KR20220044435A - 인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220044435A
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indirubin
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매튜 데이비슨
줄리 사이키
요한 안드레아손
마이클 데이비드 파베로
매튜 벤자민 그린
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아조라 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

AhR 작용제 화합물, 예컨대, 인디고(indigo) 및/또는 인디고 유도체, 예컨대, 인디루빈(indirubin) 및 이사틴(isatin)을 포함하는 조성물이 기재된다. 이 조성물을 투여함으로써 궤양성 대장염을 치료하는 것을 비롯한 치료 방법이 기재된다. 한 실시양태에서, AhR 작용제의 고체 비결정성 분산물 형태의 조성물이 기재된다.

Description

인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원의 교차참조
본원은 전체적으로 본원에 참고로 포함된, 2019년 5월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/843,184호의 이익을 주장한다.
기술 분야
본원에 기재된 보호대상은 인디고(indigo) 및/또는 인디고 유도체, 예컨대, 인디루빈(indirubin)을 포함하는 조성물, 및 염증성 장 질환의 치료를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
인디고 내츄랄리스(indigo naturalis)(청대(Qing Dai))는 식물 인디고페라 틴크토리아(indigofera tinctoria), 인디고페라 수프루티코사(indigofera suffruticosa), 폴리고눔 틴크토륨(Polygonum tinctorium) 및/또는 이사티스 인디고티카(Isatis indigotica)로부터 제조된 식물 추출물이다. 예시적인 인디고 내츄랄리스 조성물은 아칸타캐아(Acanthacaea) 과의 바피카칸투스 쿠시아(Baphicacanthus cusia)(Nees) 브레멕(Bremek)의 추출물이다. 인디고 내츄랄리스는 아릴 탄화수소 수용체를 활성화시키는 것으로 공지되어 있는 다수의 화합물들로 구성된다. 최적화된 임상 효능 및 안전성을 가진 인디고 내츄랄리스의 이점을 제공하는 맞춤형 조성물이 요구된다. 구체적으로, 인디고 내츄랄리스의 활성 성분들 중 하나 이상의 활성 성분, 예컨대, 인디고 유도체 인디루빈을 가진 경구 투여형(dosage form)이 요구된다.
인디고 및 인디루빈이 아릴 탄화수소 수용체의 강력한 작용제(agonist)라는 것은 공지되어 있다. 인디고는 아릴 탄화수소 수용체를 활성화시키는 데 있어서 인디루빈보다 덜 강력하므로, 동일한 효과를 달성하기 위해 더 많은 약물을 요구한다. 상기 화합물들은 둘 다 좋지 않은 수성 용해 및 용해도를 가지므로, 적합한 약학 투여형을 제형화하는 것을 어렵게 한다. 또한, 인디루빈의 제한된 용해 및 용해도는 특히 국소 약물 전달을 위장관에 표적화할 때 약물 전달 문제를 야기한다. 염증성 장 질환을 치료하기 위해 인디루빈을 국소적으로 생체이용 가능하게 만들되, 전신적으로 생체이용 가능하지 않게 만드는 기작이 요구된다. AhR을 결장 또는 장에서 활성화시키되, 간 또는 폐와 같은 장기에서 전신적으로 활성화시키지 않는 방법은 간 효소의 변화 및 폐동맥 고혈압의 발생과 같은 잠재적인 부작용을 최소화할 수 있다.
이하에 기재되고 설명된 하기 양태들 및 이들의 실시양태들은 예시하고 설명하기 위한 것이고 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
제1 양태에서, 인디고, 인디고 유도체 및 이들의 조합물로부터 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이 조성물은 인디고 내츄랄리스의 조성물에 의해 제공된 치료 효과와 실질적으로 동일한 궤양성 대장염 치료에 대한 치료 효과를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄랄리스의 조성물에 의해 제공된 효과에 비해 궤양성 대장염 치료에 대한 상승작용적 또는 더 우수한 치료 효과를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 내츄랄리스의 투여 후 관찰된 부작용에 비해 관찰된 부작용의 감소를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 담체 및 인디고 또는 인디고 유도체의 조성물에 의해 개별적으로 제공된 효과에 비해 궤양성 대장염 치료에 대한 상승작용적 효과를 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈, 이사틴 및 이들의 조합물로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 인디고 및 인디고 유도체로부터 선택되거나, 인디고, 인디루빈, 이사틴 및 이들의 조합물로부터 선택되는 활성 치료 화합물만을 포함하거나 이러한 활성 치료 화합물을 단독으로 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 공지된 식물 추출물인 인디고 내츄랄리스가 아니다.
한 실시양태에서, 조성물 중의 화합물은 합성에 의해 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 식물 추출물로부터 수득되거나, 상기 화합물은 식물 추출물 내에 있거나 식물 추출물의 일부이다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈 또는 이사틴을 단독으로 포함하거나, 인디고, 인디루빈 또는 이사틴만을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 유도체를 단독으로 포함하거나, 인디고 유도체만을 포함한다.
또 다른 양태에서, 아릴 탄화수소 수용체 작용제와 중합체성 친수성 담체의 고체 분산물로 구성된 투여형을 제공하고, 이때 아릴 탄화수소 수용체 작용제는 상기 분산물에 실질적으로 비결정성 형태로 존재한다.
또 다른 양태에서, 아릴 탄화수소 수용체 작용제와 중합체성 친수성 담체의 고체 분산물; 및 제형(formulation)의 약 20 중량% 초과의 양으로 존재하고 상기 고체 분산물과 블렌딩되어 블렌드를 형성하는 하나 이상의 부형제로 구성된 제형을 제공하고, 이때 아릴 탄화수소 수용체 작용제는 상기 분산물에 실질적으로 비결정성 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 부형제는 약 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량% 또는 70 중량% 초과의 양으로 제형에 존재한다.
한 실시양태에서, 아릴 탄화수소 수용체는 천연 인디루빈 또는 합성 인디루빈이다.
또 다른 실시양태에서, 분산물은 약 0.1 내지 30 중량%, 0.5 내지 30 중량%, 0.5 내지 25 중량%, 0.5 내지 20 중량%, 0.5 내지 15 중량%, 1 내지 25 중량%, 1 내지 20 중량%, 2 내지 25 중량%, 2 내지 20 중량%, 2 내지 15 중량% 또는 2 내지 10 중량%의 아릴 탄화수소 수용체, 예컨대, 천연 또는 합성 인디루빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 분산물은 10:1 내지 50:1의 중합체성 친수성 담체 대 인디루빈 비를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 분산물은 10:1 내지 25:1의 중합체성 친수성 담체 대 인디루빈 비를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 셀룰로스성 중합체, 셀룰로스성 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 중합체, 폴리비닐 피롤리돈 공중합체, 폴리비닐 알코올 중합체 또는 폴리비닐 알코올 공중합체이다.
또 다른 실시양태에서, 셀룰로스성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸 에틸셀룰로스로부터 선택되는 합성 셀룰로스성 중합체이다.
한 실시양태에서, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 1:2 또는 1:1 공중합체이다.
또 다른 실시양태에서, 셀룰로스성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 25℃ 또는 30℃ 또는 35℃의 온도에서 장관 또는 모의 위액 내에서 4.5 내지 7.5의 pH에서 용해되거나 가용성이 된다. 또 다른 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 25℃ 또는 30℃ 또는 35℃의 온도에서 장관 또는 모의 위액 내에서 4.5 내지 7.5의 pH에서 용해되거나 가용성이 되고 pH 1.5 내지 3.5에서 불용성이다.
다른 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 (i) 소장, 대장 및/또는 결장에서 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; (ii) 5 초과의 pH에서 존재할 때 약 60분 이내에 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; 및 (iii) 5 초과의 pH에서 존재할 때 약 8시간에 걸쳐 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출 중 하나 이상을 달성한다.
다른 실시양태에서, (i), (ii) 또는 (iii) 중 하나 이상은 투여형의 외부에서의 장용 중합체 코팅의 사용 없이 달성된다.
또 다른 실시양태에서, (i), (ii) 또는 (iii) 중 하나 이상은 투여형의 외부에서의 장용 중합체 코팅의 사용에 의해 달성된다.
다른 실시양태에서, 분산물은 모의 장액 내에 결정성 인디루빈, 인디고 내츄랄리스 또는 1:9 포비돈:인디루빈 고체 분산물의 형태로 동일한 양의 인디루빈을 함유하는 분산물보다 동일한 온도의 모의 장액에서 더 큰 인디루빈 용해도를 가진다.
투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 인디루빈은 25℃에서 저장될 때 적어도 약 6개월 동안 실질적으로 비결정성 형태로 분산물에 남아 있다.
