CN101240065B

CN101240065B - 癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101240065B
Application number: CN200710056732A
Authority: CN
Inventors: 邓联东; 董岸杰
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2027-02-07
Also published as: CN101240065A

Abstract

本发明涉及一种癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用。是由癸二酸酐结构单元(A)与十八烷二元酸酐结构单元(B)组成的无规共聚物，其中，结构单元A质量含量为2～99％，结构单元B质量含量为1～98％。该共聚物是由癸二酸和十八烷二元酸经过与乙酸酐的预聚合和熔融缩聚两步反应制备的癸二酸酐与十八烷二元酸酐无规共聚物。该共聚物在水性溶液中具有很好的表面溶蚀性能，通过调节共聚物中聚十八烷二元酸酐的含量可以调节共聚物的降解速率。本发明癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性和可生物降解性，是用于控制药物释放的优良载体材料，其制备方法过程简单。

Description

癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及可降解的高分子材料，特别是一种癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用。本发明癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性和可生物降解性。

背景技术

聚酸酐是一类生物可降解高分子材料，由于其具有良好的表面溶蚀(surface eroding)降解性、生物相容性、结构易改性、降解速率可调及易加工性等优异性能，很快在医学前沿领域得到应用。作为一类新型药物控释材料，前后历经20年的系统研究，于1996年获FDA批准应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。

目前，已合成的聚酸酐种类很多，如脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、杂环族聚酸酐、聚酰酸酐、聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交联聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物在药物的控制释放系统中得到应用，这主要是因为聚癸二酸酐具有良好的生物相容性。聚癸二酸酐水解速率较快，单独使用聚癸二酸酐往往不能满足很多药物在缓释、控释等方面的要求，常常需要和其它疏水性单体共聚，以调节聚癸二酸酐的水解速率。然而，这些疏水性单体基本都含有苯环，这必然会降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要选择疏水性更强并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐来改性聚癸二酸酐。聚十八烷二元酸酐是一种从食物油中提取的具有良好生物相容性的二元酸。与癸二酸相比，由于增加了八个碳，疏水性较强，而采用聚十八烷二元酸酐改性聚癸二酸酐的研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物及其制备方法和应用。癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性。该共聚物是一种控制药物释放的优良载体材料，其制备方法过程简单。

本发明提供的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物是由癸二酸酐结构单元(A)与十八烷二元酸酐结构单元(B)组成的无规共聚物，其中，A、B结构式为：

结构单元A质量含量为2～99％，优选为20～60％；结构单元B质量含量为1～98％，优选40～80％。

本发明提供的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的制备方法包括以下步骤：

1)在氮气氛围下，将十八碳二元酸、癸二酸和乙酸酐混合，于135℃下搅拌加热回流30～40min，十八烷二元酸与癸二酸的质量比为1～98∶2～99，十八烷二元酸与乙酸酐的质量/体积比为1∶2～15；

2)减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤；

3)石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；石油醚与乙醚的体积比为1∶1；

4)将预聚物或预聚物和质量为预聚物质量的1～10‰的催化剂加入四口瓶中，在170～200℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚1～3h。

5)用氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤沉淀物后进行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐无规共聚物。

本发明中的催化剂主要选自三氧化二镧、三氧化二钐、二月桂酸二丁基锡或醋酸镉。

本发明所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的应用于药物缓控释。

本发明的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物在药物缓控释领域的应用方法是按药物含量为1～20％，将聚酸酐和药物溶于氯仿中，使药物和聚酸酐混合均匀，室温真空干燥24h，压片(40MPa，室温，2min)，每个片剂重100～1000mg。

所述的药物主要选自亲水性药物水杨酸和疏水性药物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔红霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、环孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。

本发明的优点在于，癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物能在水性溶液包括纯水、生理盐水、缓冲液、动植物或人体的体液、组织培养液中完全水解；调节共聚物中聚十八烷二元酸酐的含量可以调节共聚物的降解速率；降解速率基本保持恒定，为匀速释放，是一种优良的药物控制释放载体材料。

附图说明

图1负载水杨酸的聚十八烷二元酸酐片剂的体外释放曲线(R＝0.972)。

图2负载紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片剂的体外释放曲线(R＝0.995)。

具体实施方式

下面再以实施例对本发明进一步加以说明。

实施例1：

将5.5g癸二酸、5.1g十八烷二元酸和100mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮气氛围下，于135℃搅拌加热回流30min。减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1∶1的石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；将10g预聚物加入四口瓶中，在190℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚2h，然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物；共聚物的产率为72％，采用乌氏粘度剂法测定聚合物的特性粘数[η]，[η]＝40。

实施例2：

装置与操作同实施例1，将10.9g癸二酸、0.11g十八烷二元酸和20mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮气氛围下，于135℃搅拌加热回流35min。减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1∶1的石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；将10g预聚物加入四口瓶中，在170℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚3h，然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐共聚物；共聚物的产率为69％，[η]＝12。

