CN115554273A - 一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒及其制备方法。该双相释放颗粒由速释颗粒和肠溶缓释颗粒组成；所述速释颗粒由以下质量百分比的原料组成：阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物75～90％，崩解剂2～10％，助悬剂5～10％，助流剂0.2～5％，润滑剂0.5～2％，矫味剂1～3％；所述肠溶缓释颗粒由以下质量百分比的原料组成：阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物65～80％，粘合剂5～10％，缓释包衣层材料5～10％，肠溶包衣层材料10～20％；所述速释颗粒中阿莫西林三水合物与肠溶缓释颗粒中阿莫西林三水合物的质量比为1:1，具有易吞服、快速达效、维持药效时间长、服用次数少的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大的广谱β-内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β-内酰胺酶的水解。阿莫西林克拉维酸钾复方制剂对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具有良好作用，对某些产β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也具有较好抗菌活性，由阿莫西林与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾组成的复方制剂在临床上的应用日益普及。
目前，阿莫西林克拉维酸钾制剂为口服制剂为主，有片剂、颗粒剂、混悬剂，对于儿童群体，片剂难吞咽，颗粒、混悬剂相对易于服用，但仍存在喂药困难、配合性差，喂药时易哭闹逃避，大人强行灌药的困难。市场迫切需要一种药效维持时间长、喂药次数少、口感好、易吞服的儿童制剂。
中国专利文献CN102861015A公布了阿莫西林克拉维酸钾缓释片的制备，该发明为双层片，分别为速释层和缓释层，阿莫西林在速释层和缓释层的比例为1:1，克拉维酸全部在速释层，将阿莫西林、克拉维酸钾、填充剂、崩解剂、润滑剂干法制粒，得速释层颗粒；将阿莫西林、缓释材料、粘合剂湿法制粒干燥，得缓释层颗粒；采用双层压片机先将缓释层颗粒压片，再加入速释层颗粒压片，得双层片，包衣。该发明可延长药效时间，减少服药次数，但该专利仍存在以下缺点(1)剂型为片剂，不宜于儿童服用；(2)缓释部分无克拉维酸钾，后期的β-内酰胺酶抑制作用减弱，影响抗菌效果；(3)该药品缓释部分为凝胶骨架片，餐后胃蠕动力强，在食物的研磨下有突释的风险。
中国专利文献CN101890004A公布了一种阿莫西林/克拉维酸钾制剂组合物及其制备方法：将阿莫西林、克拉维酸钾及相应制剂成型时所必须的相关辅料通过相应的工艺制成成型的素片或素颗粒，再包上缓释材料制成缓释片剂和缓释颗粒剂；或者将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型所需的其他辅料中按现有的制粒工艺制备，然后制成颗粒或进一步压片，即得到缓释颗粒剂和缓释片剂。该发明提供了一种缓释颗粒的制备方法，但仍存在以下缺点(1)制颗粒采用制软材制粒工艺或离心造粒制粒，克拉维酸钾不稳定，在湿、热条件下易降解，此种制备工艺在质量控制方面有较大缺陷；(2)抗菌制剂通常为剂量冲击疗法，需快速达到有效血药浓度，但该发明制剂为单相缓释制剂，不能快速达到有效药物浓度，起效慢，且有增加细菌耐药性风险。
中国专利文献CN101890005A公布了一种阿莫西林/克拉维酸钾肠溶制剂的组合物及其制备方法：在成型的素片/素颗粒和微丸包上材料制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，该发明存在以下缺点(1)其制颗粒采用软材制粒工艺或离心造粒制粒，克拉维酸钾不稳定，在湿、热条件下易降解，此种制备工艺在质量控制方面有较大缺陷；(2)未能解决多次给药问题。
因此，开发一种质量稳定、起效快、维持药效时间长、服用次数少的儿童用阿莫西林克拉维酸钾缓释颗粒具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒及其制备方法。本发明的双相释放颗粒具有口感好、易吞服、快速达效、维持药效时间长、服用次数少的优点，适用于儿童服用。
本发明的技术方案如下：
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒，由速释颗粒和肠溶缓释颗粒组成；所述速释颗粒由以下质量百分比的原料组成：阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物75～90％，崩解剂2～10％，助悬剂5～10％，助流剂0.2～5％，润滑剂0.5～2％，矫味剂1～3％；所述肠溶缓释颗粒由以下质量百分比的原料组成：阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物65～80％，粘合剂5～10％，缓释包衣层材料5～10％，肠溶包衣层材料10～20％；所述速释颗粒中阿莫西林三水合物与肠溶缓释颗粒中阿莫西林三水合物的质量比为1:1。
