요하다. 신체에서의 CYP의 타입 및 서브타입의 중요한 대표물은 CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 및 CYP 3A4이다. CYP 3A4 억제제(예: 포도 쥬스, 시메티딘, 에리트로마이신)가 이러한 효소계에 의해 분해된 약물(medicinal substance)로서 동시에 사용되고, 따라서 효소에 대한 동일한 결합 자리에 대해 경쟁하는 경우, 이의 분해는 느려지고, 따라서 투여된 약물의 효과 및 부작용이 바람직하지 않게 개선될 수 있다;
iv. 적합한 수 용해도(mg/ml);
v. 적합한 약동학(혈장 또는 조직에서, 예를 들어, 뇌에서 본 발명의 화합물의 농도의 시간 경과). 약동학은 이하의 파라미터들로 기술될 수 있다: 반감기, 분포 용적(lㆍkg-1), 혈장 청소율(lㆍh-1ㆍkg-1), AUC(곡선하 면적, 농도-시간 곡선하 면적(ngㆍhㆍlㆍ-1), 경구 생체이용율(경구 투여 후의 AUC 및 정맥내 투여 후의 AUC의 용량-보정한 비(dose-normalized ratio)), 소위 뇌-혈장 비(뇌 조직 내의 AUC 및 혈장 내의 AUC의 비);
vi. hERG 채널 차단이 없거나 또는 단지 낮은 차단: hERG 채널을 차단하는 화합물은 QT 간격의 연장을 유발하고, 따라서 심각한 심장 리듬 이상증(예를 들어, 소위 "심실 빈맥")을 야기할 수 있다. 화합물의 hERG 채널을 차단할 잠재력은 문헌에 기술되는 방사성표지된 도페틸라이드를 사용한 변위 검정(displacement assay)으로 측정할 수 있다(참조: G.　J.　Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199). 이러한 도페틸라이드 검정에서의 더 작은 IC50은 잠재적 hERG 차단에 대한 가능성이 더 크다는 것을 의미한다. 또한, hERG 채널의 차단은 hERG 채널로 형질감염된 세포에 대한 전기생리학 실험에 의해, 소위 전세포 패치 클램핑(whole-cell patch clamping)(참조: G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199)에 의해 측정될 수 있다.
vii. 뇌에서의 고도의 유리 분획, 즉 단백질에 결합된 화합물의 분획은 낮아야 함.
viii. 낮은 친지방성.
따라서, 본 발명은, 낮은 농도에서 PDE10A를 억제하는 화합물을 제공하는 목적을 기본으로 한다.
추가로, 상기 화합물은 상기 언급한 특성 i 내지 viii 중의 하나 이상, 특히 PDE10A의 억제에 대한 높은 선택성, 다른 포스포디에스테라제와 비교한 높은 선택성, 예를 들면, 개선된 대사 안정성, 특히 미소체 및/또는 세포질 안정성, HERG 수용체에 대한 낮은 친화도, 시트크롬 P450(CYP) 효소의 낮은 억제, 적합한 수 용해도 및 적합한 약동학을 나타내도록 의도된다.
이러한 목적 및 추가의 목적은 하기 기재된 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 의해 성취된다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X1은 N 또는 C-R1이고,
X2는 N 또는 C-R2이고,
X3은 N 또는 C-R3이고,
X4는 N 또는 C-R4이고,
단, 잔기 X1, X2, X3 또는 X4 중의 0, 1 또는 2개는 N이고;
A는 O, S, S(=O), S(=O)2, NR5a 및 CR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Het는
i. 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 모노사이클릭 헤트아릴(여기서, 상기 모노사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다),
ii. 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 바이사이클릭 헤트아릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴(여기서, 상기 바이사이클릭 헤트아릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴은, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다) 및
iii. 페닐(여기서, 상기 페닐은 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 모노사이클릭 헤트아릴 라디칼을 갖거나, 모노사이클릭 헤테로아릴 이외에 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다)로부터 선택되고,
Rx는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, OH, 하이드록시-C1-C4-알킬, O-C3-C6-사이클로알킬, 벤질옥시, C(O)O-(C1-C4-알킬), O-(C1-C4-알킬)-CO2H, N(Rx1)(Rx2), C(O)N(Rx1)(Rx2), C1-C4-알킬-N(Rx1)(Rx2), -NRx3-C(O)-N(Rx1)(Rx2), NRx3-C(O)O-(C1-C4-알킬), -N(Rx3)-SO2-Rx4, 페닐, CN, -SF5, -OSF5, -SO2Rx4, -SRx4 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx1과 Rx2는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 3 내지 7원의 질소 헤테로사이클(여기서, 상기 헤테로사이클은 O, N, S, SO 및 SO2의 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자들 또는 헤테로원자를 환 구성원으로서 가질 수 있고, 또한 C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 가질 수 있다)을 형성하고;
R1, R4는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C4-알콕시 및 잔기 Y-Cyc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2, R3은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, CN, NRx1Rx2 및 잔기 Y-Cyc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, R1, R2, R3, R4 중의 1개 또는 2개는 잔기 Y-Cyc이고;
R5, R6은, 서로 독립적으로, 수소, OH, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 라디칼 R5, R6은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 함께, 카보닐 그룹을 형성하거나 또는 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고;
R5a는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤트아릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤트아릴메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 마지막 4개의 언급된 라디칼에서 환은 치환되지 않거나 또는 불소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가지며;
R7, R8, R9, R10은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 상기 라디칼들은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들과 함께, 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있거나, 또는 상기 라디칼 R7, R8 또는 상기 라디칼 R9, R10은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고;
Y는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, NRy, NRy-CH2, NRy-S(O)2, S, S(O), S(O)2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 또는 1,2-에틴디일이고, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Cyc는 페닐, 나프틸, 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, 7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이카보사이클릭 라디칼, 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴 및 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 상기 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가지며, 상기 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴 및 상기 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며; 상기 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 모노- 및 바이카보사이클릭 라디칼, 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1를 가지며,
여기서, RC1은 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf
(여기서, Ra는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rb는 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rc, Rd는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Re, Rf는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이다)로부터 선택되거나, 또는
인접한 탄소 원자들에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 융합된 5 또는 6원의 카보사이클릭 라디칼, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나;
동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 스피로 5 또는 6원의 카보사이클릭 라디칼, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 스피로 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나;
동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 산소 원자를 형성할 수 있고,
상기 융합된 라디칼 및 스피로 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 가지며;
Y'는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, S(O)2, NRy', NRy'-CH2 또는 NRy'-S(O)2(여기서 Ry'는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;
RC2는 페닐, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고, 상기 카보사이클릭 및 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3을 가지며;
RC3은 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C2-C6-알케닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로부터 선택되고, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의된 바와 같거나, 동일한 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC3은 산소원자를 형성할 수 있다]을 갖는다.
따라서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 이의 토토머, 이의 수화물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 적합한 염, 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 화학식 I의 화합물의 상기 프로드럭, 토토머 또는 수화물의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 토토머는 심지어 낮은 농도에서도 PDE10A를 효율적으로 억제한다. 게다가, 이들은 PDE3 또는 PDE4와 같은 기타 포스포디에스테라제의 억제와 비교하여 PEA10A의 억제에 대한 높은 선택성으로 구별된다. 게다가, 본 발명의 화합물은 상기 언급한 특성 ii 내지 viii 중의 하나 이상을 가질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 토토머는, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료 또는 억제될 수 있는 생명체, 특히 사람 생명체에서의 장애 및 상태를 치료하기에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한, 약제, 특히 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 토토머, 이의 수화물 및 이들의 약제학적으로 적합한 염의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 약제, 특히 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태의 치료에 적합한 약제에 관한 것이다. 상기 약제는 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 토토머, 수화물 또는 프로드럭, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 적합한 염, 또는 화학식 I의 화합물의 토토머, 수화물 또는 프로드럭의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
용어 "화학식 I의 화합물" 및 "화합물 I"은 동의어로 사용된다.
용어 "프로드럭"은 본 발명의 화학식 I의 화합물로 생체내 대사작용하는 화합물을 의미한다. 프로드럭의 통상적인 예는 문헌[참조: C.G. Wermuth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715]에 기술되어 있다. 이에는, 예를 들어, 포스페이트, 카바메이트, 아미노산, 에스테르, 아미드, 펩타이드, 우레아 등이 포함된다. 본 발명의 경우에서 적합한 프로드럭은, 예를 들어, OH 또는 NH2-그룹을 포함하는 이들 화합물 I의 유도체일 수 있고, 여기서, OH 또는 NH2-그룹은 에스테르/아미드/펩타이드 결합(linkage)을 형성하고, 즉 OH 또는 NH2-그룹의 수소원자들 중 하나는 C1-C4-알킬카보닐 그룹에 의해, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐 또는 3급-부틸카보닐(피발로일)에 의해; 벤조일에 의해; 또는 아미노산의 카보닐 그룹을 통해 OH 또는 NH2-그룹의 산소 또는 질소에 연결되는, 아미노산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 세린, 페닐알라닌 등으로부터 유도된 아실 그룹에 의해 치환된다. 추가의 적합한 프로드럭은, OH- 또는 NH2-그룹을 갖는 화학식 I의 화합물의 알킬카보닐옥시알킬 카보네이트 또는 카바메이트로, OH- 또는 NH2-그룹의 수소원자들 중 하나는 화학식 -C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq의 그룹(여기서, Rp 및 Rq는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이다)으로 대체되었다. 이러한 카보네이트 및 카바메이트는, 예를 들어, 문헌[참조: J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322]에 기재되어 있다. 이어서, 이들 그룹은 대사 조건하에 제거되어, 화학식 I의 화합물이 수득되었다. 따라서, 상기 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염도 또한 본 발명의 일부이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 양이온 또는 음이온 염 화합물을 나타내고, 카운터 이온은 무기 또는 유기 염기 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 유도된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 N-옥사이드가 산성인 경우, 염은 무기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 염을 포함하고, 카운터 이온은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제2 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 이온 등이다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 이온이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, 디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민 등의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭 또는 N-옥사이드가 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이다. 본원 발명에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 2개의 부분입체이성체 중 하나가 풍부한 부분입체이성체의 혼합물, 또는 근본적으로 부분입체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체 과량(de)　>　90%) 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는, 근본적으로 부분입체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체 과량(de)　>　90%) 형태일 수 있다. 게다가, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 에난티오머의 혼합물(예를 들어, 라세미체로서), 2개의 에난티오머 중 하나가 풍부한 에난티오머의 혼합물 또는 근본적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물(에난티오머 과량(ee)　>　90%) 형태일 수 있다. 그러나, 라디칼 R1을 포함하는 본 발명의 화합물은 종종 탄소 원자의 입체화학과 관련하여 라세미화하는 경향이 있어서, 혼합물이 종종 이러한 탄소 원자와 관련하여 수득되거나, 이러한 C 원자와 관련하여 균일한 입체화학을 나타내는 화합물은 생리학적 조건하에 혼합물을 형성한다. 그러나, 에난티오머 및 부분입체이성체의 이와 관련된 기타 입체중심 및 발생과 관련하여, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
게다가, 본 발명은 본원에 정의된 화합물에 관한 것으로, 화학식 I에 나타낸 하나 이상의 원자들은 이의 안정한, 바람직하게는 비-방사성 동위원소(예: 수소/중수소, 12C/13C, 14N/15N, 16O/18O)로 대체되었고, 바람직하게는 하나 이상의 수소원자는 중수소원자로 대체되었다. 물론, 본 발명에 따르는 화합물은 자연 발생보다는 각각의 동위원소를 더 함유하고, 따라서 결국 화학식 I의 화합물로 존재한다.
고체 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 결정 구조(다형성)로 존재할 수 있고, 또한 수화물 또는 기타 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물 I 또는 이의 염 뿐만 아니라 임의의 수화물 또는 기타 용매화물의 임의의 다형체를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 기재내용의 맥락에서, 용어 "알킬", "알케닐", "알콕시", "알케닐옥시", "플루오로알킬", "플루오로알콕시", "사이클로알킬", "불소화 사이클로알킬", "알킬렌", "알칸디일", "헤트아릴" 및 이로부터 유도된 라디칼, 예를 들어, "알킬카보닐", "알킬설파닐", "알킬설포닐", "플루오로알킬설포닐", "하이드록실알킬", "시아노알킬", "알콕실알킬", "알콕시알콕시", "알킬설파닐알킬", "알킬설파닐알콕시" 및 "헤트아릴메틸"은 개별 라디칼의 그룹을 나타낸다. 비사이클릭(noncyclic) 라디칼 "알킬", "알케닐", "알콕시", "알케닐옥시", "플루오로알킬", "플루오로알콕시", "알킬렌", "알칸디일"의 그룹, 및 이로부터 유도된 라디칼의 그룹은 항상, 비분지형 및 분지형 둘 다의 "알킬", "알케닐", "알콕시", "알케닐옥시", "플루오로알킬", "플루오로알콕시", "알킬렌" 및 "알칸디일" 각각을 포함한다.
접두어 Cn-Cm-는 탄화수소 단위에서 각각의 탄소수를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 불소화된 치환체는 바람직하게는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 불소원자를 갖는다.
용어 "할로겐"은, 각각의 경우, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 구체적으로 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
다른 의미의 예는 다음과 같다:
알킬, 및 예를 들어, 알킬카보닐, 알킬설파닐, 알킬설포닐, 알킬설파닐알킬 및 알킬설파닐알콕시에서의 알킬 잔기: 하나 이상의 C 원자(예: 1 내지 4개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C1-C4-알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸.
플루오로알킬, 및 예를 들어, 플루오로알킬설포닐에서의 플루오로알킬 잔기: 수소원자가 부분적으로 또는 완전히 불소원자로 대체되는, 상기 언급된 바와 같은 통상 1 내지 4개의 C 원자, 특히 1 또는 2개의 C-원자(C1-C2-플루오로알킬)를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로-1-메틸에틸, 2,2-디플루오로-1-메틸에틸, 2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 4-플루오로부틸 및 노나플루오로부틸.
사이클로알킬, 및 예를 들어, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬-C1-C4-알킬에서의 사이클로알킬 잔기: 3개 이상의 C 원자, 예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 환 구성원을 갖는 모노사이클릭의 포화 탄화수소 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸.
불소화 사이클로알킬: 3개 이상의 C 원자, 예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 환 구성원을 갖는 모노사이클릭의 포화 탄화수소 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸(여기서, 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소원는 불소원자로 대체되고, 예로서 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필 등을 포함함).
사이클로알콕시: 산소원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시.
사이클로알킬알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸.
알케닐, 및 예를 들어, 알케닐옥시에서의 알케닐 잔기: 2개 이상의 C 원자(예: 2 내지 4개의 탄소원자) 및 임의의 위치에서 1개의 C=C-이중 결합을 갖는 단일불포화의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C2-C4-알케닐, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-메틸-2-프로페닐.
알콕시, 또는 예를 들어, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시에서의 알콕시 잔기:
O 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되어 있는, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시.
플루오로알콕시: 이들 그룹의 수소원자 일부 또는 전부가 불소원자로 대체되는 상기 기재된 바와 같은 알콕시, 즉 예를 들어, C1-C4-플루오로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 구체적으로 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시.
하이드록시알킬: 1개의 수소원자가 OH 라디칼로 대체되는, 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-OH, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸, 1-메틸-2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 1-메틸-2-하이드록시프로필, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 1-메틸-1-하이드록시프로필 등이다.
시아노알킬: 1개의 수소원자가 CN 라디칼로 대체되는, 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-CN, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 1-시아노프로필, 2-시아노프로필, 1-메틸-1-시아노에틸, 1-메틸-2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2-시아노-부틸, 3-시아노부틸, 4-시아노부틸, 1-메틸-2-시아노프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 1-메틸-1-시아노프로필 등이다.
알콕시알킬: 1개의 수소원자가 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알콕시 라디칼로 대체되는, 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-프로폭시메틸, CH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)에틸, 2-(1-메틸에톡시)에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)에틸, 2-(2-메틸프로폭시)에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필, 2-(n-프로폭시)프로필, 2-(1-메틸에톡시)프로필, 2-(n-부톡시)프로필, 2-(1-메틸프로폭시)프로필, 2-(2-메틸프로폭시)프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 3-(메톡시)프로필, 3-(에톡시)프로필, 3-(n-프로폭시)프로필, 3-(1-메틸에톡시)프로필, 3-(n-부톡시)프로필, 3-(1-메틸프로폭시)프로필, 3-(2-메틸프로폭시)프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 2-(메톡시)부틸, 2-(에톡시)부틸, 2-(n-프로폭시)부틸, 2-(1-메틸에톡시)부틸, 2-(n-부톡시)부틸, 2-(1-메틸프로폭시)부틸, 2-(2-메틸프로폭시)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 3-(메톡시)부틸, 3-(에톡시)부틸, 3-(n-프로폭시)부틸, 3-(1-메틸에톡시)부틸, 3-(n-부톡시)부틸, 3-(1-메틸프로폭시)부틸, 3-(2-메틸프로폭시)부틸, 3-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 4-(메톡시)부틸, 4-(에톡시)부틸, 4-(n-프로폭시)부틸, 4-(1-메틸에톡시)부틸, 4-(n-부톡시)부틸, 4-(1-메틸프로폭시)부틸, 4-(2-메틸프로폭시)부틸, 4-(1,1-디메틸에톡시)부틸 등이다.
알콕시알콕시: O 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 알콕시 및 알킬 잔기 둘 다에서 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬 라디칼. 이의 예는 OCH2-OCH3, OCH2-OC2H5, n-프로폭시메톡시, OCH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메톡시, (1-메틸프로폭시)메톡시, (2-메틸프로폭시)메톡시, OCH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에톡시, 2-(에톡시)에톡시, 2-(n-프로폭시)에톡시, 2-(1-메틸에톡시)에톡시, 2-(n-부톡시)에톡시, 2-(1-메틸프로폭시)에톡시, 2-(2-메틸프로폭시)에톡시, 2-(1,1-디메틸에톡시)에톡시 등이다.
알킬카보닐: 카보닐 그룹을 통해 분자의 나머지에 연결되는, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일 등.
알킬설파닐, 및 알킬설파닐알킬 및 알킬설파닐알콕시에서의 알킬설파닐 라디칼: S 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어, 메틸설파닐, 에틸설파닐, n-프로필설파닐 등.
알킬설포닐: SO2 그룹을 통해 분자의 나머지에 연결되는, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐 등.
플루오로알킬설파닐: S 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되는, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬, 예를 들어, 플루오로메틸설파닐, 디플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메틸설파닐, 2-플루오로에틸설파닐, 2,2-디플루오로에틸설파닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설파닐, 펜타플루오로에틸설파닐, 2-플루오로프로필설파닐, 3-플루오로프로필설파닐, 2,2-디플루오로프로필설파닐, 2,3-디플루오로프로필설파닐 및 헵타플루오로프로필설파닐.
플루오로알킬설포닐: SO2 그룹을 통해 분자의 나머지에 연결되는, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬, 예를 들어. 플루오로메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 2-플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, 펜타플루오로에틸설포닐, 2-플루오로프로필설포닐, 3-플루오로프로필설포닐, 2,2-디플루오로프로필설포닐, 2,3-디플루오로프로필설포닐 및 헵타플루오로프로필설포닐.
알킬설파닐알킬: 1개의 수소원자가 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬설파닐 라디칼로 대체되는, 통상 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-SCH3, CH2-SC2H5, n-프로필설파닐메틸, CH2-SCH(CH3)2, n-부틸설파닐메틸, (1-메틸프로프설파닐)메틸, (2-메틸프로프설파닐)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메틸설파닐)에틸, 2-(에틸설파닐)에틸, 2-(n-프로필설파닐)에틸, 2-(1-메틸에틸설파닐)에틸, 2-(n-부틸설파닐)에틸, 2-(1-메틸프로필설파닐)에틸, 2-(2-메틸프로필설파닐)에틸, 2-(1,1-디메틸-에틸설파닐)에틸, 2-(메틸설파닐)프로필, 2-(에틸설파닐)프로필, 2-(n-프로필설파닐)프로필, 2-(1-메틸-에틸설파닐)프로필, 2-(n-부틸설파닐)프로필, 2-(1-메틸프로필설파닐)프로필, 2-(2-메틸프로필설파닐)프로필, 2-(1,1-디메틸에틸설파닐)프로필, 3-(메틸설파닐)프로필, 3-(에틸설파닐)프로필, 3-(n-프로필설파닐)프로필, 3-(1-메틸에틸설파닐)프로필, 3-(n-부틸설파닐)프로필, 3-(1-메틸-프로필설파닐)프로필, 3-(2-메틸프로필설파닐)프로필, 3-(1,1-디메틸에틸설파닐)프로필, 2-(메틸설파닐)부틸, 2-(에틸설파닐)부틸, 2-(n-프로필설파닐)부틸, 2-(1-메틸에틸설파닐)부틸, 2-(n-부틸설파닐)부틸, 2-(1-메틸프로필설파닐)부틸, 2-(2-메틸프로필설파닐)부틸, 2-(1,1-디메틸에틸설파닐)부틸, 3-(메틸설파닐)부틸, 3-(에틸설파닐)부틸, 3-(n-프로필설파닐)부틸, 3-(1-메틸에틸설파닐)부틸, 3-(n-부틸설파닐)부틸, 3-(1-메틸프로필설파닐)부틸, 3-(2-메틸프로필설파닐)부틸, 3-(1,1-디메틸에틸설파닐)부틸, 4-(메틸설파닐)부틸, 4-(에틸설파닐)부틸, 4-(n-프로필설파닐)부틸, 4-(1-메틸-에틸설파닐)부틸, 4-(n-부틸설파닐)부틸, 4-(1-메틸프로필설파닐)부틸, 4-(2-메틸프로필설파닐)부틸, 4-(1,1-디메틸에틸설파닐)부틸 등이다.
"알킬렌" 또는 "알칸디일": 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 쇄, 예를 들어, 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-에탄디일(-CH(CH3)-), 1,2-프로판디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-부탄디일, 1,3-부탄디일, 1-메틸-1,2-프로판디일, 2-메틸-1,3-프로판디일, 1-메틸-1,1-에탄디일, 1-메틸-1,2-프로판디일 등.
4 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼은 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 및 통상 4 내지 7개의 탄소 원자를 환 구성원으로서 갖는 사이클로알케닐, 예를 들어, 1-사이클로부텐-1-일, 2-사이클로부테닐, 1-사이클로펜테닐, 2-사이클로펜테닐, 1-사이클로헥세닐, 2-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 1-사이클로헵테닐, 2-사이클로헵테닐, 3-사이클로헵테닐을 포함한다.
7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이카보사이클릭 라디칼은 통상 7 내지 10개의 탄소원자를 환 구성원으로서 가지며, 포화되거나, 1개 이상, 예를 들어, 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 가지거나, 단일 불포화 카보사이클을 포함하는 바이사이클릭 카보사이클릭 라디칼을 포함하고, 상기 이중 결합은 융합된 벤젠 환의 일부, 예를 들어, 바이사이클로[2,2,1]-1-헵틸, 바이사이클로[2,2,1]-2-헵틸, 바이사이클로[2,2,1]-7-헵틸, 바이사이클로[3,3,0]-1-옥틸, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥틸, 바이사이클로[3,3,0]-3-옥틸, 바이사이클로[2,2,2]-1-옥틸, 바이사이클로[2,2,2]-2-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-1-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-2-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-6-옥틸, 바이사이클로[3,2,1]-8-옥틸, 바이사이클로[4,3,0]-1-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-2-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-3-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-7-노닐, 바이사이클로[4,3,0]-8-노닐, 바이사이클로[4,4,0]-1-데실, 바이사이클로[4,4,0]-2-데실, 바이사이클로[4,4,0]-3-데실, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-1-일, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-2-일, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-5-일, 바이사이클로[2,2,1]-헵트-2-엔-7-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-1-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-2-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-5-일, 바이사이클로[2,2,2]-옥트-2-엔-7-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-1-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-2-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-3-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-4-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-5-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-6-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-7-일, 바이사이클로[3,3,0]-2-옥텐-8-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-4-일, 인덴-6-일, 테트라하이드로-1-나프틸, 테트라하이드로-2-나프틸, 테트라하이드로-5-나프틸, 테트라하이드로-6-나프틸 등이다.
헤테로사이클릴: 포화 또는 부분 불포화일 수 있고, 통상 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 통상 7, 8, 9 또는 10개의 환 원자를 갖는 헤테로바이사이클릭 라디칼일 수 있는 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 상기 환 원자 중 통상 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개는 헤테로원자, 예를 들어, N, S 또는 O, 또는 헤테로원자 그룹, 예를 들어, 환 구성원으로서 탄소원자 옆의 S(=O) 또는 S(=O)2이다.
포화 헤테로모노사이클의 예는 특히 다음과 같다:
- 통상 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 갖는 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼(여기서, 상기 환 원자 중 통상 1, 2 또는 3개는 환 구성원으로서 탄소원자 옆의 헤테로원자, 예를 들어, N, S 또는 O이다). 예를 들면, 다음이 포함된다:
C-결합된 3 또는 4원의 포화 환, 예를 들어,
2-옥시라닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-아지리디닐, 3-티에타닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐.
C-결합된 5원의 포화 환, 예를 들어,
테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로피롤-2-일, 테트라하이드로피롤-3-일, 테트라하이드로피라졸-3-일, 테트라하이드로-피라졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-3-일, 테트라하이드로이속사졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일, 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라하이드로이소티아졸-3-일, 테트라하이드로이소티아졸-4-일, 테트라하이드로이소티아졸-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 테트라하이드로이미다졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-2-일, 테트라하이드로옥사졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-5-일, 테트라하이드로티아졸-2-일, 테트라하이드로티아졸-4-일, 테트라하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일.
C-결합된 6원의 포화 환, 예를 들어:
테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사하이드로피리미딘-2-일, 헥사하이드로피리미딘-4-일, 헥사하이드로피리미딘-5-일, 헥사하이드로피라진-2-일, 헥사하이드로피리다진-3-일, 헥사하이드로피리다진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-5-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-6-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-6-일.
N-결합된 5원의 포화 환, 예를 들어:
테트라하이드로피롤-1-일, 테트라하이드로피라졸-1-일, 테트라하이드로이속사졸-2-일, 테트라하이드로이소티아졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-1-일, 테트라하이드로옥사졸-3-일, 테트라하이드로티아졸-3-일.
N-결합된 6원의 포화 환, 예를 들어:
피페리딘-1-일, 헥사하이드로피리미딘-1-일, 헥사하이드로피라진-1-일, 헥사하이드로-피리다진-1-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-2-일.
- 통상 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 갖는 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼(여기서, 상기 환 원자 중 통상 1, 2 또는 3개는 환 구성원으로서 탄소 원자 옆의 헤테로원자, 예를 들어, N, S 또는 O이다). 예를 들면, 다음이 포함된다:
C-결합된 5원의 부분 불포화 환, 예를 들어:
2,3-디하이드로푸란-2-일, 2,3-디하이드로푸란-3-일, 2,5-디하이드로푸란-2-일, 2,5-디하이드로-푸란-3-일, 4,5-디하이드로푸란-2-일, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,5-디하이드로티엔-2-일, 2,5-디하이드로티엔-3-일, 4,5-디하이드로티엔-2-일, 4,5-디하이드로티엔-3-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디하이드로이속사졸-3-일, 4,5-디하이드로이속사졸-4-일, 4,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,5-디하이드로이속사졸-3-일, 2,5-디하이드로이속사졸-4-일, 2,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,3-디하이드로이속사졸-3-일, 2,3-디하이드로이속사졸-4-일, 2,3-디하이드로이속사졸-5-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-5-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일, 4,5-디하이드로옥사졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,5-디하이드로옥사졸-2-일, 2,5-디하이드로옥사졸-4-일, 2,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 4,5-디하이드로티아졸-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,5-디하이드로티아졸-2-일, 2,5-디하이드로티아졸-4-일, 2,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,3-디하이드로티아졸-2-일, 2,3-디하이드로티아졸-4-일, 2,3-디하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일, 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일, 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일.
C-결합된 6-원의 부분 불포화 환, 예를 들어:
2H-3,4-디하이드로피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로피란-2-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로피란-6-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디하이드로피리딘-2-일, 1,4-디하이드로피리딘-3-일, 1,4-디하이드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-일, 1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1,2-디하이드로피리딘-4-일, 1,2-디하이드로피리딘-5-일, 1,2-디하이드로피리딘-6-일, 3,4-디하이드로피리딘-2-일, 3,4-디하이드로피리딘-3-일, 3,4-디하이드로피리딘-4-일, 3,4-디하이드로피리딘-5-일, 3,4-디하이드로피리딘-6-일, 2,5-디하이드로피리딘-2-일, 2,5-디하이드로피리딘-3-일, 2,5-디하이드로피리딘-4-일, 2,5-디하이드로피리딘-5-일, 2,5-디하이드로피리딘-6-일, 2,3-디하이드로피리딘-2-일, 2,3-디하이드로피리딘-3-일, 2,3-디하이드로피리딘-4-일, 2,3-디하이드로피리딘-5-일, 2,3-디하이드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로-피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5-6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-6-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진-2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-3-일, 1,4-디하이드로-피리다진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-5-일, 1,4-디하이드로피리다진-6-일, 1,4-디하이드로-피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-3-일, 1,2-디하이드로피라진-5-일, 1,2-디하이드로피라진-6-일, 1,4-디하이드로피리미딘-2-일, 1,4-디하이드로피리미딘-4-일, 1,4-디하이드로피리미딘-5-일, 1,4-디하이드로피리미딘-6-일, 3,4-디하이드로피리미딘-2-일, 3,4-디하이드로피리미딘-4-일, 3,4-디하이드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-6-일.
N-결합된 5원의 부분 불포화 환, 예를 들어:
2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로이속사졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로티아졸-3-일.
N-결합된 6-원의 부분 불포화 환, 예를 들어:
1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-1-일, 1,4-디하이드로피라진-1-일, 1,2-디하이드로피라진-1-일, 1,4-디하이드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-3-일.
포화 또는 부분 불포화 헤테로바이사이클의 예는 특히 포화 또는 부분 불포화 바이카보사이클릭 라디칼에 상응하는 라디칼로, 1, 2 또는 3개의 CH 또는 CH2 잔\기는 N, NH, O, S, S(=O) 또는 S(=O)2로 대체되었고, 예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로-[3,4]옥틸, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 5-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌리지닐, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 크로메닐 및 크로마닐이다.
헤트아릴: O, S 및 N으로부터 선택되는, 통상 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 또는 산소원자와 황원자로부터 선택되는 헤테로원자 및 경우에 따라, 탄소 원자 옆에 환 구성원으로서 1 또는 2개의 질소원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 방향족 헤테로모노사이클릭 라디칼(5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴로도 칭함), 및 O, S 및 N으로부터 선택되는, 통상 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 또는 산소원자와 황원자로부터 선택된 헤테로원자 및 경우에 따라, 탄소 원자 옆에 환 구성원으로서 1 또는 2개의 질소원자를 환 구성원으로서 갖는 8 내지 10원의 방향족 헤테로바이사이클릭 라디칼(8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴로도 칭함): 예를 들어,
1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 또는 산소원자와 황원자로부터 선택되는 헤테로원자 및 경우에 따라, 1, 2 또는 3개의 질소원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 5원의 모노사이클릭 헤트아릴, 예를 들어:
2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4,-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일.
1, 2 또는 3개의 질소원자를 환 구성원으로서 갖는, C-결합된 6원의 모노사이클릭 헤트아릴, 예를 들어:
피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일.
1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 환 구성원으로서 갖는, N-결합된 5원의 헤테로방향족 라디칼, 예를 들어:
피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일.
바이사이클릭 8 내지 10원의 헤트아릴, 상기한 5 또는 6원의 헤테로방향족 환 중 1개를 갖는 헤트아릴 및 추가의 방향족 카보사이클 또는 이에 융합된 5 또는 6원의 헤테로사이클, 예를 들어, 융합된 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피리딘 또는 피리미딘 환. 이들 바이사이클릭 헤트아릴은, 예를 들어, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조[b]티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일을 포함한다.
헤트아릴알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 상기 분자의 나머지에 연결되는, 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴 라디칼.
본 발명의 맥락에서 "임의로 치환된"이란 표현은, 각각의 잔기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-헤트아릴, SO2NH-헤트아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-헤트아릴 및 NH-CO-헤트아릴(여기서, 언급한 마지막 11개의 라디칼에서 페닐 및 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다)로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 특히 1개의 치환체를 갖는 것을 의미한다.
PDE10A의 억제제로서의 이들의 용도와 관련하여, 변수 Het, X1, X2, X3, X4, A, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, Y, Cyc 및 Z는 바람직하게는 이하의 의미를 갖는데, 이들은 이들 자체 및 하나 이상의 기타 또는 전부와의 조합 둘 다를 고려하여 화학식 I의 화합물의 특별한 배열을 나타낸다:
Het는 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 6원의 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, Het는 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있는, 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, Het는 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택되거나, 또는 하나의 Rx는 페닐일 수도 있다.
특히 바람직한 것은, 그룹 CR9R10에 결합된 탄소원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 갖는 Het 라디칼이다. 특히 바람직한 것은, 그룹 CR9R10에 결합된 탄소원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 가지며, 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 6원의 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 Het 라디칼이고, 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다. Het의 특정 예는 2-벤조푸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아조-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 언급한 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, Het는 그룹 CR9R10에 결합되는 탄소원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 가지며, Het는 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다. 이러한 양태의 Het의 특정 예는 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아조-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일이고, 상기 언급한 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
특히 바람직한 것은, Het가 2-퀴놀리닐 또는 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물이고, 이들 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
특히 바람직한 것은, Het가 1-메틸벤즈이미다졸-2-일 또는 벤조티아졸-2-일인 화학식 I의 화합물이고, 이들 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
특히 바람직한 것은, Het가 2-피리딜인 화학식 I의 화합물로, 2-피리딜은 치환되지 않거나, 또는 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx(예: 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필)를 가질 수 있다.
X1은 바람직하게는 N 또는 CR1이다.
X2는 바람직하게는 CR2이다.
X3은 바람직하게는 CR3이다.
X4는 바람직하게는 CR4이다.
이와 관련하여, Y-Cyc와 상이한 이들 라디칼 R1, R2, R3 및 R4는 특히, 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 특히, R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
본 발명의 양태의 특정 그룹에서, X1은 N이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, X4는 C-R4이고, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 양태의 또 다른 특정 그룹에서, X1은 C-R1이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, X4는 C-R4이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R1 또는 R4는 라디칼 Y-Cyc이고, R2 및 R3은, 존재한다면, Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다. 이들 중, 특정 양태는, X4가 C-R4이고, R4가 라디칼 Y-Cyc인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이들 중, 또 다른 특정 양태는, X1이 C-R1이고, R1이 라디칼 Y-Cyc인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, X4는 C-R4이고, R4는 라디칼 Y-Cyc인 한편, X1은 N 또는 C-R1이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, R1, 존재한다면, R2 및 R3은 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다. 이와 관련하여, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는, 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 특히, R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
본 발명의 기타 특정 양태에서, X1은 C-R1이고, R1은 라디칼 Y-Cyc인 한편, X4는 N 또는 C-R4이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, R4, 존재한다면, R2 및 R3은 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다. 이와 관련하여, R2, R3 및 R4는, 존재한다면, 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는, 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 특히, R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
본 발명의 특별한 양태에서, X4는 C-R4이고, R4는 라디칼 Y-Cyc인 한편, X1은 N이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, R2 및 R3은 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다.
본 발명의 기타 특별한 양태에서, X4는 C-R4이고, R4는 라디칼 Y-Cyc인 한편, X1은 C-R1이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, R1, R2 및 R3은 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 특별한 양태에서, X1은 C-R1이고, R1은 라디칼 Y-Cyc인 한편, X4는 N이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, R2 및 R3은 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 특별한 양태에서, X1은 C-R1이고, R1은 라디칼 Y-Cyc인 한편, X4는 C-R4이고, X2는 C-R2이고, X3은 C-R3이고, R4, R2 및 R3은 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다.
상기한 특별한 양태에서, 이들 R1, R2, R3 및 R4는, 존재한다면, Y-Cyc가 아니고, 바람직하게는, 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 특히, R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
잔기 Y-Cyc에서, Y는 바람직하게는 O, NH 및 화학 결합으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 양태에서, Y는 화학 결합이다.
바람직하게는, Cyc는 하기의 그룹으로부터 선택된다:
(i) 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클 또는 7, 8, 9 또는 10원의 포화 헤테로바이사이클(여기서, 상기 헤테로모노사이클 및 상기 헤테로바이사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다); 및
(ii) 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 그리고 임의로 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 5 또는 6원의 헤트아릴(여기서, 페닐 및 5 또는 6원의 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다).
이와 관련하여, RC1은 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Cyc가 페닐인 경우, 인접한 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 RC1은, 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
이와 관련하여, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 페닐 및 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖는다.
특히, Cyc는 하기의 그룹으로부터 선택된다:
(i) 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클(여기서, 상기 헤테로모노사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1은 본원에서 정의된 바와 같다); 및
(ii) 페닐, 또는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴(여기서, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다).
본 발명의 특정 양태에서, Cyc는 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클 또는 7, 8, 9 또는 10원의 포화 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로모노사이클 및 상기 헤테로바이사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다.
본 발명의 특별한 양태에서, Cyc는 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로모노사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1은 본원에서 정의된 바와 같다.
이러한 특정 및 특별한 양태에서, Y는 바람직하게는 O, NH 및 화학 결합으로부터 선택되고, 특히 바람직한 것은 Y가 화학 결합인 것이다.
이러한 특정 및 특별한 양태에서, Y-Cyc는, 예를 들어, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 2-옥사-6-아자스피로-[3,4]옥틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 기타 특정 양태에서, Cyc는 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 그리고 임의로 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같으며, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다.
본 발명의 기타 특별한 양태에서, Cyc는 페닐, 또는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다. 특히, Cyc는 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖거나, 또는 Cyc가 페닐인 경우, 인접한 탄소원자에 결합한 2개의 라디칼 RC1은 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다. 이들 중, 특히 바람직한 것은 Y가 화학 결합인 화합물이다. 이들 중, 특히 바람직한 것은, Cyc가 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴이고, 상기 페닐 및 상기 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖는 화합물이다.
이들 특정 또는 특별한 양태에 관해, RC1은 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Cyc가 페닐인 경우, 인접한 탄소원자에 결합한 2개의 라디칼 RC1은, 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
이들 특정 또는 특별한 양태에 관해, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖는다.
본 발명의 특정 양태에서, A는 라디칼 CR5R6이다. 이들 특정 양태에서, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, 특히, 수소, 불소 및 C1-C4-알킬, 특히 수소, 불소 또는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 기타 특정 양태에서, A는 라디칼 O이다.
본 발명의 추가의 특정 양태에서, A는 라디칼 N-R5a이다. 이들 특정 양태에서, R5a는 상기 정의된 바와 같고, 특히 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 벤질의 환은 치환되지 않거나, 또는 불소, 메틸, C1-플루오로알킬, 메톡시 및 C1-플루오로알콕시, 특히 메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다.
양태의 그룹에서, X1이 C-R1이고, X2가 N 또는 C-R2이고, X3이 C-R3이고, X4가 C-R4인 경우, A는 CH2가 아니다.
바람직한 것은, R7, R8이 수소 및 불소로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이고, 특히 R7 및 R8이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 것은, R9, R10이 수소 및 불소로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이고, 특히 R9 및 R10이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 I-A의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
화학식 I-A
Figure pct00002
상기 화학식 I-A에서,
Het, X1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I-A의 화합물에서, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, 특히, 수소, 불소 및 C1-C4-알킬, 특히 수소, 불소 또는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 화학식 I-A의 화합물의 또 다른 양태에서, 라디칼 R5 및 R6은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 I-B의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
화학식 I-B
Figure pct00003
상기 화학식 I-B에서,
Het, X1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 I-C의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
화학식 I-C
Figure pct00004
상기 화학식 I-C에서,
Het, X1, R2, R3, R4, R5a, R7, R8, R9 및 R10은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I-C의 화합물에서, R5a는 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 벤질의 환은 치환되지 않거나, 또는 불소, 메틸, C1-플루오로알킬, 메톡시 및 C1-플루오로알콕시, 특히 메틸로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다.
PDE10A의 억제제로서의 이들의 용도와 관련하여, 화학식 I-A, I-B 및 I-C에서 변수 Het, X1, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, Y 및 Cyc는 상기 제시된 의미, 특히 이하의 의미를 갖는데, 이들은 이들 자체 및 하나 이상의 기타 또는 전부와의 조합 둘 다를 고려하여 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물의 특별한 배열을 나타낸다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C에서, R4는 바람직하게는 라디칼 Y-Cyc이고, X1은 N 또는 C-R1이고, R1은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다. 화학식 I-A, I-B 및 I-C에서, R1은 특히, 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물에서, 변수 R2 및 R3은 바람직하게는 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다. 이와 관련하여, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 특히 R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
바람직한 것은, R7, R8가 수소 및 불소로부터 선택되는 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 특히 R7 및 R8 둘 다가 수소인 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물이다.
바람직한 것은, R9, R10이 수소 및 불소로부터 선택되는 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 특히 R9 및 R10 둘 다가 수소인 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물이다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물에서, Het는 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 6원의 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물의 특정 양태에서, Het는 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있는 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는, 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물의 또 다른 특정 양태에서, Het는 치환되지 않을 수 있거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히, 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택되거나, 또는 1개의 Rx는 페닐일 수도 있다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물에서, 특히 바람직한 것은, 그룹 CR9R10에 결합된 탄소원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 갖는 Het 라디칼이다. 특히 바람직한 것은, 그룹 CR9R10에 결합된 탄소원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 가지며, 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 6원의 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 Het 라디칼이고, 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않을 수 있거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다. Het의 특정 예는 2-벤조푸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 언급된 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물의 특정 양태에서, Het는 그룹 CR9R10에 결합되는 탄소원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 가지며, Het는 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않을 수 있거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx, 특히 0, 1 또는 2개의 치환체 Rx를 가질 수 있다. 이와 관련하여, Rx는 바람직하게는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오르알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된다. 이와 관련하여, Rx는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된다. 이러한 양태의 Het의 특정 예는 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일이고, 상기 언급한 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
특히 바람직한 것은, Het가 2-퀴놀리닐 또는 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일인 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물이고, 이들 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
특히 바람직한 것은, Het가 1-메틸벤즈이미다졸-2-일 또는 벤조티아졸-2-일인 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물이고, 이들 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 불소, 염소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx를 가질 수 있다.
특히 바람직한 것은, Het가 2-피리딜인 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물이고, 2-피리딜은 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는, 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 라디칼 Rx(예: 불소, 염소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필)를 가질 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac 및 I-Ad의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
화학식 I-Aa
Figure pct00005
화학식 I-Ab
Figure pct00006
화학식 I-Ac
Figure pct00007
화학식 I-Ad
Figure pct00008
상기 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac 및 I-Ad에서,
X1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I-Ac에서, R은 H, F 또는 CH3이고, Q는 S, O 또는 특히 N-CH3이다.
화학식 I-Ad에서, q는 0 또는 특히 1이고, Rx는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac 및 I-Ad의 화합물에서, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, 특히, 수소, 불소 및 C1-C4-알킬, 특히 수소, 불소 또는 메틸로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac 및 I-Ad의 화합물의 또 다른 양태에서, 라디칼 R5 및 R6은, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 I-Ba, I-Bb, I-Bc 및 I-Bd의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
화학식 I-Ba
Figure pct00009
화학식 I-Bb
Figure pct00010
화학식 I-Bc
Figure pct00011
화학식 I-Bd
Figure pct00012
상기 화학식 I-Ba, I-Bb, I-Bc 및 I-Bd에서,
X1, R2, R3, R4, R9 및 R10은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I-Bc에서, R은 H, F 또는 CH3이고, Q는 S, O 또는 특히 N-CH3이다.
화학식 I-Bd에서, q는 0 또는 특히 1이고, Rx는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
화학식 I-Ca
Figure pct00013
화학식 I-Cb
Figure pct00014
호학식 I-Cc
Figure pct00015
화학식 I-Cd
Figure pct00016
상기 화학식 I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd에서,
X1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R9 및 R10은 본원 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I-Cc에서, R은 H, F 또는 CH3이고, Q는 S, O 또는 특히 N-CH3이다.
화학식 I-Cd에서, q는 0 또는 특히 1이고, Rx C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물에서, R5a는 특히 수소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 벤질의 환은 치환되지 않거나, 또는 불소, 메틸, C1-플루오로알킬, 메톡시 및 C1-플루오로알콕시, 특히 메틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다.
PDE10A의 억제제로서의 이들의 용도와 관련하여, 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd에서 변수 X1, R1, R2, R3, R4, R9, R10, Y 및 Cyc는 상기 제시된 의미, 특히 화학식 I-A, I-B 및 I-C에 대해 제시된 의미 및 이하의 의미를 갖는데, 이들은 이들 자체 및 하나 이상의 기타 또는 전부와의 조합 둘 다를 고려하여 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 특별한 배열을 나타낸다.
화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd에서, R4는 바람직하게는 라디칼 Y-Cyc이고, X1은 N 또는 C-R1이고, R1은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는다. 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd에서, X1은 C-R1이고, R1은 특히 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태의 특정 그룹은, X1이 N인 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc의 화합물 뿐만 아니라 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 토토머 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd에서, 변수 R2 및 R3은 바람직하게는 Y-Cyc와 상이한 의미는 갖는다. 이와 관련하여, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 수소, 불소, C1-C4-알킬, 불소화 C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시, 불소화 C1-C2-알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다. 특히 R2 및 R3은 둘 다 수소이다.
바람직한 것은, R9, R10이 수소 및 불소로부터 선택되는 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물이고, 특히 R9와 R10이 둘 다 수소인 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물이다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물에서 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물에서, 잔기 Y-Cyc 중의 Y는 바람직하게는 O, NH 및 화학 결합으로부터 선택된다. 화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물, 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 특정 양태에서, Y는 화학 결합이다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물에서 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물에서, Cyc는 바람직하게는 하기의 그룹으로부터 선택된다:
(i) 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클 또는 7, 8, 9 또는 10원의 포화 헤테로바이사이클(여기서, 상기 헤테로모노사이클 및 상기 헤테로바이사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다);
(ii) 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 그리고 임의로 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴(여기서, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같으며, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다).
이와 관련하여, RC1은 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Cyc가 페닐이라면, 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은, 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
이와 관련하여, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖는다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물에서 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물에서, Cyc는 특히 하기 그룹으로부터 선택된다:
(i) 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클(여기서, 상기 헤테로모노사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있고, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 가지고, RC1은 본원에서 정의된 바와 같다); 및
(ii) 페닐, 또는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴(여기서, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다).
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 특정 양태에서, Cyc는 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클 또는 7, 8, 9 또는 10원의 포화 헤테로바이사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로모노사이클 및 상기 헤테로바이사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 특별한 양태에서, Cyc는 4, 5, 6 또는 7원의 포화 헤테로모노사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로모노사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1은 본원에서 정의된 바와 같다.
이들 특정 및 특별한 양태에서, Y는 바람직하게는 O, NH 및 화학 결합으로부터 선택되고, 특히 바람직한 것은 Y가 화학 결합인 것이다.
이들 특정 및 특별한 양태에서, Y-Cyc는 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 2-옥사-6-아자스피로-[3,4]옥틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 다른 특정 양태에서, Cyc는 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 그리고 임의로 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며, 특히 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 기타 특별한 양태에서, Cyc는 페닐, 또는 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 5 또는 6원의 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 0, 1 또는 2개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 본원에서 정의된 바와 같고, Y'는, 존재한다면, 바람직하게는 화학 결합 또는 O이다. 특히 Cyc는 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖거나, 또는 Cyc가 페닐인 경우, 인접한 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 RC1은, 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다. 이들 중, 특히 바람직한 것은, Y가 화학 결합인 화합물이다. 이들 중, 특히 바람직한 것은, 특히 Cyc가 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 또는 6원의 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이고, 상기 페닐 및 상기 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖는다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 이들 특정 또는 특별한 양태에 관해, RC1은 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Cyc가 페닐인 경우, 인접한 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 RC1은, 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
화학식 I-A, I-B 및 I-C의 화합물 및 또한 화학식 I-Aa, I-Ab, I-Ac, I-Ac, I-Ad, I-Ba, I-Bb, I-Bc, I-Bd, I-Ca, I-Cb, I-Cc 및 I-Cd의 화합물의 이들 특정 또는 특별한 양태에 관해, RC2는 바람직하게는 페닐, 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 바람직하게는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC3을 갖는다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 수화물 및 토토머 및 이들의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것으로, 상기 화학식 I의 화합물은
4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온,
7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온,
4-피리딘-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
3,3-디플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
3,3-디메틸-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1H-퀴나졸린-4-온,
7-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온,
7-(3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-아미노-퀴나졸린-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
5-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
1-메틸-4-(피리딘-4-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조[d]이속사졸-3-온,
7-피리딘-4-일-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-페닐-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오펜-2-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-푸란-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,3-디하이드로-벤조-[1,4]디옥신-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,4-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-디메틸아미노-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3,5-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,5-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
