CN110680951B - 一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂及其制备和使用方法，步骤1，将PPF、PPF‑DA和Adenine粉末置于溶剂中并搅拌均匀,得到混合物A；步骤2，去除混合物A中的溶剂，得到混合物B；步骤3，向混合物B中加入光引发剂BAPO溶液，混合均匀后得到混合物C；步骤4，去除混合物C中的溶剂，得到所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂。在使用时，采用紫外光对其进行光固化。本发明将腺嘌呤弥散分布引入聚富马酸丙二醇酯基材料，同时提高材料的粘接性能，降解性能及生物相容性。解决了现有技术中PPF基材料与软组织之间的粘附强度低，限制其应用于软组织粘合剂的问题。
Description
技术领域
本发明属于医用软组织粘合剂技术领域，具体涉及一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂及其制备和使用方法。
背景技术
与传统的手术缝合线缝合相比，医用粘合剂的出现使伤切口闭合方式上升到了一个新的台阶，其不仅具有普通的粘合性能，还具有特定的生物医学功能，可从根本上改善治疗效果。经过数十年的研究，各种类型的医用软组织粘合剂，如纤维蛋白粘合剂、BioGlue、氰基丙烯酸酯类粘合剂、GRF粘合剂等，虽然都已应用于临床，但粘接强度不足，携带病毒风险，降解性能差，降解产物有毒等不同弊端，限制了各类软组织粘合剂临床应用的进一步发展。近几年，应用于破损组织修复的水凝胶基粘合剂，受到了学者们的广泛关注。但因系统中存在的大量水，水分子能与官能团产生氢键的相互作用，从而显著削弱了粘合剂与软组织间的粘合强度，致使水凝胶粘附性能变差。因此，如何研制出一种既能满足力学性能使用要求，又具有可降解性且降解产物无毒的生物相容性软组织粘合剂，是生物医学界亟待解决的一个重要课题，对软组织伤切口修复具有深远的意义。
聚富马酸丙二醇酯基材料具有优良的降解性能，且降解产物为富马酸和丙二醇，对人体无害，主要被用作支架材料，骨水泥而使用，至今尚未被制备成促进软组织伤切口愈合的组织粘合剂。在软组织粘合剂中，其优异的粘接性能一方面取决于材料本身的内聚强度，另一方面取决于材料与组织之间的粘附强度。聚富马酸丙二醇酯基材料本身具有较强的内聚强度，但其与软组织之间的粘附强度却很低，这也是限制其应用于软组织粘合剂的关键问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂及其制备和使用方法，本发明解决了现有技术中聚富马酸丙二醇酯基材料与软组织之间的粘附强度低，限制其应用于软组织粘合剂的关键问题。
本发明采用的技术方案如下：
一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，将聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯和腺嘌呤置于溶剂中并搅拌均匀，使聚富马酸丙二醇酯和聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯完全溶解，腺嘌呤弥散分布，得到混合物A；
步骤2，去除混合物A中的溶剂，得到混合物B；
步骤3，向混合物B中加入苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液，混合均匀后得到混合物C；
步骤4，去除混合物C中的溶剂，得到所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂。
聚富马酸丙二醇酯与聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯双键比为1:2，腺嘌呤的质量为聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯和腺嘌呤总质量的1％-7％。
步骤3中，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液中溶质的质量浓度为0.1g/mL，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液的加入量为混合物B质量的1.5％，在避光条件下混合均匀后得到混合物C。
步骤2中，在真空条件下，旋转蒸发去除混合物A中的溶剂，旋转蒸发时间为0.67h-0.75h，温度为30℃-35℃，真空度不大于0.09MPa，旋转蒸发时，温度逐步由30℃升温至35℃。
步骤4中，真空避光条件下，旋转蒸发去除混合物C中的溶剂，旋转蒸发时间为0.25h-0.33h，温度为30℃-35℃，真空度不大于0.09MPa，旋转蒸发时，温度逐步由30℃升温至35℃。
聚富马酸丙二醇酯数均分子量为500-2600，聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯数均分子量为200-1100。
步骤1中，腺嘌呤粒径为20μm～50μm，采用磁力搅拌；步骤3中，采用超声混匀。
步骤1中的溶剂采用二氯甲烷；苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液中的溶剂为二氯甲烷。
一种通过上述制备方法制得的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂。
一种上述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的使用方法，所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂使用时，采用紫外光对其进行光固化。
利用紫外光对腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂进行光固化时，光照距离为5cm-6cm，光照时间30s-180s，光源输出功率155mW-310mW。
本发明具有如下有益效果：