根据本发明优选的，所述速释颗粒或肠溶缓释颗粒中的阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物中无水阿莫西林与克拉维酸的质量比为7:1或14:1。
根据本发明优选的，所述速释颗粒中的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合，进一步优选为羧甲淀粉钠和/或交联聚维酮；所述崩解剂在速释颗粒中的质量百分比优选为5％。
根据本发明优选的，所述速释颗粒中的助悬剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或两种以上的组合，进一步优选为黄原胶和/或羟丙甲纤维素；所述助悬剂在速释颗粒中的质量百分比优选为6～8％。
根据本发明优选的，所述速释颗粒中的助流剂为胶态二氧化硅，所述助流剂在速释颗粒中的质量百分比优选为0.5～1％。
根据本发明优选的，所述速释颗粒中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的组合，进一步优选为硬脂酸镁；所述润滑剂在速释颗粒中的质量百分比优选为0.5～1％。
根据本发明优选的，所述速释颗粒中的矫味剂为阿斯帕坦、甜蜜素、草莓味香精、甜橙味香精、覆盆子香精中的一种或两种以上的组合，进一步优选为甜蜜素和/或甜橙味香精；所述矫味剂在速释颗粒中的质量百分比优选为2％。
根据本发明优选的，所述肠溶缓释颗粒中的粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素，进一步优选为聚维酮。
根据本发明优选的，所述肠溶缓释颗粒中的缓释包衣层材料包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂；
进一步优选的，所述缓释材料为尤特奇RS100和尤特奇RL100的混合物，混合物中尤特奇RS100和尤特奇RL100的质量比为2:3～2:1，更优选为1:1；
进一步优选的，所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、甘油三醋酸酯中的一种或两种以上的组合，更优选为甘油三醋酸酯；所述增塑剂的质量为缓释包衣层材料总质量的10～20％，更优选为15％；
进一步优选的，所述抗粘剂为滑石粉、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸中的一种或两种以上的组合，更优选为滑石粉；所述抗粘剂的质量为缓释包衣层材料总质量的20～40％，更优选为30％。
根据本发明优选的，所述肠溶缓释颗粒中的肠溶包衣层材料包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；
进一步优选的，所述肠溶材料为尤特奇L100；
进一步优选的，所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、甘油三醋酸酯中的一种或两种以上的组合，更优选为甘油三醋酸酯；所述增塑剂的质量为肠溶包衣层材料总质量的10～20％，更优选为15％；
进一步优选的，所述抗粘剂为滑石粉、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸中的一种或两种以上的组合，进一步优选为滑石粉；所述抗粘剂的质量为肠溶包衣层材料总质量的20～40％，更优选为30％。
根据本发明，上述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，包括步骤如下：
(1)速释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、崩解剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、矫味剂加入混合机中混合均匀；将混合后的粉末加入干法制粒机中进行制粒；之后将所得颗粒进行筛分，收取40～100目颗粒，得到速释颗粒；
(2)肠溶缓释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、粘合剂采用流化床底部切喷制粒，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒，收取40～100目颗粒；在收集的阿莫西林克拉维酸钾素颗粒表面依次包覆缓释包衣层和肠溶包衣层，得到肠溶缓释颗粒；
(3)混合分装
按照阿莫西林三水合物的质量比为1:1的比例将速释颗粒和肠溶缓释颗粒混合，分装，即得儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述混合条件为：混合机的转速为25rpm，混合时间为10分钟。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述制粒条件为：制粒压力4～5KN/cm2，整粒筛网孔径0.8mm*0.75mm；整粒转速200～250rpm。
