CN110669184A

CN110669184A - 一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法及所得产品和应用

Info

Publication number: CN110669184A
Application number: CN201910983441.0A
Authority: CN
Inventors: 李兴建
Original assignee: Linyi University
Current assignee: Linyi University
Priority date: 2019-10-16
Filing date: 2019-10-16
Publication date: 2020-01-10
Anticipated expiration: 2039-10-16
Also published as: CN110669184B

Abstract

本发明公开了一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法及所得产品和应用，其步骤是：（1）将末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物和药物分散到溶剂中，在相似相溶的作用下形成纳米胶束或纳米反胶束，药物包裹在纳米胶束或纳米反胶束中；（2）向步骤（1）的反应体系中加入单体和引发剂，通过原位自由基聚合形成具有药物释放功能的形状记忆高分子材料。该方法操作步骤简单、方便和省时，所得产品载药量较高、药物分布均匀、药物释放可控性强，同时具有较高的模量、较大的力学强度、较快的回复速度和较大的回复应力，解决了目前溶胀法制得的具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的诸多不足。

Description

一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法及所得产品和应用

技术领域

本发明涉及一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法及所得产品和应用，尤其涉及一种具有药物控释、可降解、高回复力和快速响应的形状记忆高分子材料的制备方法及所得产品和应用，属于医用功能高分子材料技术领域。

背景技术

形状记忆高分子（又称形状记忆聚合物）是指能够感知外界环境变化的刺激并响应这种变化、对其状态参数（如形状、位置、应变等）进行调整、从而回复到预先设定状态的一类高分子材料。因其柔韧性良好、可回复形变量大、刺激方式多样化、响应温度便于调节、重量轻、可降解、生物相容性好、价格便宜以及易加工等优点，在生物医学领域显示了极为广泛的应用前景。

形状记忆聚合物材料的形状展开、形状回复、形状自适应等都是其它生物医用材料所不能实现的功能，可以满足新型外科手术、新型医疗器械对材料特殊功能的要求。同时形状记忆聚合物材料可以根据需要通过结构设计灵活调整其形状记忆性能、生物力学性能，同时具有良好的生物相容性和生物降解性能。目前，形状记忆高分子材料已经应用于植入手术器械、体外治疗设备、组织支架材料、血管和神经修复材料和创伤辅料等。

由于形状记忆高分子材料广泛应用到生物医学材料，形状记忆高分子材料除了本身的形状记忆功能，为了适应人体组织，或为了治疗人体病变，载药功能或药物释放功能是必不可少的。例如，形状记忆聚合物矫正材料和血栓清除器械需要一定的杀菌功能；对于长时间植入的形状记忆材料，为了提高治疗效果和增强生物相容性，形状记忆聚合物动脉瘤栓塞治疗材料、血管支架材料、气管支架材料、骨组织工程材料等需要一定的药物控释功能。植入药物后，无需另外口服或注射，而且药物直达病灶，不仅给病人减轻了痛苦、不便和麻烦，而且药物作用时间和用药量方便控制。

因为传统的形状记忆高分子材料为固体，因此要实现载药或药物释放功能主要采用的是通过溶胀渗透的方式将药物渗透到材料基体中。目前，具有药物控释和载药的形状记忆高分子材料的制备通常包括以下几个步骤：（1）制备出形状记忆材料；（2）通过溶胀手段将药物渗透到聚合物基体内；（3）干燥除去溶剂。例如，专利200810046203.9（一种载药的可生物降解形状记忆高分子复合材料及其制备方法）就是将单体在有机溶剂中聚合形成凝胶后，再将药物渗透到凝胶体系中，真空干燥去除有机溶剂后得到载药形状记忆高分子。Lendlein等（AB-polymer Networks with Cooligoester and Poly(n-butyl acrylate)Segments as a Multifunctional Matrix for Controlled Drug Release. Macromol.Biosci., 2010, 10, 1063–1072）报道了一种药物控释功能的聚丙烯酸丁酯-聚酯型AB聚合物形状记忆网络，其制备方案是将单体通过紫外光固化得到形状记忆材料，然后将不同亲疏水性的药物，溶解到不同亲疏水的溶剂中，再将形状记忆材料浸泡到大量溶有药物的溶剂中，经过渗透和干燥去除有机溶剂得到具有药物控释功能的形状记忆材料。Neffe等（Polymer Networks Combining Controlled Drug Release, Biodegradation, andShape Memory Capability. Adv. Mater., 2009, 21, 3394–3398.）报道了一种具有药物控释功能的形状记忆聚己内酯，是通过光聚合得到形状记忆聚己内酯，然后将药物溶解到溶剂中，用来溶胀交联的材料，最后经过干燥得到药物控释功能的形状记忆高分子材料。专利201110166492.8（聚焦超声同步控制形状记忆载药聚合物的形状记忆及药物释放的方法）报道的载药形状记忆材料的制备方案之一也是将预先制得的形状记忆聚合物基体浸入到药物溶液中，药物通过渗透浸入聚合物网络后干燥制得。

