BRPI0709179A2 - composições antibióticas e liberação modificada e processo de produção dessas composições - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES ANTIBIóTICAS DE LIBERAçãO MODIFICADA E PROCESSO DE PRODUçãO DESSAS COMPOSIçõES. A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas de liberação modificada, composições estas que compreendem pelo menos um ou mais antibióticos, preferencialmente amoxicilina, ou seus sais, ésteres, polimorfos, isómeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, seja isoladamente ou em combinação com outro(s) antibiótico(s) como ingredientes ativos, com pelo menos um ou mais agentes modificadores de liberação para controlar a liberação do antibiótico de beta-lactam, opcionalmente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, nas quais a forma de dosagem proporciona uma liberação de não mais que cerca de 60% do antibiótico em cerca de 30 minutos e não menos que cerca de 70% do antibiótico após 8 horas, quando submetida a estudo de dissolução in vitro ou quando testada in vivo. Adicionalmente, as composições da presente invenção, quando testadas em um grupo de seres humanos saudáveis, proporcionam uma concentração média plasmática de pico (C~ máx.~) após pelo menos cerca de 0,5 hora de administração da forma de dosagem. A presente invenção também proporciona processo de preparação dessa forma de dosagem e métodos de uso dessa forma de dosagem.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES ANTIBIÓTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA E PROCESSO DEPRODUÇÃO DESSAS COMPOSIÇÕES".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuti-cas de liberação modificada, composições estas que compreendem pelomenos um ou mais antibióticos, preferencialmente amoxicilina, ou seus sais,ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivadosdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, seja isoladamente ou em com-binação com outro(s) antibiótico(s), como ingrediente ativo, com pelo menosum ou mais agentes modificadores de liberação para controlar a liberação doantibiótico de beta-lactama, opcionalmente com um ou mais outros excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis, em que a forma de dosagem proporcionauma liberação de não mais que cerca de 60% do antibiótico em cerca de 30minutos e não menos que cerca de 70% do antibiótico após 8 horas quandosubmetida a estudo de dissolução in vitro ou quando testada in vivo. Adicio-nalmente, as composições da presente invenção, quando testadas em umgrupo de seres humanos saudáveis, proporcionam uma concentração médiaplasmática de pico (Cmáx.) após pelo menos cerca de 0,5 hora de administra-ção da forma de dosagem. A presente invenção também proporciona pro-cesso de preparação dessa forma de dosagem e métodos de uso dessaforma de dosagem. As composições de liberação modificada da presenteinvenção, preferencialmente projetadas para administração uma vez ao diaou duas vezes ao dia, libera(m) o(s) antibiótico(s) de uma maneira desejadade modo a manter níveis terapêuticos do(s) ingrediente(s) ativo(s) in vivo porperíodos de tempo prolongados, desprovidos de ou pelo menos com efeitosadversos minimizados associados à terapia com antibiótico(s), e podem serpreparadas de uma maneira fácil e eficaz em relação a custo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Antibióticos são fármacos tais como penicilina, estreptomicina eeritromicina que são administrados oralmente ou por meio de injeção paralibertar o corpo de bactérias prejudiciais que causam doenças. São conheci-dos na literatura diversos antibióticos que pertencem a diferentes classesquímicas e são úteis no tratamento de um tipo específico ou vários tipos deinfecções bacterianas, dependendo do espectro de atividade do antibiótico.

Essa enorme disposição de fármacos que salvam vidas pode ser classifica-da em grupos com base em sua química. Incluídas no grupo da penicilinaestão penicilina G, a penicilina mais comumente usada, ampicilina e amoxici-lina. Penicilinas são usadas para tratar particularmente pneumonia, meningi-te, infecções por estreptococos e doenças sexualmente transmitidas. As ce-falosporinas, tais como cefalotina e cefalexina, compartilham muitos de seususos com penicilina. O grupo dos aminoglicosídeos inclui estreptomicina,usada principalmente para infecções bacterianas gram-negativas como tu-berculose, e neomicina, que em certo tempo foi usada para combater infec-ções sistêmicas e agora foi substituída em muitos casos por canamicina egentamicina. As tetraciclinas, incluindo tetraciclina e clortetraciclina, são an-tibióticos de amplo espectro que freqüentemente causam efeitos colateraise, assim, são usados em menos casos. Os macrolédeos incluem eritromici-na, um fármaco que combate bactérias gram-positivas e é freqüentementeadministrado a pacientes que são alérgicos a penicilina. Bacitracina pertenceao grupo dos polipeptídeos que é geralmente eficaz contra bactérias gram-negativas. Fármacos de sulfonamida, tal como sulfadiazina, são fármacossintéticos usados principalmente em infecções do trato urinário, com fre-qüência em conjunto com penicilina.

Amoxicilina é um antibiótico de beta-lactama bem-conhecido quetem estado disponível há muitos anos. Apesar da suscetibilidade de amoxici-lina à inibição por beta-lactamases produzidas por microorganismos resis-tentes, amoxicilina todavia uso amplamente disseminado como um antibióti-co de amplo espectro para o tratamento de infecções bacterianas que ocor-rem comumente. Em particular, amoxicilina é particularmente eficaz no tra-tamento de anginas - tonsilite bacteriana aguda e/ou faringite, em que o or-ganismo causador é quase exclusivamente Streptococcus pyogenes. Amoxi-cilina é disponível comercialmente em uma variedade de formulações, porexemplo como cápsulas contendo 250 ou 500 mg de amoxicilina, comocomprimidos compreendendo 500 ou 875 mg de amoxicilina, como compri-midos mastigáveis compreendendo 125 ou 250 mg de amoxicilina e comoformulação de pó seco, para reconstituição em uma suspensão oral. Outrostipos de formulações incluem comprimidos dispersáveis que proporcionam500 mg de amoxicilina, comprimidos efervescentes mastigáveis, compreen-dendo 125, 250 ou 500 mg de amoxicilina e sachês de doses únicas com-preendendo 750 ou 3.000 mg de amoxicilina. A dosagem-padrão para adultoé de 250 mg três vezes ao dia (tid), aumentando para 500 mg tíd para infec-ções mais graves. Adicionalmente, o comprimido de 875 mg destina-se adosagens de duas vezes ao dia (bid), como alternativa ao regime de dosa-gens de 500 mg tid. Recentemente, um comprimido mastigável de 1.000 mgfoi anunciado como estando em desenvolvimento {AC Pharma, vide SCRIPN9 2472, 15 de setembro de 1999, página 11). Uma alta dosagem de 3 g, tid,é recomendada em casos apropriados para o tratamento de infecção puru-lenta grave ou recorrente do trato respiratório. Para terapia de curto prazo,em infecções simples do trato urinário, são dadas duas doses de 3 g, em umintervalo de 10-12 horas, enquanto para um abscesso dentário, a dosagem éde duas doses de 3 g em um intervalo de 8 h, e para gonorréia, uma dosa-gem única de 3 g. Adicionalmente, o uso de 1 g de amoxicilina, tid, é feitocomo braço de uma terapia de combinação, para erradicação de Helicobae-ter pylori em doença de úlcera péptica. Clavulanato é um inibidor de beta-Iactamase e é preferencialmente incluído com o antibiótico de beta-lactamaamoxicilina para contrapor-se a um mecanismo de resistência mediado porbeta-lactamase. Alguns microorganismos tal como Streptococcus pneumoni-ae possuem mecanismos de resistência que não são mediados por beta-lactamase. A Publicação PCT N- W094/16696 revela de modo geral queclavulanato de potássio poderá aumentar a eficácia de antibióticos de beta-lactama tal como amoxicilina contra microorganismos que apresentam ummecanismo de resistência diferente de resistência mediada por enzima beta-lactamase. Amoxicilina é proporcionada em combinação com o clavulanatode potássio inibidor de beta-lactamase, em várias formulações de comprimi-dos de amoxicilina e clavulanato de potássio compreendendo vários pesos erazões diferentes de amoxicilina e clavulanato de potássio, por exemplo,comprimidos convencionais deglutíveis que compreendem 250/125,500/125, 500/62,5 e 875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulânico (na formade clavulanato de potássio). Esses comprimidos compreendem amoxicilina eácido clavulânico na razão 2:1, 4:1, 8:1 e 7:1, respectivamente.

Os níveis de fármacos podem ser mantidos acima do nível infe-rior da concentração plasmática terapêutica por períodos de tempo maislongos mediante administração de doses maiores de formas de dosagensconvencionalmente formuladas, mas essa abordagem poderia produzir efei-tos tóxicos devido à alta concentração plasmática do fármaco. Alternativa-mente, outra abordagem é administrar um fármaco em certos intervalos detempo, resultando em níveis de fármaco flutuantes, o chamado efeito picos evales. Essa abordagem é geralmente associada a diversos problemas po-tenciais, tais como um grande efeito de pico (efeito tóxico) e de vale (nível defármaco não-ativo), e uma falta de complacência do paciente que conduz aineficiência ou falha da terapia com fármaco. Para superar tais problemas,composições de liberação modificada podem ser formuladas com o objetivode liberar o fármaco de uma maneira sustentada ou controlada por um perí-odo de tempo prolongado ou de liberar uma porção do fármaco imediata-mente seguida de uma liberação de fármaco sustentada ou controlada.

A Patente Norte-americana Ne 6878386 descreve um método detratamento de uma infecção bacteriana em um ser humano com necessida-de desse tratamento, método este que compreende administrar a esse hu-mano, em um intervalo de regime de dosagens de cerca de 12 horas, umadosagem de cerca de 2.000 mg de amoxicilina e cerca de 125 mg de clavu-lanato de potássio, em que a dosagem é transferida de uma formulação deliberação modificada que apresenta um perfil de dissolução in vitro em quecerca de 45% a cerca de 65% do teor de amoxicilina são dissolvidos em 30min., medido em teste de dissolução, Aparelho 2, USP 23, 1995, a 37±0,5°C,usando água desionizada (900 mL) e uma velocidade de pás de 75 rpm. APatente Norte-americana N5 6660299 descreve formulação farmacêutica deliberação modificada que compreende cerca de 2.000 mg de amoxicilina emuma fase de liberação imediata e uma fase de liberação lenta; a fase de libe-ração imediata compreendendo uma primeira parte de amoxicilina formuladacom um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis a qual permiteliberação imediata da primeira parte de amoxicilina, e a fase de liberaçãolenta compreendendo uma segunda parte de amoxicilina formulada com umou mais excipientes modificadores de liberação farmaceuticamente aceitá-veis, em que a razão de amoxicilina na fase de liberação imediata e de libe-ração lenta é de 3:1 a 1:3, tal que a formulação tenha um perfil de dissoluçãoin vitro em que 45 a 65% do teor de amoxicilina são dissolvidos em 30 min.,medido em teste de dissolução, Aparelho 2, USP 23, 1995, a 37±0,5°C, u-sando 900 mL de água desionizada e uma velocidade de pás de 75 rpm.Entretanto, essas altas dosagens de amoxicilina descritas em Patentes Nor-te-americanas Nqs 6878386 e 6660299 conduzem a aumento de efeitos cola-terais associados e, portanto, não são aconselháveis. A Patente Norte-americana Ne 6746692 e a Publicação Norte-americana Nq 20040241227referem-se a formulação de amoxicilina de liberação modificada que apre-senta um perfil de dissolução in vitro em que 45% a 65%, preferencialmente45% a 55%, do teor de amoxicilina são dissolvidos em 30 min; adicionalmen-te, em que 50% a 75%, preferencialmente 55% a 65%, do teor de amoxicili-na são dissolvidos em 60 min; adicionalmente, em que 55% a 85%, prefe-rencialmente 60% a 70%, do teor de amoxicilina são dissolvidos em 120 min;adicionalmente, em que 70% a 95%, preferencialmente 75% a 85%, do teorde amoxicilina são dissolvidos em 180 min; e adicionalmente, em que 70% a100%, preferencialmente 75% a 100%, do teor de amoxicilina são dissolvi-dos em 240 min. Em comparação, um comprimido convencional de amoxici-lina de liberação imediata dissolve-se essencial e completamente em 30 mi-nutos. O perfil de dissolução é medido em um ensaio de dissolução padrão,por exemplo, Teste de Dissolução, Aparelho 2, proporcionado em USP 23,1995, a 37±0,5°C, usando água desionizada (900 mL) e uma velocidade depás de 75 rpm. A Patente Norte-americana Ne 6756057 descreve uma for-mulação farmacêutica de amoxicilina e clavulanato de potássio que compre-ende uma composição em uma forma sólida de cerca de 50 a 75 mg de cia-vulanato de potássio e de cerca de 850 a 1.250 mg de amoxicilina; ou decerca de 100 a 150 mg de clavulanato de potássio e de cerca de 1.700 a2.500 mg de amoxicilina, em que todo o clavulanato de potássio e de 0 a60% da amoxicilina estão em uma primeira fase de liberação e de 40 a100% da amoxicilina estão em uma segunda fase de liberação; que apósadministração a um ser humano proporciona uma T>MIC e pelo menos 4horas para um MIC de 8 pg/ml.

