KR20160108561A - 신경학적 장애의 치료를 위한 (헤테로)아릴 이미다졸/피라졸 - Google Patents

신경학적 장애의 치료를 위한 (헤테로)아릴 이미다졸/피라졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20160108561A
KR20160108561A KR1020167023872A KR20167023872A KR20160108561A KR 20160108561 A KR20160108561 A KR 20160108561A KR 1020167023872 A KR1020167023872 A KR 1020167023872A KR 20167023872 A KR20167023872 A KR 20167023872A KR 20160108561 A KR20160108561 A KR 20160108561A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
imidazo
pyridazine
methyl
disorder
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020167023872A
Other languages
English (en)
Inventor
알렉산더 플로르
즈빈덴 카트린 그룁케
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20160108561A publication Critical patent/KR20160108561A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신경학적 장애의 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00066

[화학식 A]
Figure pct00067

상기 식에서,
A, B, X, Y, Z 및 R1 내지 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

신경학적 장애의 치료를 위한 (헤테로)아릴 이미다졸/피라졸{(HETERO)ARYL IMIDAZOLES/PYRAZOLES FOR TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
이고,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R2는 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R3은 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R4는 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R5는 C1 -7 알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -7 할로알킬, 시아노, 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬, 및 하이드록시알킬로부터 선택되고,
R6은 수소, C1 -7 알킬, 및 C1 -7 하이드록시알킬로부터 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 함께 C3 -8 사이클로알킬을 형성하고,
X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되되, 단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고,
B는 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌, C2-C4-알킨일렌, 및 -O-C1-C4-알킬로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 제제 및 약학적 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
조현병은 간헐적 양성 증상, 예컨대 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 및 지속적 음성 증상, 예컨대 단조로워진 정서, 손상된 주의력 및 사회적 위축 및 인지 장애를 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경학적 질병이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000]). 수십년 동안, 연구는 도파민 시스템의 차단을 비롯한 치료적 간섭을 야기하는 "도파민 과활성" 가설에 집중되어 왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001]; [Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이 약리학적 접근법은 조현병 환자에서 양성 증상을 개선시키나 기능 결과의 최선의 예측자인 음성 및 인지 증상은 거의 언급하지 않고 있다(문헌[Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]). 또한, 현재의 항정신병 치료는 이들의 비특이적인 약리학과 관련된 부작용, 예를 들어 체중 증가, 추체외로 증상 또는 글루코스 및 지질 물질대사에 미치는 영향과 관련되어 있다.
결론적으로, 여전히 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 새로운 항정신병약을 개발할 필요가 있다. 조현병의 보완적 모델은 비경쟁성 NMDA 수용체 길항제인 화합물, 예컨대 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약물(케타민)에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병유사 작용에 근거하여 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에서 PCP-유도된 정신병유사 작용은 인지 기능장애 뿐만 아니라 양성 및 음성 증상을 통합시켜 환자에서의 조현병과 매우 유사해진다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999]).
환형 뉴클레오티드인, 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경전달물질, 광 및 호르몬을 비롯한 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응의 매개를 담당하는 편재하는 2차 메신저이다. cAMP 및 cGMP는 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나제를 활성화시킨 후 시냅스 전달, 뉴런 분화 및 생존의 조절에 관련된 단백질을 인산화시킴으로써 다양한 세포내 과정, 특히 중추 신경계의 뉴런에서의 과정을 조절한다.
세포내 환형 뉴클레오티드 수준을 조절하여 환형 뉴클레오티드 신호화를 조절하는 중요한 기작은 포스포다이에스터라제에 의한 3',5'-포스포다이에스터 결합의 가수분해를 통해 일어난다. 포스포다이에스터라제(PDE)는 인간에서 21개의 상이한 유전자(각각의 유전자는 여러 스플라이싱 변이체를 암호화한다)에 의해 암호화되는 널리 발현되는 효소의 부류이다(문헌[Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748], [Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38], [Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179] 및 [Manallack, D.T. et al., J. Med.Chem. 2005, 48(10), 3449-3462]).
PDE 부류는 환형 뉴클레오티드에 대한 기질 특이성, 조절 기작 및 억제제에 대한 민감성 면에서 상이하다. 또한, 이들은 유기체 내에서, 기관의 세포 중에서, 심지어는 세포 내에서 서로 다르게 편재되어 있다. 이러한 차이는 다양한 생리적 작용에서 PDE 부류의 차별화된 관여를 야기한다.
PED10A는 3개의 별개의 연구군에 의해 1999년에 보고된, 단일 유전자에 의해 암호화되는 이중 기질 PDE이다(문헌[Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127], [Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076], [Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117]). PDE10A는 아미노산 서열(779 aa), 발현의 조직-특이적 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성 및 특이적 및 일반적 억제제에 의한 PDE 활성에 미치는 영향의 측면에서 멀티유전자 부류의 다른 일원에 비해 독특하다.
PDE10A는 주로 뇌, 특히 측중격핵(nucleus accumben) 및 미상핵 피각(caudate putamen)에서 발현되는 임의의 PDE 계열의 가장 제한된 분포 중 하나이다. 또한, 시상, 후각 신경구, 해마 및 전두엽은 중간 수준의 PDE10A 발현을 나타낸다. 모든 이러한 뇌의 영역은 조현병 및 정신병의 병태 생리와 연관되어 있다고 제안되었으며, 이 파괴적인 정신 질환에서의 PDE10A의 중심 역할을 제안한다. 중추 신경계의 외부에서, PDE10A 전사체의 발현이 말초 조직, 예컨대 갑상선, 뇌하수체, 인슐린을 분비하는 췌장 세포 및 고환에서 또한 관찰되었다(문헌[Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445], 스위트(Sweet, L.)의 WO 2005/012485 (2005)). 한편, PDE10A 단백질의 발현이 장 신경절, 고환 및 부고환 정자에서만 관찰되었다(문헌[Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213]).
선조체(striatum)에서, mRNA 및 단백질 모두는 GABA(γ-아미노부티르산)-함유 중간 가시 투사 뉴런에서만 발현되어 이를 중추 신경계 질환의 치료를 위한 흥미로운 표적으로 만든다(문헌[Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127] 및 [Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126]). 선조 중간 가시 뉴런은 포유류 뇌의 기저핵 회로에서 주요한 입력 부위이고 정보 통합을 위한 첫 번째 부위이다. 기저핵은 광범위한 대뇌 피질 입력을 도파민 신호화와 통합하여 적절한 운동과 인지 패턴을 계획하고 수행하는 반면에, 목적하지 않거나 무관한 패턴은 억제하는, 일련의 상호 연결된 하부 피질 핵이다(문헌[Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)]).