7-(3-디메틸아미노-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-디메틸아미노-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-푸란-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-인돌-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
{4-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-페닐}-아세토니트릴,
7-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,5-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2,3-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메탄설포닐-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-퀴놀린-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-인돌-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-인돌-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메톡시메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-이소퀴놀린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-이소퀴놀린-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-벤조푸란-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메틸-티오펜-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-퀴놀린-6-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-모르폴린-4-일-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
{3-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-페닐}-아세토니트릴,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티아졸-2-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-피리미딘-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3H-이미다졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온,
7-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-인돌-7-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온,
7-(1H-인다졸-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-피페라진-1-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-페닐-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-페녹시-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[1,4]옥사제판-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온,
7-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온,
4-클로로-N-{2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]- 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일}-벤젠설폰아미드,
4-이소프로필-N-{2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일}-벤젠설폰아미드,
2-[2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-모르폴린-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-모르폴리노-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온,
7-(피리딘-4-일)-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온,
(2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸)-7-(피리딘-4-일)이소인돌린-1-온,
피리딘-3-설폰산 [3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드,
7-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(피리딘-4-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(피리딘-2-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[8-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.5]논-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-(3-아미노-아제티딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-피페라진-1-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5,5-디플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(아제티딘-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[4-(4-이소프로페닐-페녹시)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[(3S,4S)-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(8-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[3-클로로-4-(4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실아미노)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-피리딘-3-일-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4-메톡시-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피페라진-1-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피리미딘-5-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-클로로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[(1S,4S)-5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-모르폴린-4-일메틸-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-7-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-7-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-7-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-4-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(6-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메틸아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-하이드록시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-에톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3-메톡시-프로폭시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-이소프로폭시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메톡시-페닐)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피리미딘-5-일-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1S,5S)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3aR,7aS)-옥타하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-모르폴린-4-일-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-(2-메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-피리딘-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-모르폴린-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-[2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-인다졸-6-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
5-[2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온,
4-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
4-(피리딘-4-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
7-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-에틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-메톡시-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4,5-디하이드로-푸란-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-메틸설파닐메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-디플루오로메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-7-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-(옥세탄-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(옥세탄-3-일아미노)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-메틸아미노메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-에틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(옥타하이드로-[1,5]나프티리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-티오펜-2-카보니트릴,
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
3-메틸-5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-티오펜-2-카보니트릴,
7-(2-클로로-티오펜-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-{2-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
1-옥시-4-피리미딘-5-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(4-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-모르폴린-4-일-2-[2-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(4-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-푸란-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(4-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3aS,8aR)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]아제핀-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
7-(3aS,8aS)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]아제핀-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
1-[5-옥소-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르,
4-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-[8-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3-메틸-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(1H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-메틸-티아졸-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피리딘-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티오펜-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-푸란-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(3-메틸-티오펜-2-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피리다진-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티아졸-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-푸란-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(5-메틸-피라진-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3-메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-피리다진-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티아졸-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3-페닐-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(3-페녹시-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-(옥세탄-3-일아미노)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
1-[5-옥소-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카복실산,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리딘-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-메톡시-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-메톡시-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
6-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-[3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-[3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-[3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-[3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(3-메톡시-4-피리딜)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
4-(3-메톡시-4-피리딜)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(7-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(벤조티오펜-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(7-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(벤조티오펜-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7-메톡시-4-(4-피리딜)이소인돌린-1-온,
6-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(5-이소프로필-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7-메톡시-4-(2-메틸피라졸-3-일)이소인돌린-1-온,
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7-메톡시-4-(1H-피라졸-3-일)이소인돌린-1-온,
6-[2-(5-이소프로필-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(3-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-메톡시-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(옥세탄-3-일아미노)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(1H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-푸란-3-일-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2,3-디하이드로푸란-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-플루오로-4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(3-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-(2-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일에틸)-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일에틸)-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)-6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피페리딜옥시)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1H-피라졸-3-일)이소인돌린-1-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)이소인돌린-1-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-메틸피라졸-3-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-이소인돌린-1-온,
4-[3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-[3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-티아졸-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-플루오로-7-(옥세탄-3-일아미노)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
4-플루오로-7-(3-피리딜)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
4-플루오로-7-(2-메틸피라졸-3-일)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
4-플루오로-7-모르폴리노-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
4-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
4-플루오로-7-(1H-피라졸-4-일)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온 트리플루오로아세테이트,
4-플루오로-7-피리미딘-5-일-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온 트리플루오로아세테이트,
4-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-메틸피리미딘-5-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
1-[5-옥소-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]아제티틴-3-카복실산,
4-(옥세탄-3-일옥시)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(1-디플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-(1-디플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
4-피리딘-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-[2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
4-(4-메톡시-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-3-일-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(4-메톡시-페닐)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
4-피리딘-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
4-(4-피리딜)-6-(2-퀴녹살린-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-피리미딘-5-일-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 하이드로클로라이드,
6-[2-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-(4-피리딜)-6-[2-(2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-(4-피리딜)-6-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(3,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-[4-(3-피리딜)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]에틸]이미다조[1,2-a]피리딘 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
2-[2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]에틸]이미다조[1,2-a]피리딘 트리플루오로아세테이트,
2-[2-[4-(4-메톡시페닐)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]에틸]이미다조[1,2-a]피리딘 트리플루오로아세테이트,
4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-피리미딘-5-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
7-모르폴리노-2-(2-퀴녹살린-2-일에틸)이소인돌린-1-온,
6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4-피리딜)-6-[2-[4-(4-피리딜)-2-퀴놀릴]에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-모르폴리노-6-[2-(5-페닐-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-페닐-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(3,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-모르폴리노-6-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 하이드로클로라이드,
6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-모르폴리노-6-(2-퀴녹살린-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-플루오로-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-플루오로-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-모르폴리노-6-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-클로로-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(5-클로로-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4-피리딜)-6-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(4,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7-(옥세탄-3-일아미노)이소인돌린-1-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2,3,7,7-테트라듀테리오-6-[1,1-디듀테리오-2-(3,4,5,6,7,8-헥사듀테리오-2-퀴놀릴)에틸]-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1-메틸-에틸)-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,5-나프티리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2,3,7,7-테트라듀테리오-6-[2,2-디듀테리오-2-(3,4,5,6,7,8-헥사듀테리오-2-퀴놀릴)에틸]-4-모르폴리노-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-모르폴리노-6-[2-(1,5-나프티리딘-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(3-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-[2-(3-메톡시-2-피리딜)에틸아미노]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(4-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(3-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-(3-티에닐)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-(2-메틸-3-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-(5-메틸-2-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(3-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-메톡시-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
1-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아제티틴-3-카복실산 메틸 에스테르,
4-(2-플루오로-에톡시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
4-(2-플루오로-에톡시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-티아졸-4-일-이소인돌린-1-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,5-디메틸벤즈이미다졸-2-일)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,5-디메틸벤즈이미다졸-2-일)에틸]-4-(2-메틸피라졸-3-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-피리미딘-5-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(플루오로메톡시)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7-피리미딘-5-일-이소인돌린-1,3-디온,
4-(6-플루오로-1,4-디아제판-1-일)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
4-(4-피리딜)-6-[2-(4-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
4-모르폴리노-6-[2-(4-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
7-(4-플루오로페닐)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
7-피리미딘-5-일-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
7-(4-메톡시페닐)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
7-(1H-피라졸-5-일)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
7-모르폴리노-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
4-모르폴리노-6-[2-(2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 및
6-[2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이들을 제조하기 위해 사용되는 출발 물질은 유기 화학의 표준 작업, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, Wiley & Sons and the literature cited therein, and R.　Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd edition, Weinheim, 1999] 및 본원에 인용된 문헌에 기술된 유기 화학의 공지된 공정과 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 유리하게는 하기 및/또는 실시예 부분에 기술된 방법들로 제조된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 II
Figure pct00017
화학식 III
Figure pct00018
상기 화학식 II 및 III에서,
X1a은 N 또는 C-R1a이고,
X2a는 N 또는 C-R2a이고,
X3a는 N 또는 C-R3a이고,
X4a는 N 또는 C-R4a이고,
단 잔기 X1a, X2a, X3a 또는 X4a 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
Het, A, R7, R8, R9 및 R10은 화학식 I, I-A, I-B 또는 I-C에 대해 정의된 바와 같고;
R1a, R4a는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a, R3a는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, CN 및 NRx1Rx2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, 라디칼 R1a, R2a, R3a 및 R4a 중 1개 또는 2개, 특히 이들 라디칼 중 정확히 1개는 브롬 또는 요오드이지만, 나머지들은 브롬 또는 요오드가 아니고,
Y 및 Cyc는 본원에서 정의된 바와 같고,
M은 Li, B(ORB1)(ORB2) 라디칼 또는 Sn(RSn)3 라디칼이고, RB1 및 RB2는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 RB1과 RB2는 함께, C2-C6-알칸디일 잔기, 예를 들어, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 또는 1,1,2,2-테트라메틸에탄-1,2-디일을 형성하고, RSn은 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐이다.
Y가 화학 결합인 화학식 III의 화합물 중에서, 특히 바람직한 것은, 화학식 III의 화합물 및 RB1 및 RB2가 수소인 경우, 이의 삼량체이다.
화학식 IIIa
Figure pct00019
화합물 II와 화합물 III과의 반응은 적합한 전기 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재하에 공지된 커플링 반응과 유사하게 수행될 수 있다. 통상적인 반응 조건은 스틸(Stille) 커플링(참조예: Stille et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508; J.　Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, 563-566) 또는 스즈키 커플링(참조예: A. Suzuki et al, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, N.　Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), 1547-1552; C.　Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 3243-3253)의 조건이다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 IIIb의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IIa
Figure pct00020
화학식 IIIb
Figure pct00021
상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
X1b는 N 또는 C-R1b이고,
X2b는 N 또는 C-R2b이고,
X3b는 N 또는 C-R3b이고,
X4b는 N 또는 C-R4b이고,
단, 잔기 X1b, X2b, X3b 또는 X4b 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
Het, A, R7, R8, R9 및 R10은 화학식 I, I-A, I-B 또는 I-C에 대해 정의된 바와 같고;
R1b, R4b는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C4-알콕시 또는 잔기 M으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b, R3b는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, CN 및 NRx1Rx2 또는 잔기 M으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, 라디칼 R1b, R2b, R3b 및 R4b 중 1개 또는 2개, 특히 이들 라디칼 중 정확히 1개는 잔기 M이지만, 나머지들은 M이 아니고, M은 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고, 특히 B(ORB1)(ORB2) 라디칼이고;
Y 및 Cyc는 본원에서 정의된 바와 같고,
Hal은 브롬 또는 요오드이다.
화학식 IIa의 화합물과 화학식 IIIa의 화합물의 반응은 바람직하게는 화합물 II과 화합물 III의 반응과 유사하게 수행될 수 있다.
화합물 II, IIa, III, IIIa 및 IIIb는 공지되어 있거나, 또는 유기 화학의 표준 방법들로 제조할 수 있다.
Y-Cyc가 N-결합된 라디칼인 화학식 I의 화합물은, 부흐발트-하르트윅 반응(Buchwald-Hartwig reaction)으로 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 II와 상응하는 아민 간의 커플링 반응으로 수득할 수있다. 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들어, 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)) 또는 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)이다. 상기 반응은 통상적으로 트리(치환된)포스핀, 예를 들어, 트리아릴포스핀, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀 또는 2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나프탈렌(BINAP), 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들어, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀) 또는 디사이클로헥실-(2',4',6'-트리-이소-프로필-바이페닐-2-일)-포스판(X-Phos)의 존재하에 수행된다. 통상적으로, 상기 반응은 염기, 예를 들어, 알칼리 알콕사이드, 토 알칼리 알콕사이드, 알칼리 카보네이트 또는 토 알칼리 카보네이트, 예를 들어, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 탄산세슘의 존재하에 수행된다.
예를 들어, A가 CR5R6인 화학식 I의 화합물 (또는 마찬가지로 화합물 II)을 이하의 반응식 1 및 2에 따라 제조할 수 있다:
반응식 1:
Figure pct00022
반응식 2:
Figure pct00023
반응식 1 및 2에서,
X1, X2, X3, X4, X1a, X2a, X3a, X4a, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 Het는 상기 정의된 바와 같고,
RV는 C1-C4-알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시이고,
L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들어, 염소, 브롬, 알킬설포닐옥시, 예를 들어, 메탄설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 예를 들어, 페닐설포닐옥시 또는 p-톨릴설포닐옥시이다. CR5R6이 카보닐 그룹을 나타내는 경우, L은 또한 OH 또는 C1-C4-알콕시일 수 있다.
A가 O인 화학식 I의 화합물 (또는 마찬가지로 화합물 II)은 화학식 VII 또는 VIIa의 화합물 각각을 적합한 하이드록실아민 화합물 VI과 반응시켜 아미드 화합물 VIII 및 VIIIa를 각각 수득한 후 폐환시킴으로써 이하의 반응식 3 및 4에 따라 제조할 수 있다[참조: J. Med. Chem, 51(12), 3357-9 (2008)].
반응식 3:
Figure pct00024
반응식 4:
Figure pct00025
반응식 3 및 4에서,
X1, X2, X3, X4, X1a, X2a, X3a, X4a, R7, R8, R9, R10 및 Het는 상기 정의된 바와 같고,
Hal'은 적합한 이탈 그룹, 예를 들어, 불소이다.
카복실산 VII 및 VIIa 각각과 하이드록실아민 화합물 VI과의 반응은 통상적으로 활성화제인 카복실산, 예를 들어, 카보디이미드, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드, 또는 트리아졸, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 수행된다.
A가 NR5a인 화학식 I의 화합물 (또는 마찬가지로 화합물 II)은 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)으로 화학식 X 또는 Xa의 화합물 각각을 적합한 하이드록시 화합물 IX과 연속 반응시킴으로써 이하의 반응식 5 및 6에 따라 제조할 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00026
반응식 6:
Figure pct00027
반응식 5 및 6에서,
X1, X2, X3, X4, X1a, X2a, X3a, X4a, R5a, R6, R7, R8, R9, R10 및 Het는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 X 및 Xa의 화합물은 각각, 예를 들어, 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem. 26, 257-64 (1989), WO 2004/037814 또는 WO 2006/056873]에 기재되어 있는 공지된 방법들과 유사하게 제조할 수 있다.
이와는 별개로, A가 CF2인 화학식 I의 화합물 및 또한 화학식 II의 화합물은, A가 C=O인 화학식 I 및 II의 화합물을 적합한 황화제(sulfurizing agent), 예를 들어, 로웬슨 시약(Lawenson's reagent) 또는 P2S5와 연속 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 상기 수득한 티오-화합물을 N-브로모석신이미드[참조: Tet. Lett. 35(23), 3983-4 (1994)]의 존재하에 적합한 불소화제, 예를 들어, 테트라알킬-암모늄 플루오라이드의 HF 또는 HF 부가물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는, 예를 들어, 상기 화합물을 유기 과산, 예를 들어, 메타클로로퍼벤조산 또는 3-클로로퍼벤조산[참조: Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995), WO 03/64572]; 또는 무기 산화제; 예를 들어, 과산화수소[참조: Journal of Heterocyclic Chemistry 18 (7), 1305-1308 (1981)] 또는 옥손[참조: Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973 (2001)]으로 처리함으로써 통상적인 산화 방법에 따라 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 산화로 순수한 모노-N-옥사이드 또는 상이한 N-옥사이드의 혼합물(이는 통상적인 방법들, 예를 들어, 크로마토그래피로 분리할 수 있다)을 유발할 수 있다.
화학식 IIa의 화합물은 적합한 금속-할로겐 교환 반응에 의해 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 III, IV, VI 및 VIII의 화합물 뿐만 아니라 화학식 V, Va, VII, VIIa, X 및 Xa의 화합물은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있거나, 유기 합성 화학의 익히 정립된 반응과 유사하게 또는 유기 화학의 표준 작업, 예를 들어, 문헌[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, Wiley & Sons and the literature cited therein, and R.　Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd edition, Weinheim, 1999] 및 본원에 인용된 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 치환된 아미드, 락탐 및 우레아; 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸 우레아, 사이클릭 에테르; 예를 들어, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 할로겐화 탄화수소; 예를 들어, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 C1-C6-알칸올 및/또는 물과 이들의 혼합물을 포함하는 유기 용매 중에서 수행된다.
상기 기재된 반응은 통상적으로, 사용된 화합물의 반응성에 따라 -10℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 것이다.
상기 반응 혼합물은, 통상적인 방식으로, 예를 들어, 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 경우에 따라, 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제함으로써 후처리한다. 몇몇 경우, 중간체 및 최종 생성물은, 휘발성이 없고 감압하에 그리고 적절한 승온에서 정제된 무색 또는 연갈색의 점성 오일 형태로 생성된다. 상기 중간체 및 최종 생성물이 고체로서 수득되는 경우, 정제는 또한 재결정 또는 분해에 의해 수행될 수 있다.
낮은 농도에서 PDE10A를 억제하는 이들의 능력으로 인해, 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머 및 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태를 치료하기에 특히 적합하다. 본 발명의 관점에서 용어 "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애의 원인의 근치적 치료(curative treatment), 질환 또는 장애와 관련된 징후의 치료, 즉. 질환 또는 장애의 억제, 또는 질환 또는 장애와 관련된 상태 또는 징후의 완화, 및 예방 치료, 즉 질환 또는 장애 위험을 감소시키기 위한 치료 둘 다를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
근치적 치료, 억제 또는 완화 및 예방을 포함하는 PDE 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경 및 정신병적 장애 또는 상태는, CNS 장애, 특히 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 인지기능 장애, 알츠하이머병과 관련된 인지기능 장애, 헌팅턴병(헌팅턴 무도병), 불안 및 물질-관련 장애, 특히 물질 사용 장애, 물질 금단과 관련된 물질 내성 조건을 포함한다. 근치적 치료, 억제 또는 완화 및 예방을 포함하는 PDE10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태는 또한 식이 유도 비만의 치료를 포함한다.
따라서, 본 발명은, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머 및 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 즉 본 발명은 이러한 질환 또는 장애의 억제, 이러한 질환 또는 장애와 관련된 징후의 완화 및 이러한 질환 또는 장애에 대한 위험을 감소시키기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경 및 정신병적 장애로부터 선택되는 의학적 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 특히:
ㆍ 포유동물에서 정신분열증의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 정신분열증과 관련된 인지 장애의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 우울증의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 양극성 장애의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 물질 사용 장애와 관련된 징후를 치료 또는 완화시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 식이 유발 비만과 관련된 징후를 치료 또는 완화시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 알츠하이머병과 관련된 인지 장애 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 알츠하이머병의 행동 징후의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 불안의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법;
ㆍ 포유동물에서 헌팅턴병의 위험을 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법
에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법으로 치료되는 대상체는 일반적으로 PDE10A의 억제가 요구되는 포유동물, 바람직하게는 남성 또는 여성이다. 용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 대상 화합물의 양을 의미한다. 당업자는 유효량의 본 발명의 화합물로 현재 장애를 겪고 있는 환자를 치료함으로써 또는 장애를 겪고 있는 환자를 예방적으로 치료함으로써 신경 및 정신병적 장애에 영향을 미칠 수 있음을 인지하다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는"은, 본 발명에 기술된 장애의 진행을 느리게 하거나, 방해하거나, 막거나, 억제하거나 정지시킬 수 있지만, 반드시 모든 장애 징후의 전체적인 제거를 나타내지는 않는 모든 방법 뿐만 아니라, 특히 이러한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서 언급한 상태의 예방적 치료요법을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "조성물"은 소정량의 소정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 직간접적으로 소정량의 소정 성분의 배합물로부터 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는, 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 직간접적으로 임의의 2개 이상의 성분의 배합물, 착물 또는 응집물로부터, 또는 한가지 이상의 성분들의 분해로부터, 또는 한 가지 이상의 성분들의 기타 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석액 또는 부형제들 제형의 기타 성분과 혼화성이어야 하고 이를 수용하는데 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 및/또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 개체에 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 양태는, 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 정신분열증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 정신분열증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 정신분열증과 관련된 인지 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 정신분열증과 관련된 인지 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
현재, 문헌[참조: the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]은 정신분열증 및 기타 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 이들은 제한적 특성으로서 정신병적 징후를 갖는 장애를 포함한다. 정신병적이라는 용어는 망상, 현저한 환각, 와해된 언어(disorganized speech), 혼란형 또는 긴장성 행동을 나타낸다. 상기 장애는 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 및 잔류형 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동성 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유도된 정신병적 장애, 및 달리 명시되지 않은 정신병적 장애를 포함한다. 당업자는 신경 및 정신병적 장애, 및 특히 정신분열증에 대한 대안적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 존재하며, 이들 시스템은 의과학 발달과 함께 발전함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "정신분열증"은 기타 진단 자료에 기술되는 유사 장애들이 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 물질-관련 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 물질-관련 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 불안 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 불안을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 현재, 문헌[참조: the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]은 불안 및 관련 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 이들은 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유도된 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 불안 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "불안"은 DSM-IV에 기술된 바와 같은 불안 장애 및 관련 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 신경 및 정신병적 장애, 및 특히 불안에 대한 대안적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 존재하며, 이들 시스템은 의과학 발달과 함께 발전함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "불안"은 기타 진단 자료에 기술되는 유사 장애들이 포함되는 것으로 의도된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 우울증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 우울증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 현재, 문헌[참조: the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]은 우울증 및 관련 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 우울 장애는, 예를 들어, 단일 에피소드 또는 재발 주요 우울 장애 및 기분부전 장애, 우울 신경증 및 신경증적 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증 및 이른 아침 기상 및 정신운동 지연을 포함하는 멜란콜리아 우울증(melancholic depression); 식욕 증가, 과수면증, 정신운동성 초조 또는 과민성, 불안 및 공포증을 포함하는 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증); 계절성 정동 장애; 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 및 순환성 장애를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "우울증"은 DSM-1V에 기술된 바와 같은 우울증 장애 및 관련 장애의 치료를 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 I의 화합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 이의 N-옥사이드, 이의 수화물, 이의 토토머, 이의 프로드럭 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 물질-관련 장애, 특히 물질 의존, 물질 남용, 물질 내성 및 물질 금단 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 물질-관련 장애, 특히 물질 의존, 물질 남용, 물질 내성 및 물질 금단을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 현재, 문헌[참조: the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]은 약물 복용 남용(알콜 포함), 약물 부작용, 및 독소 노출과 관련된 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 물질은 알콜, 암페타민 및 유사 작용 교감신경흥분제, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜사이클리딘(PCP) 또는 유사 작용 아릴사이클로헥실아민, 및 진정제, 최면제 또는 항불안제를 포함한다. 또한, 복합물질(polysubstance) 의존성 및 기타 비공지된 물질-관련 장애가 포함된다. 당업자는 신경 및 정신병적 장애, 및 특히 물질-관련 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병 분류학 및 분류 시스템이 존재하며, 이들 시스템은 의과학 발달과 함께 발전함을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "물질-관련 장애"는 기타 진단 자료에 기술되는 유사 장애들이 포함되는 것으로 의도된다.
PDE10A의 억제를 필요로 하는 상태의 위험의 치료, 예방, 억제, 완화 또는 감소에 있어서, 적절한 용량 수준은 일반적으로 약 0.01 내지 500 mg/환자체중 1kg/일(day)로, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg/일; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일 일 것이다. 적합한 용량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg/일, 약 0.05 내지 100 mg/kg/일 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 용량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg/일 일 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물은 치료될 환자에게 용량의 징후성 조절을 위해, 바람직하게는 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 상기 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 계획으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 신경 및 정신병적 장애 또는 기타 질환의 위험을 치료, 예방, 억제, 완화 또는 감소를 나타는 경우, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 1일 용량으로 투여되고, 바람직하게는 단일 1일 용량으로 또는 개별 용량으로 1일 2 내지 6회 또는 서방형으로 투여되는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과를 수득한다. 대부분의 대형 포유동물의 경우, 총 1일 용량은 70 kg의 성인의 경우, 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg으로, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 350 mg일 것이다. 이러한 용량 계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 그러나, 특정 용량 수준 및 임의 특정 환자의 투여 빈도는 변할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 배합, 특정 상태의 중증도 및 호스트 진행 치료요법(host undergoing therapy)을 포함하는 각종 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은, 비경구(예: 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 경구, 분무에 의한 흡입, 비강, 질, 직장, 설하를 포함하는 전형적인 투여 경로, 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 추가로, 다른 제제와 병용하여 상기 언급한 질환, 장애 및 상태의 위험을 예방, 치료, 억제, 완화 또는 감소시키기 위한 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 기타 약물이 효능을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 억제, 완화 또는 감소시 하나 이상의 기타 약물과 병용하여 사용될 수 있고, 약물과의 병용은 안전하거나 약물 단독보다 더 효율적이다. 이러한 기타 약물(들)은 따라서 통상적으로 사용되는 경로와 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 용량 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 치료요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물이 상이한 중첩되는 스케줄로 투여되는 치료요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 기타 활성 성분과 병용하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로 사용될 수 있음을 고려한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 병용물은 하나의 기타 활성 화합물과의 병용물 뿐만 아니라, 2개 이상의 기타 활성 화합물과의 본 발명의 화합물의 병용물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 위험의 예방, 치료, 억제, 완화 또는 감소에 유용한 기타 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 이에 따라 통상적으로 사용되는 경로와 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분도 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량 비는 가변적일 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 또 다른 제제와 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 대 기타 제제의 중량 비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 대 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분의 병용물은 일반적으로 또한 상기 언급한 범위 내에 있지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다. 이러한 병용물에서, 본 발명의 화합물 및 기타 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 기타 제제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 이후일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 경우에 따라, 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(즉, 약제)에 관한 것이다.
이들 부형제/약물 담체는 약제학적 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다.
본 발명의 화합물은 비경구(예: 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 경구, 설하, 기관내, 비내, 국소, 경피, 질 또는 직장 투여용 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 전형적인 약제학적 담체와 혼합하여 단위 투여형으로 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다.
약제학적 조성물에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 단독으로 또는 추가의 활성 화합물과 함께, 일반적으로 비-독성 및/또는 약제학적으로 허용되는 전형적인 부형제를 함유하는 적합한 용량 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 담체 또는 부형제는 비히클, 담체 또는 활성 화합물용 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 부형제는 전문 의학 논문에 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들어, 활탁제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 방부제; 산화방지제; 자극방지제(antiirritant); 킬레이트제; 코팅 보조제; 유화 안정화제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 은폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 가용화제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 리팻팅제(refatting agent) 및 오버패팅제(overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일용 원료; 실리콘 유도체; 분산 보조제; 안정화제; 살균제; 좌제 베이스; 정제 보조제, 예를 들어, 결합제, 충전제, 활주제, 붕해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 이와 관련한 제형은, 예를 들어, 문헌[참조: Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재되어 있는 바와 같은 전문 지식을 기본으로 한다.
적합한 단위 투여형은, 정제, 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 섭취용 용액 또는 현탁제와 같은 경구 투여 형태, 설하, 협측, 기관내 또는 비강내 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 국소 투여용 크림, 연고 또는 로숀에 사용될 수 있다.
고체 조성물이 정제 형태로 제조되는 경우, 주요 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화규소 등과 혼합된다.
상기 정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 또 다른 적합한 물질로 피복될 수 있거나, 또는 그렇치 않으면 연장된 또는 지연된 활성을 나타내기 위해 그리고 소정량의 활성 기본 성분을 연속해서 방출시키기 위해 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 증량제와 혼합하고, 상기 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 용해시킴으로써 수득된다.
시럽 또는 엘릭시르 형태의 제제 또는 드롭 형태로의 투여를 위한 제제는, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미제, 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향미제 및 적합한 착색제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 현탁제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 및 감미제 또는 맛 개선제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들어, 코코버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 제조되는 좌제를 사용하여 성취된다. 비경구 투여는 약물학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염 용액 또는 살균 및 주사 용액을 사용하여 수행된다.
활성 기본 성분은 또한, 마이크로캡슐 또는 리포솜/중심체로서, 적합한 경우, 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 N-옥사이드, 이의 토토머, 이의 수화물 또는 이들의 약제학적으로 적합한 염 이외에, 본 발명의 조성물은 상기 나타낸 장애 또는 질환의 치료에 유익할 수 있는 추가의 활성 염기성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 복수의 활성 기본 성분이 함께 존재하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이의 적어도 하나는 본 발명의 화합물이다.
약제학적 조성물을 제조할 때, 본 발명에 따르는 화합물은 임의로 하나 이상의 담체와 혼합하거나 희석시킨다.
하기 실시예는 본 발명의 추가로 설명하려는 것이다.
반응식과 실시예의 기술에 사용되었던 약어들은 다음과 같다:
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴; BINAP: 2,2'-비스 (디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸; BOC: 3급-부틸옥시카보닐; DCM: 디클로로메탄; DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트; DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 설폭사이드; EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트 (에틸 에타노에이트); Et: 에틸; EtOH: 에탄올; HOAc 또는 AcOH: 아세트산; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiHMDS: 리튬 비스 (트리메틸실릴)아미드; Me: 메틸; MeOD 또는 MeOD-d4: 중수소화 메탄올; MeOH: 메탄올; NBS: N-브로모석신이미드; n-Bu: n-부틸; NIS: N-요오도석신이미드; OAc: 아세테이트; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); PdCl2(dppf): 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드; PE: 석유 에테르; PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 라니-Ni: 라니 니켈; Rt: 체류 시간; TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드; X-PHOS: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐.
LC-MS는 Agilent 1200 HPLC/6110 SQ 시스템으로 기록하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 몇몇 경우 제조용 HPLC로 정제하였다. 이어서, 화학식 I의 화합물이 염으로 생성되었다.
제조 실시예
I. 중간체의 제조
실시예에 사용된 출발 물질은 시판되거나 유기 화학 분야에서 훈련한 후 통상적인 실험실 실습을 한 보통의 숙련가에 의해, 예를 들면, 하기 실시예에 요약된 바와 같이 합성될 수 있다.
a) 화학식 IV의 화합물의 제조
(화합물 Het-CR9R10-CR7R8-NH2)
a1) 2-퀴놀린-2-일-에틸아민(2-(퀴놀린-2-일)에탄아민으로서 또한 칭함)
Figure pct00028
경로 a)
a1.1a) 퀴놀린-2-일-아세트산 에틸 에스테르
무수 THF(100mL) 중의 진공 건조된 Zn 분말(6.0g, 93.8mmol)의 현탁액에 교반시키면서 N2 대기 하에 5분에 걸쳐 TMSCl(0.5mL)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 45℃로 가온시켰다. 에틸 브로모아세테이트(5.2mL, 46.9mmol)를 시린지를 통해 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. 실온에서 2시간 동안 진정시킨 후, 투명한 오렌지색 용액이 형성되었다. 오렌지색 용액(50mL)을 긴 바늘을 통해 시린지 내로 조심스럽게 흡인시키고, 삼구 플라스크 중에서 2-브로모퀴놀린(2.0g, 9.6mmol)과 PdCl2(dppf)(200mg, 0.27mmol)와의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 N2 하에 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하여 상기 혼합물을 희석하고, 물(50mL)을 첨가하여 상기 반응을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여액을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EA=3:1)으로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다(1.0g, 48%). LCMS (ESI+): m/z　 216 (M+H)+, Rt: 0.62 min.
a1.2a) 2-퀴놀린-2-일-에탄올
THF(200mL) 중의 실시예 a1.1a(10g, 45mmol)로부터의 화합물의 냉각(0℃) 용액에 LiAlH4(2.65mg, 70mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 소 분획으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 물을 매우 서서히 적가했다. 이어서, 추가의 물과 EA를 첨가했다. 유기상을 수집하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=2:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(2.5g, 30%). LCMS (ESI+): m/z　 174 (M+H)+, Rt: 0.75 min.
a1.3a) 1-(2-퀴놀린-2-일-에틸)피롤리딘-2,5-디온
실시예 a1.2a(2.5g, 15mmol)로부터의 2-퀴놀린-2-일-에탄올, 피롤리딘-2,5-디온(2g, 20mmol) 및 트리페닐포스핀(5.25g, 20mmol)을 THF(50mL)에 용해시켰다. 이어서, DEAD(6.1g, 35mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=2/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다(2.5g, 66%). LCMS (ESI+): m/z　 255 (M+H)+, Rt: 1.15 min.
a1.4a) 2-퀴놀린-2-일-에틸아민
플라스크에 실시예 a1.3a(2.5g, 20mmol)로부터의 1-(2-퀴놀린-2-일-에틸)피롤리딘-2,5-디온 및 메탄올(50mL)을 충전했다. 수성 NH2NH2(85%, 25mL)를 첨가했다. 상기 용액을 밤새 환류하에 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH= 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(1.5 g, 43%). LCMS (ESI+): m/z　 173 (M+H)+, Rt: 1.42min.
경로 b)
a1.1b) 2-(클로로메틸)퀴놀린
EtOAc/H2O(400mL:200mL) 중의 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(30g, 0.14mol)의 현탁액에 NaHCO3 분말을 기체가 방출되지 않을 때까지 분획으로 첨가했다. 유기층을 수집하고, 염수(3*50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(25g, 100%).
a1.2b) 퀴놀린-2-일-아세토니트릴
2-(클로로메틸)퀴놀린(25g, 0.14mol)을 EtOH/H2O(200mL:100mL)의 혼합물에 용해시켰다. 시안화나트륨(7.5g, 0.15mol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 에탄올을 감압하에 제거했다. 잔류물을 EtOAc(3*200mL)로 추출했다. 남아있는 수성 상을 1M FeSO4 용액(200mL)으로 처리했다. 합한 유기층을 물(3*50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA=5:1)으로 정제했다. 남은 수상(water phase)을 1M FeSO4 용액(50mL)으로 처리했다.
a1.3b) 2-퀴놀린-2-일-에틸아민
EtOH(400mL) 중의 퀴놀린-2-일-아세토니트릴(19g, 0.11mol)의 용액에 라니-Ni(1.0g) 및 NH3-H2O(진한 용액, 100mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 H2(2 atm)로 밤새 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(200mL)에 용해시켰다. HCl(3M, 20mL)을 첨가했다. 수용액을 EtOAc(3*100mL)로 세척하고, NaHCO3을 사용하여 pH=6으로 조정했다. 생성된 수용액을 DCM(2*100mL)으로 세척했다. 수성 상을 동결-건조시켜 황색 고체를 수득했다. DCM(300mL)을 상기 고체에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(7.3g, 36.5%)로서 농축시켰다.
a2) 2-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸아민
2-브로모-8-클로로-퀴놀린으로부터 출발하여 경로 a)에 따라
a3) 2-(7-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸아민
2-브로모-7-플루오로-퀴놀린으로부터 출발하여 경로 a)에 따라
a4) 2-(6-메톡시-퀴놀린-2-일)-에틸아민
2-클로로메틸-6-메톡시-퀴놀린으로부터 출발하여 경로 b)에 따라
a5) 2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸아민
2-클로로메틸-6-플루오로-퀴놀린으로부터 출발하여 경로 b)에 따라
a6) 2-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸아민
4-클로로-2-클로로메틸-퀴놀린으로부터 출발하여 경로 b)에 따라
a7) 2-(3-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸아민
3-플루오로-2-클로로메틸-퀴놀린으로부터 출발하여 경로 b)에 따라
이들은 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
b1) 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸아민
Figure pct00029
b1.1) 디플루오로퀴놀린-2-일 아세트산 에틸 에스테르
DMSO(20mL) 중의 2-브로모퀴놀린(5.0g, 24.0mmol), 에틸 2-브로모디플루오로아세테이트(5.8g, 28.8mmol) 및 구리 분말(3.5g, 55.2mmol)을 55℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과제거하고, 물(100mL) 및 EA(150mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했으며(4.2g, 70%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　 252 (M+H)+, Rt: 0.934 min.
b1.2) 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일에탄올
에탄올(20mL) 중의 디플루오로퀴놀린-2-일 아세트산 에틸 에스테르(2g, 7.9mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaBH4(317mg, 1.0mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 묽은 HCl(0.1N, 20mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc(3*100mL)로 추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(PE:EA=10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(0.7g, 44%). LCMS (ESI+): m/z　 210 (M+H)+, Rt: 0.747 min.
b1.3) 트리플루오로메탄설폰산 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일 에틸 에스테르
무수 DCM(5mL) 중의 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일에탄올(300mg, 1.4mmol) 및 트리에틸아민(217mg, 2.1mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(606mg, 2.1mmol)을 -70℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과로 제거했다. 물(5mL) 및 DCM(30mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조악한 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했으며(450mg, 92%), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　 342 (M+H)+, Rt: 1.006 min.
b1.4) 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸 아지드
DMF(5mL) 중의 트리플루오로메탄설폰산 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일 에틸 에스테르(500mg, 1.7mmol) 및 아지드화나트륨(450mg, 6.9mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 물(20mL) 및 EA(100mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조악한 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했으며(300mg, 74%), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　 235 (M+H)+, Rt: 0.943 min.
b1.5) 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸아민
EA(10mL) 중의 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸 아지드(300mg, 1.2mmol)와 Pd/C(100mg)와의 혼합물을 H2(1.5atm) 하에서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 촉매 Pd/C를 여과제거하고, 여액을 농축시켜 조악한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했으며(240mg, 90%), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　 209 (M+H)+, Rt: 0.610 min.
c1) 2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸아민
Figure pct00030
c1.1) 화합물(2)
무수 THF(30mL) 중의 LiAlH4(1.39g, 36.58mmol)의 현탁액에 메틸 3-아미노티오펜 2-카복실레이트(화합물 1, 5.00g, 31.81mmol)의 용액을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물(4mL)을 적가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 추가의 물을 첨가했다(10mL). 고체를 여과제거한 다음, NaOH 용액(50 mL, 5 N)으로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(200mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(2.71g, 수율 66%). LCMS (ESI+): m/z 130 (M+H)+, Rt: 1.57 min.
c1.2) 화합물(3)
EtOAc(100mL) 중의 화합물 2(8.14g, 63.00mmol)와 MnO2(32.8g, 0.378mol)와의 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(6.82 g, 수율 85%). LCMS (ESI+): m/z 128 (M+H)+, Rt: 1.55 min.
c1.3) 화합물(4)
EtOH(70mL) 중의 화합물 3(6.82g, 53.62mmol)의 용액에 H2O(70mL) 중의 피루브산(9.44g, 0.107mol)과 NaOH(10.7g, 0.268mol)와의 혼합물을 한 분획으로 첨가했다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, Et2O/EtOAc(1:1, 30mL)로 추출했다. 수성 층을 HCl(2N)을 사용하여 0℃에서 pH = 3으로 산성화시키고, 물을 감압하에 제거했다. 잔류물을 톨루엔(50mL×3)으로 공증발시킨 다음, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI+): m/z 180 (M+H)+, Rt: 1.50 min.
c1.4) 화합물(5)
메탄올(60mL) 중의 조악한 화합물 4(7g, 39mmol)의 혼합물에 염화티오닐(10mL)을 0℃에서 적가했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열했다. 과량의 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액(30mL×4) 및 염수(30mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EtOAc = 5:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(715mg, 총 수율 9.5%). LCMS (ESI+): m/z 194 (M+H)+, Rt: 1.78 min.
c1.5) 화합물(6)
THF(2mL) 중의 화합물 5(100mg, 0.52mmol)의 용액에 LiBH4(11mg)를 한 분획으로 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시킨 다음, EtOAc(20mL)로 추출했다. 유기층을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 황색 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI+): m/z 166 (M+H)+, Rt: 1.44 min.
c1.6) 화합물(7)
DCM(3mL) 중의 화합물 6(100mg, 조악함)과 염화티오닐(1mL)과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(6mL×4) 및 염수(6mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 적색 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI+): m/z 184 (M+H)+, Rt: 1.88 min.
c1.7) 화합물(8)
EtOH(12mL) 및 H2O(4mL) 중의 화합물 7(580mg, 3.157mmol)과 NaCN(170mg, 3.473mmol)과의 혼합물을 50℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 염수(15 mL×4)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EtOAc = 10:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득했다(280mg, 수율 51%). LCMS (ESI+): m/z 175 (M+H)+, Rt: 1.89 min.
c1.8) 2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸아민(9)
MeOH(12mL) 및 수산화암모늄(2mL) 중의 화합물 8(283mg, 1.624mmol)과 라니-Ni과의 혼합물을 수소 대기(1.5atm) 하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 황색 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(183mg, 수율 63%). LCMS (ESI+): m/z 179 (M+H)+, Rt: 1.47 min.
c2) 메틸 2-브로모-6-메틸벤조에이트(10)
Figure pct00031
화합물 9(40g, 186mmol)를 SOCl2(54.3ml, 744mmol)에 용해시키고, 교반시키고, 500mL 피어 플라스크(pear flask) 중에서 약 80℃에서 약 3시간 동안 가열했다. MeOH(200ml)를 빙욕에서 상기 용액에 적가 깔때기를 통해 적가했다. 생성된 용액을 약 80℃에서 약 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 포화 NaHCO3, 물, 및 포화 NaCl로 세척했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2-브로모-6-메틸벤조에이트로서 수득했다(40g, 175mmol, 94% 수율).
LC-MS: m/z 229 (M+H) RT=2.05 min/3 min
c3) 메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)벤조에이트(11)
Figure pct00032
테트라클로로메탄(20mL) 중의 화합물 10(2.50g, 9.05mmol), N-브로모석신이미드(1.93g, 10.86mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.669g, 4.07mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EtOAc = 200:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(1.62g, 수율 50%).
LC-MS: m/z 355 (M+H) RT=2.33 min/3 min
c4) 7-브로모-2-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)이소인돌린-1-온
Figure pct00033
에탄올(5mL) 중의 화합물 9(183mg, 1.06mmol) 및 11(364mg, 1.06mmol)과의 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 1:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(178 mg, 수율 41%).
LC-MS: m/z 421 (M+H) RT=1.91 min/3 min
Figure pct00034

