CN107982575A - Ldi-pclla-peg-pclla/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法及其产品和应用 - Google Patents

Ldi-pclla-peg-pclla/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法及其产品和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医用材料技术领域的方法，具体是LDI‑PCLLA‑PEG‑PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法及其产品和应用。以聚己内酯聚乳酸‑聚乙二醇‑聚乳酸（PCLLA‑PEG‑PCLLA）为软段、L‑赖氨酸二异氰酸酯（LDI）为硬段的体型交联结构生物支架的主要成分，纳米级羟基磷灰石颗粒作为填充无机材料，通过静电纺丝法来制备这种复合纳米纤维膜。复合后的纤维膜支架起到促骨生长，诱导细胞向成骨细胞分化的作用。

Description

LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法及其产 品和应用
技术领域
本发明涉及一种医用材料技术领域的方法，具体是一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法及其产品和应用。固体部分以聚己内酯聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PCLLA-PEG-PCLLA）为软段结构，L-赖氨酸二异氰酸酯（LDI）为硬段结构，体型交联后作为生物支架的主要成分。纳米级羟基磷灰石颗粒作为填充无机材料，通过静电纺丝法来制备这种复合纳米纤维膜。复合后的纤维膜支架起到促骨生长，诱导细胞向成骨细胞分化的作用。
技术背景
组织和器官的缺损修复一直是影响人类健康的重大问题。长期以来，科学家一直在寻求治疗组织缺损的各种方法、手段和材料。再生医学是一门新兴学科，其基本思路是人体内提取一定数量的正常细胞，进行体外增殖扩增；然后将细胞种植到生物材料上，使其粘附、增殖、分化；把细胞和材料的复合物植入体内缺损位置，随着材料逐渐被降解吸收，细胞外基质不断分泌和组织不断形成，重建功能和形态，达到组织或器官缺损修复的目的。采用生物相容性的高分子支架来模仿细胞外基质的微环境将有利于特定细胞的增殖和分化，这对于组织工程修复领域具有重要的研究和应用价值。
在发展进程中，可降解型材料可以被人体完全降解吸收，不需要二次手术取出，因而受到广泛关注，能为组织缺损提供基本的力学和生理功能支持，材料可以通过降解排除体外，缺损可以完全修复。水凝胶材料由交联包含大量的水却不溶解于水的高分子组成，是一类理想的组织修复材料，用来填充组织缺损和微创填充治疗。由亲水的聚乙二醇（PEG）和疏水的可降解聚酯（PCLLA）组成的三嵌段共聚物（PCLA-PEG-PCLA）在预防肠粘连和作为注射性组织工程材料方面具有广泛的用途。由两亲性嵌段聚合物胶束自组装后形成的凝胶，表面富集大量亲水PEG片段，能有效抵抗蛋白和细胞的粘附。但低分子量的PCLA-PEG-PCLA（PCLA1000-PEG2000-PCLA1000）常温下为液态，经冷冻干燥后的组织支架力学性能较差，因此加入交联性的-NCO-官能团物质的交联剂，增加三嵌段聚合物的力学强度。
羟基磷灰石（HAp）分子式为（Ca2(PO4)6(OH)2）是骨组织中含量较多的一种无机物，它具有良好的生物相容性、可降解性以及促进骨细胞生长的作用。近几年，Hap作为支架填充骨修复材料进行了深入研究，发现材料经Hap混合填充后其力学强度高，可降解，植入后促进骨修复。
静电纺丝技术通过将生物相容性的天然高分子或合成高分子等溶解在特定的溶剂中，通过调整工艺参数，从而可以得到由纳米至微米级纤维所组成的多孔膜或其他生物相容性支架，从而引起广泛的关注。目前，单一组分的电纺纤维膜已有报道，而将PCLA1000-PEG2000-PCLA1000共混改性，并复合Hap粒子通过静电纺丝法制备复合纤维膜尚未见报道。本文通过改性方法制备出LDI-PEG-PCL材料，溶剂共混Hap后，通过静电纺丝方法复合纳米纤维膜，这种复合纤维膜具有优良的生物相容性、可控降解性、促骨生长性能以及杰出的力学性能，是一种应用于骨组织修复工程领域的具有很大的潜力的材料。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制备方法。
本发明的再一目的在于：提供上述方法制备的产品。
本发明的又一目的在于提供产品的应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制备方法，利用静电纺丝技术，其特征在于，以聚己内酯聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PCLLA-PEG-PCLLA）为软段、L-赖氨酸二异氰酸酯（LDI）为硬段的体型交联结构作为生物支架，纳米级羟基磷灰石（HAp）颗粒作为填充无机材料，通过静电纺丝工艺制备，包含以下步骤：
（1）交联支架材料的制备