상대적으로 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine) 및 PDE10A-넉아웃 마우스가 이 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 치료적 효용의 가능성을 탐구하기 위해 사용되었다. 약리학적으로 또는 유전자 파괴를 통한 이 효소의 억제는 활성의 감소 및 정신 운동성 자극에 대한 감소된 반응을 야기한다. 또한, 억제는 임상적인 항정신병 활성의 예측적인 행동 반응인, 조건 회피 반응을 감소시킨다(문헌[Siuciak, J.A.; et al., Neuropharma-cology 2006, 51 (2), 386-396] 및 [Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385]).
또한, PDE10A 억제는 조현병과 관련된 음성 및 인지 증상을 개선할 가능성이 있다. 실제로, 파파베린은 PCP로 아만성(sub-chronic) 처리에 의해 래트에서 유도되는, 동물의 NMDA 수용체 기능 저하의 전형적인 예인 외부 차원 이동 학습 결핍을 약화시키는 것으로 나타났다(문헌[Rodefer, J.S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076]). 또한, PDE10A2-결핍된 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(문헌[Sano, H.J., Neu-rochem. 2008, 105, 546-556]).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질환은 기저핵, 중추 신경계의 다른 부분 및 기타 PDE10A 발현 조직의 기능장애에 의해 부분적으로 매개된다고 생각되는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, PDE10A의 억제가 치료적 효과를 가질 수 있는 질환이 치료될 수 있다.
이러한 질병은 특정 정신 장애, 예컨대 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다경색 치매, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병 질환, 예컨대 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 또는 관련 주의력 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 cAMP 신호화 시스템을 조절함으로써 당뇨병 및 관련 장애, 예컨대 비만의 치료에 적합하다.
또한, PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP 수준을 올림으로써 뉴런의 세포 자살(apoptosis)의 진행을 방지하는데 유용할 수 있으며, 따라서 항염증 특성을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료할 수 있는 신경변성 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서, cAMP 및 cGMP를 올림으로써, PDE10A 억제제는 또한 다양한 고형 종양 및 악성 혈액암, 예컨대 신세포암종 또는 유방암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
용어 "화학식 I의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 및 이의 염(예를 들어 약학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 화학식 I로 정의된 화합물의 속으로부터 선택된 임의의 화합물을 의미한다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단수형은 문맥적으로 명료하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 인지되어야 한다.
치환기의 수를 명시할 경우, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지, 즉, 치환기에 의한 1개의 수소의 대체에서부터 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생할 필요는 없는 것을 나타내며, 본원은 사건 또는 상황이 발생한 사례와 일어나지 않은 사례를 포함한다.
용어 "치환기"는 모분자 상에 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 보다 상세하게는 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 특정한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자의 선형 2가 포화 탄화수소 기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지형 2가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 2 내지 7개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 쇄 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 알켄일렌의 예는 에텐일렌, 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 부텐일렌 및 펜텐일렌을 포함한다.
용어 "알킨일렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 쇄 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 예시적 알킨일렌은 에틴일렌, 2,2-다이메틸에틴일렌, 프로핀일렌, 2-메틸프로핀일렌, 부틴일렌 및 펜틴일렌을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 방향족성의 종래의 개념을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 의미한다. 이환형은 하나 이상의 공통의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 구성된 것을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
용어 "알콕시"는 R'이 알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 3급-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 하나 이상이 알콕시 기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬 기는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환의 일환형 또는 이환형 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아미노"는, 2개의 수소 원자와 함께 질소 원자를 갖는 1가 기를 의미한다(-NH2로 표시됨).
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다.
헤테로사이클로알킬 상의 치환기와 관련되는 경우 용어 "옥소"는, 산소 원자가 헤테로사이클로알킬 고리에 부착된 것을 의미한다. 그러므로, "옥소"는, 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 대체하거나, 또는 이는 단순히 황에 부착될 수 있어서, 황이 산화된 형태로 존재한다(즉, 하나 또는 2개의 산소를 함유한다).
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분적으로 불포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 1가 포화 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환의 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피라다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이소옥사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이소옥사사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이다.
용어 "아자스피로사이클로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하며 남아 있는 고리 원자가 탄소 원자인, 1개의 원자를 통해 연결되는 고리들을 갖는, 1가 포화 7 내지 11원 이환형 잔기를 의미하며, 이때 부착 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통할 수 있다.
용어 "이환형 고리 시스템"은, 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해(어닐링된(annelated) 이환형 고리 시스템), 3개 이상의 공통 원자의 서열을 통해(가교된 이환형 고리 시스템), 또는 공통의 단일 원자를 통해(스피로 이환형 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 의미한다. 이환형 고리 시스템은 포화형, 부분 포화형, 불포화형 또는 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 경우, 또는 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 경우는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 개시된 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 조합으로 사용되는 것에 개의치 않고 적용한다. 본원에 개시된 정의는 덧붙여 화학적으로 관련있는 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시알킬"을 형성할 수 있는 것으로 고려된다. 조합의 마지막 일원은 분자의 나머지에 결합하는 라디칼이다. 조합의 나머지 일원은 문자 그대로의 순서에 대한 반대 순서로 결합 라디칼에 부착되고, 예를 들어 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴로 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이런 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이런 염을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
A는
Figure pct00004
이고,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R2는 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R3은 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R4는 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R5는 C1 -7 알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -7 할로알킬, 시아노, 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R6은 수소, C1 -7 알킬, 및 C1 -7 하이드록시알킬로부터 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 함께 C3 -8 사이클로알킬을 형성하고,
X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되되, 단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고,
B는 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌, C2-C4-알킨일렌, 및 -O-C1-C4-알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
R2는 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R3은 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R4는 수소, C1 -7 알킬, 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R'' 는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
R5는 C1 -7 알킬, C3 -8 사이클로프로필, C1 -7 할로알킬, 및 시아노로부터 선택되고,
R6은 수소, C1 -7 알킬, 및 C1 -7 하이드록시알킬로부터 선택되고,
X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, 단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고,
B는 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌, 및 C2-C4-알킨일렌으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, Z가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, R1이 하나 이상의 N 원자를 포함하는 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, R1이 페닐, 피리다진일, 피리미딘일, 피리딘일, 및 피라진일로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, B가 에틸렌, 에텐일렌, 에틴일렌, 및 -OCH2-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, B가 에틸렌, 에텐일렌, 및 에틴일렌로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, A가
a)
Figure pct00005
및
b)
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이며,
상기 식에서,
R3은 수소 또는 메틸이고,
R4는 수소, 메틸, 메톡시, 또는 C(O)NR'R''이고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R5는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 할로메틸, 시아노, 또는 -C(O)NH2이고,
R6는 수소, 메틸, 또는 하이드록시메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은
A가
a)
Figure pct00007
및
