CN103961350B - 一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物。该药物组合物包含阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂和乳糖。该药物组合物制备成的制剂，具有更好的溶出度和稳定性；该组合物对生产环境要求低，在环境湿度无特殊要求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物及其制剂。
背景技术
阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂为阿莫西林和克拉维酸钾两种成分组成，是临床常见的光谱耐酶高效的重症感染一线抗感染用药。其中，阿莫西林为广谱青霉素类β-内酰胺类半合成抗生素，作用机制是抑制细胞细菌壁的合成，具有快速的杀菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有效，但易被β内酰胺酶降解；克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量对青霉素和头孢菌素有耐药性的微生物中的β-内酰胺的活性位点而使其失活，从而具有强大广谱内酰胺酶抑制作用。两者联合使用，可拮抗β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏作用，以提高治疗效果。
阿莫西林的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)(-)2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物；克拉维酸的化学名为(Z)-(2S，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾。阿莫西林和克拉维酸钾均为引湿性较强的物质，在水溶液中不稳定而降解，对温度、氧化剂、某些重金属离子均对其降解其催化作用。阿莫西林、克拉维酸钾的这些自身特性，可给其各种比例的复方制剂药物的制备带来以下难点：由于阿莫西林和克拉维酸钾不同比例随着增大配比(尤其是大比例)、易吸湿降解、易高温破坏等影响因素，使得物料混合工序中的混合均匀度难以把握，这给片剂、颗粒剂等固体制剂的成型工艺质量控制增加了难度；同时，为了得到质量合格的相关制剂，制剂对生产环境有着苛刻的要求，例如低湿度、低温，这势必造成生产成本的增加。
发明内容
为了克服上述缺陷，经过大量的试验我们发现了一种包含阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂和乳糖的组合物，本发明采用乳糖为填充剂，赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠为复合崩解剂(特别是二者比例为1∶2的复合崩解剂)，在保证制剂的有关物质符合质量标准的基础上，进行优选试验得到的，该药物组合物制备成的制剂具有很好的溶出度(30分钟达到80％以上)。
本发明提供了一种活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的组合物，该组合物包含阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂和乳糖。
本发明提供了上述含有活性成分阿莫西林和克拉维酸钾的组合物制成的制剂，包含胶囊剂、颗粒剂。
本发明还提供了制备上述含有阿莫西林和克拉维酸钾的组合物制成的制剂的方法。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物，包含阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂和乳糖。
所述阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂、乳糖的重量比为7∶1∶(0.15～1)∶(1～10)。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、赤藓糖醇。
所述的赤藓糖醇与交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶2。
一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物，制备成药物制剂，包括胶囊剂或颗粒剂。
一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物的制备方法包含下列步骤：
(1)将阿莫西林溶于pH值为6.3～6.8的注射用水；
(2)将克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与崩解剂，粘合剂混合制粒，得颗粒剂。
所述的粘合剂为无水乙醇。
一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物的制备方法还包含下列步骤：将步骤(5)所得的颗粒剂灌装至胶囊中得胶囊剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明提供一种新的含有阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物；
2、本发明所述的药物组合物适合于大生产，对生产环境中湿度无特殊要求；
3、本发明所述的药物组合物的溶出度好；
4、本发明所述的药物组合物的稳定性好。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
有关物质检测方法
取试验品的细粉适量，加流动相A溶解(必要时冰浴超声5～10分钟助溶)并稀释成助溶每1ml中含阿莫西林2mg的溶液，滤过，取需滤液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中含阿莫西林40μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010版附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶(A型)为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值6.0)，流动相B为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)-乙腈(20∶80)；检查波长为230nm；先以流动相A-流动相B(98∶2)等度洗脱，带阿莫西林洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗脱。阿莫西林峰保留时间约为10分钟，取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对照品，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含2.5mg溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检查灵敏度，是阿莫西林的峰高约为满量程的25％；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。提供品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液两个主峰面积和的1.25倍(2.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液两个主峰面积和的3.5倍(7.0％)，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液两个主峰面积和0.05倍的峰可忽略不计。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 98 | 2 |