투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 분산물은 인디고를 함유하지 않고/않거나, 투여형은 인디고를 함유하지 않는다.
투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 친수성 담체는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트가 아니고/아니거나, 고체 분산물은 디메틸아세트아미드로부터 침전을 통해 생성되지 않는다. 투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 포비돈이 아니다.
투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 투여될 때 동등한 양의 인디루빈을 함유하는 인디고 내츄랄리스의 경구 조성물에 의해 제공된 치료 효과와 동등하거나 이 치료 효과보다 더 우수한 궤양성 대장염 치료에 대한 치료 효과를 제공한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 인디고 내츄랄리스의 투여 후 관찰된 부작용에 비해 관찰된 부작용의 감소를 제공한다.
한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 국소 전달에 적합하다. 한 실시양태에서, 국소 전달은 소장 또는 결장으로의 경구 투여를 통해 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 국소 전달은 온전한 또는 파괴된 구강 점막에의 국소 전달이다. 또 다른 실시양태에서, 국소 전달은 직장 또는 결장에의 국소 전달이다.
한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 비-치료적 혈액 수준의 인디루빈을 제공한다.
한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 약 1 nM 미만의 전신 혈액 수준의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 정제, 캡슐, 겔 캡, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 정제 캡슐, 장용 코팅 겔 캡, 마이크로스피어의 집합체, 나노입자의 집합체, 현탁물, 현탁용 분말, 경구 붕해 정제, 협측 정제, 경구 용해 필름, 로젠지, 좌제, 포말제, 관장제, 연고, 크림 또는 겔이다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 부형제는 붕해제, 충전제, 계면활성제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 제형 또는 투여형은 경구 투여에 적합한 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 담체는 결장, 위 또는 소장에서 화합물 또는 적어도 2종의 화합물들의 대부분의 방출을 제공하는 중합체이다. 예시적인 실시양태에서, 중합체는 pH 민감성 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 용해도는 pH가 증가함에 따라 증가한다. 일부 실시양태에서, 예시적인 중합체는 폴리비닐 중합체, 셀룰로스성 중합체, 폴리비닐-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 메타크릴산 공중합체 및 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체이다. 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 1:2 또는 1:1 공중합체일 수 있다. 셀룰로스성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로부터 선택될 수 있다.
다른 실시양태에서, 중합체는 생체분해성 중합체이다. 일례는 가수분해 또는 대사 효소의 존재 하에서 분해되는 중합체, 예컨대, 다당류 또는 아조-방향족 중합체이다. 실시양태에서, 다당류는 키토산, 구아 검, 잔탄 검, 덱스트란, 펙틴, 아밀로스, 이눌린, 콘드로이틴 설페이트 및 이들의 유도체로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 아조-방향족 중합체는 아크릴산, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 스티렌 및 하이드록시에틸 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체로부터 제조된다. 다른 실시양태에서, 아조-방향족 중합체는 2개 이상의 단량체들의 공중합체이다.
다른 실시양태에서, 중합체는 생체접착성/위체류성 중합체 또는 하이드로겔이다. 실시양태에서, 생체접착성/위체류성 중합체는 폴리카르보필, 폴리우레탄 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 적어도 2종의 화합물들은 단독으로 또는 담체와 함께 입자 또는 과립으로 제형화된다. 한 실시양태에서, 입자 또는 과립은 화합물(들)의 지연 또는 연장 방출을 달성하도록 맞춤 조정된 크기 분포를 가진 입자 또는 과립의 집단을 포함한다.
다른 실시양태에서, 중합체는 활성 제제의 즉시 방출 또는 서방출을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 알기네이트, 사이클로덱스트린, 폴리글리콜라이드 또는 폴리락타이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 제형은 장 조직 내로의 침투, 또는 장 조직을 통해 혈류 내로의 침투를 가능하게 하기 위해 침투 증강제를 함유한다.
다른 실시양태에서, 담체는 직장 투여에 적합하다.
다른 실시양태에서, 담체는 국소 투여에 적합하다. 예시적인 국소 조성물은 겔, 현탁물, 로젠지, 크림, 포말제, 좌제, 관장제 또는 연고를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 궤양성 대장염(UC)을 치료하는 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC를 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다. 한 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병이 아니다.
또 다른 양태에서, UC의 재발을 예방하는 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC의 재발을 예방하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
또 다른 양태에서, 이전에 5-아미노살리실산 또는 5-아미노살리실산의 전구약물로 치료받은 대상체에서 UC를 치료하는 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC를 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
또 다른 양태에서, 5-아미노살리실산, 5-아미노살리실산의 전구약물, 스테로이드, 소분자 면역억제제(예를 들면, 아자티오프린, 6-머캡토푸린, 메토트렉세이트), 항-TNF-알파 항체(예를 들면, 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab)), Janus 키나제 억제제(예를 들면, 토파시티닙(tofacitinib), 페피시티니(peficitini), 인테그린 수용체 길항제(예를 들면, 베돌리주맙(vedolizumab), 에트롤리주맙(etrolizumab), 알파-4 베타-7 인테그린 길항제), 항-IL-12/23 항체(우스테키누맙(ustekinumab)), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제(예를 들면, 오자니모드(ozanimod)), 또는 UC에 대한 임의의 다른 공지된 약물 요법을 사용한 치료에 불응하는 대상체에서 궤양성 대장염(UC)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC를 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
또 다른 양태에서, 5-아미노살리실산 또는 5-아미노살리실산의 전구약물을 사용한 치료에 불응하는 대상체 또는 항-TNF-알파 항체로 치료받지 않은 환자에서 경증 내지 중증도 UC를 치료하는 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC를 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
상기 방법들의 실시양태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 UC를 가진다. 다른 실시양태에서, 대상체는 경증 내지 중등도 UC를 가진다. 다른 실시양태에서, 대상체는 경증 내지 중등도 크론병 또는 중등도 내지 중증 크론병을 가진다. 다른 실시양태에서, 대상체는 위장 이식편-대-숙주 질환, 낭염 또는 점막염을 가진다.
상기 방법들의 실시양태에서, 치료는 이전에 실패한 또는 비효과적인 요법에 반응하도록 대상체를 재감작시킨다.
전술된 예시적인 양태 및 실시양태 이외에, 추가 양태 및 실시양태는 하기 설명의 연구에 의해 명확해질 것이다.
본 방법 및 조성물 등의 추가 실시양태는 하기 설명, 실시예 및 청구범위로부터 자명할 것이다. 상기 및 하기 설명으로부터 인식될 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 각각의 모든 특징들, 및 이러한 특징들 중 2개 이상의 특징들의 각각 및 모든 조합은, 이러한 조합에 포함된 특징들이 서로 불일치하지 않는 한, 본 개시의 범위 내에 포함된다. 추가로, 임의의 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명의 임의의 실시양태로부터 구체적으로 배제될 수 있다. 본 발명의 추가 양태 및 장점은 특히 첨부된 실시예와 함께 고려될 때 하기 설명 및 청구범위에 기재되어 있다.
도 1a 및 1b는 합성 인디루빈과 친수성 중합체인 폴리비닐피롤리돈의 고체 분산물의 영상이고, 이때 인디루빈은 비결정성을 갖지 않는다.
도 2a 및 2b는 합성 인디루빈과 친수성 중합체인 폴리비닐피롤리돈의 비결정성 고체 분산물의 영상이다.
도 3a는 기준물로서, 빈 제로 배경 샘플 홀더의 x-선 회절도이다.
도 3b는 비교 기준물로서, (10% 약물 로드 샘플과 동등한 농도의) 100% 결정성 인디루빈에 대한 x-선 회절도이다.
도 3c는 PVP(포비돈) 중의 10% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3d는 PVP 중의 5% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3e는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈) 중의 10% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3f는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈) 중의 5% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3g는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 중의 10% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3h는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 중의 5% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3i는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 중의 10% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3j는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 중의 5% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3k는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 중의 10% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3l은 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 중의 5% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 3m은 PVAc-PVCap-PEG(SOLUPLUS®) 중의 10% 인디루빈의 분산물의 x-선 회절도이다.
도 4는 인디루빈, 인디고 및 인디고 내츄랄리스에 대한 시험관내 인간 AhR의 활성화의 배수 개선을 농도(ng/㎖)의 함수로서 보여주는 그래프이다.