b)
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서,
상기 식에서,
R3은 수소 또는 메틸이고,
R4는 수소, 메틸, 또는 C(O)NR'R''이고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R5는 메틸, 사이클로프로필, 할로메틸, 또는 시아노이고,
R6은 메틸, 또는 하이드록시메틸이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 A가 a)
Figure pct00009
인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2,3-다이메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3,7,8-테트라메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
(2-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
2,3-다이메틸-5-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
(2-사이클로프로필-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
2-(다이플루오로메틸)-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-2-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-메틸-6-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
2-사이클로프로필-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
(E)-2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)이미다조[1,2-b]피리다진,
(E)-3-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)비닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3,7,8-테트라메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
(2-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
2,3-다이메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘,
3-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
(2-사이클로프로필-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
2-(다이플루오로메틸)-3-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
3-메틸-6-[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리다진-4-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
3,8-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
N,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카복사마이드,
2,3-다이메틸-6-((1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3,7,8-테트라메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-에틸-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-에틸-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-사이클로프로필-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카복사마이드,
3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
8-메톡시-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
(3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄올,
(2-사이클로프로필-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
2,3-다이메틸-5-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 및
2-[(1-메틸-4-페닐-이미다졸-2-일)메톡시]-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[1,2]이미다조[3,4-c]피리다진.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, B가 에틴일렌인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00010
[화학식 III]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의적으로 수소화시키는 단계를 포함하거나, 또는 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의적으로 수소화시키는 단계를 포함하는, B가 에틸렌 또는 에텐일렌인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00012
[화학식 IV]
Figure pct00013
[화학식 V]
Figure pct00014
[화학식 IIIa]
Figure pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, B가 -OCH2-인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00016
[화학식 IIIb]
Figure pct00017
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
추가의 양상에서, 본 발명은 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다
추가의 양상에서, 본 발명은 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
약학적 조성물 및 투여
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성 담체, 희석제 또는 부형제을 함유하는 약학적 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
일례에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도, 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 투여량 및 농도에서 수용인(recipient)에게 비독성인 담체와 혼합시킴으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만, 바람직하게는 어디서든 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일례에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세트산 염 완충제 중에 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체로서 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제제 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 관행에 부합하는 방식으로 제형화되고 조제되고 투여된다. 이와 관련하여 고려될 요인으로는 치료될 특정 장애, 치료 받을 특정 포유동물, 개개 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약물의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지되어 있는 기타 요인들이 포함된다. 투여될 화합물의 "유효량"은 이러한 고려 사항이 적용되고, 이는 PDE10을 억제하고 cAMP 신호화 경로를 조절하기 위해 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 일반 세포, 또는 전체적으로 포유류에 독성인 양 아래일 것이다.
일례에서, 투여량당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위가 0.3 내지 15 mg/kg/일인 것과 함께, 일당 환자 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게 약 25 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외 및 비강, 및 국소 치료를 위해 필요한 경우, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무액, 좌약, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제에서 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 및 담체 또는 부형제를 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lip-pincott, Williams & Wilkins, 2004], [Gennaro Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000] 및 [Rowe, Raymond C. Handbook Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)에 멋진 외관을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 배합된, 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 먼저 분말화된 성분들을 함께 혼합한 후에, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 스테아르산 마그네슘과 혼합되고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 적합한 완충제, 예컨대, 인산 염 완충제 중에 본 발명의 화합물, 예를 들어 5 내지 400 mg을 용해시키고, 필요에 따라 긴장제, 예를 들어, 염, 예컨대, 염화 나트륨을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액을 예컨대 0.2 μm 필터를 사용하여 여과시켜 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가의 실시양태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
하기 시험은, 본 발명의 화합물의 활성도를 측정하기 위해 수행되었다. 본 발명의 PDE10 활성도를 종래 문헌[Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707]에 기재된 하나의 방법과 유사한 섬광 근접 측정법(SPA)에 기반한 방법을 이용하여 측정하였다.
인간 PDE10A 전장 분석을 96-웰 마이크로 타이터 플레이트에서 수행하였다. 50 μL의 반응 혼합물은, 특정 시험 화합물과 함께 또는 특정 시험 화합물없이, 20 mM HEPES pH = 7.5/10 mM mgCl2/0.05 mg/ ml BSA(시그마(Sigma), 카탈로그 번호 A-7906), 50 nM cGMP(시그마사, 카탈로그 번호 G6129) 및 50 nM [3H]-cGMP(지이 헬스케어(GE Healthcare), 카탈로그 번호 TRK392 S.A. 13.2Ci/ mmol) 및 3.75 ng/웰 PDE10A 효소(엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science), 스위스 라우젠 소재, 카탈로그 번호 SE-534)를 함유한다. 50% 효과를 야기하는 억제제의 농도(예컨대, IC50, PDE10A 활성을 50%까지 억제시키는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성하기 위해 잠재적 억제제의 농도 범위를 사용하였다. 비특이적 활성을 효소없이 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가함으로써 상기 반응을 개시하였고, 실온에서 20분 동안 진행되도록 두었다. 18 mM 황산 아연 용액 중의 25 μL의 YSi-SPA 섬광 비드(scintillation bead, 지이 헬스케어, 카탈로그 번호 RPNQ0150)(중지제)를 첨가함으로써 상기 반응을 종결시켰다. 1시간 동안 진탕한 후, 플레이트를 170 g에서 1분 동안 원심분리하여 비드를 가라앉혔다. 그 다음, 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount) 섬광 플레이트 판독기 상에서 방사성 카운트를 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 10 μM 미만, 보다 특히 5 μM 미만, 보다 더 특히 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하기 표 1은 일부 실시예에 대한 데이터를 나타낸다.
Figure pct00018
일반 절차
반응식 1: 알킨
Figure pct00019
반응식 2: 알켄
Figure pct00020
반응식 3: 에터
Figure pct00021
실험 파트
중간체의 제조
실시예 A.1
2- 에틴일 -1- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸
Figure pct00022
실온에서 메탄올(15 ml) 중 1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-카발데하이드(CAS 123511-51-3; 200mg, 1.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(297 mg, 2.15 mmol)의 교반된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스포네이트(248 mg, 1.3 mmol)를 1 분획으로 첨가하였다. 그 후 실온에서 교반을 4 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 5 % 수성 KHCO3로 세척하였다. 수성 상을 Et2O로 역추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(176 mg, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 369.4 (M+H+)+.