根据本发明，步骤(1)筛分后，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述流化床的喷枪口径为0.8～1.4mm，进一步优选为1.2mm；喷枪口口径低于0.8mm，易发生堵枪风险，口径大于1.4mm，易发生颗粒结团、塌床风险。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述底部切喷制粒的过程中，粘合剂配制成质量分数为10％的粘合剂溶液使用，所用溶剂为浓度为90～100vol％的乙醇水溶液，优选浓度为95vol％的乙醇水溶液；本申请发明人发现溶剂中乙醇的浓度对于阿莫西林克拉维酸钾颗粒稳定性具有重要影响，溶剂中乙醇浓度低于90vol％，发生克拉维酸钾降解。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述底部切喷制粒的条件为：进风量60～80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.2～2.5g/min，雾化压力0.4～0.6bar，物料温度33～40℃；进一步优选的，物料温度为35～38℃；物料温度低于33℃，物料水分不能及时干燥，发生塌床风险，并同时发生克拉维酸钾降解风险；物料温度高于40℃，同样发生克拉维酸钾降解分险，发明人通过优选实验，优化了物料温度的范围，避免克拉维酸钾的降解。
根据本发明，步骤(2)筛分后，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缓释包衣层的包覆方法为：将缓释包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到缓释包衣液，缓释包衣液中缓释包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风量60～80m3/h，缓释包衣液喷入流量4.0～5.0g/min，雾化压力0.4～0.5bar，物料温度35℃～38℃条件下包覆缓释包衣层；所述缓释包衣液的配制方法，可以将缓释包衣层材料全部直接加入乙醇水溶液中；也可以将缓释材料加入部分乙醇水溶液中，得到溶液I，增塑剂和抗粘剂加入剩余部分乙醇水溶液中，得到溶液II，之后将溶液II加入溶液I中，得到缓释包衣液，两部分乙醇水溶液的比例没有限定。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述肠溶包衣层的包覆方法为：将肠溶包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到肠溶包衣液，肠溶包衣液中肠溶包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风量60～80m3/h，肠溶包衣液喷入流量4.0～5.0g/min，雾化压力0.4～0.5bar，物料温度35～38℃条件下包覆肠溶包衣层。所述肠溶包衣液的配制方法，可以将肠溶包衣层材料直接加入乙醇水溶液中；也可以将肠溶材料加入部分乙醇水溶液中，得到溶液III，增塑剂和抗粘剂加入剩余部分乙醇水溶液中，得到溶液IV，之后将溶液IV加入溶液III中，得到肠溶包衣液，两部分乙醇水溶液的比例没有限定。
现有多种制粒工艺制备素颗粒，包括滚圆造粒、挤出制粒、软材整粒、流化床顶喷制粒、流化床底喷制粒、流化床底部切喷制粒，本申请发明人发现使用流化床底部切喷制粒，有利于克拉维酸钾的质量稳定；同时本申请发明人优化了流化床底部切喷制粒工艺，保证了克拉维酸钾的稳定性，降低了其降解的风险。
本申请未详尽说明的，均为本领域现有技术。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明的儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒包括速释颗粒和肠溶缓释颗粒，速释颗粒释放迅速，快速起效；缓释颗粒通过缓释衣膜持续缓慢释放，维持较长时间的血药浓度，减少了服药次数。
2、本发明的儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒中的速释颗粒采用干法制粒工艺制成，避免湿热的影响，产品稳定性好；同时本发明的缓释颗粒采用流化床底部切喷制粒，在制粒过程中颗粒水分低，干燥快，极大程度上改善了湿法制粒过程克拉维酸钾的降解问题；本发明优选了流化床底部切喷制粒的工艺，尤其是流化床的喷枪口径、粘合剂溶剂、制粒中物料温度等，避免了克拉维酸钾的降解。
3、克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，可抑制β-内酰胺酶对阿莫西林的水解，从而提高阿莫西林的血药浓度。本发明中速释颗粒和肠溶缓释颗粒中均含有克拉维酸钾，从而保证整个释药过程克拉维酸钾对β-内酰胺酶的抑制，减弱了阿莫西林的酶解，提高了阿莫西林的抗菌疗效。
4、本发明的双相释放颗粒中的缓释颗粒为多单元给药系统，覆盖的缓释衣膜和肠溶衣膜，衣膜致密，在胃部受食物研磨影响小，无突释的风险。
5、本发明的儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒口感好、易吞服，可用水冲服或包裹于果酱、奶酪中服用，儿童易于接受。
附图说明
图1是试验例中喂入实施例1制备的阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒后，家兔血药浓度与时间关系图。
图2是试验例中喂入对比例6制备的阿莫西林克拉维酸钾缓释颗粒后，家兔血药浓度与时间关系图。
图3是试验例中喂入对比例7制备的阿莫西林克拉维酸钾缓释颗粒后，家兔血药浓度与时间关系图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明保护范围不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所用流化床的喷枪口径为1.2mm。