I. 정의
지금부터 다양한 양태들이 이하에 더 상세히 기재될 것이다. 그러나, 이러한 양태들은 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고 본원에 기재된 실시양태로 제한되는 것으로서 해석되어서는 안 되고; 오히려, 이 실시양태들은 본 개시가 철저하고 완전하고 당분야에서 숙련된 자에게 그의 범위를 완전히 전달하기 위해 제공된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재 값은 본 개시 내에 포함된다. 예를 들면, 1 ㎛ 내지 8 ㎛의 범위가 언급되어 있는 경우, 1 ㎛ 이상의 값의 범위 및 8 ㎛ 이하의 값의 범위뿐만 아니라 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 5 ㎛, 6 ㎛ 및 7 ㎛도 명확히 개시된다.
문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형은 복수형 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "중합체"의 언급은 단일 중합체뿐만 아니라, 동일하거나 상이한 중합체들 중 2개 이상의 중합체들도 포함하고, "부형제"의 언급은 단일 부형제뿐만 아니라 동일하거나 상이한 부형제들 중 2개 이상의 부형제들도 포함한다.
본 개시의 문맥이 달리 표시하거나 이러한 해석과 불일치하지 않는 한, 용어 "약"은 수치 값 바로 앞에 기재될 때 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미하고, 예를 들면, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미한다. 예를 들면, "약 49, 약 50, 약 55"와 같은 수치 값의 나열에서, "약 50"은 앞의 값과 뒤의 값 사이의 간격(들)의 절반 미만까지 확장되는 범위, 예를 들면, 49.5 초과 내지 52.5 미만을 의미한다. 나아가, 어구 "약 미만"의 값 또는 "약 초과"의 값은 본원에서 제공된 용어 "약"의 정의에 비추어 볼 때 이해될 것이다.
본 개시의 조성물은 개시된 성분들을 포함할 수 있거나, 이러한 성분들로 본질적으로 구성될 수 있거나, 이러한 성분들로 구성될 수 있다.
달리 특정되어 있지 않은 한, 모든 퍼센트, 부 및 비는 국소 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이고, 모든 측정은 약 25℃에서 수행된다. 따라서, "중량%"는 제형 또는 조성물의 부분의 중량을 그 제형 또는 조성물의 총 중량으로 나누고 100을 곱함으로써 결정된 값을 지칭한다.
달리 특정되어 있지 않은 한, 모든 퍼센트, 부 및 비는 국소 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이고, 모든 측정은 약 25℃에서 수행된다.
"분산물"은 제2 물질의 연속 상에 본질적으로 균질하게 분산된 한 물질의 입자의 혼합물 또는 시스템을 지칭한다. 한 실시양태에서, 입자는 약물(활성 제제) 입자이고, 제2 물질은 중합체, 예컨대, 메타크릴산의 공중합체이다.
본원에서 사용된 용어 "인디고"는 일반적으로 "인디고"로서 확인된 하기 화학식을 가진 화합물을 지칭한다.
"인디고 유도체"는 류코-인디고, 인디루빈, 메이소인디고(meisoindigo) 및 이사틴(인디고 분자의 절반의 산화된 버전)으로서 하기 확인된 화합물로 예시된 인디고 유도체와 같은 인디고 유도체를 지칭한다:
Figure pct00001
인디고 유도체의 추가 비제한적인 예는 티오인디고, 인디고 카르민, 인디루빈-3'-모노옥심, 인디루빈-5-설폰산 또는 5-클로로-인디루빈, 브로모인디루빈-3-옥심, 5-할로게노인디루빈, N-에틸-인디루빈, N-메틸이소인디고, 본원에 참고로 포함된 미국 특허출원 공개 제2017/0304381호에 기재된 화합물, 본원에 참고로 포함된 문헌[Hubbard, T.D. et al., Drug Metabolism and Disposition, 43:1522-1535 (2015)]에 기재된 화합물을 포함한다. "인디고의 전구약물" 또는 "인디고 유도체의 전구약물"이 명확히 언급되어 있지 않은 한, 용어 "인디고 유도체"는 인디고 및 인디고 유도체의 전구약물을 배제한다.
"인디고 내츄랄리스"는 인디고 및 다른 인디고 유도체를 함유하는 식물 추출물을 지칭한다. 이 추출물은 미정제 상태일 수 있거나, 인디고 및/또는 인디고 유도체가 풍부하도록 고도로 정제될 수 있다. 상기 식물 추출물은 인디고페라 틴크토리아, 인디고페라 수프루티코사, 폴리고눔 틴크토륨, 이사티스 인디고티카, 바피카칸투스 쿠시아 속, 또는 인디고를 함유하는 다른 식물 또는 효모 또는 세균으로 유래할 수 있다.
용어 "억제하는" 또는 "감소시키는"은 장애를 가진 대상체의 비치료 대조군 집단에 비해 장애를 가진 집단에서 장애의 임상 증상을 억제하거나 감소시키는 방법을 언급할 때 사용된다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 비례한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및/또는 다른 포유류의 조직과 접촉되어 사용되기에 적합한 화합물, 염, 조성물, 투여형 등을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 일부 양태에서, "약학적으로 허용 가능한"은 포유류(예를 들면, 동물), 보다 구체적으로 인간에 사용되도록 연방정부 또는 주정부의 규체 관청에 의해 승인되었거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열되어 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 환자에게 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않는 염 형성에 적합한 적어도 하나의 기를 가진 약물 또는 활성 성분, 또는 다른 성분의 염 형태를 의미한다. AhR 작용제 화합물, 예컨대, 인디루빈의 언급은 그의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 그의 용매화물 및 수화물도 포괄하기 위한 것이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약물의 작용기(들)의 성질에 따라 무기산, 유기산, 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면, 염기성 약물의 용액을, 염기성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태를 형성할 수 있는 산, 예컨대, 염산, 요오드산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 구연산, 주석산, 탄산, 인산, 황산 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 양성자화된 형태로 존재할 때 염기성 약물에 대한 전형적인 음이온은 염화물, 황산염, 브롬화물, 메실산염, 말레산염, 구연산염 및 인산염을 포함한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염 형태 및 이러한 염을 확인하는 방법은 예를 들면, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002; P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds]에서 발견된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용 가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성 제제를 대상체에게 투여하는 것 및 대상체에 의한 흡수를 돕고 환자에 대한 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 일반 식염수 용액, 젖산첨가된 링거액, 일반 수크로스, 일반 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 착색제 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "pH 민감성 코팅"은 한 pH 범위에서 안정하나, 또 다른 pH 범위에서 불안정해지거나 투과 가능해지거나 가용성이 되는, 캡슐 또는 정제에 적용되거나 캡슐 또는 정제를 둘러싸는 층이다. 예를 들면, 많은 pH 민감성 코팅은 낮은 pH(예를 들면, pH 3 근처)에서 용해되지 않지만, 더 높은 pH(예를 들면, pH 5 또는 6 이상)에서 더 잘 가용성이 된다. 이러한 코팅은 "장용 코팅"으로서도 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 제공된 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 병태를 앓고 있거나 이러한 병태에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유류 및 다른 비-포유류 동물을 포함한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전히 소정의 양, 예를 들면, 소정의 양의 95% 이상을 의미한다.
용어 "치료"는 본원에서, 예를 들면, 염증성 장애의 치료 방법을 언급할 때 사용되고, 일반적으로 화합물 또는 조성물을 제공받지 않은 대상체에 비해 대상체에서 의학적 병태(예를 들면, UC)의 증상의 빈도를 감소시키거나 이러한 증상의 발병을 늦추는 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 이것은 대상체의 병태를 개선하거나 안정시키는 방식으로 병태의 증상, 임상 징후 및 기저 병리를 반전시키거나, 감소시키거나 정지시키는 것을 포함할 수 있다.
용어 "국소 조성물"은 전신 노출을 달성하기 위해 경구로 복용되거나 정맥내(피하) 주사를 통해 복용되는 물질과 대조적으로, 활성 인디고 제제를 비롯한 약학적으로 허용 가능한 성분을 포함하고 동물 또는 인간 대상체에게 투여하기 위한 것이고 피부의 표면, 또는 구강, 소장 또는 결장의 점막에 적용되는 물질을 지칭한다. 국소 조성물은 일반적으로 적용 부위에서 그의 의도된 효과를 갖기 위한 것이고 (예를 들면, 경피 조성물의 경우에서와 같이) 혈류 또는 다른 조직에서 유의미한 약물 농도를 야기하지 않는다. 본원에서 제공된 국소 조성물은 위장 장애, 또는 피부과 질환 또는 병태와 관련된 증상의 완화; 위장 장애, 또는 피부과 질환 또는 병태의 치료; 또는 위장 장애, 또는 피부과 질환 또는 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물은 개시된 성분들을 포함할 수 있거나, 이러한 성분들로 본질적으로 구성될 수 있거나, 이러한 성분들로 구성될 수 있다.