실시예 A.2
(1- 메틸 -4- 페닐 - 이미다졸 -2-일) 메틸 - 트라이페닐 - 포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드
Figure pct00023
단계 1: 2-( 클로로메틸 )-1- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 하이드로클로라이드
다이클로로메탄(25 ml) 중 (1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄올(CAS 675148-45-5; 2.4 g, 12.8 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 슬러리에 아르곤 분위기 하에 다이클로로메탄(15 ml) 중 티오닐 클로라이드(3.05 g, 1.9 ml, 25.7 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 완료 시에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 연갈색 고체를 수득하였다. 이 잔류물을 Et2O/CH2Cl2 1:1(40 ml)에서 마쇄하였다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(3.06 g, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 : (1- 메틸 -4- 페닐 - 이미다졸 -2-일) 메틸 - 트라이페닐 - 포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드
에탄올(25 ml) 및 THF (25 ml) 중 2-(클로로메틸)-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(3.05 g, 12.5 mmol)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 트라이페닐포스핀(3.27 g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 18 시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킴으로써 고체가 침전되기 시작하였다. 생성물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(3.99 g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 433.3 (M)+.
실시예 A.3
((1- 메틸 -3- 페닐 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일) 메틸 ) 트라이페닐포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드
Figure pct00024
실시예 A.2의 합성에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올(CAS 26254-08-0)로부터 제조하였다. 백색 분말. MS (m/e): 434.4 (M)+.
실시예 A.4
((4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 ) 트라이페닐포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드
Figure pct00025
단계 1: 4- 브로모 -2-( 클로로메틸 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 하이드로클로라이드
0℃에서 CH2Cl2(15 ml) 중 (4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올(CAS 445303-73-1; 1.34 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2(6 ml) 중 이염화 황(sulfurous dichloride)(1.67 g, 1. ml, 14.0 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 그 후 용매를 증발시켜 생성물(1.725 g, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 209 (M).
단계 2: ((4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 ) 트라이페닐포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드
실온에서 에탄올(15 ml) 및 THF (15 ml) 중 4-브로모-2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(1.7 g, 7.0 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤 분위기 하에 트라이페닐포스핀(1.84 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 마쇄하고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물(2.64 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 437.3 (M)+.
실시예 B.1
5-클 로 로-2,3- 다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00026
단계 1: 2,3- 다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5,7- 다이올
EtOH(40.5 ml, 108 mmol) 중 나트륨 에탄올레이트 21 % 용액을 실온에서 아르곤 분위기 하에 에탄올(200 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물에 다이에틸 말로네이트(4.34 g, 4.11 ml, 27.1 mmol) 및 4,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민 하이드로클로라이드(4 g, 27.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 그 온도에서 17 시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물(연갈색 / 오렌지색 현탁액)을 실온으로 냉각하고, 약 pH 5에 도달될 때까지 수성 5 N HCl로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 추가 정제 없이, 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5,7- 다이클로로 -2,3- 다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
포스포릴 트라이클로라이드(98.7 g, 60 ml, 644 mmol) 중 2,3-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-다이올(4.86g, 27.1 mmol) 및 N,N-다이메틸아닐린(5.74 g, 6 ml, 47.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 115℃로 가열하였다. 갈색 현탁액을 그 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 500 g의 분쇄 얼음에 매우 조심스럽게 부었다. 생성된 암색(dark) 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 CH2Cl2로써 추출하였다. 합친 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 n-헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.63 g, 45%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 261.1 (M+H+)
단계 3: 5- 클로로 -2,3- 다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
실온에서 아세트산(50 ml) 중 5,7-다이클로로-2,3-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.6 g, 12.1 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤 분위기 하에 아연 더스트(3.16 g, 48.3 mmol)를 1 분획으로 분획 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반을 지속하였다. 백색 압착물 슬러리를 농축 건조시켜 연갈색 고체를 수득하고, 이를 H2O에 현탁시키고, 15 % 수성 KHCO3 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로써 추출하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 n-헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.66 g, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 182.1 (M+H+)
실시예 B.2
6-요 오 도-3- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00027
에탄올(40 ml) 중 6-요오도피리다진-3-아민(CAS 187973-60-0; 2 g, 9.05 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-온(2.41 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 갈주황색 점성 페이스트를 수득하고, 10 % 수성 Na2CO3(20 ml) 및 EtOH(20 ml)의 혼합물에서 마쇄하였다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다.
실시예 B.3
(2-사 이클로프로 필-6- 요오도이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)메탄올
Figure pct00028
단계 1: 2- 사이클로프로필 -6- 요오도이미다조[1,2-b]피리다진
1,2-다이메톡시에탄(80 ml) 중 6-요오도피리다진-3-아민(CAS 187973-60-0; 5 g, 22.6 mmol,) 및 2-브로모-1-사이클로프로필에탄온(3.69 g, 22.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 48 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 물에 취하고, EtOAc로써 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 수성 층을 1N NaOH를 첨가하여 중화시키고, 그 후 CH2Cl2로써 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 양 유기 추출물을 합치고, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.68 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 207.3 (M+H)+.
단계 2: 2- 사이클로프로필 -6- 요오도이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 카발데하이드
TFA(120 ml) 중 2-사이클로프로필-6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(4.68 g, 16.4 mmol) 및 헥사-메틸렌테트라민(23.0 g, 164 mmol)의 혼합물을 60℃에서 아르곤 분위기 하에 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로써 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 헵탄/EtOAc 구배를 이용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.126 g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 313.9 (M+H)+.
단계 3: (2- 사이클로프로필 -6- 요오도이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일)메탄올
MeOH(200 ml) 중 2-사이클로프로필-6-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-3-카발데하이드(3.12 g, 9.97 mmol, Eq: 1.00)의 현탁액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 NaBH4(490 mg, 13.0 mmol)를 적가하였다. 그 용액을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물(200ml)에 취하고, CH2Cl2/MeOH 9:1(800ml)로써 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 황색 고체를 30 분 동안 200ml Et2O에서 교반하고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물(2.49 g, 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 316.0 (M+H)+.
실시예 B.4
2-(다 이플루오로메 틸)-6- 요오도 -3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00029
단계 1: 메틸 6- 요오도 -3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카복실레이트
실온에서 DME(100 ml) 중 6-요오도피리다진-3-아민(CAS 187973-60-0; 2 g, 9.05 mmol) 용액에 아르곤 분위기 하에 메틸 3-브로모-2-옥소부타노에이트(2.35 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하였다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 318.0 (M+H)+.
단계 2: 6- 요오도 -3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카복실산
THF(70 ml) 중 메틸 6-요오도-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카복실레이트(1.4 g, 4.42 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 물(30 ml) 중 LiOH 모노하이드레이트(556 mg, 13.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조질 생성물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 0℃에서 1 N HCl로써 산성화시키고, EtOAc로써 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(1.1 g, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 304.1 (M+H)+.