实施例1
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的组成如下表1所示：
表1
具体制备工艺如下：
1、速释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、羧甲淀粉钠、黄原胶、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甜蜜素、橙味香精加入料斗混合机中，以25rpm的混合转速混合10分钟。将混合后的粉末加入干法制粒机中，在制粒压力为5KN/cm2、整粒筛网孔径为0.8mm*0.75mm；整粒转速为250rpm条件下进行制粒；将颗粒进行筛分，收取40～80目之间的颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到速释颗粒。
2、肠溶缓释颗粒的制备
(2.1)将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾采用流化床底部切喷喷制粒，粘合剂溶液为质量浓度为10wt％的聚维酮k30的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的浓度为95vol％；之后在进风量80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃条件进行制粒，收集40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒。
(2.2)包缓释包衣层：将缓释包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到缓释包衣液，缓释包衣液中缓释包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风70m3/h，缓释包衣液喷入流量4.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃包覆缓释包膜层。
(2.3)包肠溶包衣层：将肠溶包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到肠溶包衣液，肠溶包衣液中肠溶包衣层材料的浓度为0.08g/mL；在进风70m3/h，肠溶包衣液喷入流量4.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃的条件下包覆肠溶包衣层。
3、按照阿莫西林三水合物的质量比为1:1比例将速释颗粒和肠溶缓释颗粒混合，分装即得。
实施例2
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法如实施例1所述，所不同的是：步骤(2.1)中阿莫西林克拉维酸钾素颗粒制备用乙醇水溶液浓度为90vol％。
实施例3
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法如实施例1所述，所不同的是：步骤(2.1)中物料温度为33℃。
实施例4
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法如实施例1所述，所不同的是：步骤(2.1)中物料温度为40℃。
实施例5
一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的组成如下表2所示：
表2
具体制备工艺如下：
1、速释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甜蜜素、橙味香精加入料斗混合机中，以25rpm的混合转速混合10分钟。将混合后的粉末加入干法制粒机中，在制粒压力为5KN/cm2，整粒筛网孔径为0.8mm*0.75mm；整粒转速为250rpm条件下进行制粒；将颗粒进行筛分，收取40目～80目之间的颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到速释颗粒。
2、肠溶缓释颗粒的制备
(2.1)将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾采用流化床底部切喷喷制粒，粘合剂溶液为质量浓度为10％的聚维酮k30的乙醇水溶液；所述乙醇水溶液为浓度为95vol％；之后在进风量80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃条件进行制粒，收集40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒。
(2.2)包缓释包衣层：将缓释包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到缓释包衣液，缓释包衣液中缓释包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风70m3/h，缓释包衣液喷入流量4.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃包覆缓释包膜层。
(2.3)包肠溶包衣层：将肠溶包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到肠溶包衣液，肠溶包衣液中肠溶包衣层材料的浓度为0.08g/mL；在进风70m3/h，肠溶包衣液喷入流量4.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃的条件下包覆肠溶包衣层。