d1) 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸아민
Figure pct00035
경로 a)
d1.1a) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르
THF(100mL) 중의 2-아미노피리딘(15g, 159mmol)과 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(화합물 1, 26.2g, 159mmol)와의 혼합물을 16시간 동안 환류하여 가열했다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다(5.0g, 15%). LCMS (ESI+): m/z　 205 (M+H)+, Rt: 1.61 min.
d1.2a) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-아세트아미드
수산화암모늄(15mL, 385mmol) 중의 실시예 d1.1a)(600mg, 2.94mmol)로부터의 화합물의 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 플레이트-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(230mg, 45% 수율). LCMS (ESI+): m/z　 176 (M+H)+, Rt: 1.03 min.
d1.3a) 2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸아민(4)
보란 테트라하이드로푸란 착물 BH3·THF(10mL, 10.0mmol)을 THF(3mL) 중의 실시예 d1.2a로부터의 화합물(200mg, 1.142mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH(2mL) 및 HCl(6N, 2mL)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaOH(10%)를 사용하여 pH=9로 조정했다. 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 MeOH(10mL)에 용해시켰다. 고체를 여과에 의해 제거했다. 여액을 농축시켜 조악한 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했으며(120mg, 65%), 이는 정제 없이 다음 단계에 직접 취해졌다. LCMS (ESI+): m/z　162 (M+H)+, Rt: 0.36 min.
경로 b)
d1.1b) 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘
1,2-디메톡시에탄(200mL) 중의 1,3-디클로로-2-프로판온(67.45g, 531.3mmol)의 용액에 2-아미노피리딘(50g, 531.3mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 시간 동안 두꺼운 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집했다. 침전물을 무수 에탄올 중에서 2시간 동안 환류시킨 후, 휘발물을 증발에 의해 제거했다. 잔류물을 물(150mL)에 용해시키고, 고체 NaHCO3을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시켰다. 백색 침전물이 형성되고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 순수한 표제 화합물을 크림 백색 고체로서 산출했다(60 g, 67.8%).
LC-MS: m/z 167 (M+H); Rt=0.28 min.
d1.2b) 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토니트릴
물(100mL) 및 에탄올(100mL) 중의 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(30g, 180mmol)과 시안화나트륨(8g, 163mmol)과의 혼합물을 가열하고, 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 냉각 후, 상기 혼합물을 DCM(3×150mL)으로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여(PE/EA, 1:1로 용출됨) 표제 화합물(16g, 수율: 50.4%)을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 158.2 (M+H); Rt=0.62 min.
d1.3b) 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸아민
THF(100mL) 중의 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토니트릴(13g, 82.7mmol)의 용액에 BH3·THF(450mL, 450mmol)를 0℃에서 적가했다. 30분 후, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH(150mL) 및 6N 수성 HCl(100mL)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류했다. 수성 Na2CO3을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시키고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여(DCM/MeOH 20:1 내지 10:1로 용출됨) 표제 화합물(10g, 수율: 75%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 162.1 (M+H); Rt=0.73 min.
e1) 2-(3-(피리미딘-2-일)페닐)에틸아민
Figure pct00036
e1.1) 2-m-톨릴피리미딘
디옥산(30mL) 및 H2O(10mL) 중의 3-메틸보론산(2g, 14.71mmol), 2-브로모피리미딘(2.13g, 13.37mmol), K2CO3(5.54g, 40.1mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.98g, 1.34mmol)의 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 PE/EA(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(1.9g, 82%). LCMS (ESI+): m/z　171 (M+H)+, Rt: 0.86 min.
e1.2) 2-(3-(브로모메틸)페닐)피리미딘
CCl4(30mL) 중의 2-m-톨릴피리미딘(1.00g, 5.88mmol), NBS(1.26g, 7.05mmol) 및 AIBN(0.43g, 2.64mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 PE:EA(50:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(1.2g, 81%). LCMS (ESI+): m/z　249 (M+H)+, Rt: 0.89 min.
e1.3) 2-(3-(피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴
톨루엔/H2O(10mL:3mL) 중의 2-(3-(브로모메틸)페닐)피리미딘(100mg, 0.4mmol), NaCN(20mg, 0.4mmol) 및 TBAI(148mg, 0.4mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 2mL 물 중의 0.5g FeSO4의 혼합물에 붓고, EA(50mL)로 추출했다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE:EA=2:1)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(70mg, 89%). LCMS (ESI+): m/z　196 (M+H)+, Rt: 0.75 min.
e1.4) 2-(3-(피리미딘-2-일)페닐)에틸아민
NH3·H2O(3mL) 및 MeOH(30mL) 중의 2-(3-(피리미딘-2-일)페닐)아세토니트릴(1.15g, 5.89mmol)과 라니-Ni(0.6g)과의 혼합물을 H2(1.5atm) 하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과했다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다(0.95g, 65%). LCMS (ESI+): m/z　200 (M+H)+, Rt: 0.57 min.
f1) 2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸아민
Figure pct00037
f1.1) (E)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드
벤조니트릴(5.0g, 48.5mmol)을 메탄올 50mL에 용해시키고, 탄산칼륨(13.4g, 97.1mmol)을 첨가하고, 메탄올 100mL에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.1g, 72.8mmol)를 소 분획으로 이어서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(100mL)과 DCM(500mL)과의 1:4 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물(100mL)로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했으며(4.9g, 74.3%), 이를 추가의 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　137 (M+H)+, Rt: 0.29 min.
f1.2) 6-메틸-2-페닐피리미딘 1-옥사이드
이소프로판올(100mL) 중의 (E)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(5.0g, 36.8mmol) 및 4,4-디메톡시부탄-2-온(5.3g, 40.4mmol)의 용액에 TFA(4.6g, 40.4mmol)를 적가했다. 상기 혼합물을 밤새 100℃에서 교반시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(5.3g, 77.4%). LCMS (ESI+): m/z　187 (M+H)+, Rt: 0.639 min.
f1.3) 4-(클로로메틸)-2-페닐피리미딘
1,4-디옥산(100mL) 중의 6-메틸-2-페닐피리미딘 1-옥사이드(5.3g, 28.5mmol)의 용액에 POCl3(44g, 285mmol)을 실온에서 적가했다. 상기 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EA(200mL×2)로 추출하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE:EA=50:1)으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(2g, 34.3%). LCMS (ESI+): m/z　205 (M+H)+, Rt: 0.93 min.
f1.4) 2-(2-페닐피리미딘-4-일)아세토니트릴
EtOH/H2O(150mL/50mL) 중의 4-(클로로메틸)-2-페닐피리미딘(3.7g, 18.1mmol)과 NaCN(1.0g, 19.9mmol)과의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 FeSO4/H2O에 붓고, EA(300mL)로 추출하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE:EA=10:1)으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(0.78g, 22%). LCMS (ESI+): m/z　196 (M+H)+, Rt: 0.82 min.
f1.5) 2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸아민
NH3·H2O(3mL) 및 MeOH(30mL) 중의 실시예 f1.4)로부터의 화합물(0.78g, 4mmol)과 라니-Ni(0.50g)과의 혼합물을 H2(1.5atm) 하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다(0.61g, 76.6%). LCMS (ESI+): m/z　200 (M+H)+, Rt: 0.61 min.
Figure pct00038