범위에 따라 또는 임의의 유사한 방식으로 청구될 수 있는, 군 내의 임의의 하위범위 또는 하위범위들의 조합을 포함하는 임의의 이러한 군의 임의의 개별 구성원을 단서로 배제하거나 제외시킬 권리를 유보함으로써, 이 개시의 최대 한도 미만이 임의의 이유로 청구될 수 있다. 추가로, 임의의 개별 치환기, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이들의 기, 또는 청구된 군의 임의의 구성원을 단서로 배제하거나 제외시킬 권리를 유보함으로써, 이 개시의 최대 한도 미만이 임의의 이유로 청구될 수 있다.
본 개시 전체에서 다양한 특허들, 특허출원들 및 간행물들이 참조되어 있다. 이 특허들, 특허출원들 및 간행물들의 개시는 본 개시일 현재 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 최신기술을 더 완전히 설명하기 위해 전체적으로 본 개시에 참고로 포함된다. 인용된 특허, 특허출원 및 간행물과 본 개시 사이에 임의의 불일치가 있는 경우 본 개시가 좌우할 것이다.
편의상, 본 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 일부 용어들이 여기에 모여 있다. 달리 정의되어 있지 않은 한, 본 개시에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 개시가 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 의해되는 의미와 동일한 의미를 가진다.
II. 조성물
인디고 및/또는 인디고 유도체와 허용 가능한 담체로 구성된 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈 및/또는 이사틴 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들면, 조성물은 인디고 또는 인디고 유도체, 예컨대, 인디루빈 및/또는 이사틴 중 하나 이상이 풍부한 추출물일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 합성에 의해 제조된 인디고 및/또는 인디고 유도체 중 하나 이상으로 구성된다. 한 실시양태에서, 조성물은 합성에 의해 제조된 인디고 및/또는 인디고 유도체, 예컨대, 인디루빈과 친수성 중합체 담체의 고체 비결정성 분산물을 포함한다. 조성물, 제조 방법 및 예시적인 제형의 시험관내 분석이 지금부터 기재된다.
본원에 기재된 조성물은 인디고 또는 인디고 유도체로부터 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된다. 인디고 유도체는 예를 들면, 인디루빈 및 이사틴을 포함한다. 일부 인디고 유도체는 하나 이상의 이성질체로서 존재한다. 예를 들면, 인디루빈의 (Z) 이성질체인 (Z)-2,3'-비인돌린-2'-3-디온, 및 인디루빈의 (E) 이성질체인 (Z)-2,3'-비인돌린-2'-3-디온은 생물학적 또는 물리적 성질이 상이할 수 있다 하더라도 인디고 유도체로서 간주될 것이다. 일부 인디고 유도체는 아릴 탄화수소 수용체(AhR)의 작용제이다. 아릴 탄화수소 수용체의 일부 작용제들은 상이한 구조를 갖지만, 이 수용체를 자극하는 데 있어서 유사한, 더 큰 또는 더 작은 효능을 갖고 자가면역 또는 자가염증성 질환의 치료를 위한 활성 약제로서 유사하게 작용할 수 있다. 공지된 AhR 리간드는 문헌[Hubbard, T.D. et al]에 기재된 내생성 화합물, 및 타피나로프(tapinarof)(벤비티모드(benvitimod) 또는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필스틸벤으로서도 공지되어 있음) 및 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신(TCDD)과 같은 외생성 화합물을 포함한다. AhR 활성화는 질환의 치료에 있어서 이 화합물들의 활성을 매개할 수 있는 인터류킨-22의 다운스트림 생성을 야기하는 것으로 생각된다. 다른 화합물도 IL-22의 생성을 유도할 수 있다. 사실상, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 항체의 FC 영역에의 연결 또는 다른 수단을 통한 IL-22의 안정화된 전달은 질환의 치료에 있어서 유사한 생물학적 효과를 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, AhR 작용제 화합물은 인디고 및/또는 인디고 유도체 또는 다른 AhR 작용제로 분해되거나 대사되는, 인디고 또는 인디고 유도체의 전구약물이다. 이러한 전구약물의 예는 인디칸, 인독실, 류코-인디고 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디고 유도체, 인디고의 전구약물, 인디고 유도체의 전구약물, 및/또는 이들 중 임의의 물질의 조합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 유도체의 전구약물을 배제하면서 인디고, 인디고 유도체, 인디고의 전구약물 및/또는 이들의 조합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고 유도체 인디루빈의 전구약물을 배제하면서 인디고 유도체, 인디고의 전구약물, 인디고 유도체의 전구약물 및/또는 이들의 조합물을 포함한다.
AhR의 국소 활성화를 야기하되 전신 활성화를 야기하지 않는, 인디고 또는 유도체, 예컨대, 인디루빈을 함유하는 조성물은 본원에서 예상되고 기재된다. 이하에 기재된, 인디루빈의 고체 비결정성 분산물을 사용하는 조성물은 인간 질환의 치료에 있어서 안전성 및 효능을 최대화하기 위해 강력한 AhR 작용제로 국소 및 전신 생체이용률을 조정할 수 있다는 장점을 가진다. 예시적인 조성물은 하기 실시예 1 내지 10에 기재되어 있다.
실시예 11 내지 16에 기재된 연구에서, 합성에 의해 제조된 인디고 유도체인 인디루빈을 사용하여 조성물을 제조하였다. 기재될 바와 같이, 합성에 의해 제조된 인디고 및/또는 인디고 유도체, 예컨대, 인디루빈과 친수성 중합체 담체의 고체 비결정성 분산물의 조성물을 제조하고 분석하였다. 실시예 11에 기재된 초기 연구에서, 합성 결정성 인디루빈을 제조하였다. 이것을 적합한 용매에 용해시켰다. 친수성 중합체 담체인 폴리비닐피롤리돈("PVP" 또는 포비돈)의 용액을 제조하였고, 약물 용액과 중합체 용액을 1:9의 인디루빈:PVP 중량 비의 중량 비로 조합하였다. 용매를 증발시켜, 인디루빈이 비결정성 형태로 용해되어 있는 고체 분산물을 형성하였다. 도 2a는 고체 비결정성 분산물들 중 하나의 영상을 보여주고, 이때 결정성 인디루빈의 감소된 양은 합성 인디루빈이 결정성 형태로 존재하는 도 1a 및 1b의 필름에 비해 명백하다. 도 2b는 인디루빈과 PVP의 또 다른 고체 비결정성 분산물의 영상을 보여주고, 이때 결정성 인디루빈은 관찰되지 않는데, 이는 인디루빈이 고체 PVP에 용해되었고 고체 용액의 형태로 존재함을 시사한다.
합성 인디루빈의 고체 비결정성 분산물도 실시예 12에 기재된 바와 같이 다른 예시적인 친수성 중합체 담체들로부터 제조하였다 - 부틸화된 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, PVP, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴록사머 P188, 및 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐 기반 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG). 결정성 인디루빈의 색상 및 존재에 대해 고체 비결정성 분산물을 관찰하였다. PVAc-PVCap-PEG와 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈)로 제조한 분산물은 색상이 자주색이었고 가시적으로 관찰할 수 있는 결정성 인디루빈을 갖지 않았음을 관찰하였는데, 이는 인디루빈이 비결정성 형태 및 고체 용액 형태로 고체 중합체에 용해되었음을 시사한다.
실시예 13에는 중합체 용액 중의 다양한 용매들을 사용하여 폴리에틸렌 옥사이드, HPMCP, HPMC-AS, 부틸화된 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 및 PVAP로부터 합성 인디루빈의 고체 비결정성 분산물을 제조한 추가 연구가 기재되어 있다. 실시예 13의 표 13-1 및 13-2에는 상기 분산물의 시각적 검사가 기재되어 있다. HPMPC, HPMC-AS, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 및 PVAP를 사용하여 제조한, 샘플 번호 1-3, 1-5, 1-7 및 1-12로서 식별된 분산물은 낮은 결정성 함량을 가졌다. 이 중합체들은 9:1 중합체:인디루빈 중량 비를 유지하면서 상이한 약물/중합체 용매 비를 사용하는 추가 연구에 사용되었다. 형성된 분산물을 결정성 물질의 우세도에 대해 조사하였고, 이 평가의 결과는 표 13-2에 기재되어 있다. 연구는 친수성 중합체 담체 중의 인디루빈의 고체 비결정성 분산물이 형성됨을 보여주고, 이때 인디루빈은 실질적으로 비결정성 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 실질적으로 비결정성은 분산물 중의 약물이 예를 들면, 시차 주사 열량측정 또는 x-선 회절에 의해 측정되었을 때 결정성 인디루빈 기준 샘플에 비해 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 비결정성을 가짐을 의미한다.