Adicionalmente, a Publicação PCT No. WO 97/09042 (SmithKIi-ne Beecham) descreve formulações de comprimidos que compreendem a-moxicilina e ácido clavulânico em uma razão na faixa de 12:1 a 20:1, prefe-rencialmente 14:1. Adicionalmente, sugere-se que a dosagem preferida de1750/125 mg poderá ser proporcionada como dois comprimidos, o primeirocompreendendo 875/125 mg de amoxicilina e ácido clavulânico e o segundo,875 mg de amoxicilina. A razão 14:1 é considerada ser útil para o tratamentoempírico de infecção bacteriana potencialmente causada por S. pneumoniaeresistente a fármaco (DRSP). Outra Publicação PCT No. WO 95/20946 (Smi-thKline Beecham) descreve comprimidos em camadas que compreendemamoxicilina e, opcionalmente, uma combinação com clavulanato de potássio,apresentando uma primeira camada que é uma camada de liberação imedia-ta e uma segunda camada que é uma camada de liberação lenta. A razãomais ampla de amoxicilina para ácido clavulânico é de 30:1 a 1:1, com umafaixa preferida de 8:1 a 1:1. Exemplos proporcionados desses comprimidosbicamadas apresentam triidrato de amoxicilina na camada de liberação ime-diata e amoxicilina mais clavulanato na camada de liberação lenta. Compri-midos multicamadas são descritas mais genericamente em Publicação PCTNo. WO 94/06416 (Jagotec AG). Comprimidos bicamadas adicionais quecompreendem ácido clavulânico e amoxicilina são descritos in PublicaçãoPCT No. WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). Nesses comprimidos, umaprimeira camada compreende amoxicilina e uma segunda camada compre-ende clavulanato e o excipiente trealose para estabilizar o componente declavulanato. Adicionalmente, a Publicação PCT No. WO 95/28148 (SmithKIi-ne Beecham) descreve formulações de comprimidos de amoxicili-na/clavulanato de potássio que apresentam um núcleo que contém amoxici-lina e clavulanato de potássio revestido com um agente de retardamento deliberação e circundado por uma camada de revestimento externa de amoxici-lina e clavulanato de potássio. O agente de retardamento de liberação é umrevestimento entérico, de modo que haja uma liberação imediata do conteú-do do núcleo externo, seguido de uma segunda fase do núcleo que é retar-dada até o núcleo atingir o intestino. Adicionalmente, a Publicação PCT No.WO 96/04908 (SmithKIine Beecham) descreve composições de amoxicili-na/clavulanato de potássio que compreendem amoxicilina e clavulanato depotássio em uma matriz, para liberação imediata, e grânulos em uma formade liberação retardada que compreendem amoxicilina e clavulanato de po-tássio. Esses grânulos são revestidos com um revestimento entérico, demodo que a liberação seja retardada até os grânulos atingirem o intestino.

Formulações de liberação controlada que compreendem amoxi-cilina têm sido descritas por diversos grupos. Assim, Arancibia e outros (IntJof Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) descrevem as propriedadesfarmacocinéticas e biodisponibilidade de uma formulação de liberação con-trolada que compreende 500 mg de amoxicilina. A formulação foi, contudo,projetada para liberar 21% a 35% durante os primeiros 60 minutos, 51% a66% em 4 horas, 70% a 80% em 6 horas, 81% a 90% em 8 horas e mais de94% em 12 horas. Eles, no entanto, encontraram pequena, se alguma defato, correlação entre a taxa de dissolução in vitro e o comportamento far-macocinético no corpo. Hilton e outros (International Journal of Pharmaceu-tics, 1992, 86, 79-88) descrevem um comprimido alternativo de liberaçãocontrolada que apresenta uma matriz polimérica hidrófila e um sistema deliberação de gás, para proporcionar flutuação intragástrica, para aumentar otempo de retenção gástrica. Isso não mostrou vantagem alguma sobre umaformulação convencional de cápsulas, com a biodisponibilidade sendo dimi-nuída. Em contraste, Hilton e outros (Journal of Pharmaceutical Sciences,1993, 82, 737-743) descrevem um comprimido de liberação controlada de750 mg que incorpora o polímero entérico succinato acetato de hidroxipro-pilmetilcelulose. Isso, contudo, falhou em mostrar qualquer vantagem sobreuma cápsula convencional. Em particular, a biodisponibilidade foi reduzidapara 64,6% em comparação com a mesma dosagem proporcionada em umacápsula. Mais recentemente, Hoffman e outros (Journal of Controlled Relea-se, 1998, 54, 29-37, e WO 98/22091) descrevem um comprimido que com-preende 500 mg de amoxicilina em uma matriz que compreende hidroxipro-pilmetilcelulose, projetado para liberar 50% de seu conteúdo nas primeirastrês horas e completar o processo de liberação de fármaco após oito horas.

O tempo acima MIC verificou-se ser significativamente longo, comparado aode uma formulação de cápsulas, mas não suficiente para um intervalo dedosagem de 12 h. A discussão reside no contexto de um MIC teórico de 0,2mu.g/ml.

A revisão dos estados da técnica, portanto, sugere que há toda-via uma necessidade de desenvolver novas composições antibióticas queparticularmente compreendam amoxicilina opcionalmente com clavulanato,que sejam seguras e altamente eficazes em doses convencionais ou entãoem doses menores preferencialmente contra bactérias mais resistentes, eque exibam efeitos colaterais associados reduzidos, proporcionando assimmaior complacência ao paciente. Os inventores da presente invenção fize-ram ampla pesquisa e conduziram diversos experimentos para aliviar asdesvantagens que existem no presente estado da técnica para desenvolvernovas composições antibióticas em forma de dosagem de liberação modifi-cada particularmente compreendendo amoxicilina opcionalmente com clavu-lanato, mediante uso de diferentes excipientes para obter um perfil particularde liberação in vitro e in vivo, demonstrando assim um avanço significativono estado da técnica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica em forma de dosagem de liberação modificadaque compreende pelo menos um ou mais antibióticos, ou seus sais, ésteres,polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dosmesmos farmaceuticamente aceitáveis, como ingredientes ativos, tratadoscom pelo menos um ou mais agentes modificadores de liberação opcional-mente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, emque a forma de dosagem proporciona uma liberação de não mais que cercade 60% do antibiótico em cerca de 30 minutos e não menos que cerca de70% do antibiótico após 8 horas quando submetida a estudo de dissoluçãoin vitro ou quando testada in vivo.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica de liberação modificada que compreende pelomenos um ou mais antibióticos de beta-lactama, preferencialmente amoxici-lina, ou seus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hi-dratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, como in-gredientes ativos, tratados com pelo menos um ou mais agentes modificado-res de liberação opcionalmente com um ou mais outros excipientes farma-ceuticamente aceitáveis, em que a forma de dosagem proporciona uma libe-ração de não mais que cerca de 60% do antibiótico de beta-lactama em 30minutos e não menos que cerca de 70% do antibiótico de beta-lactama após8 horas, quando submetida a estudo de dissolução in vitro ou quando testa-da in vivo.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica de liberação modificada que compreende pelomenos um ou mais antibióticos, preferencialmente um antibiótico de beta-lactama, mais preferencialmente amoxicilina, ou seus sais, ésteres, polimor-fos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis, como ingredientes ativos, tratados com pelomenos um ou mais agentes modificadores de liberação, em que a composi-ção em forma de dosagem proporciona uma liberação in vitro de não maisque cerca de 60% de antibiótico de beta-lactama em 30 minutos e não me-nos que cerca de 70% do antibiótico de beta-lactama após 8 horas, quandotestada pelo Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e usando 900 ml deágua destilada como meio de dissolução, ou condições equivalentes.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica de liberação modificada que compreende pelomenos um ou mais antibióticos, preferencialmente um antibiótico de beta-lactama, mais preferencialmente amoxicilina, ou seus sais, ésteres, polimor-fos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmosfarmaceuticamente aceitáveis, como ingredientes ativos, tratados com pelomenos um agente modificador de liberação, em que a composição em formade dosagem proporciona uma liberação in vitro de não mais que cerca de60% do antibiótico de beta-lactama em cerca de 30 minutos e não menosque cerca de 70% do antibiótico de beta-lactama após cerca de 8 horas,conforme testado pelo Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e usando900 ml de água destilada ou HCI 0,01 N como meio de dissolução, e quandotestado em um grupo de seres humanos saudáveis (in vivo), a concentraçãomédia plasmática de pico (Cmáx.) é obtida após pelo menos cerca de 0,5 horade administração da forma de dosagem, preferencialmente em 0,5-12 horas.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica de liberação modificada que proporciona uma Iibe-ração de não menos que cerca de 80% do antibiótico após cerca de 8 horasde estudo de dissolução conduzido usando 900 ml de tampão de fosfato, pH7,4, em Aparelho USP, Tipo Il (método das pás) a 75 rpm.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica de liberação modificada que proporciona uma Iibe-ração de cerca de 0-50% do(s) ingrediente(s) ativo(s) em cerca de 2 horas emais de cerca de 40% do(s) ingrediente(s) ativo(s) após cerca de 8 horas deteste, quando submetida a estudo de dissolução in vitro em meio de dissolu-ção que apresenta um pH que varia de cerca de 1 a cerca de 5,5, preferen-cialmente que apresenta um pH de cerca de 1 a cerca de 5.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição de liberação modificada que compreende triidrato de amoxicilinaequivalente a cerca de 300 a cerca de 1900 mg de amoxicilina, preferenci-almente cerca de 425 mg a cerca de 1500 mg de amoxicilina, e clavulanatode potássio equivalente a cerca de 62,5 a cerca de 300 mg de ácido clavulâ-nico, preferencialmente cerca de 125 mg a cerca de 250 mg de ácido clavu-lânico, com pelo menos um ou mais agentes modificadores de liberação,opcionalmente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente acei-táveis.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição de liberação modificada que compreende um antibiótico comoingrediente ativo em combinação com pelo menos outro antibiótico.

Trata-se ainda de outro objetivo da presente invenção propor-cionar processo de preparação da composição, o qual compreende trataro(s) antibiótico(s), preferencialmente antibiótico de beta-lactama, ou seussais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou deri-vados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, com pelo menos um oumais agentes modificadores de liberação, opcionalmente com um ou maisoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e formulá-lo(s) na forma dedosagem desejada.

Trata-se de um objetivo adicional da presente invenção propor-cionar um método de uso dessas novas composições, o qual compreendeadministrar a um indivíduo com necessidade desse tratamento uma quanti-dade eficaz da composição.

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionar mé-todo de uso da composição para controles tais como profilaxia, melhoriae/ou tratamento de infecções bacterianas, método este que compreendeadministrar essa quantidade da composição a um indivíduo com necessida-de desse tratamento, proporcionando uma quantidade eficaz do(s) antibióti-co(s), preferencialmente antibiótico de beta-lactama, mais preferencialmenteamoxicilina, ou seus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, sol-vatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, porum período de tempo prolongado.