g1) 2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸아민
Figure pct00039
g1.1) 2-이미노피리딘-1(2H)-아민 하이드로요오다이드
H2O 150mL 중의 아미노옥시설폰산(84g, 0.744mol) 및 수산화칼륨(41.7g, 0.744mol)의 용액(0℃에서 제조됨)에 100mL H2O 중의 2-아미노피리딘(70g, 0.744mol)의 40℃에서의 용액에 15분 내에 적가했다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 H2O 150mL 중의 탄산칼륨(51.4g, 0.372mol)의 용액을 적가한 후, 약 절반 용적을 진공에서 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 2 내지 3배(v)의 EtOH로 희석했다. 침전물을 여과하고, 모액을 이의 용적의 약 20%가 될 때까지 증발시켰다. 요오드화수소(95g, 744mmol)를 상기 현탁액에 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물(40g, 수율: 22.7%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 110 (M+H) Rt=1.44 min.
Figure pct00040

g1.2) 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세토니트릴
에탄올(40mL) 중의 2-이미노피리딘-1(2H)-아민 하이드로요오다이드(40g, 169mmol) 및 에틸 2-시아노아세테이트(38.2g, 337mmol)의 혼합물에 수산화나트륨(6.75g, 169mmol)을 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 냉각시 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 소량의 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 3:1 내지 1:1로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물(13g, 수율: 46.6%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 159 (M+H) Rt=1.15 min.
Figure pct00041

g1.3) 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에틸아민
THF(100mL) 중의 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세토니트릴(7g, 44.3mmol)의 용액에 BH3·THF(221mL, 221mmol)를 0℃에서 적가했다. 30분 후, 상기 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 LCMS로 모니터링했다. 상기 반응물을 MeOH(150mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 용매를 감압하에 증류제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH 20:1 내지 10:1로 용출됨)으로 정제하여 조악한 생성물을 수득했으며, 이를 PE/EA(10:1)로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.8g, 수율: 39%)을 밝은 황색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 163 (M+H) Rt=0.57 min.
Figure pct00042
다음 제조 실시예의 화합물들은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
제조 실시예 1
6-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-4-브로모-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 379,00, [M+H+] = 357,95
제조 실시예 2
6-[2-(벤조티오펜-2-일)에틸]-4-브로모-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
제조 실시예 3
4-브로모-6-[2-(7-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 384,00, [M+H+] = 383,05
제조 실시예 4
4-브로모-6-[2-(5-이소프로필-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 362,10, [M+H+] = 361,05
제조 실시예 5
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-브로모-7-메톡시-이소인돌린-1-온
ESI-MS: 405,00, [M+H+] = 404,00
제조 실시예 6
4-브로모-6-[2-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 431,90, [M+H+] = 409,90
제조 실시예 7
4-브로모-6-[2-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 415,85, [M+H+] = 392,95
제조 실시예 8
4-브로모-6-[2-(6-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 384,00, [M+] = 382,00
제조 실시예 9
4-브로모-6-[2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 375,95, 355,00, [M+H+] = 353,00
제조 실시예 10
4-브로모-6-[2-(4-메틸-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [2M+Na+] = 688,10, 335,00, [M+H+] = 333,05
제조 실시예 11
4-브로모-6-[2-(3-메틸-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 333,00
제조 실시예 12
4-브로모-6-[2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 376,00, 355,00, [M+H+] = 353,00
제조 실시예 13
2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-브로모-이소인돌린-1-온
ESI-MS: [M+] = 373,00
제조 실시예 14
4-[(Z)-2-(디이소프로필아미노)비닐]-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 416,20, [M+H+] = 415,20
제조 실시예 15
4-클로로-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
ESI-MS: [M+H+] = 324.10
제조 실시예 16
4-클로로-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
ESI-MS: [M+H+] = 313.10
제조 실시예 17
4-브로모-6-[2-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 333.00
제조 실시예 18
4-브로모-6-(2-피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 341.95, [M+H+] = 319.00
제조 실시예 19
4-브로모-6-[2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 395.00
제조 실시예 20
4-브로모-6-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 333.00
제조 실시예 21
4-브로모-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 322.05
제조 실시예 22
4-브로모-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸]-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 322.00
제조 실시예 23
7-브로모-2-(2-퀴녹살린-2-일에틸)이소인돌린-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 369.00
제조 실시예 24
4-브로모-6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 347.10
제조 실시예 25
4-브로모-6-[2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 386.10
제조 실시예 26
4-브로모-6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+] = 348.10
제조 실시예 27
4-브로모-6-[2-(3,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 347.00
제조 실시예 28
4-브로모-6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 377.00 (M+H+), [M+H+] = 376.00
제조 실시예 29
4-브로모-6-[2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+H+] = 365.00
II. 화학식 I의 화합물의 제조
II.1 X3이 N인 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1: 4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
1.1 2-시아노-3-메틸-부트-2-에노산 메틸 에스테르
톨루엔(500mL) 중의 시아노아세트산 메틸 에스테르(56.60g, 0.57mol), 아세톤(39.80g, 0.68mol), HOAc(6.0g, 0.10mol) 및 NH4OAc(4.0g, 0.05mol)의 현탁액을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap) 중에서 물을 제거하면서 밤새 환류하에 가열했다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 PE:EA=3:1을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다(40.30g, 50.8%).
Figure pct00043