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至60oC后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应，LDI与PCLLA-PEG-PCLLA的质量比为1:5~1:1，使用磁力搅拌，保持反应温度为60oC过夜反应约48小时；将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA与六氟异丙醇以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液；配成质量浓度9-10%的溶液，室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液；
（2）HAp聚合物交联支架的制备
加入质量分数为0%~20%粒径200~400nm的HAp颗粒，超声处理30分钟磁力搅拌过夜后得到均一的溶液，室温下搅拌后得到一个均一的溶液，将所得溶液装入一个玻璃注射器内，在纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为10 ~15 cm，推流速为0.32 ~ 0.40 mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架。
在上述方案基础上，所述的Hap的制备：将Ca(NO3)2 4H2O和（NH4）2HPO4使用共沉淀法制备羟基磷灰石，取用200~400nm颗粒产物。
共沉淀法制备Hap纳米颗粒并控制粒径为200nm。增强了原水凝胶支架的力学强度，Hap的支架内填充，增加促骨生长效果，促进细胞分化。
步骤（1）LDI与PCLLA-PEG-PCLLA的质量比为1:5~1:1；配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
步骤（2）所述的Hap的颗粒大小为200-400nm，质量分数为0%~20%，且采用静电纺丝工艺进行制备，具体参数为纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为10 ~15 cm，推流速为0.32~ 0.40 mL/h。
本发明提供一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜，根据上述任一所述方法制备得到。
本发明提供一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜在骨修复材料中的应用，促骨生长，诱导细胞向成骨细胞分化。
Hap的制备：
使用共沉淀法制备羟基磷灰石，将Ca(NO3)2 4H2O和（NH4）2HPO4配置成0.5M的溶液，在三口瓶中加入1L Ca(NO3)2 4H2O溶液，并加入约3ml 25%~28%的浓氨水，将PH至调至10左右。取600ml （NH4）2HPO4溶液。用恒流泵以5ml/min的速度滴入三颈烧瓶中，并加机械搅拌600rpm进行混合。滴加完毕并充分反应12小时后，导入大烧杯陈化24小时。倒掉上清液并加入乙醇以阻止Hap继续结晶成大粒径。反复用水合和乙醇进行抽滤洗涤后置于60摄氏度烘箱干燥，后经研磨机研磨后密闭保存待用。
交联支架材料的制备：
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至60oC后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应并使用磁力搅拌，保持反应温度为60oC过夜反应约48小时。将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA与六氟异丙醇以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液。，配成质量浓度~8%的溶液，室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液。将所得溶液装入一个20 mL玻璃注射器内，在电场电压10~15 KV，托盘接收距离为12 ~15 cm，推速为0.32 ~ 0.40 mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到LDI-PEG-PCLLA复合纳米纤维膜支架，完毕后将所得膜放入真空烘箱中室温下干燥过夜备用。
HAp/聚合物交联行支架的制备：
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至60oC后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应并使用磁力搅拌，保持反应温度为60oC过夜反应约48小时。将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA与六氟异丙醇以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，额外加入适量的HAp，超声处理30分钟磁力搅拌过夜后得到均一的溶液。配成质量浓度~8%的溶液，室温下搅拌后得到一个均一的溶液。将所得溶液装入一个玻璃注射器内，在纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为10 ~15 cm，推流速为0.32 ~ 0.40 mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架，完毕后将所得膜放入真空烘箱中室温下干燥过夜备用。
配制PCLLA-PEG-PCLLA的聚合物，具体成分为PCLLA55/45 1700-PEG2000-PCLLA55/45。