As composições farmacêuticas de liberação modificada da pre-sente invenção, preferencialmente projetadas para administração uma vezao dia ou duas vezes ao dia, liberam o(s) antibiótico(s) de uma maneira de-sejada particularmente in vivo, de modo a manter níveis terapêuticos do fár-maco por períodos de tempo prolongados, sem ou pelo menos com efeitosadversos minimizados associados a terapia com antibióticos, e podem serpreparadas de uma maneira fácil e eficaz em relação a custo.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Trata-se de um objetivo da presente invenção proporcionarcomposição farmacêutica em forma de dosagem de liberação modificadaque compreende pelo menos um ou mais antibióticos, ou seus sais, ésteres,polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dosmesmos farmaceuticamente aceitáveis, como ingredientes ativos, tratadoscom pelo menos um ou mais agentes modificadores de liberação, opcional-mente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, emque a forma de dosagem proporciona uma liberação de não mais que cercade 60% do antibiótico em cerca de 30 minutos e não menos que cerca de70% do antibiótico após cerca de 8 horas, quando submetida a estudo dedissolução in vitro ou quando testada in vivo. Preferencialmente, o ingredien-te ativo é um antibiótico de beta-lactama, mais preferencialmente amoxicili-na, ou seus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hi-dratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. O perfil deliberação como estabelecido aqui refere-se a perfil de liberação do(s) antibió-tico(s) in vitro conforme obtido por estudo de dissolução, ou a perfil de libe-ração do(s) antibiótico(s) in vivo testado(s) particularmente em seres huma-nos, ou ambos. Em uma modalidade, o(s) agente(s) modificador(es) de Iibe-ração é(são) preferencialmente um polímero mucoadesivo.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona composi-ção farmacêutica de liberação modificada que compreende pelo menos umou mais antibióticos, preferencialmente um antibiótico de beta-lactama, maispreferencialmente amoxicilina, ou seus sais, ésteres, polimorfos, isômeros,pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceutica-mente aceitáveis, como ingredientes ativos, tratados com pelo menos um oumais agentes modificadores de liberação, em que a composição em formade dosagem proporciona uma liberação de não mais que cerca de 60% doantibiótico de beta-lactama em cerca de 30 minutos e não menos que cercade 70% do antibiótico de beta-lactama após cerca de 8 horas, quando testa-da pelo Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e usando 900 ml de á-gua destilada (referida aqui como 'Meido Γ) ou HCI 0,01 N como meio dedissolução (referido aqui como 'Meio ΙΓ).

Em outra modalidade ainda, a composição farmacêutica de libe-ração modificada da presente invenção exibe um perfil de liberação no meiode dissolução tampão de fosfato com pH 7,4, usando Aparelho USP, Tipo Il(método das pás), a 75 rpm (referido aqui como 'Meio IIl*), que compreendeliberar não menos que cerca de 80% do antibiótico após cerca de 8 horas deestudo.

Em uma modalidade adicional, as composições da presente in-venção que compreendem agente(s) farmaceuticamente ativo(s) foram sub-metidas a estudo de dissolução in vitro em meio de dissolução apresentandoum pH na faixa de cerca de 1 a cerca de 5,5, preferencialmente apresentan-do um pH de cerca de 1 a cerca de 5, usando Aparelho USP, Tipo Il (métododas pás). Cerca de 0-50% do(s) ingrediente(s) ativo(s) foram liberados emcerca de 2 horas e mais de cerca de 40% do(s) ingrediente(s) ativo(s) foramliberados após 8 horas de teste. Entretanto, poderia enfatizar-se que a sele-ção do meio de estudo de dissolução in vitro, dos parâmetros e aparelho éfeita de tal maneira a proporcionar uma lógica científica ao estudo pretendidoe/ou uma correlação lógica aos dados in vivo, conforme entendido por aque-le versado no estado da técnica, e quaisquer modificações nesse estudo invitro ou in vivo estão dentro da abrangência da presente invenção.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição emforma de dosagem farmacêutica compreende uma pluralidade de partículas,em que cada partícula compreende pelo menos um ou mais antibióticos, ouseus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ouderivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, tratados com pelomenos um ou mais agentes modificadores de liberação, opcionalmente comum ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para controlar a libe-ração do(s) antibiótico(s).

Em uma modalidade, o ingrediente ativo da presente invenção éselecionado de, mas sem se limitar ao mesmo, um grupo que compreendeantibióticos, preferencialmente antibióticos de beta-lactama, tais como cefa-Iosporinas e penicilinas, for exemplo, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina,carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, meticilina, mezlocilina,nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, pivampicilina, piv-mecilinam, ticarcilina, ácido clavulânico; ou outros antibióticos tais como ci-profloxacina, ofloxaciria, Ievofloxacina e similares, ou misturas dos mesmos,ou sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ouderivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidadeadicional, a forma de dosagem da presente invenção compreende pelo me-nos dois antibióticos como ingredientes ativos.

Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende amoxici-lina como ingrediente ativo em pelo menos cerca de 20%, preferencialmentepelo menos cerca de 50% em peso, da forma de dosagem. Em outra moda-lidade, a forma de dosagem de liberação modificada da presente invenção éna forma de liberação prolongada, forma de liberação sustentada, forma deliberação cronometrada, forma de liberação pulsátil, forma de liberação pro-longada ou forma de liberação retardada, ou em uma combinação de formade liberação imediata e forma de liberação prolongada. Em uma modalidadepreferida, um ingrediente ativo antibiótico em forma de dosagem de libera-ção modificada é amoxicilina ou um sal, éster, solvato, polimorfo, isômero,pró-fármaco ou derivado da mesma farmaceuticamente aceitável presentesob uma forma de liberação prolongada, considerando que o outro antibióti-co está presente sob uma forma de liberação imediata. Em outra modalida-de, pelo menos uma parte de um antibiótico, preferencialmente amoxicilina,está presente sob uma forma de liberação prolongada, considerando quepelo menos outra parte de um antibiótico, preferencialmente amoxicilina, es-tá presente sob uma forma de liberação imediata. Preferencialmente, a com-posição de liberação modificada da presente invenção compreende triidratode amoxicilina em forma de liberação prolongada e clavulanato de potássioem forma de liberação imediata. Em outra modalidade, a composição de li-beração modificada compreende triidrato de amoxicilina equivalente a cercade 300 a cerca de 1.900 mg de amoxicilina, preferencialmente cerca de 425mg a cerca de 1.500 mg de amoxicilina, e clavulanato de potássio equivalen-te a cerca de 62,5 a cerca de 300 mg de ácido clavulânico, preferencialmen-te cerca de 125 mg a cerca de 250 mg de ácido clavulânico, com pelo me-nos um ou mais agentes modificadores de liberação, opcionalmente com umou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica em forma dedosagem de liberação modificada compreende amoxicilina, formulada compelo menos um ou mais agentes modificadores de liberação e um ou maisoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para proporcionar uma li-beração prolongada de amoxicilina, e clavulanato de potássio em uma formade liberação imediata, para proporcionar liberação imediata ou rápida de cla-vulanato. Em uma modalidade, o clavulanato de potássio proporciona umaliberação de não menos que cerca de 20% do antibiótico em cerca de 2 ho-ras e cerca de 75% em cerca de 1 a cerca de 15 horas, quando submetido ateste in vitro usando Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e usando900 ml de água destilada (referida aqui como 'Meio Γ) ou HCI 0,01 N comomeio de dissolução (referido aqui como'Meio ΙΓ).

Em uma modalidade, as novas composições farmacêuticas deliberação modificada da presente invenção destinam-se a reduzir os efeitosadversos ou efeitos colaterais associados ao(s) antibiótico(s) mediante con-trole da concentração plasmática de pico (Cmáx), tal que a concentraçãodo(s) antibiótico(s) esteja substancialmente abaixo de seus níveis tóxicos emqualquer ponto de tempo, embora a concentração plasmática do(s) antibióti-co(s) se encontre acima da MIC (concentração inibidora mínima) pelo perío-do adequado para proporcionar a eficácia terapêutica. Também, as concen-trações do(s) antibiótico(s) em estado estável não exibem flutuações subs-tanciais. A incidência reduzida dos efeitos colaterais é assim pretendida paramelhorar a complacência do paciente à terapia. Em outra modalidade dapresente invenção, os inventores verificaram surpreendentemente o papeldo(s) excipiente(s) farmacêutico(s), preferencialmente o agente de controlede liberação na redução dos efeitos colaterais, particularmente na forma dedistúrbios/perturbações gastrintestinais relacionados com a terapia com anti-biótico(s). Particularmente, verifica-se que o uso de um polímero mucoadesi-vo tal como policarbofila ou óxido de polietileno tem efeito na redução dosdistúrbios gastrintestinais que surgem principalmente devido à destruição daflora microbiana útil do GIT durante a terapia com antibiótico(s) e/ou ao efei-to danoso do(s) antibiótico(s) sobre o trato gastrintestinal.

Para beta-lactamas, incluindo amoxicilina, reconhece-se que otempo acima da concentração inibidora mínima (T>MIC) é o parâmetro far-macodinâmico mais estreitamente relacionado com eficácia. Para várias be-ta-lactamas, uma taxa de cura bacteriológica de 85 a 100% é obtida quandoas concentrações séricas excedem a MIC em mais de cerca de 40% do in-tervalo de dosagem. Em uma modalidade da presente invenção, o tempoacima da MIC (T>MIC) para as composições de antibiótico é de pelo menos40% sob uma concentração de pelo menos cerca de 0,25 pg/ml do antibióti-co nessa MIC. As composições de antibiótico da presente invenção propor-cionam níveis terapêuticos do ingrediente ativo em concentrações de cercade 0,25 pg/ml do antibiótico por pelo menos cerca de 4-6 horas, após admi-nistração, ou por esse tempo conforme exigido para proporcionar eficácia doantibiótico.

Um parâmetro adicional que é de importância para terapia eficazcom antibiótico é a razão da concentração plasmática máxima (CmáX.) para ovalor da MIC, na medida em que essa razão poderá estar relacionada com opotencial para resistência. Uma razão baixa demais poderá encorajar o de-senvolvimento de cepas resistentes. Em uma modalidade, as composiçõesda presente invenção preferencialmente apresentam uma razão de Cmáx.para a MIC de modo a evitar ou pelo menos minimizar desenvolvimento decepas microbianas resistentes. Em uma modalidade adicional, as composi-ções da presente invenção preferencialmente apresentam um valor de Cmáx.que está bem acima do valor da MIC, por exemplo, pelo menos duas vezesou pelo menos três vezes o valor da MIC.

As composições da presente invenção são preparadas por meiode uso de técnicas de formulação dirigidas a liberação modificada do antibió-tico de beta-lactama de tal maneira que a biodisponibilidade da forma dedosagem assim obtida seja pelo menos comparável com uma forma de do-sagem de liberação imediata convencional preferencialmente administradano estado alimentado, e também mostram menor grau de efeitos adversos.

Em um aspecto, a liberação do antibiótico de beta-lactama da forma de do-sagem da presente invenção é controlada de uma maneira usando agente(s)modificador(es) de liberação(s) tal que concentração plasmática terapeuti-camente eficaz do antibiótico possa ser obtida sem quaisquer efeitos colate-rais indesejáveis por um período de tempo prolongado, levando assim acomplacência Melhorada do paciente.

Em outra modalidade, a formulação desta invenção normalmen-te, além de seu(s) ingrediente(s) ativo(s), preferencialmente triidrato de amo-xicilina e clavulanato de potássio, também incluirá excipientes que são pa-drões no campo de formulações para dosagem oral e usados em proporçõesgeralmente padrões, e sob tamanhos e graus de partículas geralmente pa-drões, etc. No caso de suspensões orais, esses excipientes poderão com-preender auxiliares de suspensão, auxiliares de fluxo (para auxiliar enchi-mento), diluentes, agente de expansão de volume, aromatizantes, edulco-rantes, estabilizantes, e no caso de formulações secas, para produzir umasuspensão aquosa, um dessecante comestível para auxiliar na conservaçãodo clavulanato de potássio contra hidrólise por umidade atmosférica sob ar-mazenamento. Clavulanato de potássio é normalmente fornecida em misturacom celulose microcristalina ou dióxido de silício como diluente.