本发明的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，步骤1中，聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯可完全溶解于极性溶剂中，从而使聚富马酸丙二醇酯和聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯两类单体混合均匀，其次腺嘌呤介入弥散分布，得到混合物A；步骤2中，去除混合物A中的溶剂，可得到均一稳定的聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯和腺嘌呤混合物B；步骤3，向混合物B中加入苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液，混合均匀后得到混合物C；步骤4，去除混合物C中的溶剂，得到所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂，避免后续紫外光固化粘合剂时，因溶剂存在而影响光固化效果，在粘合剂内部形成气泡，从而降低粘合剂的使用性能。
进一步的，聚富马酸丙二醇酯与聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯双键比为1:2时，固化时两类单体交联密度高，粘合剂玻璃化转变温度高，具有更高的内聚强度，腺嘌呤的质量为聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯和腺嘌呤总质量的1％-7％，在提高粘合剂粘附强度的同时，不会因为腺嘌呤含量过高，从而阻挡紫外线进入粘合剂内部，影响整体的光固化效果。
进一步的，步骤3中，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液中溶质的质量浓度为0.1g/mL，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液的加入量为混合物B质量的1.5％，此含量时聚富马酸丙二醇酯与聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯两类聚合物单体的交联速率较快，且固化过程中不会产生局部过热现象。
进一步的，步骤2中，在真空条件下，旋转蒸发去除混合物A中的溶剂，旋转蒸发时间为0.67h-0.75h，真空度不高于0.09MPa，温度为30℃-35℃，采用逐步升温的方式，避免了因温度过高而引起液体过热爆沸。
进一步的，步骤4中，真空避光条件下，旋转蒸发去除混合物C中的溶剂，旋转蒸发时间为0.25-0.3h，真空度不高于0.09MPa，温度为30℃-35℃，采用逐步升温的方式，避免了因温度过高而引起液体过热爆沸。
进一步的，聚富马酸丙二醇酯数均分子量为500-2600，聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯数均分子量为200-1100，黏度适中，流动性好，便于后期实验操作，且聚合反应发生均匀，使得粘合剂成分更加均匀。
进一步的，步骤1中的溶剂采用二氯甲烷；苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液中的溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷溶解能力强，毒性低，沸点低，易于旋转蒸发去除。
本发明的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂中，用腺嘌呤对聚富马酸丙二醇酯基材料进行了改性，通过粘合剂与皮肤组织之间形成氢键、疏水作用、π-π键和阳离子-π键，提高腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂与皮肤组织之间的粘附力；腺嘌呤使材料表面更易形成孔洞，加大了降解液与材料的接触面积，使降解液更易进入材料内部，显著改善了聚富马酸丙二醇酯基材料的降解性能；同时，聚富马酸丙二醇酯基材料可降解，且降解产物为富马酸和丙二醇，对人体无害；此外本发明的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂使用过程中pH值稳定，对局部组织无明显刺激，且溶胀率低，对组织压迫小，降低了引起严重医疗并发症的可能性。本发明的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂是一种生物相容性好，降解性能优异，可适用于皮肤破损组织修复的高强度的软组织粘合剂。
本发明的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂使用时，采用紫外光对其进行光固化，在一定强度紫外光辐照和光引发剂苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦的作用下，聚合物之间发生交联反应，聚富马酸丙二醇酯结构中富马酸单元的双键和聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯结构中丙烯酸酯单元的双键打开，互相连接，形成聚合物交联网络结构。本发明所研制的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂主要应用于人体，光固化效率高且可操作性强。
进一步的，利用紫外光对腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂进行光固化时，光照距离为5cm-6cm，光照时间30s-180s，光源输出功率155mW-310mW，此范围内的紫外光对人体影响较小，且可有效促进光固化行为发生。
附图说明
图1为本发明中对比例1及实施例1-4所制的不同腺嘌呤含量粘合剂的FTIR图谱。
图2(a)为98％纯度的腺嘌呤的SEM图片，腺嘌呤粒径大小为20μm-50μm；
图2(b)为本发明中对比例1所制的腺嘌呤含量为0％的粘合剂的SEM图片；
图2(c)为本发明中实施例1所制的腺嘌呤含量为1％的粘合剂的SEM图片；
图2(d)为本发明中实施例2所制的腺嘌呤含量为3％的粘合剂的SEM图片；
图2(e)为本发明中实施例3所制的腺嘌呤含量为5％的粘合剂的SEM图片；
图2(f)为本发明中实施例4所制的腺嘌呤含量为7％的粘合剂的SEM图片。
图3为本发明中对比例1及实施例1-4所制的不同腺嘌呤含量粘合剂的拉伸剪切强度。
图4为本发明中对比例1及实施例1-4所制的不同腺嘌呤含量粘合剂的软组织伤切口粘附强度。
图5为本发明中对比例2及实施例10所制粘合剂材料在体外降解过程中pH变化。
图6为本发明中对比例2及实施例10所制粘合剂材料在体外降解过程中溶胀率变化。
图7为本发明中对比例2及实施例10所制粘合剂材料在体外降解3周后表面微观形貌变化的SEM图片：其中，图7(a)为对比例2所制材料，图7(b)为实施例10所制材料。
具体实施方式
下面结合实施例和附图来对本发明做进一步的说明。
本发明制备所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂包括如下过程：
