JP2017504648A - 神経学的障害の処置のための(ヘテロ)アリールイミダゾール類/ピラゾール類 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される基であり、
R1は、アリール又はヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、C1−7アルキルから選択され、
R3は、水素、C1−7アルキルから選択され、
R4は、水素、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)から選択され、
R5は、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−7ハロアルキル、シアノ、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)、ヒドロキシアルキルから選択され、
R6は、水素、C1−7アルキル、C1−7ヒドロキシアルキルから選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒にC3−8シクロアルキルを形成し、
X及びYは、C又はNから独立に選択され(ただし、X及びYは、同時にNではない)、
Zは、CH又はNから選択され、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、−O−C1−C4−アルキルから選択される]を有する化合物に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間性陽性症状、並びに感情鈍麻、注意障害及び社会的離脱のような持続性陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性で深刻な神経学的疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000)。数十年の間、研究は「ドーパミン作動系活動亢進」仮説に集中し、そのためドーパミン作動系の遮断を伴う治療介入をもたらしている(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001;Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善すること以外には、機能転帰の最良の予測因子である陰性症状及び認知症状への対処が不充分である(Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl.28):44-51, 1999)。更に、現在の抗精神病薬投与は、その非特異的な薬理と関係がある、体重増加、錐体外路症状又はグルコース及び脂質代謝に及ぼす作用のような有害作用を伴う。
で示される基であり、
R1は、アリール又はヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、C1−7アルキルから選択され、
R3は、水素、C1−7アルキルから選択され、
R4は、水素、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)から選択され、
R5は、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−7ハロアルキル、シアノ、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)から選択され、
R6は、水素、C1−7アルキル、C1−7ヒドロキシアルキルから選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒にC3−8シクロアルキルを形成し、
X及びYは、C又はNから独立に選択され(ただし、X及びYは、同時にNではない)、
Zは、CH又はNから選択され、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、−O−C1−C4−アルキルから選択される]を有する化合物に関する。
R1が、アリール又はヘテロアリールから選択され、
R2が、水素、C1−7アルキルから選択され、
R3が、水素、C1−7アルキルから選択され、
R4が、水素、C1−7アルキル、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)から選択され、
R5が、C1−7アルキル、C3−8シクロプロピル、C1−7ハロアルキル、シアノから選択され、
R6が、水素、C1−7アルキル、C1−7ヒドロキシアルキルから選択され、
X及びYが、C又はNから独立に選択され(ただし、X及びYは、同時にNではない)、
Zが、CH又はNから選択され、
Bが、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレンから選択される、式(I)の化合物に関する。
[式中、
R3は、水素又はメチルであり、
R4は、水素、メチル、メトキシ、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びメチルから独立に選択される)であり、
R5は、メチル、エチル、シクロプロピル、ハロメチル、シアノ、−C(O)NH2であり、
R6は、水素、メチル、ヒドロキシメチルである]で示される基からなる群より選択される、式(I)の化合物に関する。
[式中、
R3は、水素又はメチルであり、
R4は、水素、メチル、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びメチルから独立に選択される)であり、
R5は、メチル、シクロプロピル、ハロメチル、シアノであり、
R6は、メチル、ヒドロキシメチルである]で示される基からなる群より選択される、式(I)の化合物に関する。
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3,7,8−テトラメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2,3−ジメチル−5−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−シクロプロピル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
2−シクロプロピル−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(E)−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(E)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3,7,8−テトラメチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2,3−ジメチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−シクロプロピル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリダジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3,8−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
N,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3,7,8−テトラメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−エチル−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−エチル−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−シクロプロピル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキサミド
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
8−メトキシ−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メタノール
(2−シクロプロピル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−5−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