实施例3：

装置与操作同实施例1，将0.22g癸二酸、10.4g十八烷二元酸和150mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮气氛围下，于135℃搅拌加热回流40min。减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1∶1的石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；将10g预聚物加入四口瓶中，在200℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚1h，然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐共聚物；共聚物的产率为71％，[η]＝51。

实施例4：

装置与操作同实施例1，将6g癸二酸、4g十八烷二元酸和100mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮气氛围下，于135℃搅拌加热回流30min。减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1∶1的石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；将10g预聚物和30mg三氧化二镧加入四口瓶中，在190℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚2h，然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐共聚物。[η]＝31。

实施例5：

装置与操作同实施例1，将2.1g癸二酸、8.2g十八烷二元酸和100mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮气氛围下，于135℃搅拌加热回流30min。减压蒸馏除去生成的乙酸和过量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解产物，冷冻重结晶后过滤，用200mL体积比为1∶1的石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；将10g预聚物和30mg三氧化二镧加入四口瓶中，在190℃，氮气保护和真空条件下(0.1MPa)熔融缩聚2h，然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反复洗涤后进行真空干燥，得到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐共聚物。[η]＝41。

实施例6：

装置与操作同实施例4，只是将三氧化二镧的用量改为100mg。

实施例7：

装置与操作同实施例4，只是将三氧化二镧的用量改为10mg。

实施例8：

装置与操作同实施例4，只是将催化剂改为三氧化二钐。

实施例9：

装置与操作同实施例4，只是将催化剂改为二月桂酸二丁基锡。

实施例10：

装置与操作同实施例4，只是将催化剂改为醋酸镉。

实施例11：

将1mg水杨酸和99mg癸二酸酐与十八烷二元酸酐无规共聚物(实施例1)溶于10mL氯仿中，使药物和共聚物混合均匀，室温真空干燥24h，压片(40MPa，室温，2min)，片剂重100mg；将片剂放入PBS缓冲液中，在37℃，75r/min的水浴恒温振荡器中进行药物的体外释放实验。按一定间隔时间置换释放液，采用紫外-可见分光光度计测量释放液中药物浓度，释放曲线如附图1所示。

实施例12：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中水杨酸的含量改为10％。

实施例13：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中水杨酸的含量改为20％。

实施例14：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为紫杉醇，采用高效液相色谱(HPLC)测量释放液中药物浓度，释放曲线如附图2所示。

实施例15：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为地塞米松。

实施例16：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为多烯紫杉醇。

实施例17：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为阿霉素。

实施例18：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为替尼泊甙。

实施例19：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为依托泊甙。

实施例20：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为柔红霉素。

实施例21：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为甲氨喋呤。

实施例22：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为丝裂霉素C。

实施例23：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为吲哚美辛。

实施例24：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为布洛芬。

实施例25：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为环孢菌。

实施例26：

装置与操作同实施例10，只是将片剂中的药物改为二苯基二甲基羧酸酯。

Claims

1.一种癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物，其特征在于癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物是由癸二酸酐结构单元(A)与十八烷二元酸酐结构单元(B)组成的无规共聚物，其中，A、B结构式为：

结构单元A质量含量为2～99％，结构单元B质量含量为1～98％。

2.根据权利要求1所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物，其特征在于结构单元A质量含量为40～80％；结构单元B质量含量为20～60％。

3.权利要求1所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

1)在氮气氛围下，将十八碳二元酸、癸二酸和乙酸酐混合，于135℃下搅拌加热回流30～40分钟；

3)石油醚与乙醚的混合溶剂洗涤产物，真空干燥得到聚酸酐预聚物；

4)将预聚物或预聚物和质量为预聚物质量的1～10‰的催化剂加入四口瓶中，在170～200℃，氮气保护和0.1MPa真空条件下熔融缩聚1～3h；

4.根据权利要求3所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的制备方法，其特征在于所述的十八烷二元酸与癸二酸的质量比为1～98∶2～99，克/克；十八烷二元酸与乙酸酐的质量/体积比为1∶2～15，克/毫升。

5.根据权利要求3所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的制备方法，其特征在于所述的石油醚与乙醚的体积比为1∶1。

6.根据权利要求3所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的制备方法，其特征在于所述的催化剂选自三氧化二镧、三氧化二钐、二月桂酸二丁基锡或醋酸镉。

7.一种权利要求1所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的应用，其特征在于它用于药物的缓控释。

8.根据权利要求7所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的应用，其特征在于所述的药物缓控释领域的应用方法是按药物含量为1～20％，将聚酸酐和药物溶于氯仿中，使药物和聚酸酐混合均匀，室温真空干燥24h，压片。

9.根据权利要求7所述的癸二酸酐与十八烷二元酸酐共聚物的应用，其特征在于所述的药物选自亲水性药物水杨酸和疏水性药物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔红霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、环孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。