将聚富马酸丙二醇酯(PPF)、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯(PPF-DA)和腺嘌呤(Adenine)置于二氯甲烷中，搅拌均匀。旋转蒸发除去二氯甲烷溶剂。加入苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(BAPO)溶液，超声混匀后再次进行旋转蒸发去溶剂处理，并用紫外光以一定参数对所制材料进行光固化。
具体的制备过程包括如下步骤：
步骤1，将PPF和PPF-DA以1:2的双键比，准确称量并置于含有20mL-25mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。
步骤2，将质量占比为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量1％-7％的腺嘌呤加入步骤1所得混合体系中，用磁力搅拌器搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布，得到混合物A。
步骤3，真空条件下，旋转蒸发去除混合物A中的二氯甲烷溶剂。旋转蒸发时间0.67h-0.75h，温度为30℃-35℃，真空度不高于0.09MPa，得到混合物B，旋转蒸发时，温度逐步由30℃升温至35℃。
步骤4，将质量占比为混合物B总质量1.5％的光引发剂BAPO溶液加入混合物B中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，得到混合物C。
步骤5，在真空避光条件下，旋转蒸发去除混合物C中的二氯甲烷溶剂。旋转蒸发时间0.25-0.33h，温度30℃-35℃，真空度不高于0.09MPa，旋转蒸发时，温度逐步由30℃升温至35℃。
其中，PPF数均分子量为500-2600，PPF-DA数均分子量为200-1100。磁力搅拌器转速400r/min；Adenine尺寸为20μm～50μm。光引发剂BAPO溶液中溶质的质量浓度为0.1g/mL，溶剂为二氯甲烷。
本发明的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂在使用时，利用紫外光进行光固化，光固化时，光照距离为5cm-6cm，光照时间30s-180s，光源输出功率155mW-310mW。
对比例1
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取222μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF和PPF-DA混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时，利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。
实施例1
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0149g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的1％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取224μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时，利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。
实施例2
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0458g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取229μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。
实施例3
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0779g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的5％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取234μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时，利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。
实施例4
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.1068g置于上述PPF、PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的7％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取238μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。
实施例5
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0458g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取229μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间30s，光源输出功率248mW。
实施例6
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0458g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取229μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间60s，光源输出功率248mW。
实施例7
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0458g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取229μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间180s，光源输出功率248mW。
实施例8