| 20 | 70 | 30 |
| 22 | 98 | 2 |
| 32 | 98 | 2 |
溶出度试验
1、确定检测波长精密称取阿莫西林对照品32.08mg，用水制成277.8μg/ml的对照品溶液，采用FODT-601，在220～600nm波长范围扫描吸收光谱，选择最大吸收波长272nm为测定波长。
2、标准曲线的建立取制剂，精密称定，平均装量为2.80184g，精密称取内容物2.85517g，置500ml量瓶中，用水溶解并定容，制成每毫升约含588.3μg阿莫西林的储备液，分别精密量取储备液10、20、30、40、50、60ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度得58.8、117.7、176.5、235.3、294.2、353.0μg/ml的阿莫西林系列溶液，相当于21.2％、42.5％、63.7％、85.0％、106.2％、127.4％的药物溶出百分率。以溶剂为空白，分别取上述溶液，同时测定在272nm波长处的吸收度，系统自动回归得每个线性方程(y＝bx+a；y：溶出百分率，x：吸收度)。表明阿莫西林浓度在58～353μg/ml范围内时，浓度与吸收度成良好的线性关系。
3、精密度试验将光纤探头放入上述系列阿莫西林溶液中，在FODT-601“对照品”模式考察日内、日间精密度，其RSD分别为1.9％和3.1％(n＝5)。
4、回收率试验精密称取A1内容物2.80189g，置1000ml量瓶中，用水溶解制成每毫升含0.25mg的供试品溶液。精密量取供试品溶液25ml，置50ml量瓶中，再分别精密加入1.25mg/ml的对照品溶液3、5、7ml，用水稀释至刻度，摇匀作为加样供试品溶液(每个浓度各做3份)。在光纤药物溶出度测定仪上分别测定供试品溶液及加样供试品溶液的吸收度并求得其含量，计算对照品溶液的加入量及回收率，低、中、高3种浓度的平均回收率分别为101.3％、100.2％、99.4％，RSD为1.0％(n＝9)。
5、溶出度测定以脱气后的水900ml为溶出介质，温度：37±0.5℃，转栏法法，转速100r/min，溶出时间30min，检测波长272nm，参比波长：550nm，探头规格：3mm，溶出限度80％。由光纤药物溶出度实时测定仪每隔30s自动记录吸光度及溶出度(％)。
处方筛选
试验1：填充剂及崩解剂对于有关物质的影响
表1填充剂和崩解剂筛选
制备方法：
(1)将处方量的阿莫西林与克拉维酸钾按比例混匀；
(2)将处方量填充剂与步骤(1)的混合，搅拌使其混合均匀；
(3)加入崩解剂，用水湿法制粒，得颗粒剂。
表2填充剂和崩解剂对有关物质的影响(％)
由上表可知，选用乳糖作为填充剂，选用交联羧甲基纤维素和赤藓糖醇的符合崩解剂，所得制剂的稳定性良好。
试验2：制粒方法对有关物质的影响
表3制粒方法筛选
| 处方编号 | 1 | 2 | 3 |
| 阿莫西林(mg) | 437.5 | 437.5 | 437.5 |
| 克拉维酸(mg) | 62.5 | 62.5 | 62.5 |
| 乳糖(mg) | 312.5 | 312.5 | 312.5 |
| 赤藓糖醇 | 31.25 | 31.25 | 31.25 |
| 制粒方法 | 水湿法制粒 | 干法制粒 | 无水乙醇湿法制粒 |
制备方法：
(1)将处方量的阿莫西林溶于注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇混合，制粒，得颗粒剂。
表4制粒方法对有关物质的影响(％)
由上表可知，选用无水乙醇湿法制粒所得制剂的稳定性良好，当选用水湿法制粒时和干法制粒时有关物显著增加。
试验例3：注射用水pH对有关物质的影响
表5注射用水pH筛选
制备方法：
(1)将处方量的阿莫西林溶于注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
表6注射用水pH对有关物质的影响(％)
由上表可知，当注射用水的pH值在6.3～6.8时，制剂的稳定性良好，当pH值大于等于7时，有关物质含量显著增加。
试验例4制剂稳定性试验
对实施例1～8所制备的阿莫西林克拉维酸钾颗粒进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验3个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验6个月的考察，检测各项质量指标变化，阿莫西林测定方法按照中国药典2010版二部314页方法测定，结果见下表：
表7第0天质量检测结果(溶出度和含量以阿莫西林计，其余指标为制剂)
| 样品 | 性状 | 溶出度(％) | 水分(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 实施例1 | 白色颗粒 | 88.9 | 3.12 | 1.44 | 99.7 |
| 实施例2 | 白色颗粒 | 91.2 | 3.25 | 1.57 | 100.3 |
| 实施例3 | 白色颗粒 | 92.5 | 2.85 | 1.59 | 100.8 |
| 实施例4 | 白色颗粒 | 93.3 | 3.09 | 1.60 | 101.4 |
| 实施例5 | 白色颗粒 | 90.7 | 3.44 | 1.53 | 100.7 |
| 实施例6 | 白色颗粒 | 93.6 | 3.26 | 1.47 | 101.2 |
| 实施例7 | 白色颗粒 | 94.9 | 2.75 | 1.39 | 102.4 |
| 实施例8 | 白色颗粒 | 89.8 | 3.02 | 1.41 | 100.9 |
表8高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验3个月质量检测结果(溶出度和含量以阿莫西林计，其余指标为制剂)
| 样品 | 性状 | 溶出度(％) | 水分(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 实施例1 | 白色颗粒 | 87.8 | 3.21 | 1.57 | 98.9 |
| 实施例2 | 白色颗粒 | 90.7 | 3.31 | 1.61 | 99.6 |
| 实施例3 | 白色颗粒 | 92.3 | 2.92 | 1.73 | 100.1 |
| 实施例4 | 白色颗粒 | 92.9 | 3.12 | 1.78 | 100.7 |
| 实施例5 | 白色颗粒 | 90.1 | 3.51 | 1.61 | 99.5 |
| 实施例6 | 白色颗粒 | 93.2 | 3.33 | 1.52 | 100.4 |
| 实施例7 | 白色颗粒 | 94.4 | 2.79 | 1.43 | 101.5 |
| 实施例8 | 白色颗粒 | 89.6 | 3.12 | 1.44 | 100.2 |
表9室温25℃、相对湿度60％±10％条件下加速试验6个月质量检测结果(溶出度和含量以阿莫西林计，其余指标为制剂)
| 样品 | 性状 | 溶出度(％) | 水分(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 实施例1 | 白色颗粒 | 85.3 | 3.42 | 1.73 | 95.6 |
| 实施例2 | 白色颗粒 | 89.1 | 3.53 | 1.77 | 98.3 |
| 实施例3 | 白色颗粒 | 91.1 | 3.08 | 1.82 | 99.1 |
| 实施例4 | 白色颗粒 | 91.5 | 3.31 | 1.86 | 98.9 |
| 实施例5 | 白色颗粒 | 89.2 | 3.62 | 1.73 | 96.4 |
| 实施例6 | 白色颗粒 | 91.9 | 3.42 | 1.68 | 98.8 |
| 实施例7 | 白色颗粒 | 93.8 | 2.83 | 1.62 | 99.9 |
| 实施例8 | 白色颗粒 | 88.2 | 3.27 | 1.59 | 98.5 |