3、按照阿莫西林三水合物的质量比为1:1比例将速释颗粒和肠溶缓释颗粒混合，分装即得。
流化床制粒不同工艺参数制备阿莫西林克拉维酸钾素颗粒对比
对比例1
按实施例1肠溶缓释颗粒处方，将实施例1步骤(2.1)中制备素颗粒的粘合剂溶液的乙醇水溶液浓度由95vol％改为85vol％，制备对比样品1。
具体制备工艺如下：
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾采用流化床底部切喷喷制粒，粘合剂溶液为质量浓度为10wt％的聚维酮k30的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液为浓度为85vol％；之后在进风量80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃条件进行制粒，收集40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒。
对比例2
按实施例1肠溶缓释颗粒处方，将实施例1步骤(2.1)中制备素颗粒的物料温度由38℃改为30℃，制备对比样品2。
具体制备工艺如下：
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾采用流化床底部切喷喷制粒，粘合剂溶液为质量浓度为10wt％的聚维酮k30的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液为浓度为95vol％；之后在进风量80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度30℃条件进行制粒，收集40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒。
对比例3
按实施例1肠溶缓释颗粒处方，将实施例1步骤(2.1)中制备素颗粒的物料温度由38℃改为43℃，制备对比样品3。
具体制备工艺如下：
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾采用流化床底部切喷喷制粒，粘合剂溶液为质量浓度为10wt％的聚维酮k30的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液为浓度为95vol％；之后在进风量80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度43℃条件进行制粒，收集40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒。
对比结果
检测实施例1、2、3、4、5的肠溶缓释部分的素颗粒和对比例1、2、3样品的含量、有关物质、性状，具体见表3所示。
表3
由表3可以看出，本发明的素颗粒的制备工艺可以保证阿莫西林克拉维酸钾的含量，避免克拉维酸钾的降解。
不同制粒工艺制备素颗粒对比
对比例4
按专利CN101890004A中实施例4制备素颗粒作为对比样品4，具体原料及用量如表4所示。
表4
制备工艺：将阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁分别过100目筛，按处方量称取微晶纤维素、蔗糖粉、硬脂酸镁置混合机中混合均匀后，再与阿莫西林、克拉维酸钾按等量递增法混匀，置于离心制粒机中，喷入4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制素颗粒，将制得的颗粒60℃干燥。
对比例5
按专利CN101890005A中实施例2制备素颗粒对比样品5，具体原料及用量如表5所示。
表5
| 阿莫西林三水化合物 | 286.99g(以阿莫西林计250.00g) |
| 克拉维酸钾 | 37.21g(以克拉维酸计31.25g) |
| 乳糖 | 15.00g |
| 硬脂酸镁 | 3.00g |
| 4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液 | 适量 |
制备工艺：将阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、乳糖、硬脂酸镁分别过120目筛，按素微丸处方量称阿莫西林三水化合物、克拉维酸钾、乳糖、硬脂酸镁置混合机中混合均匀，置于离心制粒机中，喷入适量的4％聚乙烯吡咯烷酮85％乙醇溶液制素微丸，将制得的微丸55℃干燥。
对比结果
检测实施例1、2、3、4、5的肠溶缓释部分的素颗粒和对比例4、5样品的含量、有关物质、性状，其结果如表6所示。
表6
由表6可以看出，本发明发现使用流化床底部切喷制粒，有利于克拉维酸钾的质量稳定；同时本申请发明人优化了流化床底部切喷制粒工艺，保证了克拉维酸钾的稳定性，降低了其降解的风险。
对比例6
按照实施例1，去除肠溶缓释颗粒中克拉维酸钾，增加三水阿莫西林处方量，维持包衣增重比例不变，制备对比样品6，具体配方如表7所示。
表7
具体制备工艺如下：
1、速释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、羧甲淀粉钠、黄原胶、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甜蜜素、橙味香精加入料斗混合机中，以25rpm的混合转速混合10分钟。将混合后的粉末加入干法制粒机中，在制粒压力为5KN/cm2、整粒筛网孔径为0.8mm*0.75mm；整粒转速为250rpm条件下进行制粒；将颗粒进行筛分，收取40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到速释颗粒。
2、肠溶缓释颗粒的制备
(2.1)将阿莫西林三水合物采用流化床底部切喷喷制粒，粘合剂溶液为质量浓度为10wt％的聚维酮k30的乙醇水溶液，所述乙醇水溶液为浓度为95vol％；之后在进风量80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃条件进行制粒，收集40～80目之间颗粒，将过大和过小的颗粒回收制粒，至目标颗粒占比达90％以上，得到阿莫西林素颗粒。
(2.2)包缓释包衣层：将缓释包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到缓释包衣液，缓释包衣液中缓释包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风70m3/h，缓释包衣液喷入流量4.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃包覆缓释包膜层。
(2.3)包肠溶包衣层：将肠溶包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到肠溶包衣液，肠溶包衣液中肠溶包衣层材料的浓度为0.08g/mL；在进风70m3/h，肠溶包衣液喷入流量4.5g/min，雾化压力0.5bar，物料温度38℃的条件下包覆肠溶包衣层。
3、按照阿莫西林三水合物的质量比为1:1比例将速释颗粒和肠溶缓释颗粒混合，分装即得。
对比例7
按专利CN102861015A中实施例1方法制备对比样品7，具体原料配比如表8所示。
表8
制备工艺：缓释层采用湿法制粒，先将主药阿莫西林和缓释材料混合均匀，再加入粘合剂湿法制粒，干燥整粒，得缓释层颗粒备用；速释层：将主药阿莫西林和克拉维酸钾与辅料混合均匀，干法制粒，减压干燥，得速释层颗粒，采用双层压片机先将缓释层颗粒压片，再加入速释层颗粒压片，得双层片，包衣。
试验例
将本发明实施例1的样品和对比例6-7的样品，分别对6只体重约1.8kg的家兔进行喂药，剂量以无水阿莫西林计25mg，于喂药后1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时检测血药浓度。其结果如图1-3所示，从图中可以看出，在4小时后的阿莫西林血药浓度指标上，缓释颗粒中含有克拉维酸钾实施例1高于缓释颗粒中不含有克拉维酸钾对比例6，本发明个体间的稳定性明显优于对比例7。
Claims (10)
1.一种儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒，其特征在于，由速释颗粒和肠溶缓释颗粒组成；所述速释颗粒由以下质量百分比的原料组成：阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物75～90％，崩解剂2～10％，助悬剂5～10％，助流剂0.2～5％，润滑剂0.5～2％，矫味剂1～3％；所述肠溶缓释颗粒由以下质量百分比的原料组成：阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物65～80％，粘合剂5～10％，缓释包衣层材料5～10％，肠溶包衣层材料10～20％；所述速释颗粒中阿莫西林三水合物与肠溶缓释颗粒中阿莫西林三水合物的质量比为1:1。
2.根据权利要求1所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒，其特征在于，所述速释颗粒或肠溶缓释颗粒中的阿莫西林三水合物和克拉维酸钾混合物中无水阿莫西林与克拉维酸的质量比为7:1或14:1；
所述速释颗粒中的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合，优选为羧甲淀粉钠和/或交联聚维酮；所述崩解剂在速释颗粒中的质量百分比优选为5％；
所述速释颗粒中的助悬剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或两种以上的组合，优选为黄原胶和/或羟丙甲纤维素；所述助悬剂在速释颗粒中的质量百分比优选为6～8％；
所述速释颗粒中的助流剂为胶态二氧化硅，所述助流剂在速释颗粒中的质量百分比优选为0.5～1％；
所述速释颗粒中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的组合，优选为硬脂酸镁；所述润滑剂在速释颗粒中的质量百分比优选为0.5～1％；
所述速释颗粒中的矫味剂为阿斯帕坦、甜蜜素、草莓味香精、甜橙味香精、覆盆子香精中的一种或两种以上的组合，优选为甜蜜素和/或甜橙味香精；所述矫味剂在速释颗粒中的质量百分比优选为2％。
3.根据权利要求1所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒，其特征在于，所述肠溶缓释颗粒中的粘合剂为聚维酮和/或羟丙甲纤维素，优选为聚维酮；