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0458g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取229μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率155mW。
实施例9
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量0.48g PPF，1g PPF-DA置于含有20mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.0458g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持13分钟，升高至33℃，保持13分钟，最后升高至35℃，保持14分钟，共旋转蒸发0.67h去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取229μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持5分钟，升高至33℃，保持5分钟，最后升高至35℃，保持5分钟，共旋转蒸发0.25h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。在使用时利用紫外光对粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率310mW。
对比例2
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量1.2g PPF，2.5g PPF-DA置于含有25mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。放置于磁力搅拌器上，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持15分钟，升高至33℃，保持15分钟，最后升高至35℃，保持15分钟，共旋转蒸发0.75h，去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取555μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF和PPF-DA混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持6分钟，升高至33℃，保持7分钟，最后升高至35℃，保持7分钟，共旋转蒸发0.33h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。用移液枪移取50μL所得粘合剂，注入直径4mm，高10mm的圆柱形玻璃模具中，利用紫外光对模具中的粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。固化后静置10分钟，破碎模具，取出试样，于37℃烘箱中静置48h。
实施例10
将PPF和PPF-DA以双键比1:2，质量比1：2.08，准确称量1.2g PPF，2.5g PPF-DA置于含有25mL二氯甲烷的圆底烧瓶中。用分析天平称取腺嘌呤0.1144g置于上述PPF和PPF-DA混合体系中(本实施例中腺嘌呤的质量为PPF、PPF-DA和腺嘌呤总质量的3％)，将圆底烧瓶放置于磁力搅拌器，以转速400r/min，搅拌0.5h，使PPF和PPF-DA完全溶解，腺嘌呤弥散分布于混合溶液中。在不高于0.09MPa的真空条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持15分钟，升高至33℃，保持15分钟，最后升高至35℃，保持15分钟，共旋转蒸发0.75h，去除二氯甲烷溶剂。使用移液枪，将0.1g/mL的光引发剂BAPO溶液移取572μL置于上述圆底烧瓶中。在避光条件下，超声波震荡0.3h，使BAPO、PPF、PPF-DA和腺嘌呤混合均匀。在不高于0.09MPa的真空避光条件下，设置旋转蒸发仪水浴锅温度为30℃，保持6分钟，升高至33℃，保持7分钟，最后升高至35℃，保持7分钟，共旋转蒸发0.33h，去除因加入光引发剂BAPO而引入的二氯甲烷溶剂。用移液枪移取50μL所得粘合剂，注入直径4mm，高10mm的圆柱形玻璃模具中，利用紫外光对模具中的粘合剂进行光固化，光照距离为5cm-6cm，光照时间120s，光源输出功率248mW。固化后静置10分钟，破碎模具，取出试样，于37℃烘箱中静置48h。
图1为本发明对比例1、实施例1-4所制备的五种粘合剂的FTIR红外图谱，由图1可以看出，随着腺嘌呤含量的逐步提高，腺嘌呤在材料内部对紫外光的散射，反射作用逐渐增加，促进光固化，从而使腺嘌呤含量在达到3％时，固化效果达到最优，1634cm-1处碳碳双键吸收峰最弱。随着腺嘌呤含量的进一步提高，腺嘌呤密度过大，对紫外光的阻碍作用加强，使紫外光无法照射入材料内部，影响光线传播，从而影响进一步光固化，表现为碳碳双键吸收峰逐渐加强。总的来说，实施例2所制备的粘合剂1634cm-1处碳碳双键吸收峰最小，表明腺嘌呤含量为3％时，光固化效果最好。
如图2(b)～图2(f)所示，随着腺嘌呤含量的增高，腺嘌呤在基体中的分布密度增加，分散性良好，不会因为腺嘌呤团聚而影响材料本身内聚强度，且材料与组织接触时，腺嘌呤与组织间形成的各类键合作用分布均匀，可有效提高材料的粘附强度。
图3为本发明对比例1、实施例1-4所制备的五种粘合剂的拉伸剪切强度变化情况，亚克力板重合面积为12.5mm×25mm，拉伸速率1mm/min。从图3可以看出，随着腺嘌呤含量的增加，粘合剂与试样间的作用力增强，从而使拉伸剪切强度增强，随着腺嘌呤含量的进一步增加，对光固化的影响加剧，因此强度有所下降。拉伸剪切强度在实施例2所制材料，即腺嘌呤含量3％时达到最大，为1.48Mpa，是不含腺嘌呤的粘合剂拉伸剪切强度的3倍，表明腺嘌呤的加入有效改善了材料的拉伸剪切强度。
图4为本发明对比例1、实施例1-4所制备的五种粘合剂的软组织伤切口粘附强度变化情况，将新鲜猪皮组织切成30mm×15mm的规则小块，将所制粘合剂均匀涂覆于伤口处进行光固化，涂覆面积10mm×15mm，拉伸速率5mm/min。随着腺嘌呤的增加，粘合剂与皮肤组织之间形成的氢键、疏水作用、π-π键和阳离子-π键也逐渐加强，从而提高了材料与皮肤组织之间的粘附力。随着腺嘌呤含量的进一步增加，对光固化的影响加剧，因此强度有所下降。伤切口粘附强度在实施例2所制材料，即腺嘌呤含量3％时达到最大，为1.7MPa，比不含腺嘌呤的粘合剂提高了46％，表明腺嘌呤的加入有效改善了材料的软组织伤切口粘附强度。