단계 3: (6- 요오도 -3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -2-일)메탄올
테트라하이드로푸란(10 ml) 중 6-요오도-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카복실산(0.5 g, 1.65 mmol) 및 N-메틸모폴린(250 mg, 272 μl, 2.47 mmol)의 교반되고 0℃로 냉각된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 테트라하이드로푸란(5 ml) 중 이소부틸 카보노클로리데이트(315 mg, 302 μl, 2.31 mmol) 용액을 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반 후, 나트륨 보로하이드라이드(125 mg, 3.3 mmol)를 분획 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(4 ml)를 조심스럽게 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류 연황색 점성 고체를 CH2Cl2/MeOH 9:1에 취하고; 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 여과시켜 표제 화합물(0.115 g, 24%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 290.0 (M+H)+.
단계 4: 6- 요오도 -3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카발데하이드
클로로포름(15 ml) 중 (6-요오도-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄올(0.11 g, 381 μmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 망간(IV) 옥사이드(191 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물(97 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 288.0 (M+H)+.
단계 5: 5-( 다이플루오로메틸 )-6- 요오도 -3- 메틸이미다조[1,2-b]피리다진
다이클로로메탄(5 ml) 중 6-요오도-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카발데하이드(95 mg, 331 μmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(201 mg, 165 μl, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 냉각된 포화 NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2로써 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을, CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(69 mg, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 310.3 (M+H)+.
실시예 B.5
6-요 오 도-2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00030
에탄올(25 ml) 중 6-요오도피리다진-3-아민(2 g, 9.05 mmol)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-온(2.39 g, 1.3 ml, 12.5 mmol)으로 처리하고, 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 10% Na2CO3 용액(25 ml)으로 처리하고, 45 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 건조시켜, 표제 화합물(0.89 g, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 314.2 (M+H)+.
실시예 B.6
6-클 로 로-3- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카보니트릴
Figure pct00031
단계 1: 6- 클로로 -3- 메틸 - 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -2- 카복실산 아마이드
밀봉된 튜브에서 아세토니트릴(20 ml) 중 6-클로로-3-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 B.4의 단계 1에 기재됨; 1.5 g, 6.7 mmol)의 용액에 수성 암모니아(28%; 100 ml)를 첨가하고, 반응 매스를 100℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고, EtOAc로써 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 CH2Cl2 및 헥산의 혼합물로 마쇄함에 의해 정제하고, 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물(0.7 g, 50%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): 212.2
단계 2: 6- 클로로 -3- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카보니트릴
피리딘(4.8 ml) 중 6-클로로-3-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카복실산 아마이드(1.65 g, 7.8 mmol) 용액에 10℃에서 트라이플루오로 아세트산 무수물(1.65 ml, 11.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 10℃에서, 이어서 추가 30 분 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 희석하고, 수성 HCl(3N)로써 산성화시켰다(pH 1 내지 2). 침전된 생성 고체를 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물(1.3 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): 193.0
실시예 B.7
2-사 이클로프로 필-6- 요오도 -3- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00032
1,2-다이메톡시에탄(10 ml) 중 2-브로모-1-사이클로프로필프로판-1-온(0.72 g, 2.03 mmol) 및 6-요오도피리다진-3-아민(449 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 20 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 물(15ml)에 취하고, EtOAc로써 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 수성 층을 1N NaOH를 첨가하여 중화시키고, 그 후 CH2Cl2로써 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 2종의 유기 추출물을 합치고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 5%; 클린(clean) 상태 아님)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 300.3 (M+H)+.
실시예 B.8
2,3-다 이메틸이미다조[1,2-b]피리 다진-6- 카발데하이드
Figure pct00033
단계 1: 2,3- 다이메틸 -6- 비닐이미다조[1,2-b]피리다진
아르곤 분위기 하에 실온에서 DMF(10 ml) 중에서 6-클로로-2,3-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진(CAS 17412-26-9; 616mg, 3.39 mmol) 및 트라이부틸(비닐)스태난(1.13 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 Pd(Ph3P)4(588 mg, 509 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전 후, 이를 120℃로 밤새 가열하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl과 함께 취하고, EtOAc(40 ml)로써 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로써 추출하였다. 합친 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 생성물은 여전히 트라이페닐-포스핀 옥사이드로 오염되어 있었다. 그러므로, 이를, 용리제로서 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 이솔루트(Isolute)(등록상표) 플래쉬-NH2 실리카 겔(세파르티스(Separtis)) 상에서 두번째 정제하여 표제 화합물(340 mg, 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 174.3 (M+H)+.
단계 2: 2,3- 다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -6- 카발데하이드
H2O(605 mg, 95.3 μmol) 중 2,3-다이메틸-6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진(330mg, 1.91 mmol) 및 오스뮴(VIII) 옥사이드 4 % 용액의 혼합물에 실온에서 아르곤 분위기 하에 아세톤(12 ml) 및 물(1 ml) 중 4-메틸모폴린 4-옥사이드(335 mg, 2.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물(투명 연황색 용액)을 45℃로 4 시간 동안 가열하고, 그 후 농축시켰다. 잔류물을 THF(20 ml) 및 물(4.5 ml)에 취하였다. 그 후 나트륨 페리오데이트(815 mg, 3.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하고, 용액은 곧 진한 황색 현탁액으로 변하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 % 수성 Na2SO3(30 ml)를 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로써 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 176.1 (M+H)+.
실시예 B.9
6-포 르 밀-3- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카보니트릴
Figure pct00034
단계 1: 3- 메틸 -6-비닐- 이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카보니트릴
DMF(10 ml) 중 6-클로로-3-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴(실시예 B.6에 기재됨; 0.5 g, 2.6 mmol) 및 트라이부틸(비닐)스태난(864 mg, 2.73 mmol)의 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 Pd(Ph3)4(450 mg, 389 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전하고, 그 후 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로써 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로써 추출하였다. 합친 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 용리제로서 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 표제 화합물(0.2 g, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 185.1 (M+H)+.
단계 2: 6- 포르밀 -3- 메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진 -2- 카보니트릴
3-메틸-6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴(0.2 g, 1.09 mmol, Eq: 1.00) 및 오스뮴(VIII) 옥사이드(345 mg, 54.3 μmol)의 혼합물에 실온에서 아르곤 분위기 하에 아세톤(12 ml) 및 물(1 ml) 중 4-메틸모폴린 4-옥사이드 하이드레이트(220 mg, 1.63 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물(투명 연황색 용액)을 45℃로 4 시간 동안 가열하고, 그 후 농축시켰다. 잔류물을 THF(20 ml) 및 물(4.5 ml)에 취하였다. 나트륨 페리오데이트(464 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다(혼합물은 곧 진한 황색 현탁액으로 변하였다). 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10 % 수성 Na2SO3(40 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이를 CH2Cl2로써 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 187.1 (M+H)+.