Em uma modalidade da presente invenção, o agente modifica-dor de liberação usado na forma de dosagem é selecionado de, mas sem selimitar ao mesmo, um grupo que compreende carbopol; polímeros celulósi-cos tais como carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, hidroxipro-pilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose; copolímeros de éter metil-vinílico e anidrido maléico tal como Gantrezpolímeros entéricos; hialuro-nato de sódio; gomas; alginatos; policarbofila; óxido de polietileno; amido;dextrano; quitosana; e similares ou misturAs dos mesmos.

Em uma modalidade adicional, o agente modificador de Iibera-ção da presente invenção compreende um material polimérico selecionadodo, mas sem se limitar ao mesmo, grupo que compreende polímeros depen-dentes de pH; polímeros independentes de pH; polímeros dilatáveis; políme-ros não-dilatáveis; polímeros hidrófilos; polímeros hidrofóbicos e/ou um oumais outros materiais hidrofóbicos; polímeros iônicos tais como alginato desódio, carbômero, carboximetilcelulose cálcica ou carboximetilcelulose sódi-ca; polímeros não-iônicos tal como hidroxipropilmetiicelulose; polissacarídeosintético ou natural selecionado do grupo que compreende alquilceluloses,hidroxialquilceluloses, éteres celulósicos, ésteres celulósicos, nitroceluloses,dextrina, ágar, carragenana, pectina, furcelarana, amido e derivado de ami-do, e misturas dos mesmos. O material polimérico usado na presente inven-ção é selecionado de, mas sem se limitar ao mesmo, um grupo que compre-ende polímero celulósico, polímero de metacrilato, copolímero de metacrilatotais como Eudragii® EPO, Eudragii® E100, Eudragil® E12,5 e similares oumisturas dos mesmos, polivinilpirrolidona (PVP), alginato, copolímero polivi-nilpirrolidona-acetato de polivinila (PVP-PVA), etilcelulose, acetato de celulo-se, propionato de celulose (peso molecular menor, médio ou maior), propio-nato acetato de celulose, butirato acetato de celulose, ftalato acetato de ce-lulose, triacetato de celulose, poli(metacrilato de alquila), poli(metacrilato deisodecila), poli(metacrilato de laurila), poli(metacrilato de fenila), poli(acrilatode alquila), poli(acrilato de octadecila), poli(etileno), poli(alquileno), poli(óxidode alquileno), poli(tereftalato de alquileno), poli(éter vinil isobutílico), po-li(acetato de vinila), poli(cloreto de vinila) e poliuretano ou uma mistura dosmesmos, usados isoladamente ou em combinação entre si. Em uma modali-dade adicional, a forma de dosagem compreende adicionalmente uma gomaselecionada de, mas sem se limitar ao mesmo, um grupo que compreendegroma xantana, goma guar, goma arábica, goma carragenana, goma caraia,goma alfarroba, goma acácia, goma tragacanta, ágar e similares ou misturasdos mesmos.

Em outra modalidade, a forma de dosagem da presente inven-ção compreende adicionalmente pelo menos um surfatante selecionado deum grupo que compreende surfatantes aniônicos, surfatantes catiônicos,surfatantes não-iônicos, surfatantes zwiteriônicos ou misturas dos mesmos.Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na composição dapresente invenção são selecionados de, mas sem se limitar ao mesmo, umgrupo de excipientes geralmente conhecido versados habilitados no estadoda técnica, por exemplo, diluentes tais como lactose, manitol, sorbitol, ami-do, celulose microcristalina, xilitol, frutose, sacarose, dextrose, fosfato dicál-cico, sulfato de cálcio; agentes de desintegração; ligantes; cargas; agente deexpansão de volume; ácido(s) orgânico(s); colorantes; estabilizantes; con-servantes; lubrificantes; auxiliares de fluxo; agentes quelantes; veículos; a-gente de expansão de volume; estabilizantes; conservantes; polímeros hi-drófilos; agentes que aumentam a solubilidade tais como glicerina, váriosgraus de óxidos de polietileno, transcutol e glicofurol; agentes de ajuste detonicidade; anestésicos locais; agentes de ajuste de pH; antioxidantes; agen-tes osmóticos; agentes quelantes; agentes viscosificantes; ácidos; álcool deaçúcar; açúcares redutores; açúcares não-redutores e similares usados iso-ladamente ou em combinação entre si. Os agentes de desintegração usadosna presente invenção incluem, mas sem se limitar ao mesmo, um grupo quecompreende croscarmelose sódica (por exemplo, PrimelloseΦ), glicolato deamido sódico, carboximetilcelulose sódica reticulada (por exemplo, Ac-di-sol®), SolutabVivasolamidos, amido pré-gelatinizado, celuloses, car-boximetilcelulose reticulada, crospovidona, argilas, alginatos, gomas e simi-lares usados isoladamente ou em combinação entre si. Os diluentes ou car-gas úteis na presente invenção são selecionados de, mas sem se limitar aomesmo, um grupo que compreende lactose, amido, manitol, sorbitol, dextro-se, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, diluentes à base desacarose, açúcar de confeiteiro, sulfato de cálcio monobásico monidratado,sulfato de cálcio, Iactato de cálcio, dextrose, dextrana, dextratos, inositol,sólidos de cereais hidrolisados, amilose, celulose em pó, carbonato de cál-cio, pós de celulose, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, Iacti-tol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol, glicina ou bentonitas,e similares. Os lubrificantes usados na presente invenção são selecionadosde, mas sem se limitar ao mesmo, um grupo que compreende talco, esteara-to de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, óleovegetal hidrogenado, estearil fumarato de sódio, beenato de glicerila, ceras esimilares usados isoladamente ou em combinação entre si. Os antiaderentesou auxiliares de fluxo são selecionados de, mas sem se limitar ao mesmo,um grupo que compreende talco, amido de milho, DL-leucina, Iauril sulfatode sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio,dióxido de silício coloidal e similares. Os veículos adequados para uso napresente invenção podem ser selecionados de, mas sem se limitar ao mes-mo, um grupo que compreende dimetilacetamida, dimetilformamida e sulfó-xido de dimetila de N-metilpirrolidona, benzoato de benzila, álcool benzílico,oleato de etila, polioxietileno óleos de rícino glicolado (Cremophoi® EL), po-lietilenoglicol MW 200 a 6000, propilenoglicol, hexilenoglicóis, butilenoglicóise derivados de glicol tal como hidroxiestearato de polietilenoglicol 660 (co-mercialmente disponível como Solutrol® HS15). Em outra modalidade dapresente invenção, as composições poderão adicionalmente compreenderum conservante antimicrobiano tal como álcool benzílico, preferencialmentesob uma concentração de 2,0% v/v da composição. Em uma modalidade dapresente invenção, a composição poderá adicionalmente compreender umantioxidante convencionalmente conhecido tais como palmirato de ascorbila,butil hidroxianisol, butil hidroxitolueno, gaiato de propila, α-tocoferol e simila-res, ou misturas dos mesmos.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção po-derão adicionalmente compreender um colorante a fim de produzir uma cordesejável. Qualquer tipo de cor conhecido como sendo certificado pela'FD&C' poderá ser usado para proporcionar coloração ao produto. Coloran-tes adequados incluem colorantes naturais, isto é, pigmentos e corantes ob-tidos de fontes minerais, vegetais e animais. Exemplos de colorantes natu-rais incluem óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, anatenos, alizari-na, índigo, rutina, quercetina e similares. Colorantes sintéticos poderão tam-bém ser usados, que sejam tipicamente um corante FD&C ou D&C, por e-xemplo, um corante aprovado selecionadoo dos chamados corantes 'carvão-alcatrão', tais como um corante nitroso, um nitrocorante, um azocorante,uma oxazina, uma tiazina, uma pirazolona, um xanteno, um indigóide, umaantraquinona, uma acridina, uma rosanilina, a ftaleína, um quinolina ou uma'laca' dos mesmos, isto é, um sal de alumínio ou de cálcio dos mesmos. Co-Iorantes particularmente preferidos são colorantes alimentícios na categoriaGRAS (Geralmente Considerados como Seguros).

Em outra modalidade da presente invenção, o agente modifica-dor de liberação é um polímero mucoadesivo ou combinação de polímerostais como policarbofila e/ou oxido de polietileno que apresentam propriedadede ligação com mucina que é uma característica-chave de um Sistema deTransporte de Fármaco com Atividade Elevada (EADDS). O polímero junta-mente com o ingrediente ativo adere à superfície mucosa elevando dessemodo a disponibilidade do ingrediente ativo no local de ação em que o(s)microorganismo(s) reside(m). Adicionalmente, quando a composição da pre-sente invenção desintegra-se após administração em multipartícu-las/fragmentos in vivo, a mucoadesão dessas multipartículas/fragmentospreferencialmente limita o local de absorção de antibiótico(s) à parte gástricasuperior somente, evitando assim a exposição indevida de antibiótico(s) amicroorganismos intestinais, por sua vez impedindo ou pelo menos minimi-zando os efeitos colaterais associados tal como diarréia. Isso, por sua vez,ajuda a aumentar a complacência do paciente a terapia com fármaco e im-pede o desenvolvimento de resistência em microorganismos.

Em uma modalidade da presente invenção proporciona-se umprocesso de preparação da forma de dosagem, processo este que compre-ende tratar o(s) antibiótico(s), preferencialmente um antibiótico de beta-lactama, mais preferencialmente amoxicilina, ou seus sais, ésteres, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamenteaceitáveis, com pelo menos um ou mais agentes modificadores de liberação,opcionalmente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e for-mulá-lo(s) na forma de dosagem desejada.

A composição em forma de dosagem farmacêutica da presenteinvenção é preferencialmente formulada como uma forma de dosagem oral,seja como preparação sólida, semi-sólida, gel ou líquida tais como compri-midos, cápsulas, adesivos, pós, grânulos, xarope seco, suspensão, géis tó-picos, soluções, emulsões e similares. Em uma modalidade, a composiçãoda presente invenção é preferencialmente uma forma de dosagem sólidaoral, mais preferencialmente na forma de comprimidos. Os comprimidos po-dem ser preparados por compressão direta, compressão a seco ou por gra-nulação. A técnica de granulação é aquosa ou não-aquosa. O solvente não-aquoso usado é selecionado de um grupo que compreende etanol, álcoolisopropílico, cloreto de metileno ou misturas dos mesmos. Formulações empó ou granuladas, tais como formulações pediátricas em suspensão, pode-rão ser produzidas utilizando técnicas que são geralmente convencionais nocampo da produção de formulações farmacêuticas e na produção de formu-lações secas para reconstituição nessas suspensões. Por exemplo, umatécnica adequada é aquela de misturar ingredientes secos em pó ou granu-lados para carregar em um recipiente adequado. Em uma modalidade, ascomposições da presente invenção são na forma de comprimidos, compri-midos moldados, produtos preparados por extrusão ou técnica de vazamen-to em filme, e similares. Para dosagem pediátrica, as formulações da inven-ção são preferencialmente compostas em uma formulação aquosa de xaro-pe doce aromatizado, formulação esta geralmente convencional (exceto porsua nova razão amoxicilina : clavulanato e uso pretendido) contendo um pe-so adequado da amoxicilina e clavulanato em um volume de doses unitárias,por exemplo 5 ml ou 2,5 ml do xarope. Devido à sensibilidade de clavulanatoa água, prefere-se proporcionar essa formulação de xarope como pó ou grâ-nulos secos contidos em um recipiente ou sachê à prova de umidade atmos-férica para compor com água ou outro meio aquoso adequado imediatamen-te antes de uso.

