CN100540069C - 生物可降解活性医用组织粘合剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生物可降解活性医用组织粘合剂及其制备。所述粘合剂包括用于粘合软组织、粘合牙科硬组织、粘合骨科硬组织的粘合剂，其液相为甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环酯类大分子单体，醇类为中心嵌段的官能团生物降解交联剂，乙烯吡咯烷酮，N，N-二甲基对甲苯胺，氢醌等；固相为胶囊化的天然骨粉，致孔剂，过氧化苯甲酰等。其制备方法包括将液相和固相混合，得到的粘合剂使用操作简单，材料的生物相容性良好，具有可调控的力学强度及降解速率。

Description

生物可降解活性医用组织粘合剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用粘合剂，具体是一种生物可降解活性医用组织粘合剂及其制备方法。

背景技术

人体器官或组织往往因外伤、炎症、肿瘤，先天畸形或手术时造成损伤或缺损，从而丧失其原有的功能。因此，适用于各种组织修复的医用粘合剂的研究和开发成为全球性的问题，是生物材料研究中一个非常活跃的领域。现有的医用粘合剂可分为两大类，一类是软组织粘合剂，主要为a-羟基丙烯酸酯类快速粘合剂和纤维蛋白粘合剂；另一类为硬组织粘合剂，主要为传统的甲基丙烯酸甲酯为基质的骨水泥和活性磷酸盐类的骨水泥。

a-羟基丙烯酸酯类快速粘合剂和纤维蛋白粘合剂这两种软组织粘合剂在临床上应用广泛，具有快速粘合，生物相容性较好等优点，但是软组织粘合剂的软肋在于其力学强度很差，降解速率不能调节，无法适应各种不同组织的粘合。并且由于a-羟基丙烯酸酯类粘合剂聚合后变成白色不透明状，不适于应用于某些精细的眼科手术。

骨水泥是在骨矫形修复过程中，用于填补缺损和固定移植体的材料，早期曾使用过石膏等。1960年，英国人Charnley[1]首次将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)用于固定矫形移植体。这类骨水泥由两相组成，固相为PMMA高聚物，液相为MMA单体，两相混合后通过聚合反应而固化。PMMA骨水泥的优点是易于塑型，使用方便，能够牢靠地固定移植体，因而早期得到了广泛地应用；但PMMA骨水泥难以吸收，植入体内始终作为异物存在，这是PMMA骨水泥存在的最大不足；生物相容性差，不能与骨组织直接结合，在两者之间会产生纤维层，进而导致炎症；机械强度低，会导致骨水泥断裂，产生碎片，从而引起移植体的松动[2]；固化时强放热(高达110℃)，会引起周围组织的坏死，同时，在体液中会不断释放出有毒单体[3]。因而人们一直在寻求能替代它的生物活性骨修复材料。

具有生物活性的磷酸钙骨水泥(CPC)是由两种或两种以上磷酸钙粉末，加上调和剂，调成糊状注入修复部位，能在人体内环境和温度下自行固化，其成分最终转化为与人体骨结构相似的羟基磷灰石(HAP)，具有良好的生物相容性、骨传导性和可吸收性[4]，因此，CPC很快就取代了生物相容性差的PMMA骨水泥，成为了研究的热点，现已广泛应用于临床。然而，作为一种纯粹的无机材料，CPC存在脆性大、力学性能不足、降解缓慢等缺点，使其应用受到了一定程度的限制，目前主要用于非承重骨的修复。因此，制备具有优异力学性能的生物活性骨水泥，使其能够用于承重骨的修复，是当前骨水泥研究的一个热点。