실시예 B.10
3,8-다 이 메틸-2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6- 카발데하이드
Figure pct00035
단계 1: 6- 클로로 -3,8- 다이메틸 -2- 트라이플루오로메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진
다이메톡시에탄(200 ml) 중 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-일아민(CAS 64068-00-4) 및 이의 이성질체(5.0g, 34.8 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로-2-부탄온(5.2ml, 41.8 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 18 시간 동안 환류시키고, 그 후 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 헥산 중 5% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): 250 (M+H).
단계 2: 3,8- 다이메틸 -2- 트라이플루오로메틸 -6-비닐- 이미다조[1,2-b]피리다진
DMF(50 ml) 중 6-클로로-3,8-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(8.0 g, 32.1 mmol)의 용액을 배기하고, 10 분 동안 아르곤으로 반복적으로 재충전시켰다. 그 후 이 혼합물에 25℃에서 트라이부틸 (비닐)스태난(11.3 ml, 38.5 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.8 g, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 다시 혼합물을 배기하고, 10 분 동안 아르곤으로 반복적으로 재충전시킨 후, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로써 추출하였다. 합친 유기물을 빙냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.0 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): 242 (M+H).
단계 3: 3,8- 다이메틸 -2- 트라이플루오로메틸 - 이미다조[1,2-b]피리다진 -6- 카발데하이드
25℃에서 질소 하에 3,8-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-6-비닐-이미다조[1,2-b]피리다진(5.0 g, 20.7 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(물 중 4% 용액, 0.5 ml, 2.1 mmol)의 혼합물에 아세톤(150 ml) 및 물(15 ml) 중 4-메틸모폴린 4-옥사이드(3.1 ml, 31.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF(150 ml) 및 물(30 ml)로 희석하였다. 그 후 나트륨 페리오데이트(8.9 g, 41.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 10% Na2SO3 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로써 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 헥산 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.0 g, 79 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. GCMS: 243.
실시예 B.11
6-포 르 밀-N,3- 다이메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8- 카복사마이드
Figure pct00036
단계 1: 3,6- 다이클로로피리다진 -4-카본일 클로라이드
아르곤 분위기 하에 다이클로로메탄(50 ml) 중 3,6-다이클로로피리다진-4-카복실산(5 g, 25.9 mmol)의 냉각된(0℃) 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드(3.62 g, 2.49 ml, 28.5 mmol), 이후 DMF(4 방울)를 조심스럽게 첨가하였다. 그 후 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2: 3,6- 다이클로로 -N- 메틸피리다진 -4- 카복사마이드
다이클로로메탄(80 ml) 중 조질 3,6-다이클로로피리다진-4-카본일 클로라이드(5.39 g, 25.5 mmol)의 냉각된(0℃) 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 메틸아민 하이드로클로라이드(3.44 g, 51.0 mmol) 및 트라이에틸아민(5.16 g, 7.11 ml, 51.0 mmol)을 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과해 내고, CH2Cl2로 세척하였다. 암갈색 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.93 g, 56%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 206.1 (M+H)+.
단계 3: 3-아미노-6- 클로로 -N- 메틸피리다진 -4- 카복사마이드
농축 NH4OH(25 ml) 중 3,6-다이클로로-N-메틸피리다진-4-카복사마이드(2.85 g, 13.8 mmol)의 교반된 현탁액을 120℃에서 밤새 오토클레이브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 1:1(70 ml)에 취하고, 이때 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(325 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 187.2 (M+H)+.
단계 4: 6- 클로로 -2- 하이드록시 -N,3- 다이메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다이하이드로이미다조[ 1,2-b]피리다진 -8- 카복사마이드
에탄올(15 ml) 중 3-아미노-6-클로로-N-메틸피리다진-4-카복사마이드(320 mg, 1.71 mmol), 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-온(457 mg, 2.23 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트(187 mg, 2.23 mmol)의 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(368 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 311.4 (M+H)+.
단계 5: 6- 클로로 -N,3- 다이메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8- 카복사마이드
0℃에서 아르곤 분위기 하에 THF(10 ml) 중 6-클로로-2-하이드록시-N,3-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-카복사마이드(380 mg, 1.22 mmol) 및 피리딘(194 mg, 198 μl, 2.45 mmol)의 혼합물에 이염화 황(291 mg, 177 μl, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50 ml 빙수에 붓고, CH2Cl2로써 추출하였다. 합친 유기물을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(360 mg, 정량)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 293.3 (M+H)+.
단계 6: N,3- 다이메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-6- 비닐이미다조[1,2-b]피리다진 -8- 카복사마이드
DMF(8 ml) 중 6-클로로-N,3-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카복사마이드(0.36 g, 1.23 mmol) 및 트라이부틸(비닐)스태난(255 mg, 235 μl, 805 μmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(213 mg, 185 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전시킨 후, 이를 120℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 불용성 물질을 여과해냈다. 여액을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 용리제로서 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 조질 생성물을 정제하여 표제 화합물(157 mg, 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 465.5 (M+H)+.
단계 7: 6- 포르밀 -N,3- 다이메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -8- 카복사마이드
실온에서 아르곤 분위기 하에 N,3-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)-6-비닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-카복사마이드(0.155 g, 545 μmol) 및 오스뮴(VIII) 옥사이드(173 mg, 27.3 μmol)의 혼합물에 아세톤(3 ml) 및 물(0.27 ml) 중 4-메틸모폴린 4-옥사이드(95.8 mg, 818 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 THF(4.6 ml) 및 물(1.15 ml)에 취하였다. 나트륨 페리오데이트(233 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 % 수성 Na2SO3로 켄칭하고, CH2Cl2로써 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(103 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 287.1 (M+H)+.
실시예 B.12
((2,3- 다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -6-일) 메틸 ) 트라이페닐 - 포스포늄 클로라이드
Figure pct00037
단계 1: (2,3- 다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -6-일)메탄올
MeOH(25 ml) 및 CH2Cl2(25 ml) 중 2,3-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카발데하이드(실시예 B.8; 1.05 g, 5.99 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 1 분획으로 NaBH4(454 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로써 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(645 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 178.3 (M+H)+.
단계 2: 6-( 클로로메틸 )-2,3- 다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
0℃에서 아르곤 분위기 하에 CH2Cl2(25 ml) 중 (2,3-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메탄올(0.645 g, 3.64 mmol)의 교반된 현탁액에 CH2Cl2(10 ml) 중 이염화 황(853 mg, 0.523 mL, 7.17 mmol) 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물(830 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 196.2 (M+H)+.
단계 3: ((2,3- 다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진 -6-일) 메틸 ) 트라이페닐 - 포스포늄 클로라이드
에탄올(25 ml) 및 테트라하이드로푸란(25 ml) 중 6-(클로로메틸)-2,3-다이메틸-7,8-다이하이드로이미다조[1,2-b]피리다진(0.82 g, 4.15 mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.09 g, 4.15 mmol)의 혼합물을 70℃에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물(2 g, 정량)을 연황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/e): 422.6 (M+H)+.