由以上数据结果可知，本发明制得的阿莫西林克拉维酸钾颗粒溶出度好，且经过加速3个月和6个月等实验证明，各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准，说明本发明制备的样品质量稳定性好。
制备实施例
实施例1
1、处方
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 62.7 |
| 赤藓糖醇 | 3.7 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 7.0 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.3的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与交联羧甲基纤维素钠混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
实施例2
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 125.6 |
| 赤藓糖醇 | 6.3 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 12.6 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.35的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂；
(6)将步骤(5)所得混合物灌装入胶囊，得胶囊剂1000粒。
实施例3
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 187.5 |
| 赤藓糖醇 | 7.4 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 14.8 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.42的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇、交联羧甲基纤维素钠混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
实施例4
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 237.6 |
| 赤藓糖醇 | 12.5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25.0 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备万法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.51的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与交联羧甲基纤维素钠混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
实施例5
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 387.18 --> |
| 赤藓糖醇 | 13.3 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 26.6 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.63的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇、交联羧甲基纤维素钠混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
实施例6
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 432.1 |
| 赤藓糖醇 | 20.6 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 41.2 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.72的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与交联羧甲基纤维素钠、赤藓糖醇混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
实施例7
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 587.5 |
| 赤藓糖醇 | 17.1 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 34.2 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.78的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇、交联羧甲基纤维素钠混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
实施例8
1、处方：
| 组分 | 重量(g) |
| 阿莫西林 | 437.5 |
| 克拉维酸钾 | 62.5 |
| 乳糖 | 625.3 |
| 赤藓糖醇 | 20.7 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 41.4 |
| 无水乙醇 | 适量 |
2、制备方法
(1)将处方量的阿莫西林溶于pH值为6.8的注射用水中；
(2)将处方量克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将处方量乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与赤藓糖醇、交联羧甲基纤维素钠混合，无水乙醇湿法制粒，得颗粒剂。
Claims (5)
1.一种活性成分为阿莫西林和克拉维酸钾的药物组合物，其特征在于该药物组合物组成为：阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂和乳糖；其中所述阿莫西林、克拉维酸钾、崩解剂、乳糖的重量比为7∶1∶(0.15～1)∶(1～10)；其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、赤藓糖醇；其中所述的赤藓糖醇与交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶2。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制备成药物制剂，包括胶囊剂或颗粒剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中颗粒剂的制备方法包含下列步骤：
(1)将阿莫西林溶于pH值为6.3～6.8的注射用水；
(2)将克拉维酸钾溶于步骤(1)所得的溶液中；
(3)将乳糖溶于步骤(2)所得的溶液中，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得的溶液冻干，得冻干粉末；
(5)将步骤(4)所得冻干粉末与崩解剂、粘合剂混合制粒，得颗粒剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，包括：
将步骤(5)所得的颗粒剂灌装至胶囊中得胶囊剂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的粘合剂选自无水乙醇。
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