为了获得高强度的骨水泥，目前研究最为广泛的是由生物活性无机粉末与有机树脂混合而形成的骨水泥。这类骨水泥不仅具有较高的力学性能，而且具有良好的生物活性，因而成为研究人员关注的焦点。例如，一种新型的GBC骨水泥，这类骨水泥由PMMA树脂/生物活性无机填充物(羟基磷灰石(HAP)粉末、生物活性玻璃珠或玻璃-陶瓷粉末)组成。与传统的PMMA骨水泥相比较，GBC骨水泥不仅具有良好的可操作性，而且具有良好的力学和骨诱导性；生物学性能测试结果显示，在动物骨和GPC骨水泥之间不会产生纤维层，而在PMMA骨水泥和骨之间则观察到有纤维层的生成，这表明GPC骨水泥与骨的结合强度显著高于相应的PMMA骨水泥。最近，Kim等[9]构建了一种由羟基磷灰石(HAP)、壳聚糖粉末和PMMA树脂所组成的生物活性骨水泥(BBC)，BBC骨水泥的生物相容性和骨诱导性也显著优于单一的PMMA骨水泥。

通过上述方法虽然有效改善了传统PMMA骨水泥的生物相容性以及避免了单一磷酸钙骨水泥脆性大的不足，且制备的复合型骨水泥具有一定的生物活性，但仍存在以下问题：

(1)采用PMMA为基体相，无法避免PMMA固有的一些缺点，如难以吸收、生物固化过程中强放热、释放有毒性单体等。

(2)生物无机填料主要是采用经高温烧结的人工合成羟基磷灰石，HAP的生物相容性和钙离子的吸附能力在高温处理过程中会明显降低，从而将不可避免地导致骨水泥的生物活性的下降。

(3)上述复合型骨水泥在体内成型时形成块状，不存在孔洞。不利于细胞，组织生长进入缺损部位。

(4)另外，这类复合型骨水泥的力学强度还有待于进一步提高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供一种适用于不同组织粘合的生物可降解活性医用组织粘合剂，其使用操作简单，材料的生物相容性良好，具有可调控的力学强度及降解速率。

本发明的目的还在于提供所述粘合剂的制备方法。

本发明的粘合剂包括用于粘合软组织、牙科硬组织和骨科硬组织三种生物可降解活性医用组织粘合剂。其液相为甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环酯类(例如丙交酯，乙交酯，己内酯等)形成的大分子单体(macromonomer)，聚酯(聚乳酸，聚乙交酯，聚己内酯等)为降解单元、醇类(聚乙二醇，甘油，季戊四醇等多羟基物质)为中心嵌段的官能团生物降解交联剂(biodegradable cross-linking agent)，乙烯吡咯烷酮(N-Vinylpyrrolidone)，N，N-二甲基对甲苯胺(N，N-Dimethyl-p-toluidine)，氢醌(Hydroquinone)等；固相为胶囊化的天然骨粉，致孔剂(磷酸化壳聚糖，羧甲基壳聚糖，壳寡糖)，过氧化苯甲酰(Benzoyl peroxide)等。

本发明的用于粘合软组织的生物可降解活性医用组织粘合剂，由以下重量的组分组成：

单体                    15～45％

生物降解交联剂          20～35％

乙烯吡咯烷酮            30～63％

过氧化苯甲酰            1.5％

氢醌                    占总量的20～75ppm

N，N-二甲基对苯胺       0.5％

上述除氢醌以外的组分用量总和为100％；

所述单体是甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环丙交酯、乙交酯或己内酯单体；所述生物降解交联剂是聚乙二醇、甘油或季戊四醇为中心嵌段的官能团生物降解交联剂。该粘合剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将单体、生物降解交联剂溶解于乙烯吡咯烷酮中；

(2)加入过氧化苯甲酰和氢醌，得到透明溶液；

(3)将N，N-二甲基对苯胺滴入透明溶液中，混合均匀。

用于粘合牙科硬组织的生物可降解活性医用组织粘合剂，由以下百分重量的组分组成：

单体                    25％～50％

生物降解交联剂          15％～30％

乙烯吡咯烷酮            20％～55％

光引发剂IRGACURE 2959   2.0～4.0％

上述组分用量总和为100％；

所述单体是甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环丙交酯、乙交酯或己内酯单体；所述生物降解交联剂是聚乙二醇、甘油或季戊四醇为中心嵌段的官能团生物降解交联剂。该粘合剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将单体、生物降解交联剂溶解于乙烯吡咯烷酮中；