Em outra modalidade, a composição da presente invenção podeser formulada em uma forma de dosagem selecionada do grupo que consis-te em dispersões líquidas, suspensões orais, géis, aerossóis, pomadas, cre-mes, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida,formulações liofilizadas, formulações de liberação retardada, formulações deliberação prolongada, formulações de liberação pulsátil e formulações mistasde liberação imediata e liberação controlada. As composições da presenteinvenção podem ser formuladas como formas de dosagem gastro-retentorasem que gastro-retentividade é obtida fazendo com que o tamanho da formade dosagem seja maior que o tamanho do trato gastrintestinal ou fazendocom que a forma de dosagem flutue no conteúdo do trato gastrintestinal e,assim, torne-se retida ou fazendo com que a forma de dosagem seja um tipomucoadesivo em que a forma de dosagem intacta ou a pluralidade de partí-cuias que se originam da rápida desintegração da forma de dosagem muco-adesiva adira à mucosa gástrica e permaneça por um período de tempo pro-longado, proporcionando assim uma liberação controlada do ingrediente ati-vo in vivo. A liberação do ingrediente ativo das composições da presenteinvenção preferencialmente não depende do consumo de alimento, evitando,desse modo, o efeito de alimento ou pelo menos mostrando uma redução navariabilidade associada à administração da forma de dosagem no estadoalimentado. Adicionalmente, espera-se que as composições da presenteinvenção não comprometam a biodisponibilidade do ingrediente ativo sobcondições alimentadas ou de jejum.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um mé-todo de uso dessas novas composições, o qual compreende administrar aum indivíduo com necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz dacomposição. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona métodode uso da composição para controles tais como profilaxia, melhoria e/ou tra-tamento de infecções bacterianas, método este que compreende administraressa quantidade da composição a um indivíduo com necessidade desse tra-tamento, proporcionando uma quantidade eficaz do(s) antibiótico(s), prefe-rencialmente antibiótico de beta-lactama, mais preferencialmente amoxicili-na, ou seus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hi-dratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, por um pe-ríodo de tempo prolongado. As composições são particularmente úteis parao tratamento de infecções bacterianas comuns, principalmente infecções dotrato respiratório superior, tais como angina, tonsilite bacteriana aguda e/oufaringite, e similares ou uma combinação desses distúrbios, especialmentepara tratamento de infecções bacterianas que ocorrem devido a mais de ummicroorganismo tais como diferentes bactérias gram-positivas ou gram-negativas.Em uma modalidade, a composição em forma de dosagem dapresente invenção proporciona uma liberação in vitro de não menos que cer-ca de 5% e não mais que cerca de 70% do antibiótico, particularmente amo-xicilina, após 0,5 hora; não menos que cerca de 15% de amoxicilina são Iibe-rados em 3 horas; e não menos que cerca de 60% amoxicilina são liberadosem 6 horas, conforme testado pelo Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm,37±0,5°C, usando 900 ml de água destilada como meio de dissolução.

Em uma modalidade, métodos de estudo de dissolução da pre-sente invenção apresentam os seguintes parâmetros:

Meio de dissolução (900 ml): água destilada ou ácido clorídrico0,01 N (HCL) ou tampão de fosfato, pH 7,4

Aparelho Aparelho USP, Tipo Il (Pás)

Velocidade das Pás 75 rpm

Temperatura do meio de dissolução 37-C±0,5-C.

Ilustra-se aqui uma modalidade da presente invenção que des-creve um método para realizar o estudo de dissolução in vitro de amoxicilinausando 900 ml de água destilada como meio de dissolução. Métodos de dis-solução alternativos para amoxicilina ou outros antibióticos de beta-lactamapodem ser utilizados mediante realização das modificações necessárias es-pecíficas às propriedades do ingrediente ativo e do meio de liberação (disso-lução) específico do fármaco usado no estudo in vitro. A liberação de ingre-diente ativo (fármaco) foi analisada e medida por Espectroscopia de UV utili-zando um Espectrofotômetro de UV/VIS. Instrumentos analíticos alternativostal como HPLC ou qualquer outro instrumento conhecido no estado da técni-ca podem ser usados para análise do(s) ingrediente(s) ativo(s).

Procedimento de Dissolução: o aparelho de dissolução foi ajus-tado programando a temperatura, rotação e tempo de operação a 37SC ±0,5eC, 75 rpm e 12 horas, respectivamente. 900 ml de água destilada (meiode dissolução) foram colocados em cada um dos seis recipientes do apare-lho de dissolução. O aparelho foi montado e o meio de dissolução equilibra-do em 379C ± 0,5°C e o termômetro removido. Uma dosagem unitária foicolocada em cada um dos seis recipientes. Rotação das pás foi iniciada i-mediatamente à velocidade de 75 rpm por 12 horas. Os intervalos de amos-tragem selecionados foram 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0 e 12,0 horas. Alí-quotas foram extraídas e sucessivamente substituídas por volumes iguais demeio de dissolução novo, nos períodos de intervalos desejados de uma zonaintermediária entre a superfície do meio de dissolução e o alto das lâminasrotativas, a partir de cada um dos seis recipientes, e a etapa foi continuadaconforme proporcionado em 'Preparação de Teste'. O recipiente foi cobertodurante o teste e a temperatura do meio verificada a intervalos específicos.

Preparação de solução de tampão: 6.804 g de diidrogenofosfatode potássio foram dissolvidos em 1.000 ml de água. O pH foi ajustado em5,0±0,05 com solução de hidróxido de potássio.

Preparação-padrão: cerca de 80,0 mg de triidrato de amoxicilinaWS (" Working Standard') foram pesados e transferidos cuidadosamente pa-ra um frasco volumétrico de 100 ml. Amoxicilina foi dissolvida e o volumecompletado com água seguido de mistura. Filtração através de filtro demembrana de 0,45 μιτι (Millipore Tipo HVLP) foi realizada, descartando osprimeiros 5 ml do filtrato. 2,0 ml do filtrado resultante foram diluídos em 100ml com solução tampão seguido de mistura.

Preparação de teste: cada uma das amostras de dissolução ex-traídas através de filtro de membrana de 0,45 μιτι (Millipore Tipo HVLP) foifiltrada descartando os primeiros 5,0 ml do filtrato. 2,0 ml do filtrado acimaforam diluídos em 100 ml com a solução tampão seguido de mistura.

Preparação de blank: 2,0 ml de água destilada foram cuidado-samente transferidos para um frasco volumétrico de 100 ml e diluídos atévolume com solução tampão seguido de mistura.

Procedimento: a absorbância de cada uma das preparações-padrões e de preparações de teste extraídas em diferentes intervalos foimedida por espectrofotômetro UV/VIS a cerca de 228 nm usando meio dedissolução como blank. A quantidade de amoxicilina liberada em porcenta-gem com respeito a valores reivindicados nas presentes preparações de tes-te extraídas em diferentes intervalos foi calculada usando as fórmulas men-cionadas abaixo. Por exemplo, para o primeiro ponto de amostragem, isto é,após 0,5 hora, e o último ponto de amostragem, isto é, após 12,0 horas, asfórmulas são:

Abr Ws 2 900 100 P

Após 0,5 hora: =.......- χ.........χ........χ.......χ........χ......χ 100

Abs 100 100 C 2 100

AbT Ws 2 900 100 P

Após 12,0 horas: =........χ.........χ........χ.......χ........χ -— χ 100) +CR

Abs 100 100 C 2 100

nas quais,

Abj = Absorbância de preparação de teste.Abs = Absorbância de preparação-padrão.Ws = Peso de Amoxicilina WS tomado (em mg).P = Potência da Amoxicilina WS (em % p/p).C = Valor de reivindicação de Amoxicilina em cada dosagem unitária.CR = Liberação corrigida de Amoxicilina, em %, em diferentes interva-los (isto é, 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 12 horas)

Similarmente, a quantidade de amoxicilina liberada em porcen-tagem com respeito a valores reinvindicados nas presentes preparações deteste extraídos em outros intervalos de tempo tal como em 1,0; 2,0; 3,0; 4,0;6,0 e 8,0 horas é calculada usando fórmulas similares.

As influências de vários parâmetros de processo da Taxa deDissolução da composição em forma de dosagem de antibiótico de beta-Iactama da presente invenção foram avaliadas. As investigações pelos in-ventores indicaram que a taxa de dissolução do antibiótico de beta-lactama édependente dos excipientes usados na composição e processo de produçãoempregado para produzir a composição.

Em uma modalidade adicional da forma de dosagem da presen-te invenção, quando testada em um grupo de seres humanos saudáveis, aconcentração média plasmática de pico (Cmáx.) é obtida após pelo menoscerca de 0,5 hora de administração da forma de dosagem, preferencialmenteem cerca de 0,5-12 horas, mais preferencialmente em cerca de 1-8 horas.Em outra modalidade ainda da presente invenção, as composições, quandotestadas em um grupo de pelo menos doze seres humanos saudáveis, mos-traram uma concentração média plasmática de pico (CmáX.) de amoxicilina nafaixa de cerca de 0,1-50 pg/ml, preferencialmente na faixa de cerca de 3-30pg/ml.

Um estudo comparativo de biodisponibilidade (in vivo) de formu-lações de liberação modificada de amoxicilina da presente invenção foi reali-zado contra comprimidos Amoxil® (Glaxo SmithKIine) em um grupo de vo-luntários humanos saudáveis. O objetivo do estudo foi realizar avaliaçãofarmacocinética comparativa de quatro formulações de comprimidos de Iibe-ração modificada contendo, a saber, 375 mg (referido como Ύ-1'), 425 mg(referido como Ύ-2'), 625 mg (referido como Ύ-3') e 750 mg (referido comoΎ-4') de Amoxicilina. As composições T-1, T-2, T-3 e T-4 foram preparadasde acordo com a composição descrita aqui sob Exemplo-1. Os comprimidosde liberação modificada de Amoxicilina (composições de TESTE, isto é, T-1& T-2) foram avaliados contra comprimido de liberação convencional de A-moxicilina de 500 mg (Amoxil® 500 mg, referido como 'REFERÊNCIA', istoé, R-1), e os comprimidos de liberação modificada de Amoxicilina (composi-ções de TESTE, isto é, T-3 & T-4) foram avaliados contra comprimido deliberação convencional de Amoxicilina de 875 mg (Amoxil® 875 mg, referidocomo 'REFERÊNCIA', isto é, R-2) em voluntários humanos saudáveis, antese após alimento, usando um projeto cruzado randomizado de experimentoaberto (open labeí), balanceado, três tratamentos, três períodos, três se-qüências, doses únicas. O projeto de estudo envolveu doze voluntários hu-manos saudáveis com idades entre 18-45 anos, pesando 70,1 ±8 kg, comum BMI médio (índice de Massa Corporal) de 16,9 ± 1,9. Dois estudos, asaber, estudos em estado alimentado e de jejum, foram conduzidos adminis-trando as formulações após desjejum pesado e condições de jejum, respec-tivamente. Após um jejum da noite para o dia por 12 horas supervisionado eapós consumo de desjejum completo com alto teor de gordura em 30 minu-tos, foi conduzido estudo em voluntários com uma dose oral única de umacomposição TESTE/REFERÊNCIA administrada com 240 ml de água. Análi-se de fármaco foi efetuada coletando amostras de sangue em pequenosfrascos por meio de cânula residente/punção de veia limpa por todo o estudosob pré-dose, 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 7,0; 8,0; 10,0; 12,0 e14,0 horas após a administração de composições TESTE/REFERÊNCIA. Asamostras de sangue foram coletadas em tubos de coleta de amostras reves-tidos heparina sódica como anticoagulante. O plasma heparinizado obtido foiseparado de sangue por centrifugação e as amostras de plasma foram ar-mazenadas a -20QC até a última amostra ser coletada e depois transferidaspara -75±59C até análise. Os vários parâmetros farmacocinéticos foram ava-liados, a saber, Cmáx. (concentração plasmática de pico de fármaco), Tmáx.(tempo para atingir concentração plasmática de pico), ASC0-t (área sob acurva 'concentração plasmática versus tempo', a partir de tempo = Oa tempo= t, em que 't' denota o tempo da última concentração mensurável), ASC 0-a(área sob a curva 'concentração plasmática versus tempo', a partir de tempo= Oa tempo = a, em que 'a' denota infinito) e Xy2 (meia-vida de eliminaçãoplasmática). As análises estatísticas e farmacocinéticas foram geradas u-sando software WinNonIitτ® (versão 5,0). Os dados de parâmetros farmaco-cinéticos são apresentados na Tabela-1 e Tabela-2 abaixo. O Tempo Per-centual acima de MIC para as composições de 'REFERÊNCIA' (R-1) e com-posições de TESTE (T-1 & T-2) e similarmente para composições de 'RE-FERÊNCIA' (R-1) e composições de TESTE (T-1 & T-2) sob várias concen-trações plasmáticas do fármaco foi também medido. Os dados são apresen-tados na Tabela-3 e Tabela-4, respectivamente.