图5为本发明对比例2，实施例10所制备的两种粘合剂的体外降解实验pH值变化情况。将所制粘合剂试样浸泡于20mL 37℃的磷酸盐缓冲液中(PBS溶液，pH＝7.35)。每隔一周校准pH计测量其pH变化情况。如图5所示，与对比例2所制材料相比，前三周实施例10所制材料pH值较高，主要是因为实施例10所制材料表面腺嘌呤进入溶液中，使体系的pH值略有升高。之后随着时间的增加，实施例10所制材料pH值明显比对比例2所制材料低，是因为随着腺嘌呤逐渐进入溶液中，材料表面形成微观孔洞，增大了材料与溶液的接触面积，反而加速了材料的降解，如图7(b)所示。此时，材料降解形成的富马酸单元对体系pH的变化占主导作用。而图7(a)所示对比例2材料表面有形成微观孔洞的趋势，但与图7(b)相比，表面相对光滑，降解相对缓慢。总的来说，实施例10所制材料的pH值随着时间的增加，在7.3左右上下浮动，较为稳定，说明材料在降解过程中对周围组织的刺激性小，生物相容性好，且腺嘌呤的引入改善了材料的降解性。
图6为本发明对比例2，实施例10所制备的两类粘合剂的体外降解实验溶胀率变化情况，将所制粘合剂试样浸泡于20mL37℃的PBS溶液(pH＝7.35)中。每隔两周用分析天平计测量其溶胀率变化情况。随着降解时间的增长，材料的溶胀率逐渐升高。随着降解过程的进行，材料比表面积不断增大，更有利于水分子进入材料内部，引起材料溶胀率逐渐升高。实施例10所制材料溶胀率比对比例2所制材料高，也是因为实施例10所制材料腺嘌呤的存在，降解过程中于材料表面形成了微观孔洞，使材料的比表面积进一步增大，如图7(b)所示，而图7(a)所示对比例2所制材料表面有形成微观孔洞的趋势，但与图7(b)相比，表面相对光滑，材料比表面积小，从而使实施例10所制材料溶胀率高于对比例2所制材料。总的而言，实施例10所制材料的溶胀率与其他水凝胶类粘合剂(80％-2000％)相比较低，对组织周围神经压迫小，降低了引起严重医疗并发症的可能性，同时，也表明了实施例10腺嘌呤的加入可以有效改善材料的降解性。
本发明采用腺嘌呤改性聚富马酸丙二醇酯基材料，通过粘合剂与皮肤组织之间形成氢键、疏水作用、π-π键和阳离子-π键，提高材料与皮肤组织之间的粘附力；腺嘌呤的引入，使材料表面更易形成孔洞，加大了降解液与材料的接触面积，使降解液更易进入材料内部，显著改善了聚富马酸丙二醇酯基材料的降解性能；同时，本发明提供了一种新思路，将具有良好生物相容性的可降解聚富马酸丙二醇酯基材料用于软组织粘合领域，该材料降解产物为富马酸和丙二醇，对人体无害；该材料在使用过程中pH值稳定，对局部组织无明显刺激，且溶胀率低，对组织压迫小，降低了引起严重医疗并发症的可能性。将腺嘌呤弥散分布引入聚富马酸丙二醇酯基材料，同时提高材料的粘接性能，降解性能，从而获得一种生物相容性好，降解性能优异，可适用于皮肤破损组织修复的高强度的软组织粘合剂。
Claims (8)
1.一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，将聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯和腺嘌呤置于溶剂中并搅拌均匀，使聚富马酸丙二醇酯和聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯完全溶解，腺嘌呤弥散分布，得到混合物A；
步骤2，去除混合物A中的溶剂，得到混合物B；
步骤3，向混合物B中加入苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液，混合均匀后得到混合物C；
步骤4，去除混合物C中的溶剂，得到所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂；
步骤3中，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液中溶质的质量浓度为0.1g/mL，苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液的加入量为混合物B质量的1.5％，在避光条件下混合均匀后得到混合物C；
步骤4中，真空避光条件下，旋转蒸发去除混合物C中的溶剂，旋转蒸发时间为0.25h-0.33h，温度为30℃-35℃，真空度不大于0.09MPa，旋转蒸发时，温度逐步由30℃升温至35℃。
2.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，其特征在于，聚富马酸丙二醇酯与聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯双键比为1:2，腺嘌呤的质量为聚富马酸丙二醇酯、聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯和腺嘌呤总质量的1％-7％。
3.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤2中，在真空条件下，旋转蒸发去除混合物A中的溶剂，旋转蒸发时间为0.67h-0.75h，温度为30℃-35℃，真空度不大于0.09MPa，旋转蒸发时，温度逐步由30℃升温至35℃。
4.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，其特征在于，聚富马酸丙二醇酯数均分子量为500-2600，聚富马酸丙二醇酯共二丙烯酸酯数均分子量为200-1100。
5.根据权利要求1所述的一种腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤1中的溶剂采用二氯甲烷；苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦溶液中的溶剂为二氯甲烷。
6.一种通过权利要求1-4任意一项制备方法制得的腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂。
7.一种权利要求6所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂的使用方法，其特征在于，所述腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂使用时，采用紫外光对其进行光固化。
8.根据权利要求7所述的使用方法，其特征在于，利用紫外光对腺嘌呤增强可降解软组织粘合剂进行光固化时，光照距离为5cm-6cm，光照时间30s-180s，光源输出功率155mW-310mW。
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