(2)加入光引发剂IRGACURE 2959(紫外光固化引发剂，瑞士汽巴精细化学品有限公司制造)。

用于粘合骨科硬组织的生物可降解活性医用组织粘合剂，由以下重量的组分组成：

单体                    20％～30％

生物降解交联剂          5％～10％

乙烯吡咯烷酮            10％～20％

N，N-二甲基对苯胺       0.25％

氢醌                    占总量的10～35ppm

胶囊化天然骨粉          45％

致孔剂                  5％

过氧化苯甲酰            1.5％；

上述除氢醌以外的组分用量总和为100％；

所述单体是甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环丙交酯、乙交酯或己内酯单体；所述生物降解交联剂是聚乙二醇、甘油或季戊四醇为中心嵌段的官能团生物降解交联剂。

所述致孔剂优选磷酸化壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳寡糖中的一种或一种以上混合物。

所述胶囊化天然骨粉是市售商品，也可由下述方法制备得到：将天然骨粉加入聚乙二醇-聚乳酸共聚物水溶液中，超声分散，过滤，真空干燥。

该粘合剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将单体、生物降解交联剂溶解于乙烯吡咯烷酮中；

(2)加入N，N-二甲基对苯胺和氢醌，得到透明溶液；

(3)将胶囊化天然骨粉，致孔剂和过氧化苯甲酰混合得到混合物，将混合物加入到步骤(2)得到的透明溶液中混合均匀。

本发明所采用的单体，为甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环酯类单体(macromonomer)，所述环酯类为丙交酯、乙交酯或己内酯。可以利用甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)分子中的末端羟基引发丙交酯(D，L-LA)、乙交酯或者己内酯进行开环聚合，采用本体封管聚合方法制备末端双键功能化的大分子单体。

选用丙交酯时，形成末端双键功能化的PLA-HEMA大分子单体，包括MC-3(甲基丙烯酸羟乙酯接枝聚乳酸大分子单体3)或者MC-5(甲基丙烯酸羟乙酯接枝聚乳酸大分子单体5)，其分子式如下所示：

其制备方法可以采用下列步骤：

(1)室温下将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和丙交酯(D，L-LA)以n(HEMA)/n(D，L-LA)＝1∶n(n＝5，10，15，20)的比例加入到安培瓶，再加入催化剂辛酸亚锡(用量为D，L-LA总重量的0.03％)和阻聚剂氢醌(用量为HEMA单体总质量的0.1％)，抽真空6小时脱除溶剂、水分和氧，然后熔封反应瓶；

(2)加热反应瓶直至反应物完全熔融，置于130℃的烘箱反应24小时得到粗产物；

(3)用四氢呋喃完全溶解粗产物后过滤，将滤液逐滴加入到大量的蒸馏水中，纯化后得沉淀物，沉淀物经真空干燥至恒重，得到PLA-HEMA大分子单体。

本发明所采用的生物降解交联剂，是醇类为中心嵌段的官能团生物降解交联剂，包括双乙烯基生物降解交联剂、三乙基型生物降解交联剂或四乙基型生物降解交联剂。

所述双乙烯基生物降解交联剂是PLA-PEG-PLA(聚乙二醇-聚乳酸)三嵌段共聚物末端羟基用丙烯酰氯功能化的双乙烯基生物降解交联剂，其分子式如下所示：

其制备方法可以采取下列步骤：

(1)将用封管聚合方法制备的PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物放入圆底烧瓶，加入三乙胺使PLA-PEG-PLA与三乙胺的物质的量之比为1∶4，再加入二氯甲烷稀释并磁力搅拌均匀得到预聚物；