1.2 2-시아노-5-디메틸아미노-3-메틸-펜타-2,4-디에노산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(34.85g, 0.29mol)을 무수 EtOH(200mL) 중의 2-시아노-3-메틸-부트-2-에노산 메틸 에스테르(40.30g, 0.29mol)의 용액에 적가했다. 첨가 후, 상기 용액을 밤새 환류하에 가열한 다음, 농축시켜 조악한 표제 화합물(36.80g, 65.3%)을 수득했으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　 195 (M+H)+, Rt: 1.64 min.
1.3 2-브로모-4-메틸-니코틴산 메틸 에스테르
실시예 1.2로부터의 화합물(36.80g, 0.19mol)을 AcOH(150mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 40℃로 가열했다. 30% HBr-AcOH(250mL)의 용액을 적가한 다음, 상기 혼합물을 교반시키면서 55℃로 가열했다. 3시간 동안 가열시킨 후, 상기 용액을 농축시키고, 물(200mL)에 붓고, 고체 Na2CO3으로 중화시키고, DCM(3×300mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상을 건조되도록 농축시키고, 잔류물을 PE:EA=5:1을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(34.68g, 79.3%).
Figure pct00044

1.4 4-메틸-[2,4']비피리디닐-3-카복실산 메틸 에스테르
디옥산(70mL) 및 2N 수성 Cs2CO3(38mL, 0.076mol)을 실시예 1.3으로부터의 화합물(4.35g, 0.019mol), 피리딘-4-보론산(2.80g, 0.023mol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.55g, 0.0019mol)를 함유하는 플라스크에 N2 대기 하에 첨가했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, 조악한 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3/1 내지 1/5)로 정제하여 조악한 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(2.89g, 66.7%).
Figure pct00045

1.5 4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
THF(20mL) 중의 디이소프로필아민(7.4mL, 52.8mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액, 20mL, 52.8mmol)을 -78℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 30분 내에 0℃로 가온시켰다. 실시예 1.4로부터의 화합물(0.50g, 2.2mmol)을 상기 제조된 LDA 용액(5mL)에 -30℃에서 적가한 다음, 상기 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. THF(5mL) 중의 BrCCl2CCl2Br(1.72g, 5.28mmol)의 용액을 -30℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, THF(20mL) 중의 실시예 a1로부터의 2-퀴놀린-2-일-에틸아민(0.50g, 3.0mmol)의 현탁액을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조악한 생성물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(53mg, 13.3%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00046

II.2 X2가 N인 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 2: 7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2.1 3-브로모-5-메틸-피리딘-4-일아민
70℃로 가열된 4-아미노-3-피콜린(10g, 0.092mmol) 및 HBr(50mL)의 용액에 15% H2O2(16mL)를 1시간에 걸쳐 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반시키고, 얼음(100g)에 부었다. 상기 용액의 pH를 50% NaOH를 사용하여 약 5로 조정하고, 생성된 적색 침전물을 여과했다. pH를 약 9로 상승시키고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(13.5g, 78%)을 수득했다.
2.2 5-메틸-[3,4']비피리디닐-4-일아민
물(3mL) 및 1,4-디옥산(15mL) 중의 3-브로모-5-메틸-피리딘-4-일아민(1.00g, 5.347mmol), 피리딘-4-일 보론산(0.65g, 5.347mmol), K2CO3(2.22g, 16.04mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(436mg, 0.5347mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 염수(30mL×4)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(EtOAc) 상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(554mg, 수율 56%). LCMS (ESI+): m/z 186 (M+H)+, Rt: 1.16 min.
2.3 4-브로모-5-메틸-[3,4']비피리디닐
75% H2SO4(5mL) 중의 실시예 2.2로부터의 화합물(270mg, 1.458mmol) 및 CuBr(839mg, 5.832mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 물(2mL) 중의 NaNO2(332mg, 4.811mmol)의 용액을 적가했다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 NaOH(2N)로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 여액을 EtOAc(50mL×3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(EtOAc) 상에서 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득했다(230mg, 수율 63%).
Figure pct00047

2.4 5-메틸-[3,4']비피리디닐-4-카복실산 메틸 에스테르
메탄올(50mL) 중의 4-브로모-5-메틸-[3,4']비피리디닐(3g, 12.04mmol), PdCl2(dppf)(8.81g, 12.04mmol) 및 트리에틸아민(1.219g, 12.04mmol)의 혼합물을 100mL 가압 반응 용기에서 CO 대기(10atm) 하에 약 8시간 동안 100℃로 가열했다. 상기 용액을 건조되도록 농축시켜 갈색 오일을 수득했다. 잔류물을 실리카 컬럼 (5:1=PE:EA)으로 정제했다. 수집된 분획들을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(1.5g, 42.6%). LCMS (ESI+): m/z　229 (M+H)+, Rt: 0.52 min.
2.5 7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
THF(20mL) 중의 디이소프로필아민(7.4mL, 52.8mmol)의 용액에 THF(5mL) 중의 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액, 20mL, 52.8mmol)을 -78℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 30분 내에 0℃로 가온시켰다. 실시예 2.4로부터의 화합물(0.10g, 0.44mmol)을 상기 제조된 LDA 용액(1mL)에 -78℃에서 적가한 다음, 상기 혼합물을 -30℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. THF(5mL) 중의 프레온(Freon) 113(0.23g, 1.05mmol)의 용액을 -30℃에서 상기 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 무수 THF(2mL) 중의 실시예 a1로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에틸아민(0.07g, 0.45mmol)의 현탁액을 상기 혼합물에 첨가했다. TBAI(10mg, 0.04mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조악한 생성물을 CH2Cl2:MeOH=10:1을 사용하여 플레이트-TLC로 정제한 다음, 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(27mg, 12.5%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS (ESI+): m/z　 367 (M+H)+, Rt: 1.16 min.
Figure pct00048

II.3 X1이 N인 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 3: 4-피리딘-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
3.1 3-(2-에톡시카보닐-에틸아미노)-부트-2-에노산 에틸 에스테르
톨루엔 600mL 중의 3-아미노프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (53.12g, 0.35mmol), 3-옥소부티르산 에틸 에스테르(43.70mL, 0.35mol) 및 무수 탄산칼륨(116.10g, 0.84mol)의 혼합물을 딘-스탁 트랩이 장착된 장치에서 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(300mL) 및 CH2Cl2(200mL)로 희석하고, 여과하고, 수득된 용액을 감압하에 농축시켜 조악한 표제 화합물(76.2g, 94.3%)을 수득했으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　 230 (M+H)+, Rt: 1.80 min.
3.2 2-메틸-4-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
톨루엔 600mL 중의 실시예 3.1로부터의 화합물(76.2g, 0.33mol)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 50% 현탁액 24g, 0.50mol)을 공급하고, 생성된 황색 현탁액을 교반시키고, 밤새 환류하에 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(300mL)로 켄칭시키고, 유기 용매를 진공에서 제거했다. 수득된 알칼리성 수용액을 15% 염산(200mL)으로 처리한 다음, Et2O(3×300mL)로 추출했다. 수성 상을 NaHCO3으로 염기성화시키고, CH2Cl2 용액(3×300mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조악한 표제 화합물(20.0g, 33.3%)을 담황색 고체로서 수득했으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI+): m/z　184 (M+H)+, Rt: 1.34 min.
3.3 2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르
아세트산 250mL 중의 실시예 3.2로부터의 화합물(20.0g, 0.11mol)과 사아세트산 납(146.2g, 0.33mol)과의 혼합물을 밤새 교반시키면서 환류하에 가열했다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 어두운 황색의 오일성 잔류물을 EtOH/CH2Cl2(1:10, 500mL)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 실리카 겔(200g) 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 조악한 표제 화합물(16.8g, 84.0%)을 수득했다.
Figure pct00049

3.4 4-클로로-2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
POCl3 150mL 중의 실시예 3.3으로부터의 화합물(16.8g, 0.092mol)을 밤새 환류하에 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 NaOH를 사용하여 pH=7~8로 조정한 다음, EtOAc(3×300mL)로 추출했다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 PE:EA=5:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.2g, 26.0%)을 수득했다.
Figure pct00050

3.5 2-메틸-[4,4']비피리디닐-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 3.4로부터의 화합물(4.20g, 0.021mol), 피리딘-4-일보론산(3.10g, 0.025mol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.71g, 0.0021mol)를 함유하는 플라스크에 N2 대기 하에 디옥산(50mL) 및 2N 수성 Cs2CO3(42mL, 0.084mol)을 첨가했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하고, 조악한 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3/1 내지 1/5)로 정제하여 표제 화합물(3.46g, 68.1%)을 수득했다.
Figure pct00051

3.6 4-피리딘-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
THF(20mL) 중의 디이소프로필아민(7.4mL, 52.8mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액, 20mL, 52.8mmol)을 -78℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 30분 내에 0℃로 가온시켰다. 실시예 3.5로부터의 화합물(0.50g, 2.0mmol)을 상기 제조된 LDA 용액(5mL)에 -30℃에서 적가한 다음, 상기 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. THF(5mL) 중의 프레온 113(562mg, 3.0mmol)의 용액을 상기 혼합물에 -30℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, DMF(2mL) 중의 실시예 a1로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에틸아민(0.50g, 3.0mmol)의 현탁액을 상기 혼합물에 첨가한 다음, TBAI(50mg, 0.2mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열했다. 조악한 생성물을 우선 CH2Cl2:MeOH=10:1을 사용하여 플레이트-TLC에 의해 정제하여 조악한 표제 화합물(20mg, 2.7%)을 수득한 다음, 이를 제조용-HPLC로 추가로 정제했다.
Figure pct00052

II.4 A가 CR5R6인 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 4: 3,3-디플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
4.1 3-브로모프탈산
KOH(1g, 0.019mol)를 물(200mL) 중의 1-브로모-2,3-디메틸벤젠(5g, 0.027mol)의 용액에 첨가했다. 이어서, 물(100mL) 중의 KMnO4(20g, 0.13mol)의 용액을 적가했다. 첨가 후, 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열했다. EtOH를 첨가하여 과량의 KMnO4를 감소시키고, 상기 혼합물을 여과했다. 여액을 진한 HCl을 사용하여 pH=3이 되도록 산성화시키고, 50mL가 되도록 농축시킨 다음, EA(200mL)로 추출했다. 유기층을 물(50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(4.5g, 68%). LCMS (ESI+): m/z 245 (M+H)+, Rt: 0.31 min.
4.2 4-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온
AcOH(15mL) 중의 3-브로모프탈산(0.8g, 3.3mmol), 실시예 a1(1.1g, 6.6mmol)로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에탄아민 및 AcONa(406mg, 5.0mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열했다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EA(15mL)에 용해시키고, 포화 Na2CO3 용액(10mL) 및 물(10mL)로 차례차례 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 고체를 CH3OH로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다(400mg, 32%). LCMS (ESI+): m/z　 381 (M+H)+, Rt: 1.58 min.
4.3 7-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-3-티옥소-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
톨루엔(15mL) 중의 실시예 4.2로부터의 화합물(0.35g, 0.92mmol)과 라웨슨 시약(Lawenson's reagent)(409mg, 1.01mmol)과의 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열했다. 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 플레이트-TLC(DCM:PE=2:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(200mg, 55%). LCMS (ESI+): m/z　397 (M+H)+, Rt: 2.39 min.
4.4 7-브로모-3,3-디플루오로-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
NBS(99mg, 0.56mmol)를 DCM(10mL) 중의 실시예 4.3으로부터의 화합물(100mg, 0.25mmol) 및 n-Bu4NH2F3(226mg, 0.75mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 수성 NaHSO3-NaHCO3 용액(0.1M-0.1M, 20mL)에 부었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플레이트-TLC(PE:EA=3:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다(50mg, 50%). LCMS (ESI+): m/z　 403 (M+H)+, Rt: 2.29 min.
4.5 3,3-디플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
디옥산/물(3:1, 20mL) 중의 실시예 4.4로부터의 화합물(50mg, 0.12mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(13mg, 0.016mmol), 피리딘-4-보론산(17mg, 0.14mmol) 및 K2CO3(50mg, 0.36mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열했다. 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 DCM(10mL)에 용해시키고, 물(5mL*2)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA=2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(40mg, 80%). LCMS (ESI+): m/z　 402 (M+H)+, Rt: 2.12 min.
Figure pct00053

실시예 5: 7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
5.1 2-브로모-6-메틸벤조산
HBr(80mL) 및 H2O(80mL) 중의 CuBr(45g, 316mmol)의 용액을 실온에서 교반시켰다(용액 1).
2-아미노-6-메틸벤조산(20g, 132mmol)을 HBr(80mL) 및 H2O(80mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 10℃에서 유지시키면서 수성 NaNO2(11g, 160mmol, 물 20mL 중의 용액)를 적가했다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시켰다(용액 2).
용액 1을 용액 2에 적가했다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(16g, 56%). LCMS (ESI+): m/z　 215 (M+H)+, Rt: 0.759 min.
5.2 2-브로모-6-메틸벤조산 메틸 에스테르
2-브로모-6-메틸벤조산(16g, 74mmol)을 SOCl2(30mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하에 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(40mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 밤새 환류하에 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(PE:EA=50:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다(16g, 93%). LCMS (ESI+): m/z　 229 (M+H)+, Rt: 0.868 min.
5.3 2-브로모-6-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르
CCl4(40mL) 중의 2-브로모-6-메틸벤조산 메틸 에스테르(6g, 26mmol)의 용액에 N2 하에 NBS(4.7g, 26mmol) 및 AIBN(215mg, 1.3mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 환류로 가열했다. 상기 용액을 냉각시키고, 여과했다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔(PE:EA=100:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(6.2g, 76%). LCMS (ESI+): m/z　 307 (M+H)+, Rt: 0.879 min.
5.4 7-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
무수 EtOH(10mL) 중의 2-브로모-6-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르(300mg, 0.97mmol) 및 실시예 a1로부터의 2-퀴놀린-2-일에틸아민(184mg, 1.0mmol)의 용액을 N2 하에 환류하에 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(DCM:CH3OH=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(150mg, 42%). LCMS (ESI+): m/z　 367 (M+H)+, Rt: 0.693 min.
5.5 7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
DME/EtOH/H2O(1/1/1, 15mL) 중의 7-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(300mg, 0.8mmol), 피리딘-4-일보론산(151mg, 1.2mmol), Pd(dppf)Cl2(66mg) 및 Cs2CO3(666mg, 2.0mmol)의 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 플레이트-TLC(PE/EA=1:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(170mg, 56%). LCMS (ESI+): m/z　 366 (M+H)+, Rt: 1.853 min.
Figure pct00054

실시예 6: 3,3-디메틸-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
무수 THF(15mL) 중의 실시예 5로부터의 화합물(150mg, 0.4mmol)의 용액에 LiHMDS(1.2mL, 1.2mmol)를 -70℃에서 적가하고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 요오도메탄(174mg, 1.2mmol)을 적가했다. 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 물(2mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(DCM:CH3OH=20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(16mg, 10%). LCMS (ESI+): m/z　 394 (M+H)+, Rt: 1.419 min.
Figure pct00055

실시예 7 내지 12는 실시예 5의 방법과 유사하게 제조되었다.
실시예 7: 6-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1H-퀴나졸린-4-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 456.20, [M+H+] = 433.10.
실시예 8: 7-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 419.20.
실시예 9: 5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H]+ = 421.10.
실시예 10: 7-(3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H]+ = 406.10.
실시예 11: 7-(3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H]+ = 405.10.
실시예 12: 7-(2-아미노-퀴나졸린-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H]+ = 432.10.
II.5 R9 및 R10이 H와 상이한, 화합물 I의 제조
실시예 13: 2-(2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
13.1. 7-브로모-2-(2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
무수 EtOH(8mL) 중의 실시예 b1로부터의 2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸아민(250mg, 1.2mmol) 및 실시예 5.3으로부터의 2-브로모-6-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(554mg, 1.8mmol)의 용액을 N2 하에 환류하에 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(PE:EA=3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(150mg, 31%). LCMS (ESI+): m/z　 403 (M+H)+, Rt: 0.937 min.
13.2 2-(2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
DME/EtOH/H2O(1/1/1, 5mL) 중의 7-브로모-2-(2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(150mg, 0.4mmol), 피리딘-4-일보론산(69mg, 1.5mmol), Pd(dppf)Cl2(30mg) 및 Cs2CO3(303mg, 2.5mmol)의 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고, 플레이트-TLC(PE:EA=3:1)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(65mg, 44%). LCMS (ESI+): m/z　 402 (M+H)+, Rt: 2.045 min.
Figure pct00056

II.6 라디칼 R1, R2 또는 R3 중의 하나가 H와 상이한 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 14: 6-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
14.1 3-플루오로-2-요오도-6-메틸벤조산
DMF 100mL 중의 5-플루오로-2-메틸-벤조산(3.0g, 19.5mmol), NIS(4.8g, 21.4mmol), Pd(OAc)2(448mg, 2mmol)를 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 생성물을 EA로 추출하고, 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔(PE/EA = 6/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(4.9g, 89.7%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 281.7, Rt: 1.786 min.
14.2 3-플루오로-2-요오도-6-메틸벤조산 에틸 에스테르
DMF 50mL 중의 3-플루오로-2-요오도-6-메틸벤조산(4.2g, 15mmol), K2CO3(6.7g, 30mmol)을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 에틸 요오다이드(3.04g, 19.5mmol)를 분획으로 첨가했다. 온도를 1시간 동안 50℃로 증가시켰다. 반응이 완료된 후(TLC로 모니터링됨), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물(3 * 50mL)로 세척하고, EA로 추출했다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 오렌지색 오일로서 수득했다(4.1g, 88.7%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 309.7, Rt: 2.306 min.
14.3 6-브로모메틸-3-플루오로-2-요오도벤조산 에틸 에스테르
3-플루오로-2-요오도-6-메틸벤조산 에틸 에스테르(2.8g, 9.1mmol), NBS(2.43g, 13.6mmol), AIBN(89mg, 0.55mmol) 및 무수 CCl4 50mL를 혼합하고, N2 대기 하에 밤새 환류했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 플레이트-TLC(PE/EA =12/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(2.0g, 57.1%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 387.7, Rt: 2.310 min.
14.4 6-플루오로-7-요오도-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
6-브로모메틸-3-플루오로-2-요오도벤조산 에틸 에스테르(0.5g, 1.3mmol), 실시예 a1로부터의 2-퀴놀린-2-일-에틸아민(0.22g, 1.3mmol), K2CO3(0.36g, 2.6mmol) 및 EtOH 15mL를 혼합하고, 5시간 동안 환류했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 플레이트-TLC(PE/EA = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(0.35g, 62.5%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 433.7, Rt: 1.615 min.
14.5 6-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
실시예 14.4로부터의 화합물(300mg, 0.69mmol), 피리딘-4-일보론산(85mg, 0.69mmol), Pd(dppf)Cl2(30mg) 및 K2CO3(192mg, 1.39mmol)을 디옥산/H2O(3/1, 6mL)에 용해시킨 다음, 상기 혼합물을 마이크로파 튜브 중에서 질소 대기에서 120℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 플레이트-TLC(DCM/MeOH =12/1)로 정제했다. 조악한 생성물을 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(71mg, 26.7%). LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 384.7, Rt: 1.273 min.
Figure pct00057

실시예 15: 5-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
15.1 4-플루오로-2-요오도-6-메틸벤조산
표제 화합물을 4-플루오로-2-메틸 벤조산으로부터 출발하여 실시예 14.1에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 69.4%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 281.7, Rt: 1.952 min.
15.2 4-플루오로-2-요오도-6-메틸벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 15.1로부터의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.2에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 91%. LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 309.7, Rt: 2.158 min.
15.3 2-브로모메틸-4-플루오로-6-요오도-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 15.2로부터의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.3에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 42%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 387.7, Rt: 2.183 min.
15.4 5-플루오로-7-요오도-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 15.3으로부터의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.4에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 55%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 433.7, Rt: 1.721 min.
15.5 5-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 15.4로부터의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.5에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 27%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 384.7, Rt: 1.290 min.;
Figure pct00058

실시예 16: 4-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
16.1 3-플루오로-6-요오도-2-메틸벤조산
표제 화합물을 3-플루오로-2-메틸 벤조산으로부터 출발하여 실시예 14.1에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 74%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 281.7, Rt: 1.738 min.
16.2 3-플루오로-6-요오도-2-메틸벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 3-플루오로-6-요오도-2-메틸 벤조산으로부터 출발하여 실시예 14.2에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 91%. LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 309.7, Rt: 2.358 min.
16.3 2-브로모메틸-3-플루오로-6-요오도-벤조산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 16.2의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.3에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 40%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 387.7, Rt: 2.358 min.
16.4 4-플루오로-7-요오도-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 16.3으로부터의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.4에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 39%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 433.7, Rt: 1.615 min.
16.5 4-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 16.4의 화합물로부터 출발하여 실시예 14.5에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 27%; LCMS (ESI+): m/z (M+H)+ 384.7, Rt: 1.299 min.;
Figure pct00059

II.7 A가 NR5a인 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 17: 1-메틸-4-(피리딘-4-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-1,2-디하이드로인다졸-3-온
17.1 에틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트
CH3CN(100mL) 중의 2-브로모-6-플루오로-벤조산(5g, 22.83mmol) 및 Cs2CO3(14.9g, 45.7mmol)의 용액에 CH3CH2I(7.12g, 45.7mmol)를 적가했다. 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다(2g, 25%). LCMS (ESI+): m/z 247,249. (M+H)+, Rt: 0.93 min.
17.2 4-브로모-1-메틸-1,2-디하이드로인다졸-3-온
에탄올(50mL) 중의 실시예 17.1로부터의 화합물(1.0g, 4.0mmol), 아세트산 (290mg, 4.8mmol) 및 메틸하이드라진(370mg, 8.1mmol)의 혼합물을 밤새 약 80℃가 될 때까지 가열했다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 PE/EA(5:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다(0.4g, 44%). LCMS (ESI+): m/z　227,229. (M+H)+, Rt: 0.73 min.
17.3 1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1,2-디하이드로인다졸-3-온
1,4-디옥산(12mL) 및 물(4mL) 중의 실시예 17.2로부터의 화합물(120mg, 0.528mmol), 피리딘-4-일보론산(65mg, 0.528mmol), K2CO3(219mg, 1.584mmol) 및 PdCl2(dppf)(39mg, 0.053mmol)의 혼합물을 약 2시간 동안 약 100℃가 될 때까지 가열했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 PE/EA(1:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(80mg, 54%). LCMS (ESI+): m/z　226. (M+H)+, Rt: 0.55 min.
17.4 1-메틸-4-(피리딘-4-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-1,2-디하이드로인다졸-3-온
CH2Cl2(10mL) 중의 실시예 17.3으로부터의 화합물(500mg, 2.22mmol), 실시예 a1.2a로부터의 2-퀴놀린-2-일-에탄올(384mg, 2.22mmol), 트리페닐포스핀(1747mg, 6.66mmol) 및 DIAD(0.863mL, 4.44mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/MeOH(50:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다(200mg, 23%). LCMS (ESI+): m/z　381. (M+H)+, Rt: 1.37 min.;
Figure pct00060