通过溶胀的方法将药物渗透到聚合物基体的方法目前存在以下问题：（1）制备工艺步骤繁琐，溶胀渗透所需时间长，费时；（2）需要使用大量的有机溶剂浸泡聚合物材料，载药量不可控，且容易造成有机溶剂残留，存在安全风险；（3）药物的扩散性能是作为药物释放材料首要考虑的重要因素，由于聚合物基体和药物之间亲疏水性的差异，溶胀药物的材料干燥后，药物分子在聚合物中容易聚集、沉淀，导致不可控的药物释放过程。（4）对于形状记忆基体而言很难溶解与它极性相差很大的药物，尽管通过溶胀可以渗透部分药物，干燥后依然会产生严重的聚集和沉淀。（5）形状记忆材料溶解药物分子后，形状记忆性能下降，比如回复率、回复力和回复速度，力学强度也显著降低。然而，对于形状记忆植入手术器械必须满足一定的机械性能和回复性能。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法及所得产品，该方法操作步骤简单、方便和省时，所得产品药物分布均匀、药物释放可控性强，同时具有较高的模量、较大的力学强度、较快的回复速度和较大的回复应力，解决了目前溶胀法制得的具有药物释放功能的形状记忆高分子材料存在的工艺繁琐、费时、载药量不可控、药物容易聚集沉淀、载药后材料机械强度和模量下降等问题。

本发明通过现有常规方法对两亲性三嵌段共聚物的末端进行功能化，在其末端修饰上双键，得到末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物。然后先通过将末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物形成纳米级的胶束或反胶束的形式将药物包裹在胶束或反胶束中，使药物能够稳定的存在于聚合物单体中，并且药物包裹在纳米级的结构中更加稳定，分布也更加的均匀。在胶束或反胶束的形成过程中，药物包裹在内部，而末端的双键则全部暴露在外部，因此胶束或反胶束可以进一步与单体进行聚合，形成形状记忆高分子材料，具体工艺过程可以参见图1。本发明将药物提前固定在一种聚合单体中，通过选择两亲性三嵌段共聚物既可以起到固定药物的作用，又可以起到聚合单体的作用，很好的解决了药物易于聚集、沉淀、载药量不可控的问题，并且这种操作方式简便、耗时短，提高了生产效率。此外，最重要的是，本发明形成的外部暴露大量双键的胶束或反胶束结构自身可以起到交联剂的作用，其与单体聚合可以用来提高最终的形状记忆材料的形状记忆性能和机械强度，因此经过聚合得到的聚合物可以满足高模量、高机械强度、快速响应的要求，无须再外加交联剂进行交联，省去了交联的步骤，缩短了工艺流程。同时，由于胶束或反胶束在聚合物基体中形成交联中心，因此药物是以纳米尺度均匀分散在整个形状记忆高分子材料聚合物基体当中的。

本发明具体技术方案如下：

一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物和药物分散到溶剂中，在相似相溶的作用下形成纳米胶束或纳米反胶束，药物包裹在纳米胶束或纳米反胶束中；

（2）向步骤（1）的反应体系中加入单体和引发剂，通过原位自由基聚合形成具有药物释放功能的形状记忆高分子材料。

本发明的关键是为具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备提供了一种新的工艺路线，即先将药物以胶束或反胶束的形式包裹在一种聚合单体中，然后再将包裹药物的聚合单体与其他的单体进行原位自由基聚合形成具有药物释放功能的形状记忆高分子材料。所谓原位自由基聚合是指药物和高分子材料通过聚合反应一步形成复合材料。本发明制备机理如图1所示，末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物在溶剂中形成纳米胶束或纳米反胶束。其中，如图1所示，所述纳米胶束和纳米反胶束为双键暴露在外部的纳米胶束和纳米反胶束，且双键均匀分布在纳米胶束和纳米反胶束的周围。在纳米胶束和纳米反胶束的外部暴露有大量的双键，双键包围在纳米胶束和纳米反胶束的周围，类似于一个外壳，因此本发明形成的胶束或反胶束还可以称之为类核壳结构的纳米胶束或纳米反胶束。这种活性双键作为外壳层，胶束或反胶束作为内核，这种结构具有很好的交联作用，可以作为交联剂，在和单体原位自由基共聚时可以提高最终产品的力学强度和形状记忆性能，从而不会因为载药而降低形状记忆材料的形状记忆性能和力学性能。