실시예 14의 연구에서, x-선 회절(XRD)에 의한 분석을 위해 합성 인디루빈을 가진 고체 비결정성 분산물을 제조하였다. XRD 분석을 위해 이 분산물을 제로 배경 규소 샘플 홀더 슬라이드 상에 주조하였다. 제로 배경 규소 샘플 홀더에 대한 회절도는 도 3a에 표시되어 있고 결정성 합성 인디루빈에 대한 회절도는 도 3b에 표시되어 있다. PVP, PVP-AC, HPMC-AS, HPMCP 및 PVAP 중의 합성 인디루빈의 고체 비결정성 분산물을 9:1 인디루빈:중합체 중량 비에서 5 중량% 및 10 중량% 인디루빈 농도로 제조하였다. 결과는 도 3c 내지 3m에 제시되어 있다.
9:1의 중합체:약물 비에서 10% 인디루빈(도 3c) 또는 5% 인디루빈(도 3d)을 가진, PVP(포비돈) 중의 합성 인디루빈의 분산물은 특히 약물의 더 높은 중량 퍼센트에서 분산물에 존재하는 결정성 인디루빈을 보여준다. 9:1의 중합체:약물 비에서 10% 인디루빈(도 3e) 또는 5% 인디루빈(도 3f)을 가진, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈) 중의 합성 인디루빈의 분산물은 본질적으로 결정성 약물을 갖지 않은 분산물을 제공하였다. 즉, 합성 인디루빈은 10% 및 5% 인디루빈에서 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체에 고체 비결정성 분산물의 형태로 존재하였다. 9:1의 중합체:약물 비에서 10% 인디루빈(도 3g) 또는 5% 인디루빈(도 3h)을 가진, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 중의 합성 인디루빈의 분산물은 본질적으로 결정성 약물을 갖지 않은 분산물을 제공하였다. 즉, 합성 인디루빈은 10% 및 5% 인디루빈에서 HPMC-AS에 고체 비결정성 분산물의 형태로 존재하였다.
도 3i 및 3j는 10% 인디루빈(도 3i) 또는 5% 인디루빈(도 3j)을 가진, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP-HP55) 중의 합성 인디루빈의 분산물에 대한 회절도이고, 합성 인디루빈을 가진 제공된 분산물은 고체 비결정성 분산물의 형태로 존재하였다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)로 제조한 분산물(도 3k 및 3l)의 경우, 합성 인디루빈은 특히 5% 약물 로드에서 실질적으로 비결정성 형태로 존재하였다(도 3l). 도 3m에 나타낸, 9:1의 중합체:약물 비에서 PVAc-PVCap-PEG 중의 인디루빈의 분산물은 실질적으로 비결정성 형태의 합성 인디루빈을 가진 분산물을 제공하였다.
고체 분산물들 중 일부는 현탁물 중의 결정성 인디루빈을 표시하는 특징적인 XRD 피크를 나타내었다. 다른 분산물은 (결정성 인디루빈에 비해) 고체 비결정성 분산물 중의 결정성 인디루빈의 감소된 정도를 표시하는 특징적인 XRD 피크를 나타내었고, 이때 일부 인디루빈은 비결정성 형태로 존재하였다. 예를 들면, 포비돈 분산물(도 3c 및 3d), 10% 인디루빈 코포비돈 분산물(도 3e) 및 10% PVAP 분산물(도 3k)을 참조한다. 결정성 인디루빈을 표시하는 XRD 피크의 부재에 의해 입증된 바와 같이, 친수성 중합체 담체들 중 일부는 실질적으로 비결정성 인디루빈을 가진 고체 비결정성 분산물을 제공함으로써, 인디루빈이 현탁물에서 완전히 비결정성을 가짐을 확인시켜주었다. 예를 들면, PVAc-PVCap-PEG(도 3m), 5% 인디루빈 PVAP(도 3l), HPMCP(도 3j), HPMC-AS(도 3g 및 3h) 및 코포비돈 중의 5% 인디루빈(도 3f)을 가진 분산물을 참조한다.
실시예 15에 기재된 바와 같이, 추가 연구를 위해 6종의 상이한 친수성 담체 중합체들 - 포비돈, PVAc-PVCap-PEG(SOLUPLUS®), 코포비돈, HPMC-AS, HPMCP 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) - 중의 합성 인디루빈의 추가 고체 비결정성 분산물을 제조하였다. 이 연구에서, 1:9 또는 0.5:9.5의 인디루빈 대 중합체 비를 가진 분산물을 제조하였고, 공복 상태 모의 장액 내로의 인디루빈의 방출을 측정하였다. 비교를 위해, 인디고 내츄랄리스 및 결정성 합성 인디루빈도 시험하였다. 공복 상태 모의 장액 중의 인디루빈의 양을 채취된 장액의 샘플에 대한 HPLC로 측정하였다. 각각의 시점에서 용액 중의 인디루빈의 평균 양을 측정하였고, 이 평균 양은 ㎕/ℓ의 단위로 표 1에 표시되어 있고, 용액 중의 인디루빈의 이론상 최대량(질량)으로 나누어진 용액 중의 인디루빈의 측정된 양(질량)의 퍼센트(%Q로서 지칭됨)로서 표 2에 표시되어 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
표 1 및 2의 데이터는 고체 비결정성 분산물로부터의 인디루빈의 방출 또는 용해가 그의 결정성 형태의 인디루빈보다 훨씬 더 우수하였음을 보여준다. 포비돈, HPMC-AS, HPMCP 및 PVAP를 가진 고체 비결정성 분산물로부터의 인디루빈의 방출은 분산물 중의 인디루빈의 총량의 18% 내지 24%이었다. 0.1% 미만의 인디루빈이 결정성 합성 인디루빈으로부터 방출되었다. 대다수의 분산물들은 인디고 내츄랄리스 내에 함유된 인디루빈에 비해 훨씬 더 우수한 용해를 가진다. 따라서, 실시양태는 조성물 또는 분산물 중의 인디루빈의 총량의 적어도 약 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 22% 또는 25%를 방출하는, 경구 투여형 및 제형을 비롯한 조성물을 예상한다. 다른 실시양태에서, 조성물 또는 분산물 중의 인디루빈의 총량의 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 방출하는, 경구 투여형 및 제형을 비롯한 조성물이 예상된다.
또 다른 실시양태에서, 약 5:1 내지 99:1, 6:1 내지 99:1, 7:1 내지 99:1, 8:1 내지 99:1, 10:1 내지 99:1, 12:1 내지 99:1, 5:1 내지 75:1, 6:1 내지 75:1, 7:1 내지 75:1, 8:1 내지 75:1, 10:1 내지 75:1, 12:1 내지 75:1, 5:1 내지 50:1, 6:1 내지 50:1, 7:1 내지 50:1, 8:1 내지 50:1, 10:1 내지 50:1, 12:1 내지 50:1, 5:1 내지 30:1, 6:1 내지 30:1, 7:1 내지 30:1, 8:1 내지 30:1, 10:1 내지 30:1, 12:1 내지 30:1, 7:1 내지 25:1, 8:1 내지 25:1, 9:1 내지 25:1, 9:1 내지 20:1, 10:1 내지 25:1, 10:1 내지 20:1, 12:1 내지 25:1, 12:1 내지 20:1의 중합체 대 인디루빈 중량 비로 친수성 중합체 담체("중합체")와 인디루빈(합성 또는 천연)의 고체 비결정성 분산물을 제공한다. 한 실시양태에서, 약 6:1 내지 25:1, 7:1 내지 20:1, 8:1 내지 20:1, 9:1 초과 내지 약 30:1 미만, 10:1 내지 30:1, 10:1 내지 25:1, 10:1 내지 19:1, 9:1 내지 19:1의 중합체 대 인디루빈 중량 비로 친수성 중합체 담체("중합체")와 인디루빈(합성 또는 천연)의 고체 비결정성 분산물을 제공하고, 상기 비는 9:1 또는 19:1이다.
한 실시양태에서, 고체 분산물은 조성물(예를 들면, 투여형 또는 제형)의 약 5 내지 80 중량%를 차지하고, 다른 실시양태에서 고체 분산물은 조성물(예를 들면, 투여형 또는 제형)의 약 6 내지 80 중량%, 8 내지 80 중량%, 10 내지 80 중량%, 5 내지 70 중량%, 8 내지 70 중량%, 10 내지 70 중량%, 5 내지 60 중량%, 8 내지 60 중량%, 10 내지 60 중량%, 2 내지 50 중량%, 3 내지 50 중량%, 4 내지 50 중량%, 5 내지 50 중량%, 8 내지 50 중량%, 또는 10 내지 50 중량%를 차지한다.