II.8 A가 O인 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 18: 4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조[d]이속사졸-3-온
18.1 비닐보론산
무수 THF(100mL) 중의 트리메틸 보레이트(10.4g, 0.1mol)의 신속하게 교반된 냉각(-20℃) 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(100mL, THF 용액 중의 1M)를 적가했다. 첨가를 완료시켰을 때, 상기 혼합물을 -20℃에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 HCl(2N)로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc(200mL)로 추출하고, HCl(2N)(50mL×2) 및 염수(50mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다(6.8g, 수율 96%).
18.2 2-비닐퀴놀린
물(10mL) 및 1,4-디옥산(30mL) 중의 2-브로모퀴놀린(5.00g, 24.03mmol), 비닐보론산(2.07g, 28.83mmol), K2CO3(9.96g, 72.08mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.96g, 2.403mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 염수(30mL×4)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EtOAc = 20:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 생성물을 밝은 오렌지색 오일로서 수득했다(2.25g, 수율 60%). LCMS (ESI+): m/z 156 (M+H)+, Rt: 1.89 min.
18.3 N-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-하이드록실아민
MeOH(30mL) 중의 2-비닐퀴놀린(2.25g, 14.50mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.1g, 145.0mmol)와의 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(30mL×5)으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 컬럼(DCM/MeOH = 50:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다(2.18g, 수율 80%). LCMS (ESI+): m/z 189 (M+H)+, Rt: 1.59 min.
18.4 2-브로모-6-플루오로-N-하이드록시-N-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤즈아미드
DMF(10mL) 중의 N-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-하이드록실아민(500mg, 2.657mmol), 2-브로모-6-플루오로벤조산(582mg, 2.657mmol), PyBOP(1.66g, 3.188mmol) 및 DIPEA(412mg, 3.188mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고, 염수(15mL×3)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 1:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 화합물을 어두운 오일로서 수득했다(조악함, 1.01g, 수율 98%). LCMS (ESI+): m/z 389 (M+H)+, Rt: 1.86 min.
18.5 4-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조[d]이속사졸-3-온
DMF(20mL) 중의 실시예 18.4로부터의 화합물(1.01g, 2.593mmol)과 Cs2CO3(1.69g, 5.187mmol)과의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 염수(30mL×3)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EtOAc = 4:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(110mg, 수율 11%). LCMS (ESI+): m/z 369 (M+H)+, Rt: 1.90 min.
18.6 4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조[d]이속사졸-3-온
물(1mL) 및 1,4-디옥산(5mL) 중의 실시예 18.5로부터의 화합물(110mg, 0.2979mmol), 피리딘-4-일보론산(44mg, 0.3575mmol), K2CO3(124mg, 0.8938mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(24mg, 0.02979mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 염수(10mL×4)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용-TLC(용출액: EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(68mg, 수율 62%). LCMS (ESI+): m/z 368 (M+H)+, Rt: 1.94 min.;
Figure pct00061

II.9 Het가 2-퀴놀린-2-일과 상이한 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 19: 7-피리딘-4-일-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
19.1 2-요오도-6-메틸벤조산
DMF(800mL) 중의 2-메틸벤조산(50g, 0.36mol)의 용액에 Pd(OAc)2(8g, 0.036mmol) 및 NIS(80g, 0.36mol)를 첨가했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열했다. 상기 반응을 TLC로 모니터링했다. 출발 물질이 소모되는 경우, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 과량의 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(500mL)에 용해시키고, 염수(2*200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, PE/EA =5:1로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(92g, 95%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI+): m/z 263 (M+H)+, Rt:1.90 min.
19.2 메틸 2-요오도-6-메틸벤조에이트
DCM(700mL) 중의 2-요오도-6-메틸벤조산(80g, 0.31mol)의 용액에 SOCl2(55g, 0.46mol)를 0℃에서 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 0℃에서 MeOH(100mL)에 적가했다. 이어서, 상기 혼합물을 밤새 환류했다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 PE/EA=70:1로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(43g, 50%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI+): m/z 277 (M+H)+, Rt:2.17 min.
19.3 2-브로모메틸-6-요오도-벤조산 메틸 에스테르
테트라클로로메탄(20mL) 중의 2-요오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(2.50g, 9.055mmol), N-브로모석신이미드(1.93g, 10.86mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.669g, 4.075mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EtOAc = 200:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(1.62g, 수율 50%). LCMS (ESI+): m/z 355 (M+H)+, Rt: 2.33 min.
19.4 7-요오도-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
에탄올(5mL) 중의 실시예 c1로부터의 2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸아민(183mg, 1.062mmol)과 실시예 19.3으로부터의 화합물(364mg, 1.062mmol)과의 혼합물을 밤새 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 컬럼(석유 에테르/EtOAc = 1:1, v/v) 상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(178mg, 수율 41%). LCMS (ESI+): m/z 421 (M+H)+, Rt: 1.91 min.
19.5 7-피리딘-4-일-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
1,4-디옥산(5mL) 및 물(1mL) 중의 실시예 19.4로부터의 화합물(178mg, 0.4235mmol), 피리딘-4-일보론산(63mg, 0.5082mmol), K2CO3(176mg, 1.271mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(35mg, 0.04235mmol)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(30mL)로 희석하고, 염수(10mL×4)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(용출액: EtOAc) 상에서 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득했다(113mg, 수율 72%). LCMS (ESI+): m/z 372 (M+H)+, Rt: 1.86 min.;
Figure pct00062

실시예 20: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
20.1 7-브로모-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
2-프로판올(15mL) 중의 실시예 d1로부터의 2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸아민(120mg, 0.744mmol), 실시예 5.3으로부터의 메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)벤조에이트(367mg, 0.893mmol) 및 DIPEA(0.260mL, 1.489mmol)의 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플레이트-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(200mg, 75%). LCMS (ESI+): m/z　 356 (M+H)+, Rt: 1.77 min.
20.2 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
1,4-디옥산(8mL) 및 물(4.00mL) 중의 7-브로모-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(200mg, 0.561mmol), 피리딘-4-일보론산(83mg, 0.674mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(59.6mg, 0.073mmol) 및 K2CO3(233mg, 1.684mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(10mL)에 용해시키고, 물(10mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플레이트-TLC(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 검은색 고체 220mg을 수득했으며, 이를 역상 플래쉬 컬럼(C18, MeOH-0.1% NH3HCO3/H2O=20%~95%)으로 추가로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(150mg, 0.423mmol, 75%). LCMS (ESI+): m/z　 355 (M+H)+, Rt: 1.69 min.
Figure pct00063

II.10 A가 CH2인 화학식 I의 화합물의 제조
경로 a):
Figure pct00064
단계 A: 7-요오도-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(3)
무수 이소프로판올(100mL) 중의 실시예 a1로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에틸아민(화합물 1, 7.3g, 0.042mol), 실시예 19.3으로부터의 메틸 2-(브로모메틸)-6-요오도벤조에이트(화합물 2, 15g, 0.042mol), 및 Et3N(4.2g, 0.042mol)의 혼합물을 밤새 N2 하에 환류했다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(PE/EA=3:1)으로 정제하여 화합물 3(8.9g, 50%)을 황색 고체로서 수득했다. LCMS (ESI+): m/z 415 (M+H)+, Rt: 1.94 min.
단계 B: 화합물(4)
디옥산(1.5mL) 및 H2O(1.5mL) 중의 화합물 3(60mg, 0.15mmol), 상응하는 보론산 R1-B(OH)2(0.17mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(6mg)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반시킨 다음, 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사로 가열했다. 완료시, 상기 혼합물을 농축시키고, 제조용-HPLC로 정제하여 화합물 4를 수득했다.
단계 C:
3-옥소-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-4-일보론산(5)
화합물 3(1.0g, 2.4mmol) 및 트리메틸 보레이트(0.3g, 2.9mmol)를 -78℃에서 무수 THF(20mL)에 용해시켰다. n-BuLi(1.1mL, 헥산 중의 2.5M, 2.8mmol)을 -78℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 수성 NaOH(1M, 10mL)를 첨가했다. 유기 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 DCM(2*50mL)으로 추출했다. 수상을 수성 HCl(1M)을 사용하여 pH=2로 조정했다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1, 50mL)에 용해시켰다. 고체를 여과로 제거했다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 회색백 고체로서 수득했다(0.17g, 21%). LCMS (ESI+): m/z 333 (M+H)+, Rt: 1.68 min.
단계 D: 화합물(4)
디옥산(1.5mL) 및 H2O(1.5mL) 중의 화합물 5(60mg, 0.15mmol), 상응하는 브로마이드 R1-Br(0.17mmol), Pd(dppf)Cl2(6mg)의 현탁액을 실온에서 2분 동안 교반시킨 다음, 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사로 가열했다. 완료시, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용-HPLC로 정제하여 화합물 4를 수득했다.
하기 기재된 다음 실시예 21 내지 98의 하기 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
EX.=실시예
실시예 99: 7-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
25mL들이 환저 플라스크에 톨루엔(3mL) 중의 실시예 5.4로부터의 7-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(100mg, 0.3mmol), Pd(OAc)2(7mg, 0.03mmol), BINAP(37mg, 0.06mmol)를 충전했다. 상기 반응 혼합물을 나트륨 t-부톡사이드(58mg, 0.6mmol) 및 모르폴린(130mg, 1.5mmol)으로 연속하여 처리했다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 제조용-TLC(PE/EA=1/2)로 정제하여 표제 화합물(20mg, 18%)을 수득했다. LCMS (ESI+): m/z　 374 (M+H)+, Rt: 1.93 min.;
Figure pct00087

실시예 100 내지 110의 화합물을 실시예 99에 기재된 방법과 유사하게 제조했다.
실시예 100: 7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 492.2, [M+H+] = 470.3.
실시예 101: 7-(1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00088

실시예 102: 7-피페라진-1-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00089

실시예 103: 7-(3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 421.20, 400.20, [M+H+] = 399.20.
실시예 104: 7-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 444.10, [M+H+] = 422.10.
실시예 105: 7-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00090

실시예 106: 7-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 473.1, [M+H+] = 450.2.
실시예 107: 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 409.1, [M+H+] = 387.1.
실시예 108: 7-(3-페닐-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 470.2, [M+H+] = 448.2.
실시예 109: 7-(3-페녹시-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 486.2, [M+H+] = 464.2.
실시예 110: 7-[1,4]옥사제판-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드
ESI-MS: [M+Na+] = 410.1, [M+H+] = 388.1
실시예 111: 7-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온
표제 화합물을 실시예 5.4로부터의 7-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 시판되는 7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드로부터 출발하여 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 제조했다(수율 25%). ESI-MS: [M+Na+] = 487.10, [M+H+] = 465.10
실시예 112: 7-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온
실시예 111로부터의 7-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(0.14 mmol, 66mg)을 진한 HCl(37%, 2mL)에 용해된 염화주석 이수화물(0.71mmol, 160mg)에 격렬한 교반하에 첨가했다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 추가로 교반시켰다. 빙욕에서 냉각되면, 상기 반응 혼합물을 수성 NaOH로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3회)로 추출했다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl로 1회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0 내지 2% 메탄올로 용출시키면서 SiOH 크로마본드(Chromabond) 컬럼 상에서 정제하였다. 수율 34mg(55%). ESI-MS [M+H+] = 435.20.
실시예 113: 4-클로로-N-{2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일}-벤젠설폰아미드
4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.03mmol, 6mg)를 피리딘(1mL) 중의 실시예 112로부터의 7-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(0.03mmol, 11mg)의 냉각된 용액(4℃)에 첨가했다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0 내지 2% 메탄올로 용출시키면서 SiOH 크로마본드 컬럼 상에서 정제했다. 수율 5mg(32%). ESI-MS: [M+Na+] = 632.20, [M+H+] = 610.20.
실시예 114: 4-이소프로필-N-{2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물은 실시예 113의 화합물과 동일한 방식으로 제조되지만, 4-이소프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.03mmol, 6mg)를 사용하여 제조되었다. 수율 2mg(13%). ESI-MS: [M+Na]+ = 639.20, [M+H+] = 617.30.
실시예 115: 2-[2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 제조되지만, 실시예 a5로부터의 2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸아민을 사용하여 제조되었다. ESI-MS: [M+Na+] = 414.1, [M+H+] = 392.1;
실시예 116: 2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 제조되지만, 실시예 a4로부터의 2-(6-메톡시-퀴놀린-2-일)-에틸아민을 사용하여 제조되었다. ESI-MS: [M+Na]+ = 426.1, [M+H+] = 404.1;
실시예 117: 2-[2-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 제조되지만, 실시예 a6으로부터의 2-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸아민을 사용하여 제조되었다. ESI-MS: [M+Na+] = 430.1, [M+H]+ = 408.2;
실시예 118: 2-[2-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 제조되지만, 실시예 a2로부터의 2-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸아민을 사용하여 제조되었다. ESI-MS: [M+Na]+ = 430.10, [M+H+] = 408.10.
실시예 119: 4-모르폴린-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
119.1 에틸 4-브로모-2-메틸니코티네이트
POBr3 9mL 중의 실시예 3.3으로부터의 에틸 2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(8g, 44mmol)를 100℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 고체 NaHCO3을 사용하여 pH=7 내지 8로 조정한 다음, EtOAc(3회)로 추출했다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 에틸 4-브로모-2-메틸니코티네이트(90% 순도) 3g을 수득했다.
ESI-MS: [M+H]+ = 245.90, 244.90, 243.90.
119.2 에틸 4-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트
N-브로모석신이미드(2.46mmol, 438mg) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.08mmol, 20mg)를 CCl4(15mL) 중의 에틸 4-브로모-2-메틸니코티네이트(90% 순도, 500mg)의 용액에 첨가하고, 2일 동안 환류하에 교반시켰다. 상기 용액을 진공에서 증발시켜 에틸 4-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트(56% 순도) 597mg을 수득했다.
119.3 4-브로모-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
K2CO3(2.07mmol, 286mg)을 DMF(15mL) 중의 에틸 4-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트(56% 순도, 597mg)의 용액에 첨가하고, 수분 동안 교반시켰다. 실시예 a1로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에틸아민(1.04mmol, 178mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 5% K2CO3 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고; 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 컬럼 상에서 통과시켜 4-브로모-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 89mg을 수득했다. ESI-MS: [M+Na]+ = 390.00, 371.00, 370.00, 369.05, [M+H+] = 368.00.
119.4 4-모르폴린-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물을 4-브로모-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온으로부터 출발하여 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 수득했다. 수율 3mg(12%). ESI-MS: [M+Na]+ = 397.1, [M+H+] = 375.1.
실시예 120: 7-모르폴리노-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온
120.1 7-브로모-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온
이소프로판올(15mL) 중의 실시예 e1로부터의 2-(3-(피리미딘-2-일)페닐)에탄아민(750mg, 3.76mmol), 실시예 5.3으로부터의 2-브로모-6-브로모메틸-벤조산메틸 에스테르(1209mg, 4.14mmol) 및 DIPEA(486mg, 3.76mmol)의 혼합물을 교반시키고, 밤새 환류했다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE:EA=1:1)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(1.2g, 80%). LCMS (ESI+): m/z　396 (M+H)+, Rt: 0.87 min.
120.2 7-모르폴리노-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온
톨루엔(15mL) 중의 실시예 120.1로부터의 화합물(400mg, 1.02mmol), 모르폴린(442mg, 5.07mmol), PdCl2(dppf)(74mg, 0.10mmol) 및 t-BuONa(195mg, 2.03mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 겔로서 수득했다(60mg, 14%). LCMS (ESI+): m/z　401 (M+H)+, Rt: 1.76 min.
Figure pct00091

실시예 121: 7-(피리딘-4-일)-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온
디옥산(12mL) 및 H2O(4mL) 중의 실시예 120.1로부터의 화합물(100mg, 0.25mmol), 피리딘-4-일보론산(34mg, 0.28mmol), PdCl2(dppf)(19mg, 0.03mmol) 및 K2CO3(105mg, 0.76mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(50mg, 51%). LCMS (ESI+): m/z　393 (M+H)+, Rt: 1.94 min.
Figure pct00092



실시예 122: (2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸)-7-(피리딘-4-일)이소인돌린-1-온
122.1 7-브로모-2-(2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸)이소인돌린-1-온
THF(5mL) 중의 실시예 f1로부터의 화합물(100mg, 0.50mmol)과 실시예 5.3으로부터의 2-브로모-6-브로모메틸-벤조산메틸 에스테르(232mg, 0.75mmol)와의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용-TLC(PE:EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(40mg, 20%). LCMS (ESI+): m/z　394 (M+H)+, Rt: 0.90 min.
122.2 (2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸)-7-(피리딘-4-일)이소인돌린-1-온
디옥산(12mL) 및 H2O(4mL) 중의 실시예 122.1로부터의 화합물(40mg, 0.10mmol), 피리딘-4-일보론산(14mg, 0.11mmol), PdCl2(dppf)(8mg, 0.01mmol) 및 K2CO3(41mg, 0.30mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(20mg, 51%). LCMS (ESI+): m/z　393 (M+H)+, Rt: 1.59 min.;
Figure pct00093

실시예 123: 피리딘-3-설폰산 [3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드
123.1 7-니트로-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-(브로모메틸)-6-니트로벤조에이트(1.82mmol, 500mg)를 아세토니트릴(50mL) 중의 K2CO3(4.56mmol, 630mg) 및 실시예 a1로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에탄아민 디하이드로클로라이드(3.04mmol, 745mg)의 혼합물에 분획으로 첨가했다. 이어서, 상기 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 통과시켜 353mg(58%)의 표제 화합물을 수득했다.
123.2 7-아미노-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온
실시예 123.1(1.04mmol, 345mg)로부터의 7-니트로-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온을 에탄올(50mL) 중의 Pd/C(10%) 상에서 수소화시켜 표제 화합물 122mg(39%)을 수득했다. ESI-MS: [2M+Na]+ = 629.20, [M+Na]+ = 326.10, 305.10, [M+H]+ = 304.10.
123.3 피리딘-3-설폰산 [3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드
피리딘-3-설포닐 클로라이드(0.05mmol, 9mg)를 피리딘(1mL) 중의 7-아미노-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(0.05mmol, 15mg)의 용액에 0℃에서 적가하고, 상기 용액을 실온에서 12시간 동안 추가로 교반시켰다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3회)로 추출했다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc:EtOH 중의 2M NH3으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 통과시켜 표제 화합물 4mg(17%)을 수득했다.
Figure pct00094

실시예 124: 7-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
실시예 123.2로부터의 7-아미노-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(0.07mmol, 20mg) 및 피콜린알데히드(0.07mmol, 7mg)를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 염화아연(0.04mmol, 5mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 추가로 교반시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.08mmol, 5mg)를 마지막으로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 교반시켰다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3회)로 추출했다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 통과시켰다. 수율 20mg(77%). ESI-MS: [M+H]+ = 395.1.
실시예 125: 7-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 이소니코틴알데히드(0.07mmol, 7mg)를 사용하여 실시예 124에 기재된 바와 같이 제조했다. 수율 10mg(39%). ESI-MS: [M+Na+] = 417.1, [M+H+] = 395.1.
실시예 126: 7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 니코틴알데히드(0.07mmol, 7mg)를 사용하여 실시예 124에 기재된 바와 같이 제조했다. 수율: 2mg(7%).
Figure pct00095

실시예 127: 7-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
127.1 7-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 2-브로모메틸-6-메톡시-벤조산메틸 에스테르(2-브로모메틸-6-브로모-벤조산메틸 에스테르에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조됨) 및 실시예 a1로부터의 2-퀴놀린-2-일-에틸아민으로부터 출발하여 실시예 5.4에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. ESI-MS: [2M+Na]+ = 659.2, [M+H]+ = 319.1
127.2 7-하이드록시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
7-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.43mmol, 138mg)을 BBr3으로 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득했다. 수율 71mg(54%).
ESI-MS: [2M+Na+] = 631.2, [M+Na+] = 327.0, [M+H+] = 305.1.
127.3 7-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.07mmol, 17 mg)를 DMF(15mL) 중의 7-하이드록시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.07mmol, 20mg) 및 탄산세슘(0.33mol, 107mg)에 분획으로 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 질소의 불활성 대기 하에 실온에서 12시간에 걸쳐 추가로 교반시켰다. K2CO3 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3회)로 추출했다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을, 불순물을 용출시키기 위해 먼저 EtOAc로 용출시키고, 최종적으로 CH2Cl2:MeOH 19:1로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 통과시켰다. 수율 5mg(19%).
Figure pct00096

실시예 128: 7-(피리딘-4-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.07mmol, 17mg)를 사용하여 실시예 127에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율 4mg(15%).
Figure pct00097

실시예 129: 7-(피리딘-2-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.07mmol, 17mg)를 사용하여 실시예 127에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율 15mg(57%). ESI-MS: [M+Na+] = 418.1, [M+H+] = 396.1
실시예 130: 4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
130.1 4-브로모-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온
표제 화합물을 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(1.62mmol, 500mg) 및 실시예 a1로부터의 2-(퀴놀린-2-일)에탄아민으로부터 출발하여 실시예 119.3에 기재된 방법과 유사하게 제조했다.
130.2 4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
표제 화합물을 실시예 130.1의 화합물(0.08mmol, 30mg) 및 모르폴린으로부터 출발하여 실시예 99에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율. 15mg(37%).
실시예 131: 4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 130.1의 화합물로부터 출발하여 실시예 99에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. 수율: 7mg(15%). ESI-MS: [M+Na+] = 444.00, [M+H+] = 422.10.
하기 기재된 다음 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조되었다.
실시예 132: 7-[8-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
실시예 133: 7-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00098

실시예 134: 7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 400.10.
실시예 135: 7-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 406.10.
실시예 136: 7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.5]논-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 414.10.
실시예 137: 4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 445.10, 424.10, [M+H+] = 423.10.
실시예 138: 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 410.10, 389.15, [M+H+] = 38.20.
실시예 139: 7-(3-아미노-아제티딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 359.10.
실시예 140: 7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 502.20, [M+H+] = 501.20.
실시예 141: 4-피페라진-1-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 373.15;
실시예 142: 7-(5,5-디플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 434.20.
실시예 143: 7-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 408.10.
실시예 144: 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 387.20.
실시예 145: 7-(아제티딘-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
3-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 5.4로부터의 7-브로모-2-(2-퀴놀린-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 시판되는 3급-부틸 3-아미노아제티틴-1-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 99의 화합물과 동일한 방식으로 제조했다(수율: 63%). 이후, 보호 Boc 그룹을 디클로로메탄 중에서 실온에서 1시간 동안 교반시키면서 TFA(1당량)를 사용하여 절단했다(수율: 49%).
ESI-MS: [M+Na+] = 381.10, [M+H+] = 359.10.
실시예 146: 7-[4-(4-이소프로페닐-페녹시)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 498.20, [M+H+] = 497.20.
실시예 147: 7-[(3S,4S)-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 565.20, [M+H+] = 564.20.
실시예 148: 7-[4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 505.20, [M+H+] = 504.20.
실시예 149: 7-(1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 496.20, [M+H+] = 495.20.
실시예 150: 2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 412.10, 391.10, [M+H+] = 390.10.
실시예 151: 7-(8-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
실시예 152: 7-(3-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 413.20.
실시예 153: 2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 377.20.
실시예 154: 7-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 435.20, [M+H+] = 413.20.
실시예 155: 7-[3-클로로-4-(4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실아미노)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드
ESI-MS: 529.20, [M+H+] = 527.20, 526.20.
실시예 156: 4-(1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 378.10, 357.10, [M+H+] = 356.10.
실시예 157: 7-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 484.30.
실시예 158: 2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 449.20.
실시예 159: 7-(4-피리딘-3-일-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 450.20.
실시예 160: 4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (디 트리플루오로아세테이트)
ESI-MS: 385.10, [M+H+] = 384.10.
실시예 161: 4-(4-메톡시-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 397.10, [M+H+] = 396.10.
실시예 162: 4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 하이드로클로라이드
ESI-MS: [M+Na+] = 392.15, 371.15, [M+H+] = 370.10.
실시예 163: 4-피페라진-1-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00099

실시예 165: 4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 422.10, [M+H+] = 421.10.
실시예 166: 4-피리미딘-5-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00100

실시예 167: 7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 499.20, [M+H+] = 477.20.
실시예 168: 7-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 486.20, [M+H+] = 464.20.
실시예 169: 7-(3-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H]+ = 396.15;
실시예 170: 7-(3-클로로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H]+ = 400.10.
실시예 171: 7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H]+ = 400.10.
실시예 172: 7-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 411.20, [M+H]+ = 410.20.
실시예 173: 7-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 384.10.
실시예 174: 7-(3-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 401.20.
실시예 175: 2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 433.10, [M+H+] = 411.10.
실시예 176: 7-[(1S,4S)-5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00101

실시예 177: 7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 401.25;
실시예 178: 7-모르폴린-4-일메틸-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 388.20.
실시예 179: 7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 432.20, 411.20, [M+H+] = 410.20.
실시예 180: 4-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 385.20.
실시예 181: 4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 388.10, [M+H+] = 366.15;
실시예 182: 7-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 396.20.
실시예 183: 4-메톡시-7-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 397.20.
실시예 184: 7-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 447.15, [M+H+] = 425.20.
실시예 185: 4-메톡시-7-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00102

실시예 186: 4-메톡시-7-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 425.20.
실시예 187: 7-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 413.15;
실시예 188: 7-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (디하이드로클로라이드)
ESI-MS: [M+Na+] = 444.25, 423.30, [M+H+] = 422.30.
실시예 189: 7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-4-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 474.15, [M+H+] = 452.20.
실시예 190: 7-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 444.15, [M+H+] = 422.15;
실시예 191: 7-(6-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 436.20, 415.20, [M+H+] = 414.20.
실시예 192: 7-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 399.20.
실시예 193: 7-(4-아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 416.10, [M+H+] = 394.20.
실시예 194: 7-(4-메틸아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 430.20, [M+H+] = 408.30.
실시예 195: 2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 370.10, [M+H+] = 369.10.
실시예 196: 2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 370.10, [M+H+] = 369.10.
실시예 197: 2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 371.15, [M+H+] = 370.10.
실시예 198: 4-하이드록시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00103