所述肠溶缓释颗粒中的缓释包衣层材料包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂；
优选的，所述缓释材料为尤特奇RS100和尤特奇RL100的混合物，混合物中尤特奇RS100和尤特奇RL100的质量比为2:3～2:1，进一步优选为1:1；
优选的，所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、甘油三醋酸酯中的一种或两种以上的组合，进一步优选为甘油三醋酸酯；所述增塑剂的质量为缓释包衣层材料总质量的10～20％，进一步优选为15％；
优选的，所述抗粘剂为滑石粉、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸中的一种或两种以上的组合，进一步优选为滑石粉；所述抗粘剂的质量为缓释包衣层材料总质量的20～40％，进一步优选为30％。
4.根据权利要求1所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒，其特征在于，所述肠溶缓释颗粒中的肠溶包衣层材料包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；
优选的，所述肠溶材料为尤特奇L100；
优选的，所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、甘油三醋酸酯中的一种或两种以上的组合，进一步优选为甘油三醋酸酯；所述增塑剂的质量为肠溶包衣层材料总质量的10～20％，进一步优选为15％；
优选的，所述抗粘剂为滑石粉、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸中的一种或两种以上的组合，进一步优选为滑石粉；所述抗粘剂的质量为肠溶包衣层材料总质量的20～40％，进一步优选为30％。
5.权利要求1-4任一项所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，包括步骤如下：
(1)速释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、崩解剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、加入混合机中混合均匀；将混合后的粉末加入干法制粒机中进行制粒；之后将所得颗粒进行筛分，收取40～100目颗粒，得到速释颗粒；
(2)肠溶缓释颗粒的制备
将阿莫西林三水合物、克拉维酸钾、粘合剂采用流化床底部切喷制粒，得到阿莫西林克拉维酸钾素颗粒，收取40～100目颗粒；在收集的阿莫西林克拉维酸钾素颗粒表面依次包覆缓释包衣层和肠溶包衣层，得到肠溶缓释颗粒；
(3)混合分装
按照阿莫西林三水合物的质量比为1:1的比例将速释颗粒和肠溶缓释颗粒混合，分装，即得儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒。
6.根据权利要求5所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，步骤(1)中所述混合条件为：混合机的转速为25rpm，混合时间为10分钟；
所述制粒条件为：制粒压力4～5KN/cm2，整粒筛网孔径0.8mm*0.75mm；整粒转速200～250rpm。
7.根据权利要求5所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，步骤(2)中所述流化床的喷枪口径为0.8～1.4mm，优选为1.2mm；
所述底部切喷制粒的过程中，粘合剂配制成质量分数为10％的粘合剂溶液使用，所用溶剂为浓度为90～100vol％的乙醇水溶液，优选浓度为95vol％的乙醇水溶液。
8.根据权利要求5所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，步骤(2)中所述底部切喷制粒的条件为：进风量60～80m3/h，粘合剂溶液喷入流量2.2～2.5g/min，雾化压力0.4～0.6bar，物料温度33～40℃；进一步优选的，物料温度为35～38℃。
9.根据权利要求5所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，步骤(2)中所述缓释包衣层的包覆方法为：将缓释包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到缓释包衣液，缓释包衣液中缓释包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风量60～80m3/h，缓释包衣液喷入流量4.0～5.0g/min，雾化压力0.4～0.5bar，物料温度35℃～38℃条件下包覆缓释包衣层。
10.根据权利要求5所述儿童用阿莫西林克拉维酸钾双相释放颗粒的制备方法，步骤(2)中所述肠溶包衣层的包覆方法为：将肠溶包衣层材料加入浓度为95vol％的乙醇水溶液中，得到肠溶包衣液，肠溶包衣液中肠溶包衣层材料的浓度为0.08g/mL；之后在进风量60～80m3/h，肠溶包衣液喷入流量4.0～5.0g/min，雾化压力0.4～0.5bar，物料温度35～38℃条件下包覆肠溶包衣层。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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