고체 비결정성 분산물은 다양한 기법들, 예컨대, 필름을 형성하기 위한 실시예의 용매 증발 접근법에 의해 제조될 수 있다. 용매(들)의 제거를 위한 다른 접근법은 분무 건조, 냉동 건조, 드럼 건조 및 침전을 포함한다. 다른 접근법은 고온 용융 압출과 같은 기법을 통해 물질을 중합체에 직접 용해시킴으로써 용매를 사용하지 않는다.
여기서 연구를 위해 제조된 합성 인디루빈을 그의 탄소(14C) 함량에 대해 분석하였다. 비교를 위해, 천연 인디루빈도 추출하고 분석하였다. 실시예 16에 기재된 바와 같이, 14C의 퍼센트는 14C의 대기 양에 가까울 것으로 예상된 최근 살아있는 공급원으로부터 단리된 물질에 비해 매우 낮은 14C 함량을 가질 것으로 예상된 화석화된 탄화수소 기반 출발 물질로부터 유래한 분자의 탄소량의 측정치를 제공한다. 샘플 중의 14C의 양은 14C의 반감기가 5,730년이기 때문에 서서히 변화한다. 데이터는 실시예 16의 표 16-1에 제공되어 있다. 합성 인디루빈은 0.13 14C 함량을 가진다. 한 실시양태에서, 본원의 조성물의 합성 인디루빈은 약 0.9 ppt 14C 미만, 약 0.8 ppt 14C 미만, 약 0.7 ppt 14C 미만, 약 0.6 ppt 14C 미만, 약 0.5 ppt 14C 미만, 약 0.4 ppt 14C 미만, 약 0.3 ppt 14C 미만, 약 0.2 ppt 14C 미만의 14C 함량을 가진다. 한 실시양태에서, 합성 인디루빈은 약 0.001 내지 1 ppt, 0.001 내지 0.9 ppt, 0.01 내지 1 ppt, 0.01 내지 0.9 ppt, 0.05 내지 1 ppt, 0.05 내지 0.9 ppt, 0.08 내지 1 ppt, 0.08 내지 0.9 ppt, 0.09 내지 1 ppt, 0.1 내지 1 ppt, 0.1 내지 0.9 ppt의 14C 함량을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 합성 인디루빈은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과의 화석 탄소 함량을 가진다.
실시예 17의 또 다른 연구에서, 화합물을 AhR 수용체의 활성화에 대해 시험하였다. 시험 제품은 인디루빈, 인디고 및 인디고 내츄랄리스이었다. 각각을, 이량체화된 AhR/ARNT에 반응하는 유전적 반응 요소 다음에 발현되는 루시퍼라제와 함께 인간 AhR 및 ARNT를 발현하는 인간 Huh7 세포로부터 제조된 리포터 세포와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 결과는 시험 제품의 농도의 함수로서 용매 DMSO만을 함유하는 음성 대조군에 비해 배수 활성화로서 도 4에 표시되어 있다. 인디루빈은 AhR 수용체의 강력한 활성화제이다.
본원에 기재된 분산물에 의해 제공된 비결정성 인디루빈의 개선된 용해에 기반할 때, 합성 인디루빈과 친수성 중합체 담체의 분산물을 포함하는 투여형이 예상된다. 한 실시양태에서, 상기 투여형은 생체내에서 AhR을 활성화시키는 그의 능력에 있어서 인디고 내츄랄리스보다 20배, 30배, 40배 또는 50배 더 강력하다(그램에 대한 그램). 본원에서 예상된 투여형은 인디고 내츄랄리스의 용량보다 10배, 20배, 30배, 40배 또는 50배 더 적은 용량의 인디루빈을 허용한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 경구 투여형에 대한 인디루빈의 용량은 0.1 내지 30 mg, 0.1 내지 25 mg, 0.2 내지 30 mg, 0.2 내지 25 mg, 0.3 내지 30 mg, 0.3 내지 25 mg, 0.3 내지 20 mg, 0.5 내지 30 mg, 0.5 내지 25 mg, 또는 0.5 내지 20 mg이다.
한 실시양태에서, 제형 또는 경구 투여형은 친수성 중합체 담체 중의 비결정성 합성 인디루빈을 포함하는 고체 분산물; 및 제형의 약 20 중량% 초과의 양으로 존재하고 상기 고체 분산물과 블렌딩되어 블렌드를 형성하는 하나 이상의 부형제로 구성되고, 이때 인디루빈은 분산물에 실질적으로 비결정성 형태로 존재한다. 하나 이상의 부형제는 약 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량% 또는 70 중량% 초과의 양으로 제형에 존재한다. 부형제는 결합제, 붕해제, 충전제, 풍미제, 활택제, 윤활제, pH 변경제, 안료 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다.
사용될 것으로 예상되는 결합제는 알긴산, 카르보머, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소첨가된 식물유, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 액체 글루코스, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 전분 및/또는 제인을 포함한다.
붕해제는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐 피롤리돈), 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 글리콜산나트륨 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 전분, 전호화 전분 및 알긴산나트륨을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
충전제는 당, 예컨대, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 압착 가능한 당 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 자일리톨; 셀룰로스, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분; 광물 염, 예컨대, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘; 및 폴록사머, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다.
활택제는 예를 들면, 이산화규소, 탈크 및 옥수수 전분을 포함한다.
윤활제는 스테아르산칼슘, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 수소첨가된 식물유, 경질 광유, 스테아르산마그네슘, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
pH 변경제는 산, 예컨대, 구연산, 아세트산, 아스코르브산, 젖산, 주석산, 아스파르트산, 석신산, 인산 등; 염기, 예컨대, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 산화칼슘, 산화마그네슘, 인산삼나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄 등; 및 일반적으로 산과 상기 산의 염의 혼합물을 포함하는 완충제를 포함한다.
하나 이상의 부형제는 20 내지 90 중량%, 20 내지 85 중량%, 20 내지 80 중량%, 20 내지 75 중량%, 20 내지 70 중량%, 20 내지 65 중량%, 20 내지 60 중량%, 20 내지 55 중량%, 20 내지 50 중량%, 20 내지 45 중량%, 20 내지 40 중량%, 30 내지 90 중량%, 30 내지 85 중량%, 30 내지 80 중량%, 30 내지 75 중량%, 30 내지 70 중량%, 30 내지 65 중량%, 30 내지 60 중량%, 30 내지 55 중량%, 30 내지 50 중량%, 30 내지 45 중량%, 30 내지 40 중량%, 40 내지 90 중량%, 40 내지 85 중량%, 40 내지 80 중량%, 40 내지 75 중량%, 40 내지 70 중량%, 40 내지 65 중량%, 40 내지 60 중량%, 40 내지 55 중량% 또는 40 내지 50 중량%로 투여형 또는 제형에 존재한다.
상기 설명에 기반할 때, 투여형 또는 제형은 (i) 소장, 대장 및/또는 결장에서 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; (ii) 5 초과의 pH에서 존재할 때 약 60분 이내에 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; 및 (iii) 5 초과의 pH에서 존재할 때 약 8시간에 걸쳐 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출 중 하나 이상을 달성한다는 것을 인식할 수 있다. 다른 실시양태에서, (i), (ii) 또는 (iii) 중 하나 이상은 투여형의 외부에서의 장용 중합체 코팅의 사용 없이 달성된다. 또 다른 실시양태에서, (i), (ii) 또는 (iii) 중 하나 이상은 투여형의 외부에서의 장용 중합체 코팅의 사용에 의해 달성된다.
일부 실시양태에서, 분산물은 모의 장액 내에 결정성 인디루빈, 인디고 내츄랄리스 또는 1:9 포비돈:인디루빈 고체 분산물의 형태로 동일한 양의 인디루빈을 함유하는 분산물보다 동일한 온도의 모의 장액에서 더 큰 인디루빈 용해도를 가진다. 투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 인디루빈은 25℃에서 저장될 때 적어도 약 6개월 동안 실질적으로 비결정성 형태로 분산물에 남아 있다.
투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 분산물은 인디고를 함유하지 않고/않거나, 투여형은 인디고를 함유하지 않는다. 투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 친수성 담체는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트가 아니고/아니거나, 고체 분산물은 디메틸아세트아미드로부터 침전을 통해 생성되지 않는다. 투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 포비돈이 아니다.