(2)按预聚物物质的量∶丙烯酰氯物质的量＝1∶4的比例将丙烯酰氯加入恒压漏斗，用二氯甲烷稀释，然后在冰浴中以4滴/秒的速度将丙烯酰氯滴入预聚物溶液反应6小时，在室温反应24小时得到粗产物；

(3)过滤除去粗产物中三乙胺盐酸盐沉淀，用5％的稀盐酸溶液洗涤除去过量的三乙胺，分液，将下层清液再用5％的碳酸氢钠溶液洗涤中和盐酸，至pH为6.4，静置分液。向产物溶液中加入一定量的无水硫酸镁干燥12小时，过滤；用已干燥的正己烷沉淀粗产品，分液，纯化后产物真空干燥至恒重，得到双乙烯基生物降解交联剂。

本发明中，所用的甲基丙烯酸羟乙酯含有活性羟基，是无色透明液体，溶于水，它的均聚物具有良好的血液相容性，广泛用于骨科和牙科材料。用甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合丙交酯形成的大分子单体，可以通过投料比来控制大分子单体的分子量，即保持了聚乳酸良好的力学性能，同时引入了活性双键，易于引入其他链锻从而改善聚乳酸材料的亲水性。保持了两种材料良好的生物相容性、生物活性和力学性能。

所用的乙烯基吡咯烷酮不仅单体溶于水，而且它的均聚物——聚乙烯基吡咯烷酮也溶于水。聚乙烯吡咯烷酮具有许多优良的物理化学性能，如生理相容性、增溶性、成膜性、水溶性等。对眼球有很好的亲和性，是用来制作隐形眼镜的常用材料。聚乙烯吡咯烷酮虽然不降解，但是它溶于水，能在体内通过体液循环最终排出体外，对人体细胞无损害作用。

所用的聚乙二醇是水溶性高分子，含有活泼羟基。分子量变化可成线性控制，引入分子量可调控的可降解聚酯片段，末端羟基丙烯酰氯功能化后得到双乙烯基生物降解交联剂，具有可调控的亲疏水性，降解性能及活性的末端双键，易于反应。

所用的磷酸化壳聚糖，羧甲基壳聚糖，壳寡糖均为水溶性天然高分子具有良好的生物相容性和生物降解性，在体液环境中可以从固化后的骨水泥块中溶出，形成孔洞，并通过致孔剂的加入量，颗粒大小可以控制形成孔洞的大小以及孔隙率，有利于细胞，组织长入缺损部位。尤其特别是磷酸化壳聚糖还可以做为大分子模版，在体液里指导生物矿化作用，有利于形成羟基磷灰石。

本发明还可采用超临界CO2流体萃取(SFE-CO2)技术，由于该技术具有低温操作、不使用有机溶剂等优点，使用该技术去除天然骨中潜在的主要抗原成分，处理后的天然骨粉不仅具有天然骨特殊的生物活性，而且还可以尽可能降低材料在植入体内后的免疫排斥反应。

本发明提供的适用于不同组织粘合的生物可降解活性医用组织粘合剂，与现有的医用粘合剂比较，具有以下的优点：

(1)虽然现在的骨水泥的品种很多，但至今尚未发现有降解速率，力学性能可调的多孔活性骨水泥。本发明提供的可注射生物降解活性骨水泥，可以通过不同的组成来满足修复软组织或硬组织的修复。

(2)生物降解交联剂与生物相容性良好的烯类单体(乙烯基吡烙烷酮(NVP)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、末端双键功能化的聚乳酸大分子单体等)不仅可在室温或辐射光源(紫外或蓝光)下快速交联，并且，这种网状聚合物的聚合热低，形成透明的聚合物，并具有可调控的力学性能。

(2)网状聚合物具有可调控的降解性能，因此可根据适用于不同组织修复，调配与细胞生长速率相匹配的粘合剂。网状聚合物可逐渐转变为在体液环境下能够溶解或可降解吸收的线形分子，降解产物最终可通过人体的新陈代谢排出体外。