실시예 199: 4-에톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 410.10.
실시예 200: 4-(1H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
퍼스널 케미스트리 에르미 옵티마이저 마이크로파(Personal Chemistry Ermy's optimizer microwave)가 사용되었다. 각각의 마이크로파 튜브에 0.1당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(7mg)을 충전했다. 상기 마이크로파 튜브에, 디옥산(1.0mL)에 용해된 실시예 130.1로부터의 4-브로모-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(31mg, 0.08mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.35mL)에 용해된 1H-피라졸-3-일보론산(11.2mg, 0.1mmol)을 첨가했다. 이어서, Cs2CO3의 1M 수용액 250μL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1200초 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 4-(1H-피라졸-3-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(2.3mg, 8%)을 수득했다.
Figure pct00104

실시예 201: 4-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
합성은 퍼스널 케미스트리 에르미 옵티마이저 마이크로파를 사용하여 수행되었다. 각각의 마이크로파 튜브에 0.1당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(7mg)을 충전했다. 상기 마이크로파 튜브에, 디옥산(1.0mL)에 용해된 실시예 130.1로부터의 4-브로모-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(31mg, 0.08mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.35mL)에 용해된 피리딘-3-일보론산(12.2mg, 0.1mmol)을 첨가했다. 이어서, Cs2CO3의 1M 수용액 250μL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1200초 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 4-(피리딘-3-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(14.6mg, 47%)을 수득했다.
Figure pct00105

하기 기재된 다음 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조했다.
실시예 202: 4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 391.10, 370.10, [M+H+] = 369.10.
실시예 203: 4-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 396.10, [M+H+] = 395.10.
실시예 204: 4-(3-메톡시-프로폭시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 455.20, [M+H+] = 454.20.
실시예 205: 4-이소프로폭시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 425.20, [M+H+] = 424.20.
실시예 206: 7-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 441.25.
실시예 207: 7-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 455.30.
실시예 208: 4-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 389.10, 368.10, [M+H+] = 367.10.
실시예 209: 7-(4-메톡시-페닐)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 399.20, [M+H+] = 398.20.
실시예 210: 4-메톡시-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 400.15, [M+H+] = 399.10.
실시예 211: 7-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 387.10, [M+H+] = 386.10.
실시예 212: 4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 405.10, 384.10, [M+H+] = 383.10.
실시예 213: 4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 361.10, [M+H+] = 360.10.
실시예 214: 6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 374.15, [M+H+] = 373.10.
실시예 215: 4-피리미딘-5-일-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 359.10, [M+H+] = 358.10.
실시예 216: 6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 379.10, [M+H+] = 378.10.
실시예 217: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 386.10.
실시예 218: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 385.10.
실시예 219: 7-(1S,5S)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 385.20.
실시예 220: 7-(3aR,7aS)-옥타하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 413.20.
실시예 221: 2-[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 387.10.
실시예 222: 2-[2-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [ [M+H+] = 383.10.
실시예 223: 2-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: M+H+] = 372.10.
실시예 224: 7-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 395.20, [M+H+] = 373.20.
실시예 225: 4-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00106

실시예 226: 6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 413.20, 392.20, [M+H+] = 391.20.
실시예 227: 4-모르폴린-4-일-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 366.10, [M+H+] = 365.10.
실시예 228: 7-(2-메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 410.10, 389.20, [M+H+] = 388.20.
실시예 229: 7-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 453.20, 432.20, [M+H+] = 431.20.
실시예 230: 7-피리딘-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
230.1 7-브로모-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
20mL 마이크로파 반응 바이알 중에서, 실시예 5.3으로부터의 2-브로모-6-브로모메틸벤조산메틸 에스테르(3.1g, 10mmol), 실시예 g1)로부터의 2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸아민(1.6g, 10mmol) 및 DIPEA(1.3g, 10mmol)를 이소프로판올(15mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 가열했다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용매: CH2Cl2/CH3OH(10:1; v/v) 상에서 크로마토그래피했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(1.9g, 수율 51%). LC-MS: m/z = 359 (M+H)+; Rt=1.60 min.
Figure pct00107

230.2 7-피리딘-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
5mL 마이크로파 반응 바이알에 DMF(3mL) 중의 실시예 230.1로부터의 화합물(96mg, 0.27mmol), 피리딘-4-일보론산(39.4mg, 0.32mmol) 및 Cs2CO3(175mg, 0.54mmol)을 충전했다. Pd(dppf)Cl2(4.4mg, 5.4μmol)를 첨가하여 현탁액을 수득했다. 상기 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 퍼징시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 45분 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응 혼합물을 필터를 통해 여과했다. 여액을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(40mg, 수율: 40.2%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z = 356 (M+H)+; Rt=1.63 min.
Figure pct00108

실시예 231: 7-모르폴린-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
5mL 마이크로파 반응 바이알에 실시예 230.1로부터의 화합물(96mg, 0.27mmol), Cs2CO3(175mg, 0.54mmol), Pd2(dba)3(5mg, 2mol%) 및 X-PHOS(8mg, 6mol%)를 충전했다. 고체를 아르곤으로 5분 이상 동안 퍼징시켰다. 별개의 환저 플라스크에 DMF(3mL) 및 모르폴린(73mg, 0.54mmol)을 충전하고, 10분 이상 동안 아르곤으로 탈기시킨 다음, 불활성 조건하에 마이크로파 반응 바이알에 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응 혼합물을 필터를 통해 여과했다. 여액을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(20mg, 수율: 19.6%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z = 364 (M+H+); Rt=1.65 min.
Figure pct00109

실시예 232: 7-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 231에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 412 (M+H+); Rt=1.59 min.
Figure pct00110

실시예 233: 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 231에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 377 (M+H+) Rt=1.53 min.
Figure pct00111

실시예 234: 7-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
DMF(2mL) 중의 실시예 20.1로부터의 7-브로모-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(100mg, 0.281mmol), 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(76mg, 0.561mmol), CS2CO3(183mg, 0.561mmol), 디사이클로헥실 (2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐-2-일)포스핀(13.38mg, 0.028mmol) 및 Pd2(dba)3(25.7mg, 0.028mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(40mg, 0.097mmol, 34.7% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z = 411 (M+H+) Rt=1.66 min.
Figure pct00112

실시예 235: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
DMF(2mL) 중의 실시예 20.1로부터의 7-브로모-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(100mg, 0.281mmol), 피리딘-3-일보론산(51.8mg, 0.421mmol), Cs2CO3(137mg, 0.421mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20.54mg, 0.028mmol)의 혼합물을 약 100℃에서 약 1시간 동안 바이오테이지(Biotage) 마이크로파로 가열했다. 상기 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(25.8mg, 0.073mmol, 25.9% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z = 355 (M+H+) Rt=1.70 min.
Figure pct00113

실시예 236: 7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 235에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 372 (M+H+) Rt=1.979 min.
Figure pct00114

실시예 237: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 235에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 384 (M+H+) Rt=1.95 min.
Figure pct00115

실시예 238: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 235에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 356 (M+H+) Rt=1.61 min.
Figure pct00116

실시예 239: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 235에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 358 (M+H+) 　　Rt=1.70 min.
Figure pct00117

실시예 240: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 235에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 369 (M+H+) Rt=1.73 min.
Figure pct00118

실시예 241: 6-[2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온
5mL 마이크로파 반응 바이알에 디옥산(2mL) 중의 실시예 20.1로부터의 7-브로모-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(100 mg, 0.281mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(87mg, 0.337mmol) 및 수성 Na2CO3(2N, 0.5mL)을 충전했다. Pd(PPh3)4(3.24mg, 2.81μmol)를 첨가했다. 생성된 현탁액을 100℃에서 30분 동안 마이크로파로 가열했다. 고체를 여과했다. 여액을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(24.5mg, 0.060mmol, 21.37% 수율)을 수득했다. LC-MS: m/z = 409 (M+H+); Rt=1.74 min.
Figure pct00119

실시예 242: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 241에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 344 (M+H+) 　　Rt=1.64 min.
Figure pct00120

실시예 243: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-인다졸-6-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 241에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 394 (M+H+) 　　Rt=1.79 min.
Figure pct00121

실시예 244: 7-(3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 241에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 394 (M+H+) Rt=1.67 min.
Figure pct00122

실시예 245: 5-[2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 241에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z = 410 (M+H+) Rt=1.67 min.
Figure pct00123

하기 기재된 다음 실시예 246 내지 250의 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 246: 4-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00124

실시예 247: 4-(피리딘-4-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온
ESI-MS: [M+Na+] = 432.10, 411.10, [M+H+] = 410.10
실시예 248: 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 404.10.
실시예 249: 4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온 디하이드로클로라이드
ESI-MS: [M+Na+] = 402.10, 381.10, [M+H+] = 380.10
실시예 250: 4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온
ESI-MS: [M+Na+] = 458.10, 437.10, [M+H+] = 436.10
실시예 251: 7-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
퍼스널 케미스트리 에르미 옵티마이저 마이크로파가 사용되었다. 각각의 마이크로파 튜브에 0.1당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(7mg)을 충전했다. 마이크로파 튜브에, 디옥산(1.0mL)에 용해된 실시예 5.4로부터의 7-브로모-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(30mg, 0.08mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.3mL)에 용해된 2-메톡시피리딘-4-일보론산(15.2mg, 0.1mmol)을 첨가했다. 이어서, Cs2CO3의 1M 수용액 250㎕를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1200초 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 7-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(13mg, 40%)을 수득했다.
Figure pct00125

하기 기재된 다음 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조했다.
실시예 252: 7-(2-에틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 424.10, 403.20, [M+H+] = 402.20
실시예 253: 2-[2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H+] = 356.10
실시예 254: 2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 412.10, 391.20, [M+H+] = 390.20.
실시예 255: 6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 360.10, [M+H+] = 359.10.
실시예 256: 6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 358.10, [M+H+] = 357.10.
실시예 257: 4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 423.10, 402.20, [M+H+] = 401.15.
실시예 258: 4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00126

실시예 259: 7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 424.10, 403.20, [M+H+] = 402.20.
실시예 260: 6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 423.10, 402.20, [M+H+] = 401.20.
실시예 261: 4-메톡시-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 디-트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 439.15, 418.20, [M+H+] = 417.20.
실시예 262: 2-[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na+] = 417.10, [M+H+] = 380.10
실시예 263: 2-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na+] = 402.10, [M+H+] = 380.10
실시예 264: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+H+] = 393.20.
실시예 265: 4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: [M+Na+] = 394.10, 373.10, [M+H+] = 372.10.
실시예 266: 4-(4,5-디하이드로-푸란-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
ESI-MS: 359.10, [M+H+] = 358.10.
실시예 267: 4-메틸설파닐메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: 443.10, [M+H+] = 442.10.
실시예 268: 4-디플루오로메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00127

실시예 269: 4-메톡시-7-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 디-트리플루오로아세테이트
ESI-MS: [M+Na]+ = 522.20, 501.30, [M+H]+ = 500.30.
실시예 270: 6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 디-트리플루오로아세테이트
ESI-MS: 365.10, [M+H]+ = 364.10.
실시예 271: 4-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온
실시예 272: 4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온
ESI-MS: [M+Na]+ = 410.10, 389.10, [M+H]+ = 388.10.
실시예 273: 6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00128

실시예 274: 7-(옥세탄-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na]+ = 382.10, 361.10, [M+H]+ = 360.10.
실시예 275: 4-(옥세탄-3-일아미노)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00129

실시예 276: 4-메틸아미노메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00130

실시예 277: 7-(2-에틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+Na]+ = 438.20, 417.20, [M+H]+ = 416.20.
실시예 278: 2-[2-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
ESI-MS: [M+H]+ = 391.20.
실시예 279: 7-(옥타하이드로-[1,5]나프티리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
실시예 280: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
280.1 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-요오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Et3N(2.95ml, 21.19mmol) 및 실시예 d1로부터의 2-(이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)에틸아민(4.10g, 25.4mmol)을 각각 MeCN(5mL) 중의 실시예 16.3으로부터의 에틸 2-(브로모메틸)-3-플루오로-6-요오도벤조에이트(8.2g, 21.19mmol)의 용액에 연속하여 신속하게 첨가했다. 상기 반응물을 약 20분 동안 약 100℃의 마이크로파로 가열했다. 용매를 제거하고, 생성된 혼합물을 실리카 겔 위에 침전시키고, 실리카 겔 컬럼 위에 부하하고, 50:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시켜 표제 화합물(3.2g, 7.27mmol, 34.3% 수율)을 수득했다. MS (ESI): m/z 422 (M+H)+, Rt: 1.87min.
Figure pct00131

280.2 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
K2CO3(59.1mg, 0.427mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(10.00mg, 0.014mmol)를 각각 DMF(1mL)/물(0.200mL) 중의 실시예 280.1로부터의 화합물(60mg, 0.142mmol) 및 피리딘-4-일보론산(19.26mg, 0.157mmol)의 현탁액에 연속하여 신속하게 첨가했다. 상기 반응물을 약 120℃에서 약 20분 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 혼합물을 워터스(waters) 2767 PHW003(15분에 걸쳐 20 내지 50% MeCN/물(NH4OAc 완충액); 보스톤(Boston) C18 10um 21*250mm 컬럼)을 통해 정제하여 표제 화합물(28.4mg, 0.076mmol, 53.5% 수율)을 수득했다.
MS (ESI): m/z 373 (M+H)+, Rt:1.74 min.
Figure pct00132

실시예 281: 5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-티오펜-2-카보니트릴
퍼스널 케미스트리 에르미 옵티마이저 마이크로파가 사용되었다. 각각의 마이크로파 튜브에 0.1당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(7mg)을 충전했다. 상기 마이크로파 튜브에, 디옥산(1.0mL)에 용해된 실시예 5.4로부터의 7-브로모-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(30mg, 0.08mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol)을 첨가했다. 이어서, Cs2CO3의 1M 수용액 250㎕를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1200초 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 5-(3-옥소-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-4-일)티오펜-2-카보니트릴(2.7mg, 8%)을 수득했다.
Figure pct00133

실시예 282: 7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(30.4mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 12.4mg, 32%.
Figure pct00134

실시예 283: 7-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 2-에톡시피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 10mg, 29%.
Figure pct00135

실시예 284: 7-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 1-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메틸)피롤리딘(29.3mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 5.5mg, 15%.
Figure pct00136

실시예 285: 7-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 9.1mg, 27%.
Figure pct00137

실시예 286: 7-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 1-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메틸)피페리딘(30.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 9.7mg, 25%.
Figure pct00138

실시예 287: 7-(3-클로로티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 3-클로로티오펜-2-일보론산(16.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.8mg, 11%.
Figure pct00139

실시예 288: 3-메틸-5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-티오펜-2-카보니트릴
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노-4-메틸티오펜-2-일보론산(16.6mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 5.4mg, 16%.
Figure pct00140

실시예 289: 7-(2-클로로티오펜-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 2-클로로티오펜-3-일보론산(16.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 5.6mg, 17%.
Figure pct00141

실시예 290: 7-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 2-사이클로프로필피리딘-4-일보론산(16.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 6.4mg, 19%.
Figure pct00142

실시예 291: 7-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.3mL)에 용해된 5-시아노티오펜-2-일보론산(15.3mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.3mL)에 용해된 3,6-디메톡시피리다진-4-일보론산(18.3mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 281에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 9.2mg, 26%.
Figure pct00143

실시예 292 내지 294의 화합물은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 292: 2-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
실시예 293: 2-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00144

실시예 294: 2-{2-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트
Figure pct00145

실시예 295: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
디사이클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀(146mg, 0.356mmol), Pd2dba3(65.2mg, 0.071mmol) 및 K2CO3(295mg, 2.137mmol)을 각각 DMF(3mL) 중의 실시예 280.1로부터의 화합물(300mg, 0.712mmol) 및 모르폴린(186mg, 2.137mmol)의 용액에 연속하여 신속하게 첨가했다. 상기 반응물을 약 140℃에서 약 20분 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 혼합물을 길슨(Gilson) 281(PHG008)(15분에 걸쳐서 18 내지 75% MeCN/물(NH4OAc 완충액); 워터스 X-브리지(Waters X-bridge) OBD C 18 19*250mm, 10um)을 통해 정제하여 표제 화합물(15mg, 0.039mmol, 5.54% 수율)을 수득했다. MS (ESI): m/z 381 (M+H)+, Rt:1.77 min.
Figure pct00146

실시예 296 내지 309의 화합물은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00147

Figure pct00148
Figure pct00149

실시예 310: 2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
5mL 마이크로파 반응 바이알에, 실시예 20.1로부터의 7-브로모-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(100mg, 0.281mmol), Cs2CO3(183mg, 0.561mmol), Pd2(dba)3(25.7mg, 0.028mmol) 및 X-PHOS(13.38mg, 0.028mmol)를 첨가했다. 고체를 5분 이상 동안 아르곤으로 퍼징시켰다. 별도의 환저 플라스크에 디옥산(3mL) 및 모르폴린(48mg, 0.56mmol)을 충전하고, 10분 이상 동안 아르곤으로 탈기시킨 다음, 용매를 불활성 조건하에 마이크로파 반응 바이알에 옮겼다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응 혼합물을 여과했다. 상기 여액을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(25mg, 수율: 24.6%)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 363(M+H+); Rt=1.71 min.
Figure pct00150

실시예 311 내지 321의 화합물은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 322: 4-(3-메틸-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
퍼스널 케미스트리 에르미 옵티마이저 마이크로파가 사용되었다. 각각의 마이크로파 튜브에 0.1당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(7mg)을 충전했다. 상기 마이크로파 튜브에, 디옥산(1.0mL)에 용해된 실시예 119.3으로부터의 4-브로모-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(31mg, 0.08mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol)을 첨가했다. 이어서, Cs2CO3의 1M 수용액 250㎕를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1200초 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10.8mg, 33%)을 수득했다.
Figure pct00153

실시예 323: 4-(1H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1H-피라졸-3-일보론산(11.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 6.6mg, 22%.
Figure pct00154

실시예 324: 4-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 3,6-디메톡시피리다진-4-일보론산(18.3mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.2 mg, 7%.
Figure pct00155

실시예 325: 4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3mg, 8%.
Figure pct00156

실시예 326: 4-(2-메틸-티아졸-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸(22.5mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 4.4mg, 13%.
Figure pct00157

실시예 327: 4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-에톡시피리미딘-5-일보론산(16.8mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 2.7mg, 8%.
Figure pct00158

실시예 328: 4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-메톡시피리딘-4-일보론산(15.3mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 4.5mg, 13%.
Figure pct00159

실시예 329: 4-피리딘-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 피리딘-3-일보론산(12.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 8.7mg, 28%.
Figure pct00160

실시예 330: 6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티오펜-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 히오펜-3-일보론산(12.8mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 1.9mg, 6%.
Figure pct00161

실시예 331: 4-푸란-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 푸란-3-일보론산(11.1mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.6 mg, 12%.
Figure pct00162

실시예 332: 4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일보론산(13.9mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 9mg, 28%.
Figure pct00163

실시예 333: 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1-에틸-1H-피라졸-4-일보론산(13.9mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 1.1mg, 3%.
Figure pct00164

실시예 334: 4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산(13.9mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.9mg, 12%.
Figure pct00165

실시예 335: 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(14.1mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.6mg, 11%.
Figure pct00166

실시예 336: 4-(3-메틸-티오펜-2-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸티오펜-2-일보론산(14.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 10.2mg, 37%.
Figure pct00167

실시예 337: 4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤(20.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.8mg, 12%.
Figure pct00168

실시예 338: 4-피리다진-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진(20.6mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 5mg, 16%.
Figure pct00169

실시예 339: 4-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-사이클로프로필피리딘-4-일보론산(16.3mg, 0.1 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.5mg, 10%.
Figure pct00170

실시예 340: 6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티아졸-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸피리딘-4-일보론산(13.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 티아졸-4-일보론산(12.8mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 322에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3mg, 9%.
Figure pct00171

실시예 341: 4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
합성은 퍼스널 케미스트리 에르미 옵티마이저 마이크로파를 사용하여 수행되었다. 각각의 마이크로파 튜브에 0.1당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(7mg)을 충전했다. 상기 마이크로파 튜브에, 디옥산(1.0mL)에 용해된 실시예 130.1로부터의 4-브로모-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(31mg, 0.08mmol)의 용액을 첨가한 후, 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol)을 첨가했다. 이어서, Cs2CO3의 1M 수용액 250μL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1200초 동안 마이크로파로 가열했다. 상기 반응물을 여과하고, LC/MS로 체크하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO/MeOH에 용해시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 4-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온(5mg, 14%)을 수득했다.
Figure pct00172

실시예 342: 4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸(22.5mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 6.4mg, 20%.
Figure pct00173

실시예 343: 4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-에톡시피리미딘-5-일보론산(16.8mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.2mg, 9%.
Figure pct00174

실시예 344: 4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-메톡시피리딘-4-일보론산(15.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 8.8mg, 26%.
Figure pct00175

실시예 345: 2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 티오펜-3-일보론산(12.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 15mg, 48%.
Figure pct00176

실시예 346: 4-푸란-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 푸란-3-일보론산(11.1mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 11.8mg, 39%.
Figure pct00177

실시예 347: 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1-에틸-1H-피라졸-4-일보론산(13.9mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 4.8mg, 15%.
Figure pct00178

실시예 348: 4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일보론산(13.9mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 2.3mg, 7%.
실시예 349: 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산(14.0mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 13.5mg, 41%.
Figure pct00179

실시예 350: 4-(5-메틸-피라진-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진(22.0mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.4mg, 11%.
Figure pct00180

실시예 351: 4-(3-메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 3-메틸티오펜-2-일보론산(14.1mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 16.3mg, 50%.
Figure pct00181

실시예 352: 4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤(20.7mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 17mg, 54%.
Figure pct00182

실시예 353: 4-피리다진-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진(20.6mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 6.2mg, 20%.
Figure pct00183

실시예 354: 4-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-사이클로프로필피리딘-4-일보론산(16.2mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 14.2mg, 41%.
Figure pct00184

실시예 355: 2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티아졸-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 티아졸-4-일보론산(12.9mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 4.6mg, 15%.
Figure pct00185

실시예 356: 4-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물은 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일보론산(16.7mg, 0.1mmol) 대신에 디옥산(0.35mL)에 용해된 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진(23.6mg, 0.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 341에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 수율: 3.5mg, 10%.
Figure pct00186

실시예 357 내지 377의 화합물은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
실시예 378: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
K2CO3(98mg, 0.712mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(16.66mg, 0.024mmol)를 각각 DMF(5ml)/물(1ml) 중의 실시예 280.1로부터의 4-플루오로-2-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-7-요오도이소인돌린-1-온(100.00mg, 0.237mmol) 및 피리딘-3-일보론산(32.1mg, 0.261mmol)의 현탁액에 연속하여 신속하게 첨가했다. 상기 반응물을 약 120℃에서 20분 동안 바이오테이지 마이크로파로 가열했다. 상기 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(70mg, 0.188mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/z 373 (M+H) Rt=1.74 min/3min.
Figure pct00190

실시예 379: 4-플루오로-7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 378에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z 390 (M+H) RT=2.02 min/3min.
Figure pct00191

실시예 380: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 378에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z 402 (M+H); Rt=2.01 min/3min.
Figure pct00192

실시예 381: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 378에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z 374 (M+H); Rt=1.65 min/3min.
Figure pct00193

실시예 382: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 378에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z 376 (M+H) Rt=1.88 min/3min.
Figure pct00194

실시예 383: 4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
표제 화합물을 실시예 378에 기재된 방법과 유사하게 제조했다. LC-MS: m/z 362 (M+H); Rt=1.69 min/3min.
Figure pct00195

실시예 384 내지 555의 화합물은 상기 기재된 표준 조작 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220

실시예 556: 7-모르폴리노-2-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)이소인돌린-1-온
Figure pct00221
7-브로모-2-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)이소인돌린-1-온(50mg, 0.134mmol)을 10mL 마이크로파 반응 바이알 중에서 DMF(2ml)에 용해시켰다. Pd2(dba)3(24.53mg, 0.027mmol), Cs2CO3(87mg, 0.268mmol), 디사이클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)-포스핀(38.3mg, 0.080mmol) 및 모르폴린(0.035ml, 0.402mmol)을 각각 상기 용액에 연속하여 신속하게 첨가했다. 상기 현탁액을 약 110℃에서 약 2시간 동안 바이오테이지 마이크로파로 가열했다. 생성된 혼합물을 10분에 걸쳐 워터스(0 내지 40% MeCN/물(NH4OAc 완충액)을 통해 정제하여 7-모르폴리노-2-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)이소인돌린-1-온(4mg, 10.54μmol, 7.87% 수율)으로서 수득했다.
LC-MS: m/z 379.8 (M+H) RT=1.67 min/3 min
Figure pct00222

실시예 557: 7-(4-플루오로페닐)-2-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)이소인돌린-1-온
Figure pct00223
7-브로모-2-(2-(티에노[3,2-b]피리딘-5-일)에틸)이소인돌린-1-온(50mg, 0.134mmol)을 10mL 마이크로파 반응 바이알 중에서 톨루엔(2mL) 및 물(0.400mL)에 용해시켰다. Pd(PPh3)2Cl2(28.2mg, 0.040mmol)(SCRC), K2CO3(55.5mg, 0.404mmol) 및 4-플루오로페닐보론산(22.5mg, 0.161mmol)을 각각 상기 용액에 연속하여 신속하게 첨가했다. 상기 현탁액을 약 100℃에서 약 1시간 동안 바이오테이지 마이크로파로 가열했다. 생성된 혼합물을 HPLC: 워터스(10분에 걸쳐 0 내지 40% MeCN/물(NH4OAc 완충액); 12g Redi-Sep C-18 컬럼)를 통해 정제했다. 다음 분획들을 수집하여 표제 화합물(23mg, 0.059mmol, 44.2% 수율)을 수득했다.
LC-MS: m/z 388.9 (M+H) RT=1.96 min/3 min
Figure pct00224

실시예 558-561: 화합물들은 실시예 558과 동일한 반응식으로 수득되었다. 이들의 LCMS 및 1H NMR 데이타는 뒤에 기재되어 있다.
Figure pct00225

생물학적 시험
a) PDE 활성의 측정
재조합 PDE 단백질은 PDE 활성의 측정을 위해 시험관내 효소 반응에 사용된다. PDE10A(사람, 랫트 및 마우스 PDE10) 및 PDE 1, 3, 4 및 5의 이소형들을 포함하는 이들 재조합 단백질은 상업적 판매처 BPS Bioscience에서 구입했다. PDE의 효소 활성은 HTRF 기술을 사용하여 CisBio(IBA)로부터의 cAMP 측정 키트에 의해 측정되었다.
PDE 효소 반응을 효소 및 기질을 함유하는 검정 완충액(20mM Tris-HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.1% 소 혈청 알부민) 중에서 수행했다. PDE 효소 농도는, 각 효소의 비활성에 따라, 10pM 내지 250pM의 범위였다. 검정에 사용된 기질 사이클릭 뉴클레오타이드 (cAMP 또는 cGMP) 농도는 PDE10에 대해 20nM이며, 다른 PDE에 대해서는 100nM이었다. 화합물의 억제 효과는 효소 검정에서 다양한 농도의 억제제를 항온처리함으로써 결정되었다. 통상적으로, 화합물을 DMSO로 계열 희석한 다음, 검정 완충액으로 추가로 희석했다. 그 다음, 다양한 농도의 화합물을 PDE 효소와 혼합했다. 반응을 사이클릭 뉴클레오타이드 기질의 첨가에 의해 개시하고, 29℃에서 60분 동안 항온처리했다. 반응을 검정 키트로부터의 용해 완충액의 첨가에 의해 중지했다. 용해 완충액 중의 cAMP-d2 및 안티-cAMP 크립테이트는 PDE 가수분해 반응으로부터 남아있는 cAMP의 수준을 검출했다. PDE 활성은 상기 반응에서 남아있는 cAMP의 양과 역으로 서로 관련되며, 억제되지 않은 대조군(100%)의 활성 백분율로 전환될 수 있다. 따라서, 억제제의 IC50 값은 억제제 농도를 그 농도에서의 PDE 활성에 대해 플롯팅함으로써 얻을 수 있다. 그 결과는 표 1에서 보여준다.
[표 1]
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231

b) 미소체 반감기의 측정:
본 발명의 화합물의 대사 안정성은 다음 검정에서 결정되었다.
시험 물질을 0.5μM의 농도에서 다음과 같이 항온처리하였다:
0.5μM 시험 물질을 미세역가 플레이트에서 37℃에서 5분 동안 pH 7.4의 0.05M 인산칼륨 완충액 중에서 상이한 종들(랫트, 사람 또는 다른 종들)로부터의 간 미소체와 함께 예비항온처리한다. 상기 반응은 NADPH(1 mg/mL)를 첨가하여 개시한다. 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후, 50㎕ 분취액을 옮겨 놓고, 반응을 즉시 중지시키고, 동일한 용적의 아세토니트릴로 냉각시킨다. 샘플을 분석할 때까지 동결시킨다. 분해되지 않은 시험 물질의 잔류 농도는 MSMS에 의해 측정된다. 반감기(T1/2)는 시험 물질의 신호/단위 시간 플롯의 구배로부터 결정되며, 1차 동력학이라 가정하면, 경시적으로 화합물의 농도의 감소로부터 시험 물질의 반감기를 계산하는 것이 가능하다. 미소체 청소율(mCl)은 mCl = ln2/T1/2/(미소체 단백질의 함량, mg/ml 단위) × 1000[ml/min/mg]으로부터 계산된다(다음 참조로부터 변형됨: Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359). 결과는 표 2에서 보여준다.
[표 2]
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237

Claims (45)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 토토머 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00238

    상기 화학식 I에서,
    X1은 N 또는 C-R1이고,
    X2는 N 또는 C-R2이고,
    X3은 N 또는 C-R3이고,
    X4는 N 또는 C-R4이고,
    단, 잔기 X1, X2, X3 또는 X4 중의 0, 1 또는 2개는 N이고;
    A는 O, S, S(=O), S(=O)2, NR5a 및 CR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Het는
    i. 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 모노사이클릭 헤트아릴(여기서, 상기 모노사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다),
    ii. 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 바이사이클릭 헤트아릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴(여기서, 상기 바이사이클릭 헤트아릴, 벤조티에닐 및 벤조푸릴은, 서로 독립적으로, 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다) 및
    iii. 페닐(여기서, 상기 페닐은 1 또는 2개의 질소 원자, 및 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 모노사이클릭 헤트아릴 라디칼을 갖거나, 모노사이클릭 헤테로아릴 이외에 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체 Rx를 가질 수 있다)로부터 선택되고,
    Rx는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, OH, 하이드록시-C1-C4-알킬, O-C3-C6-사이클로알킬, 벤질옥시, C(O)O-(C1-C4-알킬), O-(C1-C4-알킬)-CO2H, N(Rx1)(Rx2), C(O)N(Rx1)(Rx2), C1-C4-알킬-N(Rx1)(Rx2), -NRx3-C(O)-N(Rx1)(Rx2), NRx3-C(O)O-(C1-C4-알킬), -N(Rx3)-SO2-Rx4, 페닐, CN, -SF5, -OSF5, -SO2Rx4, -SRx4 및 트리메틸실릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4는, 서로 독립적으로, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx1과 Rx2는, 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 3 내지 7원의 질소 헤테로사이클(여기서, 상기 헤테로사이클은 O, N, S, SO 및 SO2의 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함하는 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자들 또는 헤테로원자를 환 구성원으로서 가질 수 있고, 또한 C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환체를 가질 수 있다)을 형성하고;
    R1, R4는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, CN, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C4-알콕시 및 잔기 Y-Cyc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2, R3은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, OH, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐옥시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필, 불소화 사이클로프로필, CN, NRx1Rx2 및 잔기 Y-Cyc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, R1, R2, R3, R4 중의 1개 또는 2개는 잔기 Y-Cyc이고;
    R5, R6은, 서로 독립적으로, 수소, OH, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬 및 불소화 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 라디칼 R5, R6은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자 함께, 카보닐 그룹을 형성하거나 또는 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고;
    R5a는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬, 불소화 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤트아릴, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤트아릴메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 마지막 4개의 언급된 라디칼에서 환은 치환되지 않거나 또는 불소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가지며;
    R7, R8, R9, R10은, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 트리메틸실릴, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 상기 라디칼들은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들과 함께, 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있거나, 또는 상기 라디칼 R7, R8 또는 상기 라디칼 R9, R10은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원의 포화 카보사이클을 형성하거나 또는 1 또는 2개의 비-인접 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 6원의 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 카보사이클 및 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 또는 불소 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고;
    Y는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, NRy, NRy-CH2, NRy-S(O)2, S, S(O), S(O)2, 1,2-에탄디일, 1,2-에텐디일 또는 1,2-에틴디일이고, Ry는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Cyc는 페닐, 나프틸, 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, 7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이카보사이클릭 라디칼, 4 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 7 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로바이사이클릭 라디칼, 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴 및 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, 상기 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼은 O, S, SO, SO2 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자들 또는 헤테로원자 함유 그룹을 환 구성원으로서 가지며, 상기 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤트아릴 및 상기 8 내지 10원의 바이사이클릭 헤트아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되는, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지며; 상기 페닐, 나프틸, 포화 또는 부분 불포화 모노- 및 바이카보사이클릭 라디칼, 헤테로모노사이클릭 및 헤테로바이사이클릭 라디칼 및 모노 및 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 가지며,
    여기서, RC1은 수소, 할로겐, OH, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬설파닐, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf
    (여기서, Ra는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rb는 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 및 C1-C4-플루오로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rc, Rd는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Re, Rf는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 공유 결합 또는 C1-C4-알칸디일이다)로부터 선택되거나, 또는
    인접한 탄소 원자들에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 융합된 5 또는 6원의 카보사이클릭 라디칼, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 융합된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나;
    동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 스피로 5 또는 6원의 카보사이클릭 라디칼, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 스피로 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 수 있거나;
    동일한 탄소 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC1은 산소 원자를 형성할 수 있고,
    상기 융합된 라디칼 및 스피로 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC3을 가지며;
    Y'는 화학 결합, CH2, O, O-CH2, S(O)2, NRy', NRy'-CH2 또는 NRy'-S(O)2(여기서 Ry'는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-플루오로알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고;
    RC2는 페닐, 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노카보사이클릭 라디칼, O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로모노사이클릭 라디칼, 및 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고, 상기 카보사이클릭 및 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC3을 가지며;
    RC3은 수소, 할로겐, OH, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 시아노-C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, C2-C6-알케닐, C(O)Ra, Z-C(O)ORb, Z-C(O)NRcRd, S(O)2NRcRd 및 Z-NReRf로부터 선택되고, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 상기 정의된 바와 같거나, 동일한 원자에 결합되어 있는 2개의 라디칼 RC3은 산소원자를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 N이고, X2가 C-R2이고, X3이 C-R3이고, X4가 C-R4인, 화합물
  3. 제1항에 있어서, X1이 C-R1이고, X2가 C-R2이고, X3이 C-R3이고, X4가 C-R4인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R4가 라디칼 Y-Cyc이고, R2 및 R3은, 존재한다면, Y-Cyc와 상이한 의미를 갖는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X4가 C-R4이고, R4가 라디칼 Y-Cyc인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X1이 N 또는 C-R1이고, X2가 C-R2이고, X3이 C-R3인, 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R1, R2 및 R3이, 존재한다면, 서로 독립적으로, 수소, 불소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제4항에 있어서, X1이 C-R1이고, R1이 라디칼 Y-Cyc인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, X2가 C-R2이고, X3이 C-R3이고, X4가 C-R4인, 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R2, R3 및 R4가, 존재한다면, 서로 독립적으로, 수소, 불소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 라디칼 CR5R6인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물인, 화합물.
    화학식 I-A
    Figure pct00239

    상기 화학식 I-A에서,
    Het, X1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, R4가 라디칼 Y-Cyc이고, X1이 N 또는 C-R1이고, R1은 수소, 불소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, R5 및 R6이, 서로 독립적으로, 수소, 불소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Het가 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 6원의 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 환 구성원으로서, 그리고 임의로, O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 C-결합된 융합된 바이사이클릭 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 모노사이클릭 헤트아릴, 벤조푸릴 및 바이사이클릭 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Rx를 가질 수 있는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Het가, 그룹 CR9R10에 결합하는 탄소 원자에 인접한 위치에 위치하는 하나 이상의 이미노-질소를 환 구성원으로서 갖는, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, Het가 2-벤조푸릴, 2-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 2-퀴놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 이미다조-[2,1-b]-티아졸-6-일 및 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 언급한 라디칼은 불소, 염소, C1-C4-알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼을 가질 수 있는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8은 수소 및 불소로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-Aa 또는 I-Ab의 화합물인, 화합물,
    화학식 I-Aa
    Figure pct00240

    화학식 I-Ab
    Figure pct00241

    상기 화학식 I-Aa 및 I-Ab에서,
    X1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-Ac의 화합물인, 화합물.
    화학식 I-Ac
    Figure pct00242

    상기 화학식 I-Ac에서,
    Q는 S 또는 N-CH3이고,
    Rxx는 수소, 불소 또는 CH3이고,
    X1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I-Ad의 화합물인, 화합물.
    화학식 I-Ad
    Figure pct00243

    상기 화학식 I-Ad에서,
    q는 0 또는 1이고,
    Rx는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 라디칼 Y-Cyc이고, X1이 N 또는 C-R1이고, R1이 수소, 불소, C1-C4-알킬, C1-C2-플루오로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C2-플루오로알콕시, 치환체인 1, 2 또는 3개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로프로필 및 불소화 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이, 서로 독립적으로, 수소, 불소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학 결합, O 및 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학 결합인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc가 4, 5, 6, 7 또는 8원의 포화 헤테로모노사이클 또는 7, 8, 9 또는 10원의 포화 헤테로바이사이클이고, 상기 헤테로모노사이클 및 상기 헤테로바이사이클은 1개의 질소 또는 산소 원자를 환 구성원으로서 가지며, O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 환 구성원으로서 가질 수 있으며, 상기 포화 헤테로모노사이클 및 상기 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 가지며, RC1, RC2 및 Y'는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y-Cyc가 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 모르폴린-4-일, 2-옥사-6-아자스피로-[3,4]옥틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, N-(옥세탄-3-일)아미노, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일 및 옥세탄-3-일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Cyc가 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 가지고 임의로 1개 또는 2개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 갖는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼이고, 상기 페닐 및 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 라디칼 RC1 또는 1개의 라디칼 Y'-RC2 및 0, 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 RC1을 가지며; RC1, RC2 및 Y'는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Y가 화학 결합이고, Cyc가 페닐, 및 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5 또는 6원의 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 페닐 및 상기 헤트아릴은 치환되지 않거나, 또는 불소, 염소, CN, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼 RC1을 갖거나, 또는 Cyc가 페닐인 경우, 인접한 탄소 원자들에 결합되는 2개의 라디칼 RC1은 이들이 결합되어 있는 페닐 환과 함께, 5- 또는 6-인돌릴, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴, 5- 또는 6-벤조피라졸릴, 5- 또는 6-벤조트리아졸릴, 5- 또는 6-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-5-일, 1,3-디하이드로인돌-2-온-6-일, 5- 또는 6-퀴놀리닐, 5- 또는 6-이소퀴놀리닐, 5- 또는 6-퀴나졸리닐, 2-아미노-5-퀴 나졸리닐 및 2-아미노-6-퀴나졸리닐로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R9, R10이 수소 및 불소로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 토토머 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온,
    7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온,
    4-피리딘-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    3,3-디플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    3,3-디메틸-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1H-퀴나졸린-4-온,
    7-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온,
    7-(3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-아미노-퀴나졸린-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2,2-디플루오로-2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    5-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    1-메틸-4-(피리딘-4-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-1,2-디하이드로인다졸-3-온,
    4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조[d]이속사졸-3-온,
    7-피리딘-4-일-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-페닐-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오펜-2-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-푸란-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,3-디하이드로-벤조-[1,4]디옥신-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,4-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-디메틸아미노-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3,5-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,5-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    7-(3-디메틸아미노-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-디메틸아미노-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-푸란-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-인돌-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    {4-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-페닐}-아세토니트릴,
    7-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,5-디플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2,3-디메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메탄설포닐-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-퀴놀린-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-인돌-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-인돌-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메톡시메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-이소퀴놀린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-이소퀴놀린-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-벤조푸란-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메틸-티오펜-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-퀴놀린-6-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-모르폴린-4-일-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    {3-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-페닐}-아세토니트릴,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티아졸-2-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-피리미딘-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3H-이미다졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메틸-피리딘-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온,
    7-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-인돌-7-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온,
    7-(1H-인다졸-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-피페라진-1-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-페닐-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-페녹시-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[1,4]옥사제판-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온,
    7-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)이소인돌린-1-온,
    4-클로로-N-{2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]- 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일}-벤젠설폰아미드,
    4-이소프로필-N-{2-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일}-벤젠설폰아미드,
    2-[2-(6-플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(6-메톡시-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(8-클로로-퀴놀린-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-모르폴린-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-모르폴리노-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온,
    7-(피리딘-4-일)-2-(3-(피리미딘-2-일)펜에틸)이소인돌린-1-온,
    (2-(2-페닐피리미딘-4-일)에틸)-7-(피리딘-4-일)이소인돌린-1-온,
    피리딘-3-설폰산 [3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-아미드,
    7-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(피리딘-4-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(피리딘-2-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[8-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.5]논-6-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-(3-아미노-아제티딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-피페라진-1-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5,5-디플루오로-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(아제티딘-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[4-(4-이소프로페닐-페녹시)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[(3S,4S)-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-3-메틸-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-티오모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(8-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메틸-3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[3-클로로-4-(4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥실아미노)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-7-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-피리딘-3-일-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(4-플루오로-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4-메톡시-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피페라진-1-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피리미딘-5-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-클로로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-플루오로-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[(1S,4S)-5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-모르폴린-4-일메틸-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-7-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-7-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-7-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-4-메톡시-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(6-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메틸아미노메틸-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-하이드록시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-에톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(4-메톡시-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3-메톡시-프로폭시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-이소프로폭시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-피리미딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메톡시-페닐)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(4-플루오로-페닐)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피리미딘-5-일-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1S,5S)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3aR,7aS)-옥타하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-모르폴린-4-일-6-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-(2-메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-피리딘-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-모르폴린-4-일-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-[2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-인다졸-6-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    5-[2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온,
    4-(피리딘-3-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(피리딘-4-일메톡시)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    7-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-에틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-메톡시-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(5-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4,5-디하이드로-푸란-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-메틸설파닐메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-디플루오로메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-7-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피리딘-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-모르폴린-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-(옥세탄-3-일아미노)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(옥세탄-3-일아미노)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-메틸아미노메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-에틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(옥타하이드로-[1,5]나프티리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-티오펜-2-카보니트릴,
    7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3-클로로-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    3-메틸-5-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-티오펜-2-카보니트릴,
    7-(2-클로로-티오펜-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3,6-디메톡시-피리다진-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-{2-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-{2-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일]-에틸}-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    1-옥시-4-피리미딘-5-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로메톡시-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-모르폴린-4-일-2-[2-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(4-플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-(테트라하이드로-푸란-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(4-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-[2-(5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3aS,8aR)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]아제핀-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    7-(3aS,8aS)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]아제핀-2-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    1-[5-옥소-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르,
    4-[8-(모르폴린-4-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-[8-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3-메틸-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(1H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-6-(2-(퀴놀린-2-일)에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-메틸-티아졸-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피리딘-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티오펜-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-푸란-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(3-메틸-티오펜-2-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피리다진-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티아졸-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2-메틸-티아졸-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2-에톡시-피리미딘-5-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티오펜-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-푸란-3-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(5-메틸-피라진-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3-메틸-티오펜-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-피리다진-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-4-티아졸-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(6-메톡시-피라진-2-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3-페닐-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(3-페녹시-피페리딘-1-일)-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-(옥세탄-3-일아미노)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    1-[5-옥소-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]-피페리딘-4-카복실산,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리딘-3-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-메톡시-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-메톡시-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-메톡시-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    6-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-벤조티아졸-2-일-에틸)-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-7-(4-플루오로-페닐)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온.
  32. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 N-옥사이드, 프로드럭, 토토머 및 수화물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-[3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-[3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-[3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(3-메톡시-4-피리딜)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    4-(3-메톡시-4-피리딜)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(7-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(벤조티오펜-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(7-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(벤조티오펜-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7-메톡시-4-(4-피리딜)이소인돌린-1-온,
    6-[2-(벤조푸란-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(5-이소프로필-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7-메톡시-4-(2-메틸피라졸-3-일)이소인돌린-1-온,
    2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7-메톡시-4-(1H-피라졸-3-일)이소인돌린-1-온,
    6-[2-(5-이소프로필-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-메틸-2-퀴놀릴)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(3-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-메톡시-2-[2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-(옥세탄-3-일아미노)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(1H-피라졸-3-일)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-푸란-3-일-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-모르폴린-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤족사졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2,3-디하이드로푸란-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-플루오로-4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(3-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-(2-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일에틸)-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[2,1-b]티아졸-6-일에틸)-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피롤-5-일)-6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피페리딜옥시)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1H-피라졸-3-일)이소인돌린-1-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)이소인돌린-1-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-메틸피라졸-3-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-이소인돌린-1-온,
    4-[3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-[3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-티아졸-4-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-플루오로-7-(옥세탄-3-일아미노)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    4-플루오로-7-(3-피리딜)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    4-플루오로-7-(2-메틸피라졸-3-일)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    4-플루오로-7-모르폴리노-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    4-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    4-플루오로-7-(1H-피라졸-4-일)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온 트리플루오로아세테이트,
    4-플루오로-7-피리미딘-5-일-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온 트리플루오로아세테이트,
    4-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-2-[2-(2-퀴놀릴)에틸]이소인돌린-1-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(2-메틸피리미딘-5-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    1-[5-옥소-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일]아제티틴-3-카복실산,
    4-(옥세탄-3-일옥시)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(1-디플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-(1-디플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    4-피리딘-4-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-4-일-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
    6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-[2-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-에틸]-7-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    4-(4-메톡시-페닐)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
    4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-피리딘-3-일-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(4-메톡시-페닐)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
    4-피리딘-3-일-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 트리플루오로아세테이트,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    4-(4-피리딜)-6-(2-퀴녹살린-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-피리미딘-5-일-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
    6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 하이드로클로라이드,
    6-[2-(1-메틸이미다졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(6-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-(4-피리딜)-6-[2-(2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-(4-피리딜)-6-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(3,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-[4-(3-피리딜)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]에틸]이미다조[1,2-a]피리딘 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-[4-(2-메틸피라졸-3-일)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]에틸]이미다조[1,2-a]피리딘 트리플루오로아세테이트,
    2-[2-[4-(4-메톡시페닐)-5,7-디하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]에틸]이미다조[1,2-a]피리딘 트리플루오로아세테이트,
    4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-피리미딘-5-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    7-모르폴리노-2-(2-퀴녹살린-2-일에틸)이소인돌린-1-온,
    6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4-피리딜)-6-[2-[4-(4-피리딜)-2-퀴놀릴]에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-모르폴리노-6-[2-(5-페닐-2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1-메틸이미다졸-4-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-페닐-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(3,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-모르폴리노-6-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온, 하이드로클로라이드,
    6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-모르폴리노-6-(2-퀴녹살린-2-일에틸)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-플루오로-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-플루오로-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-모르폴리노-6-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-에틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-클로로-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(5-클로로-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4-피리딜)-6-[2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(4,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-플루오로-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7-(옥세탄-3-일아미노)이소인돌린-1-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2,3,7,7-테트라듀테리오-6-[1,1-디듀테리오-2-(3,4,5,6,7,8-헥사듀테리오-2-퀴놀릴)에틸]-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-1-메틸-에틸)-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,5-나프티리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2,3,7,7-테트라듀테리오-6-[2,2-디듀테리오-2-(3,4,5,6,7,8-헥사듀테리오-2-퀴놀릴)에틸]-4-모르폴리노-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-모르폴리노-6-[2-(1,5-나프티리딘-2-일)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(3-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-[2-(3-메톡시-2-피리딜)에틸아미노]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4-사이클로프로필티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4,5-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(4-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(3-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-(3-티에닐)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-(2-메틸-3-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-(5-메틸-2-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(3-푸릴)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-메톡시-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-6-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    1-[3-옥소-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아제티틴-3-카복실산 메틸 에스테르,
    4-(2-플루오로-에톡시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-이소인돌-1,3-디온,
    4-(2-플루오로-에톡시)-7-피리딘-4-일-2-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-6-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리미딘-5-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-에틸]-4-피리딘-4-일-6,7-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-4-티아졸-4-일-이소인돌린-1-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,5-디메틸벤즈이미다졸-2-일)에틸]-4-(3-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,5-디메틸벤즈이미다졸-2-일)에틸]-4-(2-메틸피라졸-3-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일)에틸]-4-피리미딘-5-일-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(플루오로메톡시)-2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일에틸)-7-피리미딘-5-일-이소인돌린-1,3-디온,
    4-(6-플루오로-1,4-디아제판-1-일)-6-[2-(2-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    4-(4-피리딜)-6-[2-(4-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트,
    4-모르폴리노-6-[2-(4-퀴놀릴)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    7-(4-플루오로페닐)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
    7-피리미딘-5-일-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
    7-(4-메톡시페닐)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
    7-(1H-피라졸-5-일)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
    7-모르폴리노-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
    7-(1H-피라졸-4-일)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딘-5-일에틸)이소인돌린-1-온,
    2-(2-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일-에틸)-7-메톡시-4-피리미딘-5-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 트리플루오로아세테이트,
    4-모르폴리노-6-[2-(2-피리딜)에틸]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(5-메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틸]-4-(4-피리딜)-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(5,6-디메틸-2-피리딜)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온,
    6-[2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸]-4-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법에 사용하기 위한 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경 및 정신병적 장애로부터 선택되는 의학적 장애를 치료하기 위한 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 CNS 장애를 치료하기 위한 화합물.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 정신분열증을 치료하기 위한 화합물.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 정신분열증과 관련된 인지기능 장애를 치료하기 위한 화합물.
  39. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 양극성 장애를 치료하기 위한 화합물.
  40. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 우울증을 치료하기 위한 화합물.
  41. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 알츠하이머병과 관련된 인지기능 장애를 치료하기 위한 화합물.
  42. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 식이 유발 비만을 치료하기 위한 화합물.
  43. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 헌팅턴병을 치료하기 위한 화합물.
  44. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 불안을 치료하기 위한 화합물.
  45. 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경 및 정신병적 장애로부터 선택되는 의학적 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따르는 유효량의 하나 이상의 화합물을 포스포디에스테라제 타입 10A의 억제에 의해 치료될 수 있는 신경 및 정신병적 장애로부터 선택되는 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
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