투여형 또는 제형의 다른 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 투여되었을 때 동등한 양의 인디루빈을 함유하는 인디고 내츄랄리스의 경구 조성물에 의해 제공된 치료 효과와 동등하거나 이 치료 효과보다 더 우수한 궤양성 대장염 치료에 대한 치료 효과를 제공한다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 인디고 내츄랄리스의 투여 후 관찰된 부작용에 비해 관찰된 부작용의 감소를 제공한다.
다른 실시양태에서, 인디고, 인디루빈, 이사틴 및 이들의 조합물로부터 선택되는 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 조성물을 제공하고, 이때 이 조성물은 인디고 내츄랄리스의 조성물에 의해 제공된 치료 효과와 실질적으로 동일한 UC 치료에 대한 치료 효과를 제공한다. 대안적으로, 조성물은 인디고 내츄랄리스의 조성물에 의해 제공된 치료 효과에 비해 UC 치료에 대한 더 우수한 효과 또는 더 우수한 치료 효과를 제공할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 인디고 내츄랄리스의 투여 후 관찰된 부작용에 비해 관찰된 부작용의 감소를 제공할 수 있다. 인디고 내츄랄리스의 경구 투여 시 관찰된 부작용의 예는 예를 들면, 폐동맥 고혈압, 간 기능부전, 두통, 구역, 설사, 구토, 창자겹침증, 허혈성 대장염일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 담체와 인디고, 인디루빈 또는 이사틴의 조성물에 의해 개별적으로 제공된 치료 효과에 비해 UC 치료에 대한 더 우수한 치료 효과를 제공한다. 한 실시양태에서, 인디고 내츄랄리스와 비교될 때 조성물의 효과는 조성물이 동일한 투여 경로를 통해 그리고/또는 활성 화합물들 중 적어도 하나, 예를 들면, 인디고 또는 인디루빈 또는 또 다른 인디고 유도체의 본질적으로 동일한 용량으로 투여될 때 확인된다.
한 실시양태에서, 조성물 중의 화합물 또는 화합물들, 예를 들면, 인디고, 인디루빈 및/또는 이사틴은 합성에 의해 생성되거나 합성에 의해 합성된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 중의 화합물 또는 화합물들, 예를 들면, 인디고, 인디루빈 및/또는 이사틴은 식물 추출물로부터 단리되고/되거나, 하나 이상의 상기 화합물 또는 화합물들로 구성된 정련된 추출물을 수득하기 위한 식물 추출물의 가공으로부터 비롯된다. 다시 말해, 가공 기법은 특별히 원하는 화합물 이외의 본질적으로 모든 다른 화합물들을 천연 또는 미가공 추출물로부터 제거한다. 합성에 의해 생성되었든 아니면 식물 추출물의 가공 기법으로부터 수득되었든 관계없이 화합물 또는 화합물들은 대상체에게 투여할 조성물을 제공하기 위해 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된다.
한 실시양태에서, 인디고 내츄랄리스가 아니고 인디고 및/또는 인디고 유도체로 구성된 조성물이 예상된다. 이 조성물에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 합성에 의해 생성될 수 있거나, 식물로부터 추출 및/또는 단리될 수 있거나, 발효 또는 생물반응기를 통해 제조될 수 있다. 인디고 및/또는 인디고 유도체의 화학적 합성 및 생합성은 예를 들면, 문헌[Ensley et al., Science, 167 (1983)]에 기재되어 있다. 인디고 및/또는 인디고 유도체 중 하나 이상이 추출물에 풍부하도록 식물을 가공하는 것은, 인디고 내츄랄리스가 아니고 인디고 및/또는 인디고 유도체로 구성된 조성물을 제조하는 또 다른 접근법이다.
일부 실시양태에서, 단일 화합물을 포함하는 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 내지 15 중량%, 0.001 내지 10 중량%, 0.001 내지 5 중량%, 0.01 내지 15 중량%, 0.01 내지 10 중량%, 0.01 내지 5 중량%, 0.05 내지 15 중량%, 0.05 내지 10 중량%, 0.05 내지 5 중량%, 0.1 내지 15 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 0.2 내지 15 중량%, 0.2 내지 10 중량%, 0.2 내지 5 중량%, 0.3 내지 15 중량%, 0.3 내지 10 중량%, 0.3 내지 5 중량%, 0.4 내지 15 중량%, 0.4 내지 10 중량%, 0.4 내지 5 중량%, 0.5 내지 15 중량%, 0.5 내지 10 중량%, 0.5 내지 5 중량%, 0.6 내지 15 중량%, 0.6 내지 10 중량%, 0.6 내지 5 중량%, 0.7 내지 15 중량%, 0.7 내지 10 중량%, 0.7 내지 5 중량%, 0.8 내지 15 중량%, 0.8 내지 10 중량%, 0.8 내지 5 중량%, 0.9 내지 15 중량%, 0.9 내지 10 중량%, 0.9 내지 5 중량%, 1 내지 15 중량%, 1 내지 10 중량%, 또는 1 내지 5 중량%의 단일 화합물을 포함한다. 치료 화합물은 인디고 또는 인디고 유도체일 수 있다.
다른 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈 및/또는 이사틴으로부터 선택되는 적어도 2종의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 조성물 중의 활성 제제(치료) 화합물의 중량을 기준으로(예를 들면, 조성물의 총 중량을 기준으로 하지 않음) 하기 중량 퍼센트들 중 한 중량 퍼센트로 존재한다:
(i) 약 55% 내지 95% 인디루빈, 5% 내지 45% 인디고, 및 0% 내지 40% 이사틴;
(ii) 약 40% 내지 80% 인디루빈, 20% 내지 60% 인디고, 및 0% 내지 40% 이사틴;
(iii) 약 20% 내지 60% 인디루빈, 40% 내지 80% 인디고, 및 0% 내지 40% 이사틴;
(iv) 약 0% 내지 40% 인디루빈, 55% 내지 95% 인디고, 및 5% 내지 45% 이사틴;
(v) 약 0% 내지 40% 인디루빈, 40% 내지 80% 인디고, 및 20% 내지 60% 이사틴;
(vi) 약 0% 내지 40% 인디루빈, 20% 내지 60% 인디고, 및 40% 내지 80% 이사틴;
(vii) 약 5% 내지 45% 인디루빈, 0% 내지 40% 인디고, 및 55% 내지 95% 이사틴;
(viii) 약 20% 내지 60% 인디루빈, 0% 내지 40% 인디고, 및 40% 내지 80% 이사틴; 또는
(ix) 약 40% 내지 80% 인디루빈, 0% 내지 40% 인디고, 및 20% 내지 60% 이사틴.
인디고, 인디루빈 및/또는 이사틴으로 구성된 일부 조성물에서, 적어도 하나의 화합물은 인디고 내츄랄리스에서의 중량 기준 양보다 적어도 10%, 15%, 20% 또는 25% 더 많은 양으로, 또는 인디고 내츄랄리스에 존재하는 양에 비해 적어도 10%, 15%, 20% 또는 25% 더 많은 양으로 조성물에 존재한다. 인디고, 인디루빈 및/또는 이사틴으로 구성된 일부 조성물에서, 적어도 하나의 화합물은 조성물에 존재하고, 적어도 하나의 화합물은 인디고 내츄랄리스에서의 중량 기준 양보다 적어도 10%, 15%, 20% 또는 25% 더 적은 양으로, 또는 인디고 내츄랄리스에 존재하는 양에 비해 적어도 약 10%, 15%, 20% 또는 25% 더 적은 양으로 조성물에 존재한다.