(3)采用的骨粉(HAP)不仅具有天然骨特殊的生物活性，而且，还尽可能降低了材料在植入体内后的免疫排斥反应。胶囊化的天然骨粉更易与高聚物的本体融合，使无机相和有机相混合良好，降低两相界面能。

(4)生物降解交联剂的组成和性能(分子量、降解速度、交联速度等)可通过改变PEG的分子量和选择不同的降解单元(PLA、聚乙醇酸(PGA)以及两者的共聚物(PLGA)等)以及控制不同结构单元的长度来进行调节。

(5)致孔剂的加入可以在修复的部位形成大小及孔隙率可控的孔洞，由利于细胞黏附增值，形成新生的骨组织。

(5)用于粘合骨科硬组织的粘合剂在人体内不仅可降解吸收，还兼有天然骨粉特殊的生物活性和网状聚合物优异的力学性能；而且，骨水泥的力学性能、降解速度以及固化时间可通过改变生物降解交联剂的组成和用量、选用不同的烯类单体和调节有机/无机成分配比来控制，对于满足不同组织的损伤或缺损骨(承重和非承重骨)的修复具有重要的实际意义。

适用于注入骨骼系统(如四肢，脊柱，骨盆)中骨性结构的非先天性开放性骨骼缺损/缝隙中，并使其原位愈合。这些开放性骨腔可能是由手术造成的骨性缺损或者是由外伤对骨骼造成的骨性缺损，粘合剂可用作骨腔填充物，能在骨骼修复过程中逐渐降解，循环代谢至体外，活性成分可被吸收并被新生的骨组织所取代。

具体实施方式

实施例1

将0.22g大分子单体(MC-5)，0.34g可降解交联剂溶于0.44g的乙烯吡咯烷酮单体中，加入0.0075g的过氧化苯甲酰和30ppm的氢醌得到均一、稳定的透明溶液组分A。

在粘合皮肤裂伤时，术者先经彻底清理创伤后，不用麻醉、止血，利用左手食、拇指在距创缘0.16～0.18cm处轻轻按后，起着压迫止血的作用，并能使创缘合拢对齐。将0.0050g N，N-二甲基对苯胺滴入组分A中，在1min内混合均匀，将其滴于伤口处使其能将创口完全覆盖上，2min～3min后两手指即可慢慢交叉式松开，观察伤口未再出血、无裂开后覆盖纱布。经检测：伤口8周后吸收降解完全，组织切片显示，材料生物相容性良好。

实施例2

将0.20g大分子单体(MC-3)，0.40g可降解交联剂溶于0.40g的乙烯吡咯烷酮单体中，加入0.0075g的过氧化苯甲酰和30ppm氢醌混合得到均一、稳定的透明溶液组分A。在眼科手术中，角膜小而不整齐的伤口缝合后，在组分A中加入0.005gN，N-二甲基对苯胺，1mim内混合均匀，滴入缝合后不能完全闭合的伤口，2min-3min形成透明膜状物，可有效防止房水漏出。

实施例3

将0.20g大分子单体(MC-5)，0.35g可降解交联剂溶于0.45g的乙烯吡咯烷酮单体中，加入0.0075g的过氧化苯甲酰和30ppm的氢醌得到均一、稳定的透明溶液。

将新西兰大白兔麻醉后仰卧固定，按无菌术原则，上腹部正中切口进入腹腔，提出小肠上段离断。在组分一溶液中加入0.0050gN，N-二甲基对苯胺，1min内混合均匀。用其胶接肠管及膜缘处，3min后检查吻合口无渗漏，将肠管送回腹腔，关腹。12周后吸收降解基本完全。组织切片显示，材料生物相容性良好。