실시예 B.13
6- 클로로 -8- 메톡시 -3- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00038
에탄올(10 ml) 중 6-클로로-4-메톡시-피리다진-3-아민(CAS 808770-39-0; 610 mg, 3.82 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-온(1.02 g, 4.97 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시켜 암갈색 점성 오일을 수득하였다. 잔류물을 EtOH(7 ml) 및 5 % Na2CO3(7 ml)에 마쇄하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(178 mg, 17%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 266.2 (M+H)+.
실시예 부분
실시예 1
2,3- 다이메틸 -6-((1- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일) 에틴일 ) 이미다조 [1,2-b]피리다진
Figure pct00039
실온에서 아르곤 분위기 하에 DMF(3 ml) 중 6-클로로-2,3-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(CAS 17412-26-9; 245 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 구리(I) 요오다이드(2.57 mg, 13.5 μmol), 트라이에틸아민(273 mg, 374 μl, 2.7 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드(9.47 mg, 13.5 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전하였다. 2-에틴일-1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸(실시예 A.1에 기재됨; 320 mg, 1.75 mmol)을 첨가하고, 다시 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전시켰다. 그 후 혼합물을 80℃로 8 시간 동안 가열하였다. 암갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 취하고, EtOAc로써 추출하였다. 합친 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 먼저 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 그 후 용리제로서 헵탄/EtOAc 구배를 사용하여 이솔루트(등록상표) 플래쉬-NH2 실리카 겔(세파르티스) 상 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물(83 mg, 17%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 328.0 (M+H)+.
실시예 1과 유사하게, 하기 표의 실시예 2 내지 10을 소노가쉬라 커플링에 의해 제조하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 11
(E)-2,3- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -3- 페닐 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)비닐) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진
Figure pct00042
실온에서 THF(15 ml) 중 ((1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메틸)트라이페닐-포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 A.3; 385mg, 760 μmol)의 교반된 현탁액에 아르곤 분위기 하에 DBU(289 mg, 284 μl, 1.9 mmol) 및 2,3-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-카발데하이드(실시예 B.8; 133 mg, 760 μmol)를 첨가하였다. 황색의 진한 현탁액을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(189 mg, 68%)을 수득하였다. MS (m/e): 331.3 (M+H+).
화합물 12를 실시예 11과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00043
실시예 13
2,3- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)에틸) 이미다조 [1,2-b]피리다진
Figure pct00044
메탄올/CH2Cl2 1:1(10 ml) 중 2,3-다이메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)-이미다조[1,2-b]피리다진(실시예 1; 80 mg, 220 μmol,)의 교반된 현탁액에 10 % Pd/C(10 mg)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 동안 교반하였다. 촉매를 여과해 내고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 332.0 (M+H)+
실시예 13과 유사하게 화합물 14 내지 22를 제조하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 23
2,3- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4-(피리미딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)에틸) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진
Figure pct00047
단계 1: (E)-6-(2-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)비닐)-2,3- 다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
THF(35 ml) 중 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카발데하이드(CAS 1262197-89-6; 0.592 g, 3.13 mmol) 및 ((2,3-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)메틸)트라이페닐-포스포늄 클로라이드(실시예 B.12; 1.43 g, 3.13 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 아르곤 분위기 하에 DBU(1.19 g, 1.18 ml, 7.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(715 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 334.4 (M+H)+
단계 2: (E)-2,3- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4-(피리미딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)비닐)- 이미다조[1,2-b]피리다진
DMF(8 ml) 중 (E)-6-(2-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)비닐)-2,3-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.4 g, 1.2 mmol) 및 2-(트라이부틸스태닐)피리미딘(444 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐 (0)(70 mg, 60.2 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전시킨 후, 이를 120℃로 밤새 가열하고, 그 후 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(236 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 332.5 (M+H)+
단계 3: 2,3- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4-(피리미딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)에틸) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
메탄올(8 ml) 중 (E)-2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)비닐)-이미다조[1,2-b]피리다진(85 mg, 257 μmol)의 용액에 Pd/C 10%(작은 스패툴라(spatula))를 첨가하고, 반응 혼합물을 정상 압력에서 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 334.5 (M+H)+
실시예 23과 유사하게, 하기 표의 화합물 24 내지 29를, 반응물로서 상이한 트라이부틸스태닐 헤테로방향족 화합물을 사용하여 스틸레 커플링으로 제조하였다.
Figure pct00048
실시예 30
3,8- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4-(피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)에틸)-2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
Figure pct00049
단계 1: (E)-6-(2-(4- 브로모 -1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)비닐)-3,8- 다이메틸 -2-(트 라이플루오로메 틸)- 이미다조[1,2-b]피리다진
실온에서 아르곤 분위기 하에 THF(6 ml) 중 3,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카발데하이드(실시예 B.10; 179 mg, 736 μmol) 및 ((4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 A.4; 561 mg, 1.1 mmol)의 교반된 혼합물에 DBU(280 mg, 277 μl, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과시키고, THF로 세척하였다. 여액을 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(295 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 402.3 (M+H)+
단계 2: (E)-3,8- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4-(피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)비닐)-2-( 트라이플루오로 - 메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
DMF(8 ml) 중 (E)-6-(2-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)비닐)-3,8-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(0.25 g, 500 μmol) 및 2-(트라이부틸스태닐)피리딘(221 mg, 600 μmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0)(28.9 mg, 25.0 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기하고, 아르곤으로 역 충전시킨 후, 이를 120℃로 밤새 가열하고, 그 후 농축시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(63 mg, 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 399.4 (M+H)+
단계 3: 3,8- 다이메틸 -6-(2-(1- 메틸 -4-(피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)에틸)-2-( 트라이플루오로 - 메틸 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진
에탄올(5 ml) 중 (E)-3,8-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)비닐)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진(63 mg, 127 μmol)의 용액을 Pd/C 10%(13.5 mg, 12.7 μmol)로 처리하고, 실온에서 8 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, EtOH로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 401.5 (M+H)+
화합물 31을 실시예 30과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00050
실시예 32
2,3- 다이메틸 -6-((1- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시 ) 이미다조 [1,2-b]피리다진
Figure pct00051
실온에서 DMF(3 ml) 중 미네랄 오일(12.0 mg, 275 μmol) 중 NaH 55 % 분산액의 교반된 현탁액에 아르곤 분위기 하에 (1-메틸-4-페닐-이미다졸-2-일)메탄올(CAS 1506492-37-0; 51.8 mg, 275 μmol)을 1 분획으로 첨가하였다. 15 분 동안 실온에서 교반 후, 6-클로로-2,3-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(CAS 17412-26-9; 50mg, 275 μmol)을 1 분획으로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc으로 역추출하였다. 합친 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 연갈색 점성 고체를 수득하였다. 이를 Et2O(10 ml)에서 마쇄하였다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(54 mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 334.1 (M+H)+
실시예 32와 유사하게, 하기 표의 화합물 33 내지 46을, 적절한 출발 물질을 사용하여 에터 형성 반응으로 제조하였다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00056
    이고,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R2는 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