2−[(1−メチル−4−フェニル−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−7,8−ジヒドロ−6H−シクロペンタ[1,2]イミダゾ[3,4−c]ピリダジン
からなる群より選択される。
a)式(II):
a)式(IIa):
a)式(II):
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療不活性担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、更にはこのような組成物及び医薬品を製造するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例を挙げれば、式(I)の化合物は、周囲温度で適切なpHで、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、即ち、ガレヌス製剤投与剤形に利用される用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより処方することができる。この製剤のpHは、主として化合物の特定用途及び濃度に依存するが、好ましくは約3〜約8の範囲にある。一例を挙げれば、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝液中に処方される。別の実施態様において、式(I)の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体若しくは無定形の組成物として、凍結乾燥製剤として又は水溶液として保存することができる。
中間体の調製
2−エチニル−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール
メタノール(15ml)中の1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(CAS 123511-51-3;200mg、1.1mmol)及び炭酸カリウム(297mg、2.15mmol)の撹拌混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル(248mg、1.3mmol)を一度に加えた。そして室温での撹拌を4時間続けた。この混合物をEt2Oで希釈して、5% KHCO3水溶液で洗浄した。水相をEt2Oで逆抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(176mg、90%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):369.4(M+H+)+。
(1−メチル−4−フェニル−イミダゾール−2−イル)メチル−トリフェニル−ホスホニウム クロリド塩酸塩
工程1:2−(クロロメチル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール塩酸塩
ジクロロメタン(25ml)中の(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(CAS 675148-45-5;2.4g、12.8mmol)の冷却(0℃)した撹拌スラリーに、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(15ml)中の塩化チオニル(3.05g、1.9ml、25.7mmol)の溶液を滴下により加えた。添加終了後、氷浴を外して、この混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮することにより明褐色の固体を残した。この残渣をEt2O/CH2Cl2(1:1)(40ml)中で粉砕した。この懸濁液を室温で30分間撹拌した。生成物を濾過により回収し、Et2Oで洗浄して乾燥することにより、標題化合物(3.06g、98%)をオフホワイト色の固体として与えた。
エタノール(25ml)及びTHF(25ml)中の2−(クロロメチル)−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール塩酸塩(3.05g、12.5mmol)の懸濁液をアルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン(3.27g、12.5mmol)に加えて、70℃に18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却すると、固体が沈殿し始めた。生成物を濾過により回収し、Et2Oで洗浄して乾燥することにより、標題化合物(3.99g、63%)をオフホワイト色の固体として得た。MS(m/e):433.3(M)+。
((1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)トリフェニルホスホニウム クロリド塩酸塩
実施例A.2の合成について記載された手順と同様に、標題化合物を(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メタノール(CAS 26254-08-0)から調製した。白色の粉末。MS(m/e):434.4(M)+。
((4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウム クロリド塩酸塩
工程1:4−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩
0℃でアルゴン雰囲気下のCH2Cl2(15ml)中の(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(CAS 445303-73-1;1.34g、7.0mmol)の撹拌溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下、CH2Cl2(6ml)中の塩化チオニル(1.67g、1ml、14.0mmol)の溶液を滴下により加えた。この混合物を0℃で30分間及び室温で2時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させることにより、生成物(1.725g、定量的)を白色の固体として与えた。MS(m/e):209(M)。
エタノール(15ml)及びTHF(15ml)中の4−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(1.7g、7.0mmol)の撹拌懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン(1.84g、7.0mmol)を加えた。この混合物を75℃で一晩撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残渣をEt2Oで粉砕し、濾過して乾燥することにより、標題化合物(2.64g、74%)を白色の固体として与えた。MS(m/e):437.3(M)+。
5−クロロ−2,3−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:2,3−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオール
EtOH中のナトリウムエタノラート21%溶液(40.5ml、108mmol)をエタノール(200ml)に室温でアルゴン雰囲気下加えた。この混合物に、マロン酸ジエチル(4.34g、4.11ml、27.1mmol)及び4,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(4g、27.1mmol)を加えた。この混合物を85℃に加熱して、この温度での撹拌を17時間続けた。この混合物(明褐色/橙色の懸濁液)を室温に冷却して、pH≒5になるまで5N HCl水溶液で処理した。この混合物を濃縮乾固して、更に精製することなく、残渣を直接次の工程に使用した。
三塩化ホスホリル(98.7g、60ml、644mmol)中の2,3−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5,7−ジオール(4.86g、27.1mmol)及びN,N−ジメチルアニリン(5.74g、6ml、47.3mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下115℃に加熱した。この褐色の懸濁液をこの温度で3時間撹拌し、室温まで冷却して、砕氷 500g中に非常に注意深く注ぎ入れた。生じる暗色のスラリーを室温で30分間撹拌し、次にCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。n−ヘプタン/EtOAc勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(2.63g、45%)を明黄色の固体として与えた。MS(m/e):261.1(M+H+)
酢酸(50ml)中の5,7−ジクロロ−2,3−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.6g、12.1mmol)の撹拌懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、亜鉛末(3.16g、48.3mmol)を何回かに分けて加えた。室温での撹拌を2日間続けた。この白色のコンパクトスラリーを濃縮乾固することにより、明褐色の固体を残し、これをH2Oに懸濁して、15% KHCO3水溶液でゆっくり処理した。この混合物をCH2Cl2で抽出した。水層をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。n−ヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(1.66g、76%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):182.1(M+H+)
6−ヨード−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
エタノール(40ml)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(CAS 187973-60-0;2g、9.05mmol)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(2.41g、11.8mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で85℃に加熱して、18時間撹拌した。この褐色の溶液を室温まで冷却して、濃縮することにより、褐色/橙色の粘着性糊状物を残し、これを10% Na2CO3水溶液(20ml)及びEtOH(20ml)の混合物中で粉砕した。この懸濁液を室温で30分間撹拌した。濾過により生成物を回収し、H2Oで洗浄して乾燥した。
(2−シクロプロピル−6−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
工程1:2−シクロプロピル−6−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1,2−ジメトキシエタン(80ml)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(CAS 187973-60-0;5g、22.6mmol)及び2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノン(3.69g、22.6mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で48時間還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水にとり、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。1N NaOHの添加により水層を中和し、次にCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。両方の有機抽出液を合わせて、CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(4.68g、73%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):207.3(M+H)+。
TFA(120ml)中の2−シクロプロピル−6−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(4.68g、16.4mmol)及びヘキサメチレンテトラミン(23.0g、164mmol)の混合物を60℃でアルゴン雰囲気下3日間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解して、水で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。ヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(3.126g、61%)を黄色の固体として与えた。MS(m/e):313.9(M+H)+。
MeOH(200ml)中の2−シクロプロピル−6−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルバルデヒド(3.12g、9.97mmol、当量:1.00)の懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下、NaBH4(490mg、13.0mmol)を何回かに分けて加えた。この溶液を室温で90分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水(200ml)にとり、CH2Cl2/MeOH(9:1)(800ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この黄色の固体をEt2O 200ml中で30分間撹拌し、濾過して乾燥することにより、標題化合物(2.49g、79%)を明黄色の固体として与えた。MS(m/e):316.0(M+H)+。
2−(ジフルオロメチル)−6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
工程1:6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸メチル
DME(100ml)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(CAS 187973-60-0;2g、9.05mmol)の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、3−ブロモ−2−オキソブタン酸メチル(2.35g、10.9mmol)を加えた。この反応混合物を18時間還流した。溶媒を除去した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(1.3g、45%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):318.0(M+H)+。
THF(70ml)中の6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸メチル(1.4g、4.42mmol)の溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下、水(30ml)中のLiOH一水和物(556mg、13.2mmol)の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を水で希釈してEtOAcで洗浄した。0℃で水層を1N HClで酸性にして、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、標題化合物(1.1g、82%)をオフホワイト色の固体として得た。MS(m/e):304.1(M+H)+。
テトラヒドロフラン(10ml)中の6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸(0.5g、1.65mmol)及びN−メチルモルホリン(250mg、272μl、2.47mmol)の0℃で冷却した撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(5ml)中のクロロギ酸イソブチル(315mg、302μl、2.31mmol)の溶液を滴下により加えた。0℃で30分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(125mg、3.3mmol)を何回かに分けて加え、0℃での撹拌を30分間続けた。この混合物を室温で一晩撹拌した。H2O(4ml)を注意深く添加後、撹拌しながら混合物が温まるのを待った。混合物を濃縮乾固した。残渣の明黄色の粘着性固体をCH2Cl2/MeOH(9:1)にとり;濾過により沈殿物を除去した。濾液を濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(0.115g、24%)を黄色の固体として与えた。MS(m/e):290.0(M+H)+。
クロロホルム(15ml)中の(6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メタノール(0.11g、381μmol)の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、酸化マンガン(IV)(191mg、1.98mmol)を加えた。この混合物を一晩還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、濃縮することにより、標題化合物(97mg、89%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):288.0(M+H)+。
ジクロロメタン(5ml)中の6−ヨード−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルバルデヒド(95mg、331μmol)の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(201mg、165μl、1.25mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に冷却した飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。CH2Cl2/MeOH勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(69mg、68%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):310.3(M+H)+。
6−ヨード−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
エタノール(25ml)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(2g、9.05mmol)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(2.39g、1.3ml、12.5mmol)で処理して、85℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に10% Na2CO3溶液(25ml)で処理して、45分間撹拌した。沈殿物を濾別して、乾燥すると、標題化合物(0.89g、31%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):314.2(M+H)+。
6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
工程1:6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸アミド
密封チューブ内のアセトニトリル(20ml)中の6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例B.4の工程1に前記;1.5g、6.7mmol)の溶液に、アンモニア水(28%;100ml)を加え、この反応塊を100℃で10時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)で希釈してEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。CH2Cl2及びヘキサンの混合物で粉砕することにより粗生成物を精製し、濾過して乾燥することにより、標題化合物(0.7g、50%)を淡黄色の固体として与えた。LC−MS(ESI):212.2
ピリジン(4.8ml)中の6−クロロ−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボン酸アミド(1.65g、7.8mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.65ml、11.8mmol)を10℃で加え、この混合物を10℃で30分間、続いて25℃で更に30分間撹拌した。この反応混合物を水(5ml)で希釈し、HCl水溶液(3N)で酸性(pH 1〜2)にした。得られる沈殿した固体を濾過して、乾燥することにより、標題化合物(1.3g、86%)を白色の固体として与えた。LC−MS(ESI):193.0
2−シクロプロピル−6−ヨード−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1,2−ジメトキシエタン(10ml)中の2−ブロモ−1−シクロプロピルプロパン−1−オン(0.72g、2.03mmol)及び6−ヨードピリダジン−3−アミン(449mg、2.03mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で20時間還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水(15ml)にとり、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。1N NaOHの添加により水層を中和し、次にCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。2つの有機抽出液を合わせて、濃縮した。ヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(30mg、5%;不純物)を明褐色の固体として与えた。MS(m/e):300.3(M+H)+。
2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルバルデヒド
工程1:2,3−ジメチル−6−ビニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
DMF(10ml)中の6−クロロ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(CAS 17412-26-9;616mg、3.39mmol)及びトリブチル(ビニル)スタンナン(1.13g、3.56mmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、Pd(Ph3P)4(588mg、509μmol)を加えた。この混合物から脱気して、アルゴンを補充し、次に120℃に一晩加熱し、次に室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液にとって、EtOAc(40ml)で抽出した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生じた生成物は、なおもトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた。よって二回目はヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いるIsolute(登録商標)Flash−NH2シリカゲル(Separtis製)でこれを精製して、標題化合物(340mg、60%)を明黄色の固体として与えた。MS(m/e):174.3(M+H)+。
2,3−ジメチル−6−ビニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(330mg、1.91mmol)及びH2O中の酸化オスミウム(VIII)4%溶液(605mg、95.3μmol)の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、アセトン(12ml)及び水(1ml)中の4−メチルモルホリン 4−オキシド(335mg、2.86mmol)の溶液を加えた。この混合物(透明な明黄色の溶液)を45℃に4時間加熱し、次に濃縮した。残渣をTHF(20ml)及び水(4.5ml)にとった。次に過ヨウ素酸ナトリウム(815mg、3.81mmol)を加えて、この混合物を45℃で16時間撹拌すると、この溶液は直ぐにコンパクトな黄色の懸濁液に変化した。この混合物を室温まで冷却し、10% Na2SO3水溶液(30ml)の添加によりクエンチして、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(280mg、84%)を黄色の固体として与えた。MS(m/e):176.1(M+H)+。
6−ホルミル−3−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
工程1:3−メチル−6−ビニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
DMF(10ml)中の6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル(実施例B.6に前記;0.5g、2.6mmol)及びトリブチル(ビニル)スタンナン(864mg、2.73mmol)の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、Pd(Ph3P)4(450mg、389μmol)を加えた。この混合物から脱気して、アルゴンを補充し、次にこれを120℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液で処理して、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をH2O、食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。ヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(0.2g、42%)を黄色の固体として与えた。MS(m/e):185.1(M+H)+。
3−メチル−6−ビニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル(0.2g、1.09mmol、当量:1.00)及び酸化オスミウム(VIII)(345mg、54.3μmol)の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、アセトン(12ml)及び水(1ml)中の4−メチルモルホリン 4−オキシド水和物(220mg、1.63mmol)の溶液を加えた。この混合物(透明な明黄色の溶液)を45℃に4時間加熱し、次に濃縮した。残渣をTHF(20ml)及び水(4.5ml)にとった。過ヨウ素酸ナトリウム(464mg、2.17mmol)を加えて、この混合物を45℃で16時間撹拌した(この混合物は直ぐにコンパクトな黄色の懸濁液に変化した)。この混合物を室温まで冷却し、10% Na2SO3水溶液(40ml)の添加によりクエンチした。これをCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(0.16g、79%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):187.1(M+H)+。
3,8−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルバルデヒド
工程1:6−クロロ−3,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
ジメトキシエタン(200ml)中のその異性体を伴う6−クロロ−4−メチル−ピリダジン−3−イルイミン(CAS 64068-00-4)(5.0g、34.8mmol)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−2−ブタノン(5.2ml、41.8mmol)の混合物をアルゴン下で18時間還流し、次いで濃縮した。ヘキサン中5% EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(2.0g、23%)をオフホワイト色の固体として得た。LC−MS(ESI):250(M+H)。
DMF(50ml)中の6−クロロ−3,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(8.0g、32.1mmol)の溶液から脱気して、アルゴンを補充するのを10分間繰り返した。次にこの混合物にトリブチル(ビニル)スタンナン(11.3ml、38.5mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.8g、1.6mmol)を25℃で加えた。この混合物から再び脱気してアルゴンを補充するのを10分間繰り返し、次に80℃に5時間加熱した。この混合物を25℃に冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出した。合わせた有機相を氷冷水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。ヘキサン中10% EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(5.0g、64%)をオフホワイト色の固体として与えた。LC−MS(ESI):242(M+H)。
3,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−6−ビニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(5.0g、20.7mmol)及び四酸化オスミウム(水中4%溶液、0.5ml、2.1mmol)の混合物に25℃で窒素下で、アセトン(150ml)及び水(15ml)中の4−メチルモルホリン 4−オキシド(3.1ml、31.1mmol)の溶液を加えた。この混合物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。生じた残渣をTHF(150ml)及び水(30ml)で希釈した。次に過ヨウ素酸ナトリウム(8.9g、41.5mmol)を加えて、この混合物を50℃で更に16時間撹拌した。混合物を25℃まで冷却し、Na2SO3の10%水溶液の添加によりクエンチして、DCMで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。ヘキサン中30% EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(4.0g、79%)をオフホワイト色の固体として与えた。GCMS:243。
6−ホルミル−N,3−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド
工程1:3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボニル クロリド
ジクロロメタン(50ml)中の3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボン酸(5g、25.9mmol)の冷却(0℃)した撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル(3.62g、2.49ml、28.5mmol)、続いてDMF(4滴)を注意深く加えた。次に室温での撹拌を室温で一晩続けた。この反応混合物を濃縮して、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
ジクロロメタン(80ml)中の粗3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボニル クロリド(5.39g、25.5mmol)の冷却(0℃)した撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、メチルアミン塩酸塩(3.44g、51.0mmol)及びトリエチルアミン(5.16g、7.11ml、51.0mmol)を加えた。次にこの混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性物質を濾別して、CH2Cl2で洗浄した。暗褐色の濾液を濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(2.93g、56%)を明褐色の固体として与えた。MS(m/e):206.1(M+H)+。
濃NH4OH(25ml)中の3,6−ジクロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(2.85g、13.8mmol)の撹拌懸濁液を、オートクレーブ中120℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却して、濃縮することにより黄色の固体を残した。この残渣をCH2Cl2/MeOH(1:1)(70ml)にとると、沈殿物が生成した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物(325mg、13%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):187.2(M+H)+。
エタノール(15ml)中の3−アミノ−6−クロロ−N−メチルピリダジン−4−カルボキサミド(320mg、1.71mmol)、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(457mg、2.23mmol)及び重炭酸ナトリウム(187mg、2.23mmol)の混合物を80℃でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。この混合物から溶媒を留去した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(368mg、69%)を黄色の固体として与えた。MS(m/e):311.4(M+H)+。
THF(10ml)中の6−クロロ−2−ヒドロキシ−N,3−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(380mg、1.22mmol)及びピリジン(194mg、198μl、2.45mmol)の混合物に、0℃でアルゴン雰囲気下、塩化チオニル(291mg、177μl、2.45mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水50mlに注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、標題化合物(360mg、定量的)を黄色の固体として得た。MS(m/e):293.3(M+H)+。
DMF(8ml)中の6−クロロ−N,3−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(0.36g、1.23mmol)及びトリブチル(ビニル)スタンナン(255mg、235μl、805μmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(213mg、185μmol)を加えた。この混合物から脱気して、アルゴンを補充し、次にこれを120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、この混合物をEtOAcで希釈して、不溶性物質を濾別した。濾液をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。ヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いて粗生成物を精製することにより、標題化合物(157mg、45%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):465.5(M+H)+。
N,3−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)−6−ビニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(0.155g、545μmol)及び酸化オスミウム(VIII)(173mg、27.3μmol)の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、アセトン(3ml)及び水(0.27ml)中の4−メチルモルホリン 4−オキシド(95.8mg、818μmol)の溶液を加えた。この混合物を45℃で4時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をTHF(4.6ml)及び水(1.15ml)にとった。過ヨウ素酸ナトリウム(233mg、1.09mmol)を加えて、この混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、10% Na2SO3水溶液でクエンチして、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(103mg、66%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):287.1(M+H)+。
((2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)メチル)トリフェニル−1−ホスホニウム クロリド
工程1:(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)メタノール
MeOH(25ml)及びCH2Cl2(25ml)中の2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルバルデヒド(実施例B.8;1.05g、5.99mmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、NaBH4(454mg、12.0mmol)を一度に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2希釈して水で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(645mg、61%)を白色の固体として得た。MS(m/e):178.3(M+H)+。
CH2Cl2(25ml)中の(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)メタノール(0.645g、3.64mmol)の撹拌懸濁液に、0℃でアルゴン雰囲気下、CH2Cl2(10ml)中の塩化チオニル(853mg、0.523mL、7.17mmol)の溶液を滴下により加えた。氷浴を外して、溶液を室温で90分間撹拌した。この混合物を蒸発乾固することにより、標題化合物(830mg、定量的)を白色の固体として与えた。MS(m/e):196.2(M+H)+。
エタノール(25ml)及びテトラヒドロフラン(25ml)中の6−(クロロメチル)−2,3−ジメチル−7,8−ジヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.82g、4.15mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.09g、4.15mmol)の混合物を70℃でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、蒸発乾固することにより、標題化合物(2g、定量的)を明黄色の固体として与えたが、これを更に精製することなく使用した。MS(m/e):422.6(M+H)+。
6−クロロ−8−メトキシ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
エタノール(10ml)中の6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−アミン(CAS 808770-39-0;610mg、3.82mmol)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン(1.02g、4.97mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下85℃で17時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して、濃縮することにより、暗褐色の粘性油状物を残した。残渣をEtOH(7ml)及び5% Na2CO3(7ml)中で粉砕した。生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により回収し、H2Oで洗浄して乾燥することにより、標題化合物(178mg、17%)を明褐色の固体として与えた。MS(m/e):266.2(M+H)+。
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
DMF(3ml)中の6−クロロ−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(CAS 17412-26-9;245mg、1.35mmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、ヨウ化銅(I)(2.57mg、13.5μmol)、トリエチルアミン(273mg、374μl、2.7mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(9.47mg、13.5μmol)を加えた。この混合物から脱気して、アルゴンを補充した。2−エチニル−1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール(実施例A.1に前記;320mg、1.75mmol)を加えて、再びこの混合物から脱気して、アルゴンを補充した。次にこの混合物を80℃に8時間加熱した。この暗褐色の混合物を室温まで冷却して、H2OにとりEtOAcで抽出した。合わせた有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。最初にCH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、次にヘプタン/EtOAc勾配を溶離液として用いるIsolute(登録商標)Flash−NH2シリカゲル(Separtis製)のクロマトグラフィーにより、粗生成物を2回精製して、標題化合物(83mg、17%)を明黄色の固体として与えた。MS(m/e):328.0(M+H)+。
(E)−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
THF(15ml)中の((1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)トリフェニルホスホニウム クロリド塩酸塩(実施例A.3;385mg、760μmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、DBU(289mg、284μl、1.9mmol)及び2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルバルデヒド(実施例B.8;133mg、760μmol)を加えた。この黄色のコンパクト懸濁液を室温で22時間撹拌した。次にこの混合物を濃縮して、CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物(189mg、68%)を与えた。MS(m/e):331.3(M+H+)。
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
メタノール/CH2Cl2(1:1)(10ml)中の2,3−ジメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例1;80mg、220μmol)の撹拌溶液に、10% Pd/C(10mg)を加えた。この黒色の懸濁液を室温で水素雰囲気下、一晩撹拌した。触媒を濾別して、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(65mg、90%)をオフホワイト色の固体として得た。MS(m/e):332.0(M+H)+
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
工程1:(E)−6−(2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
THF(35ml)中の4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(CAS 1262197-89-6;0.592g、3.13mmol)及び((2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)メチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(実施例B.12;1.43g、3.13mmol)の撹拌混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、DBU(1.19g、1.18ml、7.83mmol)を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。固体を濾過してTHFで洗浄した。濾液から溶媒を留去した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(715mg、69%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):334.4(M+H)+
DMF(8ml)中の(E)−6−(2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.4g、1.2mmol)及び2−(トリブチルスタンニル)ピリミジン(444mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg、60.2μmol)を加えた。この混合物から脱気して、アルゴンを補充し、次にこれを120℃に一晩加熱し、次いで室温まで冷却して濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(236mg、59%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):332.5(M+H)+
メタノール(8ml)中の(E)−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(85mg、257μmol)の溶液に、10% Pd/C(小スパーテル)を加えて、この反応混合物を常圧で室温で一晩、水素化した。触媒を濾過して、MeOHで洗浄した。溶媒を蒸発させた。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(21mg、25%)を黄色の固体として与えた。MS(m/e):334.5(M+H)+
3,8−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
工程1:(E)−6−(2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)−3,8−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
THF(6ml)中の3,8−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルバルデヒド(実施例B.10;179mg、736μmol)及び((4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−トリフェニルホスホニウム クロリド塩酸塩(実施例A.4;561mg、1.1mmol)の撹拌混合物に、室温及びアルゴン雰囲気下で、DBU(280mg、277μl、1.84mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して、THFで洗浄した。濾液から溶媒を留去した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(295mg、70%)を黄色の固体として得た。MS(m/e):402.3(M+H)+
DMF(8ml)中の(E)−6−(2−(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)−3,8−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25g、500μmol)及び2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(221mg、600μmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28.9mg、25.0μmol)を加えた。この混合物から脱気して、アルゴンを補充し、次にこれを120℃に一晩加熱し、次いで濃縮した。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(63mg、25%)をオフホワイト色の固体として得た。MS(m/e):399.4(M+H)+
エタノール(5ml)中の(E)−3,8−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(63mg、127μmol)の溶液を10% Pd/C(13.5mg、12.7μmol)で処理して、室温で8時間水素化した。触媒を濾過してEtOHで洗浄した。溶媒を蒸発させた。CH2Cl2/MeOH勾配を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物(31mg、22%)をオフホワイト色の固体として得た。MS(m/e):401.5(M+H)+
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