实施例4

将0.28g大分子单体(MC-5)，0.18g可降解交联剂溶于0.55g的乙烯吡咯烷酮单体中，加入0.03g光引发剂IRGACURE 2959，得到均一、稳定的透明溶液。

将患牙窝洞内表层龋坏组织去除，然后用低速球钻仔细地去除深层的软化牙本质，为避免穿髓，洞底可保留少许软化牙本质。患牙75％乙醇消毒，于窝洞底滴入少许生物降解粘合剂，用蓝光照射3-4min，形成坚硬而牢固的盖髓层，表层用复合树脂充填，16周后，x射线光片观察显示，牙根尖周围组织正常，材料基本降解，牙髓有活力。

实施例5

将0.09g大分子单体(MC-3)，0.22g可降解交联剂溶于0.19g的乙烯吡咯烷酮单体中，加入0.005gN，N-二甲基对苯胺和25ppm的氢醌得到均一、稳定的透明溶液组分一。

取新西兰大白兔，雌雄不限。麻醉后，用齿科电钻(低速慢钻、滴生理盐水)在双侧下颌骨体部作成1.2cm×0.6mm的全层缺损，同时切除该范围的颊舌侧骨膜及累及到的下牙槽神经血管束和牙根。将0.45g胶囊化天然骨粉，0.05g致孔剂(磷酸化壳聚糖)和0.0075g的过氧化苯甲酰混合固相组分二加入组分一，1min内混合均匀，将粘合剂注入缺损部位，5-7min固定，分笼饲养。14周后，在骨和材料的结合处分别对材料和骨的表面进行扫描电镜观察，材料与组织结合紧密，原缺损处界线不明显，较难将材料与骨组织区分开，材料的生物相容性较好。

实施例6

将0.22g大分子单体(MC-5)，0.09g可降解交联剂溶于0.10g的乙烯吡咯烷酮单体中，加入0.002gN，N-二甲基对苯胺和20ppm的氢醌得到均一、稳定的透明溶液组分A。取新西兰大白兔，雌雄不限。麻醉后，用咬虎钳在左侧尺骨头下1.5-3.0cm处一段尺骨连同连同骨膜一并截除，造成1.5cm长的骨缺损，然后缝合肌间隙、皮下组织及皮肤。将0.36g胶囊化天然骨粉，0.04g致孔剂(磷酸化壳聚糖)和0.006g的过氧化苯甲酰混合固相组分B加入组分A，1min内混合均匀，将粘合剂经皮肤注射到骨缺损部位。注射时阻力小，无渗漏。5-7min固定后，分笼饲养。20周后，在骨和材料的结合处分别对材料和骨的表面进行x光片和扫描电镜观察，材料连接组织处，骨膜形成良好，骨线连接，材料与组织结合紧密，原缺损处界线不明显，较难将材料与骨组织区分开，材料的生物相容性较好。

实施例7

室温下将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和乙交酯(GA)以n(HEMA)/n(GA)＝1∶n(n＝5，10，15，20)的比例加入到安培瓶，再加入催化剂辛酸亚锡(用量为GA总重量的0.03％)和阻聚剂氢醌(用量为HEMA单体总质量的0.1％)，抽真空6小时脱除溶剂、水分和氧，然后熔封反应瓶；加热反应瓶直至反应物完全熔融，置于130℃的烘箱反应24小时得到粗产物；用四氢呋喃完全溶解粗产物后过滤，将滤液逐滴加入到大量的蒸馏水中，纯化后得沉淀物，沉淀物经真空干燥至恒重，得到PGA-HEMA大分子单体。

实施例8

室温下将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和己内酯(CL)以n(HEMA)/n(CL)＝1∶n(n＝5，10，15，20)的比例加入到安培瓶，再加入催化剂辛酸亚锡(用量为GA总重量的0.03％)和阻聚剂氢醌(用量为HEMA单体总质量的0.1％)，抽真空6小时脱除溶剂、水分和氧，然后熔封反应瓶；加热反应瓶直至反应物完全熔融，置于130℃的烘箱反应24小时得到粗产物；用四氢呋喃完全溶解粗产物后过滤，将滤液逐滴加入到大量的蒸馏水中，纯化后得沉淀物，沉淀物经真空干燥至恒重，得到PCL-HEMA大分子单体。