进一步的，上述制备方法中，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物指的是在两亲性三嵌段共聚物的两端引入双键形成的产品，所述双键可以通过丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸异氰酸酯和甲基丙烯酸通过亲核取代、亲核加成、酯化等形式修饰到两亲性三嵌段共聚物的末端。

进一步的，上述制备方法中，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物既可以是可降解的，又可以是不可降解的，优选为可降解的。末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物与单体的含量可以控制整个形状记忆高分子材料的降解速度。所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物可以为两端亲水中间疏水的ABA型，也可以是两端疏水中间亲水的BAB型，其中A为亲水性链段，B为疏水性链段。所述亲水性链段和疏水性链段可以根据最终产品的应用领域选择该领域报道的各种可用的链段。例如，所述亲水性链段可以为聚乙二醇等，所述疏水性链段可以为聚己内酯、聚DL-丙交酯等。

进一步的，上述制备方法中，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物的亲水性链段和疏水性链段的分子量可以根据材料降解速率、机械性能、交联密度、药物释放速率和形状记忆转变温度等具体情况进行选择。

进一步的，上述制备方法中，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物在溶剂中利用亲疏水性的不同进行自组装形成胶束或反胶束，不同成分、不同组合方式、不同分子量的三嵌段共聚物所形成的胶束的尺寸和数量不同，通过这些条件的变化可以调控得到胶束尺寸从几十纳米至几百、上千纳米不等的胶束。在其他条件相同的情况下，胶束数量越多产品的性能会更好些，药物分散会更均匀些。

进一步的，本发明方法药物适用范围广，可以是各种直接作用与患处的药物，例如杀菌药物、止痛药物、消炎药物、止血药物、促进伤口愈合、扩充血管药物、疏通血管药物、促进细胞或组织再生的药物、促进细胞或组织修复的药物等等。因为本发明选择的是末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物，通过对嵌段的选择可以使其既可以与疏水性的药物很好的相容又可以与亲水性的药物很好的相容。因此本发明药物既可以是疏水性的，又可以是亲水性的。

进一步的，当药物为疏水性药物时，所形成的为胶束，当药物为亲水性药物时，所形成的为反胶束。

进一步的，根据药物亲疏水性的不同，选择的末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物、溶剂、单体的亲疏水性也不同。当药物为疏水性药物时，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物为两端亲水中间疏水的ABA型，所述单体为亲水性单体，所述引发剂为亲水性引发剂，所述溶剂为水。当药物为亲水性药物时，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物为两端疏水中间亲水的BAB型，所述单体为疏水性单体，所述引发剂为亲油性引发剂，所述溶剂为油溶性溶剂。不过，当药物为亲水性药物时，为了使药物能成功包裹在胶束或反胶束中，药物需要以水溶液的形式存在在体系中，可以将药物直接以水溶液的形式加入油溶性溶剂中，也可以将水和药物单独分别加入油溶性溶剂中，然后充分超声溶解。值得一提的是，不管是哪一种类型的嵌段共聚物，它都有亲水链和疏水链，都可以吸附或包裹各种亲或疏水性药物。只不过上述两种情况是最佳的情况。

进一步的，所述单体和引发剂可以根据制备的形状记忆高分子材料的成分在现有技术中进行选择，优选的，本发明所用的单体为可自由基聚合的单体。

优选的，所述亲水性单体可以为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种，也可以是现有技术中报道的其他可行的亲水性单体。

优选的，所述所述亲水性引发剂为亲水性热或光引发剂，可以为2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮、过硫酸钾等，也可以是现有技术中报道的其他可行的亲水性引发剂。

优选的，所述疏水性单体可以为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯中的至少一种，也可以是现有技术中报道的其他可行的疏水性单体。

优选的，所述亲油性引发剂为疏水性热或光引发剂，可以为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氧化环氧引发剂等，也可以是现有技术中报道的其他可行的亲油性引发剂。

进一步的，所述油溶性溶剂可以是现有技术中报道的任意可行的油溶性溶剂，例如对二甲苯、间二甲苯、甲苯、四氯化碳等。

进一步的，上述制备方法中，所述药物和末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物的质量比1~20：100，例如1:100、2:100、5:100、8:100、10:100、12:100、15:100、18:100、20:100。药物的多少可以药物的种类、不同的病症以及不同的用药部分等实际情况进行选择。

进一步的，上述制备方法中，以末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物与单体总质量为100%计，其中末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为20~60wt%，单体含量为40~80wt%。例如，末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为20wt%，单体含量为80wt%；末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为30wt%，单体含量为70wt%；末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为40wt%，单体含量为60wt%；末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为50wt%，单体含量为50wt%；末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为60wt%，单体含量为40wt%。当两亲三嵌段共聚物为可降解材料时，可以通过调整其分子量和含量来实现不同的降解速度。

进一步的，单体的浓度影响所得形状记忆高分子材料的形状记忆性能，在一定浓度范围内，随着单体浓度的增加，材料的形状记忆能力也增加。当单体的浓度小于2.62mol/L时，材料的回复率在85~95%，当单体浓度大于2.62 mol/L时，材料的回复率大于95%，当单体浓度在2.62-10.87 mol/L 之间时，材料的固定率和回复率都在99%以上，因此单体浓度优选为2.62-10.87 mol/L。

进一步的，上述制备方法中，引发剂的用量可以根据现有技术中的常规用量进行选择。在本发明某一具体实施方式中，引发剂用量为步骤（2）的单体质量的1-2%。

进一步的，上述制备方法中，溶剂的用量可以根据形成胶束的尺寸和数量等情况进行选择，优选的，溶剂的用量保证嵌段共聚物浓度大于其临界胶束浓度。

进一步的，上述步骤（1）中，将末端双键功能化的两亲性三嵌段可降解共聚物和药物通过搅拌、超声等方式分散到溶剂中，优选采用超声的方式分散。

进一步的，上述步骤（2）中，原位自由基聚合在无氧条件下进行，聚合反应在光或热作用下引发。光聚合或热聚合的反应条件可以参照现有技术中公开的方式进行，对本领域技术人员来说不具有技术难度。

进一步的，上述步骤（2）中，含有单体和引发剂的混合物放入具有所需形状的模具中或者放入3D打印设备中进行反应，以形成所需形状的产品。

进一步的，本发明提供了一种优选的制备方法：

1、称取20~60重量份的末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物，然后称取一定量的药物，使药物和三嵌段共聚物的质量比为1~20：100，将上述物质分散在溶剂中，超声分散，使三嵌段共聚物形成纳米胶束或纳米反胶束，药物全部溶解在胶束或反胶束内。

2、向上述反应体系中加入40~80重量份的单体，再加入单体质量1%~2%的引发剂，氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，将混合物加入具有所需形状的模具或者3D打印机中，在热或光的作用下进行原位自由基聚合，得到形状记忆高分子凝胶材料，经过干燥除去溶剂，得到具有药物释放功能的形状记忆高分子材料。

本发明所得具有药物释放功能的形状记忆高分子材料与现有溶胀法得到的产品相比具有药物控释、更高的模量、更高的力学强度、更高的回复力、快速响应等优势，该产品也在本发明保护范围之内。

基于本发明产品的优异性能，本发明具有药物释放功能的形状记忆高分子材料在生物医学器械领域、药物释放领域、组织工程领域或血管支架领域的应用。

本发明还提供了一种形状记忆产品，该形状记忆产品由上述具有药物释放功能的形状记忆高分子材料制成，或者以上述具有药物释放功能的形状记忆高分子材料为原料之一制成。

进一步的，所述形状记忆产品为植入手术器械、体外治疗设备、组织支架材料、血管和神经修复材料或创伤敷料。

本发明具有药物控释、高回复力和快速响应的形状记忆高分子材料，与现有技术和形状记忆高分子材料相比，具有以下优势和有益效果：

（1）由于三嵌段共聚物末端的双键聚集在胶束或反胶束的外部，溶解药物的胶束或反胶束可以作为纳米级多位点交联剂，通过一步法直接和单体共聚即可得到形状记忆材料，由于交联中心的双键密度高，不仅固化速度快，而且无需传统方法的交联、溶胀药物和重新除去溶剂步骤，制备方法简单、方便、高效、省时。

（2）本发明具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的药物是溶解到纳米胶束或反胶束内的，由于胶束和药物分子具有相似相容作用，载药量更高、溶解量方便控制，而且药物包裹在胶束或反胶束中，以纳米尺度均匀分布在聚合物基体中，药物分子分布均一，不会团聚和沉淀，具有更稳定和持续的药物释放效果，不会破坏本体材料的机械强度和功能。

（3）通过调整胶束或反胶束分子链段的亲疏水性即可溶解不同亲疏水性的药物，无需改变形状记忆基体材料的性质，材料性能更容易控制，合成更加方便。

（4）胶束或反胶束作为多位点（活性双键全部聚集在胶束或反胶束的外部）纳米交联剂，在保持优异的形状固定率和回复率条件下，能够显著提高材料的模量、力学强度、形状回复力、形状回复速度和形状记忆循环性能。

（5）本发明末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物优选为含有大量酯基的可降解大分子，该单体在聚合物基体中均匀的分布，通过该三嵌段共聚物的分子量和含量，可以方便调控最终产品的降解性和降解速率，使产品具有更稳定的降解性。

（6）本发明具有药物释放功能、高模量、高力学强度、大的回复应力和高的回复速度的形状记忆高分子材料在生物医学器械、药物释放、组织工程和血管支架等领域具有广泛的应用前景。

附图说明

图1：本发明具有药物释放功能的的形状记忆高分子材料的制备机理图；

图2：实施例1和参照样的应力-应变曲线；

图3：实施例1和参照样的存储模量-温度曲线；

图4：实施例1和参照样的损耗角正切-温度曲线；

图5：实施例1的形状记忆效应循环曲线；

图6：参照样的形状记忆效应循环曲线；

图7：实施例1的回复力随时间变化曲线；

图8：参照样的回复力随时间变化曲线；

图9：实施例1的七个形状记忆循环曲线；

图10：实施例4的应力-应变曲线；

图11：实施例4的存储模量-温度曲线和损耗角正切-温度曲线；

图12：实施例4的形状记忆效应循环曲线；

图13：实施例4的回复力随时间变化曲线；

图14：实施例5的应力-应变曲线；

图15：实施例5的存储模量-温度曲线和损耗角正切-温度曲线；

图16：实施例5的形状记忆效应循环曲线；

图17：实施例5的回复力随时间变化曲线；

图18：增溶水含量和药物含量对反胶束粒径的影响；

图19：溶解药物的胶束在材料中的分布扫描电镜图；

图20：实施例6材料在热水中的形状回复过程；

图21：实施例6的十个形状记忆效应循环曲线；

图22：实施例6和参照样的存储模量-温度和损耗角正切-温度曲线。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

产品的表征采用以下标准测试方法：

（1）静态力学性能测试：样品的应力-应变曲线采用Instron 5567型万能拉力试验机（美国INSTRON公司）来进行测试分析。在测试时，按照ASTM（美国材料与试验协会）的标准规定来进行。样品的拉伸速度为5 mm/min，针对每个测试数据都分别进行五次试验。

（2）动态热机械分析（DMA）：采用DMA Q800型动态热机械分析仪（美国TA公司）。材料被剪裁为标准的矩形样条，样条尺寸为15×4×1 mm。采用DMA薄膜拉伸多频应变模式，采用温度斜坡/频率扫描，测试振幅为20 μm，力跟踪为125%，频率1 Hz，预加应力0.001 N，升温速率为3 °C/min。测试温度范围为-50~150 °C，在温度降低到-50 °C时恒温3 min。材料的玻璃化转变温度（T_g）对应于损耗因子tan δ的峰值对应的温度。

（3）形状记忆回复率和固定率测试：采用DMA Q800仪器，利用静态测试程序中的控制力模式来测量形状记忆性能。一个典型的形状记忆过程的测试循环过程如下：将尺寸大小为30 mm × 5 mm × 1 mm的样条安装于DMA空腔的拉伸夹具中，以5 °C /min的升温速率将样条加热至T_d = T_g+15°C，并恒温5 min，记录为ε_n。然后通过逐渐增加应力至样条拉伸至固定应变ε_m。以5 °C/min的降温速率降温至形状固定温度T_f = T_g-30°C，恒温5 min；然后卸载应力到0.001 N，试样发生小幅形变回复，记录此时的应变ε_u，此时形状得以固定。维持夹具应力为0.001 N，再次以5 °C/min的升温速率升温至回复温度T_r = T_d = T_g+15°C，并在此温度下保持20 min，直到材料内应力得到完全释放，材料发生大幅形变回复，回复后的形变记录为ε_p。

形状记忆性能由形状固定率（R_f）与形状回复率（R_r）来量化：

形状回复速度V_r采用下面的公式计算形状记忆回复速度：

式中，t ₇₀代表回复率达到70%所使用的时间。

（4）形状回复力测试：采用DMA Q800仪器，利用静态测试程序中的应变速率模式来测量形状回复力。一个典型的形状记忆过程的测试循环过程：以5 °C/min的升温速率将样条加热至T_d = T_g+15°C，并恒温5 min；然后以10%/min的速率拉升样本至应变量为15%；降温到固定温度T_f = T_g-30°C，将力设置为零，然后维持样本应变量不变，再次以5 °C/min的升温速率升温至T_r = T_d = T_g+15°C，并在此温度下保持20 min，直到材料内应力得到完全释放，记录形状回复过程产生的应力。

（5）药物释放和降解性能：将样本剪成10*10*0.5mm³大小，浸泡到温度为37 °C和pH=7磷酸盐缓冲溶液中（0.1 mol L^-1 Na₂HPO₄和0.063 mol L^-1 KH₂PO₄）。每隔一天用紫外光谱仪测试溶液中释放的药物，然后再次浸泡到新的溶液中，药物释放速率记为mg/d（毫克每天）。其中，制剂在给药初期会迅速大量地释放药物的突释（Burst）以24 h的药物累积释放量（wt%）来衡量其程度。不含药物的样品（20*20*0.5mm³）的降解实验同样浸泡到上述溶液环境中，每隔15天取出称重，干燥、称重计算降解量，降解速率记为每30天样品的质量损失（wt%）。

实施例1

1、将152.45 mmol末端丙烯酸酯基功能化的聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇三嵌段共聚物（PEG₂₅₀₀-PCL₄₀₀₀-PEG₂₅₀₀）和0.1 g依诺沙星溶解到18 ml去离子水中，超声分散60 min，使三嵌段共聚物形成纳米胶束，药物全部溶解在胶束内。

2、待到完全溶解后，加入3.25 g丙烯酸羟乙酯、1.89 g丙烯酸和0.064 g光引发剂2, 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内，注入反应混合液的多个模具置于紫外装置下进行光交联反应，其中紫外光强度为10 mW/cm²。模具前后各光照20 min，待反应结束之后，将交联后的聚合物材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应或水响应型形状记忆高分子材料。

为了与上述所得的材料进行对比研究，除了将溶剂去离子水换成相同含量的四氢呋喃、不加入依诺沙星之外，其他操作步骤和使用的所有原料及其含量完全与上面的方法相同。因为三嵌段共聚物不能形成胶束，因此使用溶胀的方法把相同含量的药物溶胀到材料中得到化学组成相同的参照样。溶胀方法是：将0.1 g依诺沙星溶解到20 ml 四氢呋喃中，然后将干燥好的形状记忆材料浸泡到四氢呋喃溶液中，使药物全部溶胀到材料中，然后经过真空干燥得到负载药物的材料。

对实施例和参照样进行测试，结果如图1-9和表1-2所示。

从测试结果可以看出，在机械性能方面，实施例1样品的拉伸强度达到7.5 MPa，是参照样的2.3倍；实施例1样品的室温模量为2200 MPa，是参照样的8.2倍。在形状记忆性能方面，实施例1样品在保持优异的形状固定率和回复率的前提下，回复速度是参照样的2倍，回复应力是参照样的2.9倍，而且具有优异的形状记忆循环性能，7个循环后的固定率仍保持97%，回复率保持100%（附图9）。实施例1药物的突释为26 wt%，药物释放速率为7 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为1.2 wt%。对于参照样来说，药物的突释高达55 wt%，药物释放速率为13 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为1.4 wt%。可以看出实施例1具有更稳定的药物释放性能。

实施例2

1、同实施例1。

2、待到完全溶解后，加入3.25 g丙烯酸羟乙酯、1.89 g丙烯酸和0.064 g过硫酸钾。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内，注入反应混合液的多个模具放入烘箱内，在温度45 °C条件下反应12 h。待反应结束之后，将交联后的聚合物材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应或水响应型形状记忆高分子材料。

实施例3

1、同实施例1。

2、待到完全溶解后，加入3.25 g丙烯酸羟乙酯、1.89 g丙烯酸和0.064 g过硫酸钾。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内，注入反应混合液的多个模具置于紫外光固化打印机中进行光交联反应，紫外光固化打印机的紫外光强度为30 mW/cm^-2，打印速度为50 mm/hour。将打印好的材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应或水响应型形状记忆高分子材料。

实施例4

1、同实施例1。

2、待到完全溶解后，加入1.2 g甲基丙烯酸、0.994 g丙烯酰胺、2.94 g N-异丙基丙烯酰和0.064 g光引发剂2, 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内，注入反应混合液的多个模具置于紫外装置下进行光交联反应，其中紫外光强度为10 mW/cm²。模具前后各光照20 min，待反应结束之后，将交联后的聚合物材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应或水响应型形状记忆高分子材料。

经测试，实施例4样品的拉伸强度达到42.7 MPa，断裂伸长率193%；室温模量为4632 MPa，玻璃化温度为69 °C；形状固定率和回复率分别为97.6%和98.6%；回复速度为9.7% min^-1；回复力为1.5 N。实施例4的药物突释为34 wt%，药物释放速率为8 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为0.6 wt%。部分测试结果如图10-13所示。

实施例5

1、将300 mmol末端丙烯酸酯基功能化的聚乙二醇-聚DL-丙交酯-聚乙二醇三嵌段共聚物（PEG₃₀₀₀-PDLLA₄₅₀₀-PEG₃₀₀₀）和0.2 g吲哚美辛溶解到30 ml的去离子水中，超声分散60min，使三嵌段共聚物形成纳米胶束，药物全部溶解在胶束内。

2、待到完全溶解后，加入3.5 g丙烯酰胺、2.6 g丙烯酸和0.065 g过硫酸钾。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内。将模具放入烘箱内，在温度45 °C条件下反应12 h，待反应结束之后，将交联后的聚合物材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应或水响应型型形状记忆高分子材料。

经测试，实施例5样品的拉伸强度达到16 MPa，断裂伸长率133%；室温模量为1429MPa，玻璃化温度为39 °C；形状固定率和回复率均分别为98.1%和99.2%；回复速度为12.4 %min^-1；回复力为3.8 N。实施例4的药物突释为42 wt%，药物释放速率为5 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为1.8 wt%。部分测试结果如图14-17所示。

实施例6

将5 g末端丙烯酸酯基功能化的聚DL-丙交酯-聚乙二醇-聚DL-丙交酯三嵌段共聚物（PDLLA₁₂₀₀-PEG₂₀₀₀-PDLLA₁₂₀₀），50~160 μL水和0.05~0.5 g羟基喜树碱溶解到10 g对二甲苯中，涡流混合30 min，然后超声分散60 min，使三嵌段共聚物形成纳米“反胶束”，药物和水全部增溶在反胶束内。随着诱导胶束的水含量从50 μL增大到160 μL，增溶的药物也从0.05g增大到0.5 g，而且胶束的粒径逐渐增大（见图18）。

以120 μL水和0.12 g羟基喜树碱得到的反应体系为例，待到完全溶解后，向其中加入7 g甲基丙烯酸甲酯、3 g丙烯酸甲酯和0.02 g偶氮二异丁氰。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内。将模具其放入烘箱内，在温度55°C条件下反应24 h，待反应结束之后，将交联后的聚合物材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应型形状记忆高分子材料。经测试，材料中反胶束粒径较大，用扫面电镜可以观察到材料中溶解药物的胶束，以圆形颗粒分布在材料中，如图19所示。

为了本发明所述的材料进行对比研究，除了不加50~160 μL水和羟基喜树碱外，其他操作步骤和使用的所有原料及其含量完全相同。此时，由于没有水的存在，不能诱导三嵌段共聚物形成“反胶束”，然后使用溶胀的方法把相同含量的药物溶胀到材料中得到化学组成相同的参照样。溶胀的方法是：将0.12 g羟基喜树碱溶解到20 ml甲苯中，将固化干燥的形状记忆材料浸泡到甲苯溶液中，使药物完全溶胀到材料里，然后真空经过干燥得到负载药物的参照样。

经测试，实施例6样品的Tanδ半峰宽为21.1°C，远远低于参照样的49.6°C，由于半峰宽越窄，形状记忆回复速度越快，这说明实施例6样品较参照样具有快速的形状回复能力，在温度为热转变温度的水中，不到1秒钟即可回复，如图20所示。

在形状记忆性能方面，实施例6样品和参照样测试结果如图21-22和表3所示。

从结果看，实施例6在保持优异的形状固定率和回复率的前提下，回复速度是参照样的3.2倍，回复应力是参照样的4.5倍，而且具有优异的形状记忆循环性能，10个循环后的固定率仍保持99%，回复率保持99.9%（图21）。当加入120 μL水和0.12 g羟基喜树碱时，实施例6药物的突释为39 wt%，药物释放速率为12 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为1.2 wt%。对于参照样来说，药物的突释高达61 wt%，药物释放速率为18 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为1.6 wt%。

实施例7

将6.5 g末端丙烯酸酯基功能化的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物（PCL₁₀₀₀-PEG₂₀₀₀-PCL₁₀₀₀），100 μL水和0.1 g盐酸阿霉素溶解到12 g对二甲苯中，涡流混合30 min，然后超声分散60 min，使三嵌段共聚物形成纳米“反胶束”，药物和水全部增溶在反胶束内。

待到完全溶解后，向其中加入7 g甲基丙烯酸甲酯、3 g丙烯酸甲酯和0.02 g偶氮二异丁氰。氮气鼓泡20 min以除去溶解的氧，用一次性注射器将混合液缓缓注入玻璃模具内。将模具其放入烘箱内，在温度55 °C条件下反应24 h，待反应结束之后，将交联后的聚合物材料从模具中取出放到聚四氟乙烯薄膜上，置于60 °C烘箱内干燥12 h，然后将温度升高到80 °C真空干燥12 h，得到所述的形状记忆高分子材料，该材料为温度响应型形状记忆高分子材料。

经测试，所得样品的玻璃化温度为49 °C，形状固定率为100.0%，形状回复率为99.4%，形状回复速度为25.5% min^-1，回复力为1.15 N。实施例7药物的突释为28 wt%，药物释放速率为4 mg/d；降解速率：每30天样品的质量损失为0.9 wt%。

Claims

1.一种具有药物释放功能的形状记忆高分子材料的制备方法，其特征是包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物为ABA型或BAB型，其中A为亲水性链段，B为疏水性链段；优选的，所述亲水性链段为聚乙二醇，所述疏水性链段为聚己内酯、聚DL-丙交酯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：当药物为疏水性药物时，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物为ABA型，所述单体为亲水性单体，所述引发剂为亲水性引发剂，所述溶剂为水；当药物为亲水性药物，所述末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物为BAB型，所述单体为疏水性单体，所述引发剂为亲油性引发剂，所述溶剂为油溶性溶剂。

4.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：优选的，所述亲水性单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺中的至少一种；优选的，所述亲水性引发剂为2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮或过硫酸钾；优选的，所述疏水性单体为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯中的至少一种；优选的，所述亲油性引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化苯甲酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢或氧化环氧引发剂；优选的，所述油溶性溶剂为对二甲苯、间二甲苯、甲苯或四氯化碳。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：优选的，药物和末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物的质量比1~20：100；优选的，以末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物与单体总质量为100%计，其中末端双键功能化的两亲性三嵌段共聚物含量为20~60wt%，单体含量为40~80wt%。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（2）中，原位自由基聚合物在无氧条件下进行，由光或热引发聚合；步骤（2）中，将含有单体和引发剂的混合物放入具有所需形状的模具中或者放入3D打印设备中进行原位自由基聚合反应，以形成所需形状的产品。

7.按照权利要求1-6中任一项所述的方法制得的具有药物释放功能的形状记忆高分子材料。

8.权利要求7所述的具有药物释放功能的形状记忆高分子材料在生物医学器械领域、药物释放领域、组织工程领域或血管支架领域的应用。

9.一种形状记忆产品，其特征是：由权利要求7所述的具有药物释放功能的形状记忆高分子材料制成，或者以权利要求7所述的具有药物释放功能的形状记忆高分子材料为原料之一制成。

10.根据权利要求9所述的形状记忆产品，其特征是：所述形状记忆产品为植入手术器械、体外治疗设备、组织支架材料、血管和神经修复材料或创伤敷料。