DMF(3ml)中の鉱油中55% NaH分散液(12.0mg、275μmol)の撹拌懸濁液に、室温でアルゴン雰囲気下(1−メチル−4−フェニル−イミダゾール−2−イル)メタノール(CAS 1506492-37-0;51.8mg、275μmol)を一度に加えた。室温で15分間撹拌後、6−クロロ−2,3−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(CAS 17412-26-9;50mg、275μmol)を一度に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈してH2Oで洗浄した。水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮することにより明褐色の粘着性固体を残した。これをEt2O(10ml)中で粉砕した。この懸濁液を室温で30分間撹拌した。濾過により生成物を回収し、Et2Oで洗浄して乾燥することにより、標題化合物(54mg、59%)をオフホワイト色の固体として与えた。MS(m/e):334.1(M+H)+
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
Aは、下記式:
で示される基であり、
R1は、アリール又はヘテロアリールから選択され、
R2は、水素、C1−7アルキルから選択され、
R3は、水素、C1−7アルキルから選択され、
R4は、水素、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)から選択され、
R5は、C1−7アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−7ハロアルキル、シアノ、C1−7ヒドロキシアルキル、C(O)NR’R”(R’及びR”は、水素及びC1−7アルキルから独立に選択される)から選択され、
R6は、水素、C1−7アルキル、C1−7ヒドロキシアルキルから選択されるか、又は
R5及びR6は、一緒にC3−8シクロアルキルを形成し、
X及びYは、C又はNから独立に選択され(ただし、X及びYは、同時にNではない)、
Zは、CH又はNから選択され、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、−O−C1−C4−から選択される]を有する化合物。 - Zが、CHである、請求項1記載の化合物。
- R1が、少なくとも1個のN原子を含む、6員アリール又は6員ヘテロアリール基から選択される、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルから選択される(好ましくはフェニルである)、請求項3記載の化合物。
- Bが、エチレン、エテニレン、エチニレン、−OCH2−から選択される、請求項1〜4記載の化合物。
- 2,3−ジメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3,7,8−テトラメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2,3−ジメチル−5−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−シクロプロピル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イルエチニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
2−シクロプロピル−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(E)−2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(E)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3,7,8−テトラメチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2,3−ジメチル−5−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(2−シクロプロピル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
2−(ジフルオロメチル)−3−メチル−6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−[2−(1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリダジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピラジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3,8−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
N,3−ジメチル−6−(2−(1−メチル−4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド
2,3−ジメチル−6−((1−メチル−3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3,7,8−テトラメチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−エチル−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−エチル−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−シクロプロピル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキサミド
3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボニトリル
8−メトキシ−3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(3−メチル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)メタノール
(2−シクロプロピル−6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メタノール
6−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,3−ジメチル−5−((1−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
2−[(1−メチル−4−フェニル−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−7,8−ジヒドロ−6H−シクロペンタ[1,2]イミダゾ[3,4−c]ピリダジン
からなる群より選択される、請求項1〜6記載の化合物。 - 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、悪性血液疾患、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための請求項1〜7記載の化合物の使用。
- 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、悪性血液疾患、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防用医薬品の製造のための請求項1〜7記載の化合物の使用。
- 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、悪性血液疾患、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための請求項1〜7記載の化合物。
- 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、悪性血液疾患、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防の方法であって、有効量の請求項1〜7記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1〜7記載の化合物及び治療不活性担体を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための請求項1〜7記載の化合物。
- 本明細書に記載の発明。
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