按照LDI加入到PCLLA-PEG-PCLLA中的比例为20:1 10:1 5:1，配制成为交联型聚合物凝胶。
按照Hap与上述聚合物凝胶的质量比为0%，5%，10%，20%。
本发明的优点在于：
1. 静电纺丝制备方法简便，适于大量生产富有孔状通道的薄膜材料。
2. 本发明所制备的复合纤维膜支架结合了有机无机材料各组分所具有的优点，使得所制备的复合纤维膜同时具有良好的生物相容性、可降解性、良好的力学性能以及促骨生长性能, 同时微孔结构利于细胞的粘附和爬行。
3.新配方改善了PCLLA-PEG-PCLLA材料的力学性能，通过加入含有-NCO-基团的LDI交联剂，生成具有体型交联的聚合物，包含有硬段和软段成分，能有效的提高了力学性能。Hap颗粒的填入具有力学增强效果。
附图说明
附图1为实施例1、2、3、4中使用的Hap纳米颗粒的SEM照片；
附图2为实施例1中制备的静电纺丝LDI-PEG-PCLLA多孔膜的SEM照片；
附图3为实施例4中制备的静电纺丝LDI-PEG-PCLLA/Hap多孔膜的SEM照片；
附图4为实施例1、2、3、4中细胞生存率曲线；
附图5为细胞附着于LDI-PEG-PCLLA/Hap多孔膜上的光学照片。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至50摄氏度后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应并使用磁力搅拌，保持反应温度为60摄氏度过夜反应约48小时。将所得交联后的物质IPDI-PEG-PCLLA0.2g与六氟异丙醇2g以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液。室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液。将所得溶液装入一个10 mL玻璃注射器内，在纺丝电压10~13 KV，纺丝接收距离为10 ~15 cm，溶液流速为0.32 ~ 0.4 mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架，纺丝完毕后将所得膜放入真空烘箱中室温下干燥过夜备用。
其中，Hap纳米颗粒的SEM照片如附图1所示，静电纺丝LDI-PEG-PCLLA多孔膜的SEM照片如图2所示
本发明用于骨修复材料，将实施例中的纺丝得到的膜材料放入含有MC3T3细胞的培养皿中，细胞生存率见图4胞生存率曲线。
将细胞固定并用染色剂染色后，经荧光显微镜观察图片如图5所示。细胞依附于纤维孔中，说明了支架材料具有良好的生物相容性。
实施例2
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至50摄氏度后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应并使用磁力搅拌，保持反应温度为60摄氏度过夜反应约48小时。将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA0.2g与六氟异丙醇2g以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，额外加入5%（LDI-PEG-PCLLA：Hap质量比）的Hap 0.11g，继续超声处理30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液。室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液。将所得溶液装入一个20mL玻璃注射器内，在纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为12 ~15 cm，推流速为0.32 ~ 0.40mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架，完毕后将所得膜放入真空烘箱中室温下干燥过夜备用。
实施例3
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至50摄氏度后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应并使用磁力搅拌，保持反应温度为60摄氏度过夜反应约48小时。将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA0.2g与六氟异丙醇2g以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，额外加入10%（LDI-PEG-PCLLA：Hap质量比）的Hap0.22g，继续超声处理30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液。室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液。将所得溶液装入一个20mL玻璃注射器内，在纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为12 ~15 cm，推流速为0.32 ~ 0.40mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架，完毕后将所得膜放入真空烘箱中室温下干燥过夜备用。
实施例4