Tabela-1: Parâmetros farmacocinéticos comparativos de composições de'REFERÊNCIA' (R-1) e composições de TESTE (T-1 & T-2) no estado ali-mentado

<table>table see original document page 29</column></row><table>Tabela-2: Parâmetros farmacocinéticos comparativos de composições de'REFERÊNCIA' (R-2) e composições de TESTE (T-3 & T-4) no estado ali-mentado

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Tabela-3: Tempo Percentual acima de MIC para as composições de 'RE-FERÊNCIA' (R-1) e composições de TESTE (T-1 & T-2)

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Tabela-4: Tempo Percentual acima de MIC para as composições de 'RE-FERÊNCIA'(R-2) e composições de TESTE (T-3 & T-4)

<table>table see original document page 30</column></row><table>

O estudo indicou que as composições de TESTE, mesmo emdoses menores, mostraram parâmetros farmacocinéticos, e também se veri-ficou que os valores de 'Tempo Percentual acima de MIC' sob diferentesconcentrações plasmáticas, quando comparados com o produto de REFE-RÊNCIA, são adequados para obter a resposta terapêutica desejada porperíodos de tempo prolongados. O estudo também revelou que os produtosde TESTE T-1 e T-2 não mostraram diferenças significativas nos parâmetrosfarmacocinéticos. Esse estudo prova, assim, que as composições da presen-te invenção mostraram biodisponibilidade superior ou pelo menos compara-tiva do ingrediente ativo, mesmo sob doses significativamente menores, emcomparação com o produto de REFERÊNCIA. Portanto, as composições dapresente invenção proporcionam um significativo avanço no projeto de novasformas de dosagem que compreendem um antibiótico, que não apenas a-presente uma eficácia comparativa, mesmo sob doses menores, como tam-bém ajude a reduzir os episódios adversos relacionados com doses, associ-ados a terapia com antibiótico, proporcionando assim melhor complacênciapor parte do paciente. Os exemplos de composições farmacêuticas forneci-dos abaixo servem para ilustrar modalidades da presente invenção. Entre-tanto, os exemplos não pretendem limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo-1

A. Preparação de Grânulos

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, Óxido de polietileno, Lactose, Croscarmelosesódica e Policarbofila foram passados através de peneira ne 30 seguidos demistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Água purificada.

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n9 8.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram semi-secados a uma temperatura de50QC e passados através de peneira n- 24 seguidos de ruptura dos grumosretidos na peneira.

v) Os grânulos da etapa (iv) foram passados através de peneira nQ 80 eadicionalmente coletados.

vi) Os grânulos subdimensionados obtidos na etapa (v) foram moídos se-guidos de regranulação dos grânulos com água purificada. O processo daetapa (iii) foi repetido até pelo menos 95% do material de fração + ns 24 e -n- 80 ser obtido.

vii) A fração total de grânulos obtidos foi misturada e armazenada em sa-cos duplos de polietileno em recipientes de PEAD hermeticamente fechados.('*' indica que 431,25; 488,75; 718,75 & 862,50 mg de Triidrato de amoxicili-na são equivalentes a 375, 425, 625 & 725 mg de Amoxicilina, respectiva-mente)

B. Revestimento de Grânulos

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Procedimento:

viii) Copolímero de ácido metacrílico, Tipo A, e Policarbofila foram passadosatravés de peneira n9 100 e dissolvidos em uma mistura de Álcool isopropíli-co/Agua purificada (2:1).

ix) Vermelho de óxido de ferro foi disperso em pequena quantidade demistura Álcool isopropílico/Água purificada e passado através de moinhocoloidal.

χ) O conteúdo da etapa (viii) foi misturado com o conteúdo da etapa (ix)seguido de adição de Citrato de trietila na solução obtida. A solução foi agi-tada por 1-2 h.

xi) Os grânulos da etapa (vii) foram revestidos com a solução da etapa (x)usando revestidor de leito fluidizado (RLF) com técnica de pulverização porcima ou pulverização pelo fundo, e grânulos secos foram obtidos.C. Compressão de Grânulos Revestidos

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Procedimento:

xii) Celulose microcristalina, Croscarmelose sódica, Talco e Estearato demagnésio foram misturados juntamente e passados através de peneira n-40.

xiii) A mistura obtida na etapa (xii) foi misturada adicionalmente com umaporção de grânulos de triidrato de amoxicilina.

xiv) O conteúdo da etapa (xiii) foi misturado com porção restante de grânu-los de triidrato de amoxicilina e comprimido prensados.

D. Revestimento de Comprimidos

<table>table see original document page 33</column></row><table>

xv) Sistema de revestimento com película compreendendo Carragenana eCelulose microcristalina foi passado através de peneira n9 60.

xvi) A massa da etapa (xv) foi dispersa em Água purificada seguida de agi-tação da solução por 1 -2 horas.

xvii) Os comprimidos da etapa (xiv) foram revestidos com solução de reves-timento da etapa (xvi).

('**' indica perda em processamento)

Exemplo-2

A. Preparação de Grânulos

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, Óxido de polietileno, Lactose, Croscarmelosesódica e Policarbofila foram passados através de peneira n9 30 seguidos demistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Água purificada.

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n9 8.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram semi-secados a uma temperatura de509C e passados através de peneira n9 24 seguidos de ruptura dos grumosretidos na peneira.

v) Os grânulos da etapa (iv) foram passados através de peneira n9 80 eadicionalmente coletados.

vi) Os grânulos subdimensionados obtidos na etapa (v) foram moídos se-guidos de regranulação dos grânulos com água purificada. O processo daetapa (iii) foi repetido até pelo menos 95% do material de fração + n9 24 e -nQ 80 serem obtidos.

vii) A fração total de grânulos obtidos foi misturada e armazenada em sa-cos duplos de polietileno em recipientes de PEAD hermeticamente fechados.Β. Revestimento de Grânulos

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Procedimento:

viii) Copolímero de ácido metacrílico, Tipo A, e Policarbofila foram passadosatravés de peneira n-100 e dissolvidos em uma mistura de Álcool isopropíli-co/Água purificada (2:1).

ix) Vermelho de óxido de ferro foi disperso em pequena quantidade demistura Álcool isopropílico/Água purificada e passado através de moinhocoloidal.

χ) O conteúdo da etapa (viii) foi misturado com o conteúdo da etapa (ix)seguido de adição de Citrato de trietila na solução obtida. A solução foi agi-tada por 1-2 h.

xi) Os grânulos da etapa (vii) foram revestidos com a solução da etapa (x)usando revestidor de leito fluidizado (RLF) com técnica de pulverização porcima ou pulverização pelo fundo, e grânulos secos foram obtidos.

C. Compressão de Grânulos Revestidos

S. No. Ingredientes Quantidade/comprimido (mg)

13. Grânulos de triidrato de amoxicilina revestidos em RLF 1209,00

14. Celulose microcristalina (AvicefB)pH 102) 99,55

15. Croscarmelose sódica (Ac-di-sol®) 50,00

16. Talco 10,00

17. Estearato de magnésio 10,00

18. Mistura de Clavulanato de potássio e 298,00

Celulose microcristalina (1:1)Procedimento:

xii) Mistura de Clavulanato de potássio e Celulose microcristalina (1:1), Ce-lulose microcristalina, Croscarmelose sódica, Talco e Estearato de magnésioforam misturados juntamente e passados através de peneira n9 40.

xiii) A mistura obtida na etapa (xii) foi misturada adicionalmente com umaporção de grânulos de Triidrato de amoxicilina.

xiv) O conteúdo da etapa (xiii) foi misturado com porção restante de grânu-los de Triidrato de amoxicilina e comprimido prensados.

D. Revestimento de Comprimidos

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Procedimento:

xv) Sistema de revestimento com película compreendendo Carragenanae Celulose microcristalina foi passado através de peneira n- 60.

xvi) A massa da etapa (xv) foi dispersa em Água purificada seguida deagitação da solução por 1 -2 horas.

xvii) Os comprimidos da etapa (xiv) foram revestidos com solução de re-vestimento da etapa (xvi).

Exemplo-3

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, Manitol, Crospovidona e Policarbofila forampassados através de peneira nõ 30 seguidos de mistura de todos os ingredi-entes acima.ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Água purificada.

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n9 8.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram semi-secados a uma temperatura de50 -C e passados através de peneira nQ 24 seguidos de ruptura dos grumosretidos na peneira.

v) Os grânulos da etapa (iv) foram passados através de peneira ng 80 eadicionalmente coletados.

vi) Os grânulos obtidos na etapa (v) foram moídos e passados através depeneira nQ 24.

B. Revestimento de Grânulos

5. No. Ingredientes Porcentagem (%) p/p

6. Copolímero de ácido metacrílico, 15,00

Tipo C (Eudragim L-100-55)

7. Metilcelulose 0,50

8. Citratodetrietila 1,50

9. Oxido férrico amarelo 0,13

10. Álcool isopropílico Perda em processamento

11. Água purificada Perda em processamento

Procedimento:

vii) Copolímero de ácido metacrílico, Tipo C, e Metilcelulose foram passa-dos através de peneira n- 100 e dissolvidos em uma mistura de Álcool iso-propílico/Água purificada (2;1)

viii) Óxido férrico amarelo foi disperso em pequena quantidade de misturaÁlcool isopropílico/Água purificada e passado através de moinho coloidal.

ix) O conteúdo da etapa (viii) foi misturado com o conteúdo da etapa (vii)seguido de adição de Citrato de trietila na solução obtida. A solução foi agi-tada por 1 -2 h.

x) Os grânulos da etapa (vi) foram revestidos com a solução da etapa (ix)usando revestidor de leito fluidizado (RLF) com técnica de pulverização porcima ou pulverização pelo fundo.C. Compressão de Grânulos Revestidos

S. No. Ingredientes Quantidade/comprimido (mg)

12. Grânulos de triidrato de amoxicilina revestidos em RLF 1.156,66

13. Fosfato dicálcico 99,55

14. Carboximetilcelulose sódica (Solutab®) 50,00

15. Glicolato de amido sódico 75,00

16. Talco 10,00

17. Estearato de cálcio 10,00Procedimento:

xi) Fosfato dicálcico, Carboximetilcelulose sódica, Talco, Glicolato de ami-do sódico e Estearato de cálcio foram misturados juntamente e passadosatravés de peneira n- 40.

xii) O material obtido na etapa (xi) foi misturado com Grânulos de triidratode amoxicilina revestidos em RLF.xiii) O material da etapa (xii) foi comprimido prensados.Exemplo-4

A. Preparação de Grânulos

S. No. Ingredientes Quantidade/cápsula (mg)

1. Triidrato de amoxicilina (Equivalente à amoxicilina 750 mg) 862,5

2. Copolímero de ácido metacrílico, Tipo A (Eudragil® L100) 100,0

3. Sulfato de cálcio 30,0

5. Álcool isopropílico/Água purificada (1:1) Perdaemprocessamento

6. Glicolato de amido sódico 50,00

7. Talco 10,00

8. Estearatodezinco 10,00

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, Copolímero de ácido metacrílico, Sulfato decálcio e Glicolato de amido sódico foram passados através de peneira nQ 30

seguidos de mistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Álcool isopropílico/Água puri-ficada (1:1).iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n-12.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram secados e passados através de pe-neira nõ 24.

v) Glicolato de amido sódico, Talco e Estearato de zinco foram passadosatravés de peneira n9 40 e misturados com o material da etapa (iv).

vi) O material da etapa (v) foi prensado para formar minicomprimidos,qüe foram então enchidos em uma cápsula de gelatna.

B. Revestimento de Cápsula

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Procedimento:

vii) Disserção de poliacrilato a 30% e Talco passados através de peneiran- 80 e Polietilenoglicol foram dispersos em Água purificada,

viii) As cápsulas da etapa (vi) foram revestidas com a solução da etapa(vii) e secadas.

Exemplo-5

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, Cloxacilina sódica, Hidroxietilcelulose, Dextro-se, Croscarmelose sódica e Goma xantana foram passados através de pe-neira n9 30 seguidos de mistura.ii) A mistura da etapa (i) foi compactada sob cilindros para formar compac-tos, que foram então fragmentados e passados através de peneira n9 30.

iii) Croscarmelose sódica e Celulose microcristalina foram passadas atra-vés de peneira n9 40 e misturados.

iv) O material da etapa (iii) foi adicionado ao material da etapa (ii) e misturado.

ν) O material da etapa (iv) foi enchido em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo-6

5. No. Ingredientes Quantidade/cápsula (mg)

1. Monoidrato de Cefaclor (Equivalente a Cefaclor 250 mg) 262,23

2. Copolímero de ácido metacrílico, Tipo C 115,00(Eudragií® L-100-55)

3. Policarbofila (Noveon AA1) 25,00

4. Lactose 15,00

5. Croscarmelose sódica (VivasoIS)) 25,50

6. Álcool isopropílico/Água purificada (1:1) Perdaemprocessamento

7. Óleo vegetal hidrogenado 2,20

8. Dióxido de silício coloidal 2,20

Procedimento:

i) Monidrato de Cefaclor, Copolímero de ácido metacrílico, Lactose,Croscarmelose sódica e Policarbofila foram passados através de peneira n-30 segundos de mistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Álcool isopropílico/Água puri-ficada (1:1).

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n9 12 esecada para obter grânulos.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram passados através de peneira n9 30 ecoletados.

v) Óleo vegetal hidrogenado e Dióxido de silício coloidal foram passadosatravés de peneira n9 40 e misturados com o material da etapa (iv).

vi) O material da etapa (v) foi enchido em cápsulas de gelatina dura.Exemplo-7

A. Preparação de Grânulos

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, mistura Clavulanato de potássio/Celulose mi-crocristalina 1:1, Copolímero de ácido metacrílico, Tipo A, Lactose, Glicolatode amido sódico e Óxido de polietileno foram passados através de peneiran9 30 seguidos de mistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com mistura Álcool isopropíli-co/Água purificada (2:1).

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n9 12 e se-cada.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram passados através de peneira n9 24 emisturados com Estearato de magnésio passado através de peneira n9 40.

ν) O material da etapa (iv) foi comprimido prensadoss.

B. Revestimento de Comprimidos

<table>table see original document page 41</column></row><table>Procedimento:

vi) Dispersão aquosa de etilcelulose e Policarbofila foram passadas atra-vés de peneira nQ 10O e dispersos em Água purificada.

vii) Óxido férrico vermelho foi disperso em pequena quantidade de Águapurificada e passado através de moinho coloidal.

viii) O conteúdo da etapa (vii) foi misturado com o conteúdo da etapa (vi)com agitação para obter uma dispersão uniforme.

ix) Os comprimidos da etapa (v) foram revestidos com a solução da etapa(viii) e secados.

Exemplo-8

A. Preparação de Grânulos de Amoxicilina sódica

S. No. Ingredientes Quantidade/comprimido (mg)

1. Amoxicilina sódica (Equivalente à amoxicilina 500 mg) 530

2. Etil celulose 75

3. Alginato de sódio 50

4. Fosfato de cálcio dibásico 15

5. Crospovidona 30

6. Álcool isopropílico Perda em processamento

Procedimento:

i) Amoxicilina sódica, Etilcelulose, Fosfato de cálcio dibásico, Crospovi-dona e Alginato de sódio foram passados através de peneira ne 30 seguidosde mistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Álcool isopropílico.

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira n- 8 e se-cada.

iv) Os grânulos secos obtidos na etapa (iii) foram moídos e passados atra-vés de peneira n9 20.

B. Revestimento de Grânulos

S. No. Ingredientes Porcentagem (%) p/p

7. Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose 20,00

8. Policarbofila (A/oveon®AA1) 0,50

9. Citrato de trietila 2,5010. Aguapurificada Perdaemprocessamento

Procedimento:

ν) Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e Policarbofila foram passa-dos através de peneira n- 100 e dispersos em Água purificada seguidos daadição de Citrato de trietila com agitação.

vi) Os grânulos da etapa (iv) foram revestidos com a solução daetapa (v) seguidos de secagem.

C. Preparação de material de Clavulanato

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Procedimento:

vii) Clavulanato de potássio, Celulose microcristalina e hidroxipropilcelulosecom baixo teor de substituição foram misturados juntamente.

viii) Estearato de magnésio foi passado através de peneira nQ 40 e adicio-nado ao material da etapa (vii) seguidos de mistura.

D. Comprimido

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Procedimento:

x) Polivinilpirrolidona foi dissolvida em Água purificada com agitação.

xi) Os comprimidos bicamadas da etapa (ix) foram revestidos com o mate-rial da etapa (x) e secados.Exemplo-9

A. Preparação de Grânulos

S. No. Ingredientes Quantidade/cápsula (mg)

1. Triidrato de ampicilina (Equivalente a Ampicilina 250 mg) 288,63

2. Goma xantana 25,00

3. Copolímero de ácido metacrílico, Tipo C 110,00(Eudragit® L-100-55)

4. Lactose 15,00

5. Croscarmelose sódica 30,00

6. Álcool isopropílico/Água purificada (1:1) PerdaemprocessamentoProcedimento:

i) Triidrato de ampicilina, Goma xantana, Lactose, Croscarmelose sódicae Copolímero de ácido metacrílico, Tipo C foram passados através de penei-ra n9 30 seguidos de mistura.

ii) A mistura da etapa (i) foi granulada com Álcool isopropílico/Água purifi-cada (1:1).

iii) A massa úmida da etapa (ii) foi passada através de peneira nQ 12 e se-cada.

iv) Os grânulos da etapa (iii) foram passados através de peneira n- 24 ecoletados.

B. Revestimento de Grânulos

S. No. Ingredientes Porcentagem {%) p/p

7. Dispersão aquosa de etilcelulose 15,0

8. Policarbofila (Λ/cn/eon® AA1) 0,50

9. Triacetina 2,50

10. Óxido férrico amarelo 0,12

11. Água purificada Perda em processamentoProcedimento:

v) Dispersão aquosa de etilcelulose e Policarbofila foram passados atra-vés de peneira nQ 100 e dispersos em Água purificada.

vi) Óxido férrico amarelo foi disperso em pequena quantidade de Águapurificada e passado através de moinho coloidal.vii) O conteúdo da etapa (vi) foi misturado com o conteúdo da etapa (v)seguido de adição de Triacetina à solução obtida. A solução foi agitada por1-2 h.

viii) Os grânulos da etapa (iv) foram revestidos com a solução da etapa (vii)seguidos de secagem.

C. Preparação de material de Clavulanato

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Procedimento:

ix) Clavulanato de potássio, Lactose e Croscarmelose sódica foram pas-sados através de peneira nQ 40 e misturados juntamente.

χ) O material da etapa (ix) foi granulado com Álcool isopropílico seguidode secagem e passagem dos grânulos através de peneira ne 24.

xi) Estearato de magnésio foi passado através de peneira ne 40 e adicio-nado ao material da etapa (x) seguido de mistura.

D. Cápsula

xii) O material obtido na etapa (viii) e o material da etapa (xi) foram mistu-rados sob razao de 1:1 e enchidos em capsulas de gelatina dura.

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Procedimento:

i) Ofloxacina, Copolímero de ácido metacrílico, Tipo C, Lactose, Celulosemicrocristalina e Croscarmelose sódica foram passados através de peneirane 30 seguidos de mistura.

ii) Beenato de glicerila foi passado através de peneira n9 40 e misturadocom o material da etapa (i).

iii) O material da etapa (ii) foi enchido em cápsulas.

Exemplo-11

A. Preparação de Grânulos

S. No. Ingredientes Quantidade/comprimido (mg)

1. Triidrato de amoxicilina (Equivalente à amoxicilina 625 mg) 720,0

2. Policarbofila (Λ/oveon® AA1) 145,0

3. Hidroxipropilmetilcelulose E-15 15,0

4. Ponceau 4R Supra 4,0

5. Celulose microcristalina RQ 102 160,0

6. Glicolato de amido sódico 25,0

7. Croscarmelose sódica (Ac-di-sol®) 15,0

8. Beenato de glicerila (CompritoATO 88) 50,0

9. Álcool isopropílico/Diclorometano Perda em processamento

Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina e Policarbofila foram misturados juntamente.

ii) Hidroxipropilmetilcelulose E-15 foi dissolvido em misturas 1:2 de Álcoolisopropílico/Diclorometano.

iii) Ponceau 4R Supra foi passado atraves de peneira n- 100 e misturadocom o conteúdo da etapa (i).

iv) A mistura obtida na etapa (iii) foi granulada com o conteúdo da etapa(ii) e a massa úmida passada através de peneira n9 15.

ν) A massa úmida obtida na etapa (iv) foi secada e passada através depeneira n- 24.

vi) Celulose microcristalina, Glicolato de amido sódico, Croscarmelose só-dica e Beenato de glicerila foram misturados juntamente com a massa secada etapa (v) e comprimida em comprimidos.Β. Revestimento de comprimidos:

S. No. Ingredientes Porcentagem (%) p/p

10. Copolímero de Metacrilato de aminoalquila E (EudragH® EPO) 10,0

11. Talco 0,6

12. Polietilenoglicol 400 10,0

13. Álcool isopropílico 100,0

14. Diclorometano 300,0Procedimento:

vii) Copolímero de Metacrilato de aminoalquila E e Polietilenoglicol 400 fo-ram dissolvidos em uma mistura de Álcool isopropílico e Diclorometano eagitados por 30-60 minutos

viii) Talco foi passado através de peneira nQ 200 e disperso em solução daetapa (vii).

ix) Os comprimidos da etapa (vi) foram revestidos com a solução obtida naetapa (viii).

Exemplo-12:

A. Fração de liberação rápida:

S. No. Ingrediente Quantidade/cápsula (mg)

1. Triidrato de amoxicilina (Equivalente à Amoxicilina 375 mg) 435,0

2. Lactose 40,0

3. Glieolato de amido sódico 15,0

4. ΠΐΛνΐΗΛ Ho ΡΚιλΙΛ ΛΛΙΛΙ/ΊΟI α Ο

5. Povidona Κ-30 20

6. Amido 5,07. Polissorbato 80 1,0

8. Água purificada Perda em Processamento

9. Estearato de magnésio 10

10. Croscarmelose sódica 8,0Procedimento:

i) Triidrato de amoxicilina, Lactose, Glicolato de amido sódico, Dióxido desilício coloidal foram misturados juntamente e passados através de peneirade malha n9 30.ii) Povidona K-30, Amido e Polissorbato 80 foram dissolvidos juntamenteem Água purificada para formar uma solução homogênea.

iii) O material da etapa (i) foi misturado com o material da etapa (ii) segui-do de secagem e passagem através de peneira de malha n9 16.

iv) Estearato de magnésio e Croscarmelose sódica foram passados atra-vés de peneira de malha ne 40.

ν) O material da etapa (iv) foi misturado com o material da etapa (iii).

B. Fração de liberação sustentada

S. No. Ingrediente Quantidade/cápsula (mg)

11. Triidrato de amoxicilina (Equivalente à amoxicilina 375 mg) 435,0

12. Monidratodelactose 40,0

13. Copolímero de ácido metacrílico, Tipo A (Eudragil® L-100) 60,0

14. Docusato de sódio 5,0

15. Hidroxipropilmetilcelulose 12,0

16. Água purificada Perda em processamento

17. Dióxido de silício coloidal 10,0

18. Estearato de magnésio 8,0

Procedimento

vi) Triidrato de amoxicilina, Monidrato de Iactose e Copolímero de ácidometacrílico, Tipo A, foram misturados juntamente e passados através de pe-neira de malha nQ 30.

vii) Docusato de solido, Hidroxipropilmetilcelulose foram dissolvidos em A-gua purificada para obter uma dispersão homogênea.

viii) O material da etapa (vi) foi granulado com o material da etapa (vii) se-guido de secagem e passagem através de peneira de malha n5 24.

ix) Dióxido de silício coloidal e Estearato de magnésio foram passados a-través de peneira de malha nQ 40.