Claims (9)

1、一种用于粘合软组织的生物可降解活性医用组织粘合剂，其特征在于由以下重量的组分组成：

单体                                  15～45％

生物降解交联剂                        20～35％

乙烯吡咯烷酮                          30～63％

过氧化苯甲酰                          1.5％

氢醌                                  占总量的20～75ppm

N，N-二甲基对苯胺                     0.5％

上述除氢醌以外的组分用量总和为100％；

所述单体是甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环丙交酯、乙交酯或己内酯单体；所述生物降解交联剂是聚乙二醇、甘油或季戊四醇为中心嵌段的官能团生物降解交联剂。

2、根据权利要求1所述的粘合剂，其特征在于所述交联剂包括双乙烯基生物降解交联剂、三乙基型生物降解交联剂或四乙基型生物降解交联剂。

3、权利要求1或2所述粘合剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将单体、生物降解交联剂溶解于乙烯吡咯烷酮中；

(2)加入过氧化苯甲酰和氢醌，得到透明溶液；

(3)将N，N-二甲基对苯胺滴入透明溶液中，混合均匀。

4、一种用于粘合牙科硬组织的生物可降解活性医用组织粘合剂，其特征在于由以下百分重量的组分组成：

单体                          25％～50％

生物降解交联剂                15％～30％

乙烯吡咯烷酮                  20％～55％

光引发剂IRGACURE 2959         2.0～4.0％

上述组分用量总和为100％；

所述单体是甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环丙交酯、乙交酯或己内酯单体；所述生物降解交联剂是聚乙二醇、甘油或季戊四醇为中心嵌段的官能团生物降解交联剂。

5、根据权利要求4所述的粘合剂，其特征在于所述交联剂包括双乙烯基生物降解交联剂、三乙基型生物降解交联剂或四乙基型生物降解交联剂。

6、权利要求4或5所述粘合剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将单体、生物降解交联剂溶解于乙烯吡咯烷酮中；

(2)加入光引发剂IRGACURE 2959。

7、一种用于粘合骨科硬组织的生物可降解活性医用组织粘合剂，其特征在于由以下重量的组分组成：

单体                            20％～30％

生物降解交联剂                  5％～10％

乙烯吡咯烷酮                    10％～20％

N，N-二甲基对苯胺               0.25％

氢醌                            占总量的10～35ppm

胶囊化天然骨粉                  45％

致孔剂                          5％

过氧化苯甲酰                    1.5％；

上述除氢醌以外的组分用量总和为100％；

所述单体是甲基丙烯酸羟乙酯开环聚合环丙交酯、乙交酯或己内酯单体；所述生物降解交联剂是聚乙二醇、甘油或季戊四醇为中心嵌段的官能团生物降解交联剂；

所述胶囊化天然骨粉由下述方法制备得到：将天然骨粉加入聚乙二醇-聚乳酸共聚物水溶液中，超声分散，过滤，真空干燥。

8、根据权利要求7所述的粘合剂，其特征在于所述交联剂包括双乙烯基生物降解交联剂、三乙基型生物降解交联剂或四乙基型生物降解交联剂；所述致孔剂为磷酸化壳聚糖、羧甲基壳聚糖或壳寡糖。

9、权利要求7或8所述粘合剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将单体、生物降解交联剂溶解于乙烯吡咯烷酮中；

(2)加入N，N-二甲基对苯胺和氢醌，得到透明溶液；

(3)将胶囊化天然骨粉，致孔剂和过氧化苯甲酰混合得到混合物，将混合物加入到步骤(2)得到的透明溶液中混合均匀。