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至50摄氏度后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应并使用磁力搅拌，保持反应温度为60摄氏度过夜反应约48小时。将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA0.2g与六氟异丙醇2g以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，额外加入20%（LDI-PEG-PCLLA：Hap质量比）的Hap0.44g，继续超声处理30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液。室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液。将所得溶液装入一个20mL玻璃注射器内，在纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为12 ~15 cm，推流速为0.32 ~ 0.40mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架，完毕后将所得膜放入真空烘箱中室温下干燥过夜备用。
经静电纺丝所制备得到的LDI-PEG-PCLLA纤维形貌如图3所示，附图3为本实施例4中制备的静电纺丝LDI-PEG-PCLLA/Hap多孔膜的SEM照片。
支架固化后，纤维的直径在200-400um，聚合物结构互相交织，增强了力学强度；将Hap纳米颗粒填充入PCLLA-PEG-PCLLA后，由形貌可知，PCLLA-PEG-PCLLA聚合物粘附于HAp粒子上，HAp粒子堆叠，其中孔的大小为200um。将实施例4中的纺丝得到的膜材料放入含有MC3T3细胞的培养皿中，分别放入培养24、48和72小时后对比细胞生存率对比，结果如图4所示。支架材料中细胞生存率维持在100%以上充分说明了支架材料具有良好的生物相容性。将细胞固定并用染色剂染色后，经荧光显微镜观察图片如图5所示。细胞依附于纤维孔中直接说明了支架材料具有良好的生物相容性。

Claims (7)

1.一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法，利用静电纺丝技术，其特征在于，以聚己内酯聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PCLLA-PEG-PCLLA）为软段、L-赖氨酸二异氰酸酯（LDI）为硬段的体型交联结构作为生物支架，纳米级羟基磷灰石（HAp）颗粒作为填充无机材料，通过静电纺丝工艺制备，包含以下步骤：
（1）交联支架材料的制备
将PCLLA-PEG-PCLLA原料加热至60oC后并抽真空，在烧瓶中充入惰性干燥的氩气后，加入LDI进行反应，LDI与PCLLA-PEG-PCLLA的质量比为1:5~1:1，使用磁力搅拌，保持反应温度为60oC过夜反应约48小时；将所得交联后的物质LDI-PEG-PCLLA与六氟异丙醇以质量比0.1:1进行混合，超声30分钟，磁力搅拌过夜后得到均一的溶液；配成质量浓度9-10%的溶液，室温下搅拌6~12h后得到一个均一的溶液；
（2）HAp聚合物交联支架的制备
额外加入质量分数为0%~20%粒径200~400nm的HAp颗粒，超声处理30分钟磁力搅拌过夜后得到均一的溶液，室温下搅拌后得到一个均一的溶液，将所得溶液装入一个玻璃注射器内，在纺丝电压10~15 KV，推流速为0.32 ~ 0.40 mL/h条件下，通过静电纺丝设备得到复合纳米纤维膜支架。
2.根据权利要求1所述的一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法，其特征在于，所述的Hap的制备：将Ca(NO3)2 4H2O和（NH4）2HPO4使用共沉淀法制备羟基磷灰石，取用200~400nm颗粒产物。
3.根据权利要求1所述的一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法，其特征在于，所述的PCLLA-PEG-PCLLA的聚合物配制，具体成分为PCLLA55/45 1700-PEG2000-PCLLA55/45。
4.根据权利要求1或2所述的一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法，其特征在于，所述的LDI加入到PCLLA-PEG-PCLLA中的比例为20:1 10:1 5:1，配制成为交联型聚合物凝胶。
5.根据权利要求1所述的一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜的制法，其特征在于，所述的静电纺丝工艺参数为：纺丝电压10~15 KV，托盘接收距离为10 ~15 cm，推流速为0.32 ~ 0.40 mL/h。
6.一种LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜，其特征在于根据权利要求1-5任一所述方法制备得到。
7.根据权利要求6所述LDI-PCLLA-PEG-PCLLA/羟基磷灰石电纺纤维膜在骨修复材料中的应用，促骨生长，诱导细胞向成骨细胞分化。
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