    R3은 수소, 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
    R4는 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
    R5는 C1 -7 알킬, C3 -8 사이클로알킬, C1 -7 할로알킬, 시아노, C1 -7 하이드록시알킬 및 C(O)NR'R''로부터 선택되고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 C1 -7 알킬로부터 선택되고,
    R6은 수소, C1 -7 알킬, 및 C1 -7 하이드록시알킬로부터 선택되거나, 또는
    R5 및 R6은 함께 C3 -8 사이클로알킬을 형성하고,
    X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되되, 단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
    Z는 CH 또는 N으로부터 선택되고,
    B는 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌, C2-C4-알킨일렌, 및 -O-C1-C4-알킬로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    Z가 CH인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리다진일, 피리미딘일, 피리딘일, 및 피라진일로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 에틸렌, 에텐일렌, 에틴일렌, 및 -O-CH2-로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00057

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    상기 식에서,
    R3은 수소 또는 메틸이고,
    R4는 수소, 메틸, 메톡시, 또는 C(O)NR'R''이고, R' 및 R''는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,
    R5는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 할로메틸, 시아노, 또는 -C(O)NH2이고,
    R6는 수소, 메틸, 또는 하이드록시메틸이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2,3-다이메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3,7,8-테트라메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (2-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
    2,3-다이메틸-5-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (2-사이클로프로필-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
    2-(다이플루오로메틸)-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
    6-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-2-트라이플루오로메틸-이미다조[1,2-b]피리다진,
    3-메틸-6-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일에틴일)-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
    2-사이클로프로필-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틴일)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (E)-2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (E)-3-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)비닐)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3,7,8-테트라메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (2-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
    2,3-다이메틸-5-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘,
    3-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (2-사이클로프로필-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
    2-(다이플루오로메틸)-3-메틸-6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    6-(2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    3-메틸-6-[2-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리다진-4-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피라진-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    3,8-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    N,3-다이메틸-6-(2-(1-메틸-4-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-카복사마이드,
    2,3-다이메틸-6-((1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3,7,8-테트라메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2-에틸-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2-에틸-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
    3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2-사이클로프로필-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진,
    3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카복사마이드,
    3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카보니트릴,
    8-메톡시-3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    (3-메틸-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메탄올,
    (2-사이클로프로필-6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄올,
    6-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진,
    2,3-다이메틸-5-((1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 및
    2-[(1-메틸-4-페닐-이미다졸-2-일)메톡시]-7,8-다이하이드로-6H-사이클로펜타[1,2]이미다조[3,4-c]피리다진.
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, B가 에틴일렌인 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00058

    [화학식 III]
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
  9. 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의적으로 수소화시키는 단계를 포함하거나, 또는 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 임의적으로 수소화시키는 단계를 포함하는, B가 에틸렌 또는 에텐일렌인 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00060

    [화학식 IV]
    Figure pct00061

    [화학식 V]
    Figure pct00062

    [화학식 IIIa]
    Figure pct00063

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, B가 -OCH2-인 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00064

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
  11. 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  14. 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암종 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  17. 상기에 기재된 바와 같은 발명.
KR1020167023872A 2014-01-31 2015-01-28 신경학적 장애의 치료를 위한 (헤테로)아릴 이미다졸/피라졸 KR20160108561A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14153372.9 2014-01-31
EP14153372 2014-01-31
PCT/EP2015/051638 WO2015113980A1 (en) 2014-01-31 2015-01-28 (hetero)aryl imidazoles/pyrazoles for treatment of neurological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160108561A true KR20160108561A (ko) 2016-09-19

Family

ID=50028897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167023872A KR20160108561A (ko) 2014-01-31 2015-01-28 신경학적 장애의 치료를 위한 (헤테로)아릴 이미다졸/피라졸

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10399985B2 (ko)
EP (1) EP3099690B1 (ko)
JP (1) JP6471169B2 (ko)
KR (1) KR20160108561A (ko)
CN (1) CN105899513A (ko)
AR (1) AR099220A1 (ko)
CA (1) CA2935065A1 (ko)
HK (1) HK1223932A1 (ko)
MX (1) MX2016009448A (ko)
RU (1) RU2016133624A (ko)
TW (1) TW201613924A (ko)
WO (1) WO2015113980A1 (ko)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
WO2010063487A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
TW201200516A (en) * 2009-12-17 2012-01-01 Lundbeck & Co As H Phenylimidazole derivatives comprising an ethynylene linker as PDE10A enzyme inhibitors
US9938269B2 (en) * 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
WO2013052526A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
WO2013127817A1 (en) * 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
CA2888324A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 Alexander Flohr Triazolo compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20160333018A1 (en) 2016-11-17
EP3099690A1 (en) 2016-12-07
CN105899513A (zh) 2016-08-24
AR099220A1 (es) 2016-07-06
JP2017504648A (ja) 2017-02-09
EP3099690B1 (en) 2019-08-28
TW201613924A (en) 2016-04-16
RU2016133624A (ru) 2018-03-06
HK1223932A1 (zh) 2017-08-11
MX2016009448A (es) 2016-10-13
WO2015113980A1 (en) 2015-08-06
US10399985B2 (en) 2019-09-03
CA2935065A1 (en) 2015-08-06
JP6471169B2 (ja) 2019-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9617271B2 (en) Triazolo compounds
KR101548439B1 (ko) 트라이사이클릭 pi3k 억제제 화합물 및 이의 사용 방법
KR102030609B1 (ko) Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
KR101498774B1 (ko) 피리도［3,2-ｄ］피리미딘 ｐｉ3ｋ 델타 억제제 화합물 및 이의 용도
TWI485151B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
JP5992096B2 (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤としてのトリアゾロ化合物
TW201326173A (zh) ５，７－經取代之－咪唑并［１，２－ｃ］嘧啶
EP2854804B1 (en) Pyrrolidino heterocycles
SG181709A1 (en) Novel (heterocycle/condensed piperidine)-(piperazinyl)-1-alcanone or (heterocycle/condensed pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
US9586970B2 (en) Imidazole derivatives
JP6263606B2 (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体
JP6471169B2 (ja) 神経学的障害の処置のための（ヘテロ）アリールイミダゾール類／ピラゾール類
US8592423B2 (en) Inhibitors of PDE10
TW201524972A (zh) 咪唑衍生物
TW201305155A (zh) 三唑并吡啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination