CN103462929B - 一种氨苄西林胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氨苄西林胶囊剂及其制备方法，该制剂由含药颗粒与润滑剂混匀后装胶囊壳而成，所述的含药颗粒包含如下重量份的组分：氨苄西林1份、酒石酸0.1-0.5份，含药颗粒是将氨苄西林和酒石酸过筛混匀后湿法制粒而得。本发明的胶囊剂溶出迅速，稳定性好，辅料种类少，制备工艺简单。

Description

一种氨苄西林胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种氨苄西林胶囊剂及其制备方法。

背景技术

氨苄西林属于半合成的广谱青霉素，临床使用非常广泛，常用于对革兰氏阳性和阴性菌等敏感菌引起的感染治疗，包括上呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染、下呼吸道感染、急性单纯性淋病等方面。口服的氨苄西林制剂有胶囊剂、片剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、咀嚼片等多种剂型，其中，胶囊剂占了70％以上的市场份额。然而，目前困扰研发人员的是氨苄西林会发生青霉素的降解反应，同时因其含有游离氨基侧链的β-内酰胺环的羰基，会使β-内酰胺开环发生聚合反应。在高温高湿条件下很不稳定，聚合物明显增加，进而可能引发一系列的过敏反应。

CN101390847B公开一种氨苄西林胶囊剂及其生产方法，采用微粉化技术制备氨苄西林胶囊。尽管微粉后的高氨苄西林对溶出度有一定提高，但并未提高氨苄西林的稳定性，反而由于表面积得增加，增大了对外界环境水分的接触机会，聚合物更容易增加。

鉴于氨苄西林的聚合反应主要是因侧链氨基进攻β-内酰胺环导致，如果能够采用一定的技术手段避免此反应发生，将有望提高氨苄西林制剂的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于通过对制剂处方进行试验研究，提供一种稳定性好、溶出度高的氨苄西林胶囊制剂。为了实现本发明的目的，发明人在大量的试验研究中意外地发现，制剂处方中加入酒石酸后，不但可以提高药物溶出度，而且可以大幅度提高氨苄西林的稳定性。

具体而言，本发明的目的是这样实现的：

一种氨苄西林胶囊剂，由含药颗粒与润滑剂混匀后装胶囊壳而成，所述的含药颗粒包含如下重量份的组分：

氨苄西林 1份

酒石酸   0.1-0.5份。

上述的氨苄西林胶囊剂中还可以包含填充剂、崩解剂等其他种类的辅料，但本发明氨苄西林胶囊剂优选所述的含药颗粒由如下重量份的组分组成：

氨苄西林 1份

酒石酸   0.2-0.3份。

进一步优选地，上述的氨苄西林胶囊剂，其中所述的含药颗粒是将氨苄西林和酒石酸过筛混匀后湿法制粒而得。

在本发明所优选的实施例中，上述的氨苄西林胶囊剂，其中所述湿法制粒中的粘合剂为无水乙醇。

本发明所述的氨苄西林胶囊剂，其中所采用的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

另外，本发明还提供了一种上述氨苄西林胶囊剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将氨苄西林和酒石酸分别过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒，16目筛整粒，50℃干燥，干颗粒与润滑剂混合均匀，充填胶囊。

优选地，上述氨苄西林胶囊剂的制备方法，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

由于酒石酸易溶于水，在氨苄西林胶囊剂中加入酒石酸，利用其易溶于水的性质，在溶出度测定时作为致孔剂使用，不但提高药物的溶解速度，而且溶解的酒石酸降低了水溶液的酸度，进一步提高了药物溶解度；更为重要的是，加入酒石酸后，氨苄西林的稳定性获得了意想不到的提高，即使在较为苛刻的条件下，聚合物也基本不变化，可能是酒石酸作为羧酸，与氨苄西林充分接触后，保护了氨苄西林内酰胺环的羰基，阻碍了氨苄西林上的氨基对内酰胺环的进攻。总之，与现有技术相比，本发明涉及的氨苄西林胶囊剂辅料种类用量少，制备工艺简单，所制备的胶囊溶出迅速，加速考察后，聚合物、有关物质基本不增加。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1氨苄西林胶囊剂及其制备工艺

制备工艺：将氨苄西林过100目筛，酒石酸过100目筛，混合均匀。将无水乙醇溶液加入到混合均匀的上述颗粒中，制粒，16目筛整粒，50℃干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例2氨苄西林胶囊剂及其制备工艺

制备工艺：将氨苄西林过120目筛，酒石酸过120目筛，混合均匀。将无水乙醇溶液加入到混合均匀的上述颗粒中，制粒，18目筛整粒，55℃干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例3氨苄西林胶囊剂及其制备工艺

制备工艺：将氨苄西林过100目筛，酒石酸过100目筛，混合均匀。将无水乙醇溶液加入到混合均匀的上述颗粒中，制粒，18目筛整粒，45℃干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

对比实施例1氨苄西林胶囊剂及其制备工艺

氨苄西林     125g

无水乙醇溶液 适量

硬脂酸镁     1g

制备工艺：将氨苄西林过100目筛，将无水乙醇溶液加入到过筛后的颗粒中，制粒，18目筛整粒，45℃干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

对比实施例2氨苄西林胶囊剂及其制备工艺

制备工艺：将氨苄西林过100目筛，枸橼酸过100目筛，混合均匀。将无水乙醇溶液加入到混合均匀的上述颗粒中，制粒，18目筛整粒，45℃干燥，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。

实施例4氨苄西林胶囊的稳定性和溶出度考察试验

1、聚合物测定：

色谱条件与系统适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10（40-120μm）为填充剂，玻璃柱内径1.3-1.6cm，柱高度30-40cm。以pH8.0磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸氢二钠-0.05mol/L磷酸二氢钠（95：5）]为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟1.5ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200μl注入液相色谱仪，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700。拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡取糖2000峰保留时间的比值应在0.93-1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93-1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

对照溶液的制备：取氨苄西林对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

测定法：分别取实施例1-3和对比实施例1-2制备的氨苄西林胶囊内容物约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加2%碳酸钠溶液4ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取200μl注入色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液200μl注入色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算，含氨苄西林聚合物以氨苄西林计，不得过0.2%。

2、有关物质测定：

分别取实施例1-3和对比实施例1-2制备的氨苄西林胶囊内容物适量，精密称定，用流动相A溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，滤过，取续滤液照氨苄西林有关物质项下的方法测定。单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（5.0%）（供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计）。

3、溶出度测定：

分别取实施例1-3和对比实施例1-2制备的氨苄西林胶囊，照溶出度测定法（附录ⅩC第一法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中约含130μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A），在272nm的波长处测定吸光度；另取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于平均装量），按标示量加溶出介质溶解并稀释成每1ml中约含130μg的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。限度为80%，应符合规定。

表1各实施例产品测定结果（加速条件为40℃，75%RH）

上述结果表明，本发明实施例1-3制备的氨苄西林胶囊稳定性好，溶出快；对比实施例1的处方中不加酒石酸，结果聚合物、有关物质增加明显，溶出度差；对比实施例2的处方中采用枸橼酸代替酒石酸，溶出度较好，但聚合物、有关物质的含量增加较快，稳定性较差。

Claims (6)

1.一种氨苄西林胶囊剂，由含药颗粒与润滑剂混匀后装胶囊壳而成，其特征在于：所述的含药颗粒是由如下重量份的氨苄西林和酒石酸过筛混匀后湿法制粒而得：

氨苄西林    1份

酒石酸      0.1-0.5份。

2.根据权利要求1所述的氨苄西林胶囊剂，其特征在于：所述的含药颗粒由如下重量份的氨苄西林和酒石酸过筛混匀后湿法制粒而得：

氨苄西林    1份

酒石酸      0.2-0.3份。

3.根据权利要求1或2所述的氨苄西林胶囊剂，其特征在于：所述湿法制粒中的粘合剂为无水乙醇。

4.根据权利要求1或2所述的氨苄西林胶囊剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

5.一种根据权利要求1或2所述氨苄西林胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：将氨苄西林和酒石酸分别过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒，16目筛整粒，50℃干燥，干颗粒与润滑剂混合均匀，充填胶囊。

6.根据权利要求5所述的氨苄西林胶囊剂的制备方法，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。