χ) O material da etapa (ix) foi misturado com o material da etapa (viii).

C. Cápsula

xi) O material obtido na etapa (v) e o material obtido na etapa (x) forammisturados juntamente e enchidos em cápsulas de gelatina dura

Claims (34)

1. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada que compreende pelo menos um ou mais antibióticos ouseus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ouderivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis como ingredientes ati-vos, tratados com pelo menos um ou mais agentes modificadores de libera-ção, opcionalmente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamenteaceitáveis, na qual a forma de dosagem proporciona uma liberação de nãomais que cerca de 60% do antibiótico em cerca de 30 minutos e não menosque cerca de 70% do antibiótico após 8 horas, quando submetida a estudode dissolução in vitro ou quando testada in vivo.

2. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição emforma de dosagem proporciona uma liberação in vitro de não mais que cercade 60% de antibiótico de beta-lactama em 30 minutos e não menos que cer-ca de 70% do antibiótico de beta-lactama após 8 horas, quando testada peloAparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e usando 900 ml de água desti-lada como meio de dissolução, ou condições equivalentes.

3. Composição farmacêutica em forma de dosagem de Iibera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, a qual, quando testa-da em um grupo de seres humanos saudáveis, proporciona uma concentra-ção média plasmática de pico (Cmáx.) após pelo menos cerca de 0,5 hora deadministração da forma de dosagem.

4. Composição farmacêutica em forma de dosagem de Iibera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, a qual, quando testa-da em um grupo de seres humanos saudáveis, proporciona uma concentra-ção média plasmática de pico (Cmáx.) em 0,5-12 horas.

5. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 4, a qual, quando testadaem seres humanos, mostrou uma concentração média plasmática de pico(Cmáx) de amoxicilina na faixa de cerca de 0,1-50 pg/ml.

6. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1, na qual a composição emforma de dosagem proporciona uma liberação in vitro de não mais que cercade 60% do antibiótico de beta-lactama em cerca de 30 minutos e não menosque cerca de 70% do antibiótico de beta-lactama após cerca de 8 horas,conforme testado pelo Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e usando-900 ml de água destilada ou HCI a 0,01 N como meio de dissolução, equando testada em um grupo de seres humanos saudáveis a concentraçãomédia plasmática de pico (CmáX.) é obtida após pelo menos cerca de 0,5 horade administração da forma de dosagem.

7. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 6, a qual proporciona umaliberação de não menos que cerca de 80% do antibiótico após cerca de 8horas de estudo de dissolução, conduzida usando 900 ml tampão de fosfato,pH 7,4, em Aparelho USP, Tipo Il (método das pás) a 75 rpm.

8. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, de acordo com a reivindicação 1, a qual proporciona umaliberação de cerca de 0-50% do antibiótico em cerca de 2 horas e mais decerca de 40% do(s) ingrediente(s) ativo(s) após cerca de 8 horas de teste,quando submetida a estudo de dissolução in vitro em meio de dissoluçãoque apresenta um pH que varia de cerca de 1 a cerca de 5,5.

9. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 8, na qual o antibióticoingrediente ativo é selecionado de um grupo que compreende amoxicilina,ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacili-na, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, pipe-racilina, pivampicilina, pivmecilinam, ticarcilina, ácido clavulânico; ou outrosantibióticos tais como ciprofloxacina, ofloxacina, Ievofloxacina e similares oumisturas dos mesmos, ou sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos,solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 9, na qual o antibiótico éamoxicilina ou seus sais, ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solva-tos, hidratos ou derivados dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

11. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, de acordo com a reivindicação 1, a qual é projetada paraadministração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia e que libera a amoxicili-na de uma maneira desejada particularmente in vivo de modo a manter ní-veis terapêuticos do fármaco no plasma por períodos de tempo prolongados,desprovidos de ou pelo menos com efeitos adversos minimizados associa-dos a terapia com antibiótico.

12. Composição farmacêutica em forma de dosagem de Iibera-ção modificada de acordo com a reivindicação 11, na qual a composição emforma de dosagem proporciona uma dissolução in vitro de não menos quecerca de 5% e não mais que cerca de 60% de liberação do antibiótico após0,5 hora; não menos que cerca de 15% de amoxicilina são liberados em 3hora; e não menos que cerca de 60% de amoxicilina são liberados em 6 ho-ras conforme testado pelo Aparelho USP, Tipo II, a 75 rpm, 37±0,5°C, e 900ml de água destilada como meio de dissolução.

13. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 11, a qual compreendepelo menos dois antibióticos como ingredientes ativos.

14. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, de acordo com a reivindicação 13, na qual os ingredientesativos de antibioticos sao triidrato de amoxicilina e clavulanato

15. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, de acordo com a reivindicação 14, a qual compreende trii-drato de amoxicilina equivalente a cerca de 300 a cerca de 1650 mg de a-moxicilina e clavulanato de potássio equivalente a cerca de 62,5 a cerca de300 mg de ácido clavulânico, com pelo menos um ou mais agentes modifi-cadores de liberação, opcionalmente com um ou mais outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

16. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, de acordo com a reivindicação 14, a qual compreende trii-drato de amoxicilina equivalente a cerca de 425 mg a cerca de 1500 mg deamoxicilina e clavulanato de potássio equivalente a cerca de 125 mg a cercade 250 mg de ácido clavulânico, com pelo menos um ou mais agentes modi-ficadores de liberação, opcionalmente com um ou mais outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

17. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 14 ou 15, a qual compreendeamoxicilina formulada com pelo menos um ou mais agentes modificadoresde liberação e um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis,para proporcionar uma liberação prolongada de amoxicilina, e clavulanato depotássio formulado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá-veis sob uma forma de liberação imediata, para proporcionar liberação ime-diata ou rápida de clavulanato.

18. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 14 a 17, na qual o clavulanatode potássio proporciona uma liberação de não menos que cerca de 20% doantibiótico em cerca de 2 horas e cerca de 75% em cerca de 1 a cerca de 15horas, quando submetida a teste in vitro usando Aparelho USP, Tipo II, a 75rpm, 37±0,5°C, e usando 900 ml de água destilada ou HCI a 0,01 N comomeio de dissolução.

19. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 18, na qual o tempo sobMIC (T>MIC) para as composicoes de antibiotico e de pelo menos 40% sobuma concentração de pelo menos cerca de 0,25 Mg/ml do antibiótico sob es-sa MIC.

20. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 19, na qual as composi-ções de antibiótico proporcionam níveis terapêuticos do ingrediente ativo deantibiótico sob concentrações de cerca de 0,25 Mg/ml do antibiótico por pelomenos cerca de 4-6 horas após administração ou por esse tempo conformeexigido para proporcionar eficácia do antibiótico.

21. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 20, na qual as composi-ções reduzem os efeitos adversos ou efeitos colaterais associados ao(s) an-tibiótico(s) mediante controle da concentração plasmática de pico (CmáX.) talque a concentração do(s) antibiótico(s) esteja substancialmente abaixo deseus níveis tóxicos em qualquer ponto de tempo, embora a concentraçãoplasmática do(s) antibiótico(s) se encontre acima da MIC por período tal a-dequado para proporcionar a eficácia terapêutica.

22. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 21, na qual o agente decontrole de liberação é um polímero mucoadesivo selecionado de policarbo-fila e/ou oxido de polietileno que reduz os efeitos colaterais, particularmentena forma de distúrbios/perturbações gastrintestinais relacionados com a te-rapia com antibiótico(s).

23. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 22, na qual as composi-ções apresentam uma razão tal de CmáX. para a MIC de modo a evitar ou pe-lo menos minimizar desenvolvimento de cepas microbianas resistentes.

24. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, de acordo com a reivindicação 23, na qual o valor de CmáX. épelo menos duas a três vezes o valor de MIC.

25. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 24, na qual a composiçãocompreende uma pluralidade de particulas, na qual cada particula compre-ende pelo menos um ou mais antibióticos ou seus sais, ésteres, polimorfos,isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivados dos mesmos farma-ceuticamente aceitáveis, tratados com pelo menos um agente modificadorde liberação, opcionalmente com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis, para controle da liberação do(s) antibiótico(s).

26. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 25, na qual o agente mo·dificador de liberação é selecionado de um grupo que compreende carbopol;polímeros celulósicos; copolímeros de éter metilvinílico e anidrido maléico;polímeros entéricos; hialuronato de sódio; gomas; alginatos; policarbofila;oxido de polietileno; amido; dextrano; quitosana; e similares ou misturas dosmesmos.

27. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 25, na qual o agente mo-dificador de liberação compreende um material polimérico selecionado dogrupo que compreende polímeros dependentes de pH; polímeros indepen-dentes de pH; polímeros dilatáveis; polímeros não-dilatáveis; polímeros hi-drófilos; polímeros hidrofóbicos e/ou um ou mais outros materiais hidrofóbi-cos; polímeros iônicos; polímeros não-iônicos; polissacarídeo sintético ounatural e misturas dos mesmos.

28. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 27, na qual a forma dedosagem compreende adicionalmente pelo menos um surfatante seleciona-do de um grupo que compreende surfatantes aniônicos, surfatantes catiôni-cos, surfatantes não-iônicos, surfatantes zwiteriônicos ou misturas dosmesmos.

29. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada de acordo com a reivindicação 1 a 28, na qual os outros ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de um grupo quecompreende diluentes; agentes de desintegração; ligantes; cargas; agentede expansão de volume; veículos; ácido(s) orgânico(s); colorantes; estabili-zantes; conservantes; lubricantes; auxiliares de fluxo' agentes qualtes;veículos; agentes de expansão de volume; estabilizantes; conservantes; po-límeros hidrófilos; agentes de aumento da solubilidade; agentes de ajuste detonicidade; anestésicos locais; agentes de ajuste de pH; antioxidantes; agen-tes osmóticos; agentes quelantes; agentes viscosificantes; ácidos; álcool deaçúcar; açúcares redutores; açúcares não-redutores e similares usados iso-ladamente ou em combinação entre os mesmos.

30. Processo de preparação de uma composição farmacêuticaem forma de dosagem de liberação modificada como definido na reivindica-ção 1, processo este que compreende tratar o(s) antibiótico(s) ou seus sais,ésteres, polimorfos, isômeros, pró-fármacos, solvatos, hidratos ou derivadosdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, com pelo menos um ou maisagentes modificadores de liberação, opcionalmente com um ou mais outrosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, e formulá-lo(s) na forma de dosa-gem desejada.

31. Método para profilaxia, melhoria e/ou tratamento de infec-ções bacterianas usando a composição farmacêutica em forma de dosagemde liberação modificada como definina na reivindicação 1, método este quecompreende administrar a um indivíduo com necessidade desse tratamentouma quantidade eficaz da composição.

32. Composição farmacêutica em forma de dosagem de libera-ção modificada, como definida na reivindicação 31, que é particularmente útilpara o tratamento de infecções bacterianas comuns, principalmente infec-ções do trato respiratório superior, tais como angina, tonsilite bacteriana a-guda e/ou faringite, e similares ou uma combinação desses distúrbios, espe-cialmente para tratamento de infecções bacterianas que ocorrem devido amais de um microorganismo tais como diferentes bactérias gram-positivasou gram-negativas.

33. Uso da composição farmacêutica em forma de dosagem deliberação modificada como definida na reivindicação 1, para a profilaxia, me-Ihoria e/ou tratamento de infecções bacterianas, por meio de administração aum indivíduo com necessidade desse tratamento de uma quantidade eficazda composicao.

34. Composição farmacêutica e processo para preparação dacomposição farmacêutica substancialmente como descritos aqui e ilustradospelos exemplos.