한 실시양태에서, 조성물 중의 활성 제제는 인디루빈 및 인디고; 또는 인디루빈 및 이사틴; 또는 인디고 및 이사틴을 포함하거나, 인디루빈 및 인디고; 또는 인디루빈 및 이사틴; 또는 인디고 및 이사틴으로 본질적으로 구성되거나, 인디루빈 및 인디고; 또는 인디루빈 및 이사틴; 또는 인디고 및 이사틴으로 구성된다. 인디루빈 및 인디고가 조성물에 존재할 때, 이들은 약 1:100 내지 10:1, 1:30 내지 30:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:15 내지 15:1, 1:10 내지 10:1의 인디루빈 대 인디고 비로 존재할 수 있다. 인디루빈 및 이사틴이 조성물에 존재할 때, 이들은 약 1:30 내지 30:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:15 내지 15:1, 1:10 내지 10:1의 인디루빈 대 이사틴 비로 존재할 수 있다. 인디고 및 이사틴이 조성물에 존재할 때, 이들은 약 1:30 내지 30:1, 1:25 내지 25:1, 1:20 내지 20:1, 1:15 내지 15:1, 1:10 내지 10:1의 인디고 대 이사틴 비로 존재할 수 있다. 대안적으로, 활성 제제들의 다양한 조합물들은 약 100:1 내지 1:10, 10:1 내지 50:1, 15:1 내지 50:1, 20:1 내지 50:1, 25:1 내지 50:1, 15:1 내지 45:1, 20:1 내지 45:1, 25:1 내지 45:1, 30:1 내지 45:1, 20:1 내지 30:1, 20:1 내지 35:1, 20:1 내지 40:1, 또는 30:1 내지 35:1의 제1 활성 제제 대 제2 활성 제제 비로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 활성 제제 대 제2 활성 제제 비는 약 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1 또는 100:1이다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 인디고, 인디루빈 및 이사틴으로부터 선택되는 적어도 2종의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 이때 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 활성 제제의 총 중량을 기준으로 제1 활성 제제의 중량 퍼센트는 약 25 내지 99 중량%, 25 내지 98 중량%, 25 내지 96 중량%, 25 내지 95 중량%, 25 내지 90 중량%, 25 내지 85 중량%, 25 내지 75 중량%, 25 내지 70 중량%, 25 내지 65 중량%, 25 내지 60 중량%, 25 내지 55 중량%, 25 내지 50 중량%, 25 내지 45 중량%, 25 내지 40 중량%, 또는 25 내지 35 중량%이다. 다른 실시양태에서, 조성물 중의 활성 제제의 총 중량을 기준으로 제2 활성 제제의 중량 퍼센트는 약 25 내지 99 중량%, 25 내지 98 중량%, 25 내지 96 중량%, 25 내지 95 중량%, 25 내지 90 중량%, 25 내지 85 중량%, 25 내지 75 중량%, 25 내지 70 중량%, 25 내지 65 중량%, 25 내지 60 중량%, 25 내지 55 중량%, 25 내지 50 중량%, 25 내지 45 중량%, 25 내지 40 중량%, 또는 25 내지 35 중량%이다.
본원에 기재된 조성물들 중 임의의 조성물에서, 인디고 및 인디고 유도체는 붕소, H3 또는 방사성 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 기재된 조성물들 중 임의의 조성물에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 고체의 형태로 존재할 수 있다. 이 고체는 높은 결정성을 가질 수 있거나, 용액으로부터 결정화되거나 고체로 증발되는 무기 및 유기 물질에 결합될 수 있다. 이 물질은 분말로 가공될 수 있다. 분말은 균일한 또는 널리 분포된 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 입자 크기는 나노미터 규모, 마이크로미터 규모 또는 이보다 더 클 수 있다. 균일한 입자 크기의 분말은 그의 결정성 구조, 표면적, 공결정 또는 이소폼을 기반으로 상이한 용해도 또는 생체이용률을 가질 수 있다. 이 상대적인 생체이용률 또는 이의 결여는 질환을 가진 치료받은 환자에서 이 제제들을 더 효과적이게, 덜 효과적이게, 더 안전하게 또는 덜 안전하게 만들 수 있다. 특히, 더 큰 입자 크기 또는 감소된 표면적은 용해도를 낮추어, 생체이용률을 감소시켜 전신 노출을 감소시킴으로써, 국소 활성 및 효능을 유지하면서 안전성을 높일 수 있다. 특히, 이 입자로 만들어진 제형을 사용한 환자의 치료는 인디고 내츄랄리스에 발견될 수 있는 생체이용 가능한 입자와 같은 더 생체이용 가능한 입자에 비해 감소된 간 독성, 감소된 세로토닌 수준 또는 감소된 폐압, 또는 감소된 폐동맥 고혈압 발생 가능성을 야기할 수 있다.
인디고 및/또는 인디고 유도체의 고체 입자는 약 5000 nm 미만, 3000 nm 미만, 2000 nm 미만 또는 1500 nm 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체의 고체 입자는 약 1500 nm, 2000 nm, 2500 nm, 3000 nm 또는 5000 nm 이상의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자의 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상은 약 1500 nm, 2000 nm, 2500 nm, 3000 nm 또는 5000 nm보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 입자의 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상은 약 1500 nm, 2000 nm, 2500 nm, 3000 nm 또는 5000 nm보다 더 작다. 일부 실시양태에서, 입자는 임의적으로 표면 안정화제를 함유할 수 있거나 표면 안정화제를 배제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 탄산칼슘, 셀룰로스, 유기 수지, 무기 수지, 점토 또는 제올라이트를 함유하는 입자에 결합될 수 있거나 이 입자와 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및 인디고 유도체는 탄산칼슘 또는 셀룰로스를 갖지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 분말은 동일한 입자 또는 동일한 입자 집단 내에 다수의 활성 제제들, 예컨대, 인디고 및/또는 하나 이상의 인디고 유도체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 고체 분말은 활성 제제인 인디고 또는 특정 인디고 유도체를 각각 포함하는 상이한 입자들의 혼합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 입자는 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 순수하거나 99.9% 이상 순수하다. 고체 입자는 각각 동일한 평균 입자 크기를 가질 수 있거나 상이한 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 고체 입자는 선택된 용매(예를 들면, 물 또는 에탄올)에서 동일한 용해도를 가질 수 있거나, 동일한 생체이용률을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거의 동일한 소정의 활성 제제(예를 들면, 인디고 또는 인디고 유도체)를 함유하는 인디고 내츄랄리스와 상이한 용해도 또는 생체이용률을 가진다. 용해도의 이 차이는 물, 낮은 pH 물 또는 특정 제형화 용매, 예컨대, 에탄올, n-메틸 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 디메틸설폭사이드를 포함하는 용매에서 확인될 수 있다. 용해도 또는 생체이용률의 이 차이는 소정의 제형에 포함된 입자 또는 부형제의 입자 표면적, 입자 크기, 입자 모양, 오염물질, 순도 및/또는 소수성에 기인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인디고 및 인디고 유도체는 인디고 내츄랄리스에서 발견되는 불순물을 갖지 않을 수 있거나 실질적으로 감소된 이러한 불순물을 가질 수 있다. 일부 경우, 불순물은 알레르겐 또는 독소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 인디고, 인디루빈, 이사틴, 인도스피신 또는 3-니트로프로피오네이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불순물은 무기물일 수 있거나, 중금속, 예컨대, 비소, 카드뮴, 납 또는 수은일 수 있다. 불순물은 살충제, 이산화규소, 석회석, 셀룰로스, 물 또는 탄산칼슘일 수도 있다. 한 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 하나 이상의 이러한 불순물을 실질적으로 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 인디고 내츄랄리스보다 더 적은 그램당 바이오버든(bioburden)을 가질 수 있다는 것도 예상된다. 예를 들면, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 인디고 내츄랄리스의 제제보다 감소된 세균 수, 감소된 효모 수, 감소된 곰팡이 수, 감소된 이. 콜라이 수 및/또는 감소된 살모넬라 수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 미생물의 생장에 대한 더 강한 내성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 그램당 약 15,000, 25,000, 35,000 또는 50,000 미만의 콜로니 형성 유닛을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 멸균 상태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 시간에 따른 세균 및/또는 미생물 생장을 억제하는 보존제를 포함할 수 있다.
인디고 및/또는 인디고 유도체는 색상이 인디고 내츄랄리스와 상이할 수 있고 더 진한 청색, 밝은 청색 또는 검은색일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 자주색, 적색, 주황색, 핑크색 또는 갈색을 띨 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고는 색상이 더 밝을 수 있거나, 흰색일 수 있거나 투명할 수 있다. 인디고 및/또는 인디고 유도체는 그들의 환원된 형태로 환원되어, 그들의 색상을 바꿀 수 있거나, 그들이 덜 착색되게 할 수 있거나, 심지어 무색 또는 흰색을 띠게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 나노미터 범위 내의 입자 크기를 가질 수 있거나, 인디고 내츄랄리스에서 발견된 것 또는 합성 제제로부터 정제된 것에 비해 그의 색상을 바꾸는 독특한 구조를 가질 수 있다.
인디고 내츄랄리스를 함유하는 조성물은 대변, 소변, 또는 다른 체액 또는 신체 표면의 색상을 바꿀 수 있다. 이것은 치료받는 환자에게 바람직하지 않을 수 있다. 대변, 소변 또는 체액의 색상을 정상화시키기 위해 인디고 내츄랄리스 또는 인디고 및/또는 인디고 유도체를 함유하는 제형에 추가 염료 또는 착색제를 첨가할 수 있다. 일례에서, 대변의 색상이 청색 또는 녹색으로 변하기보다는 오히려 갈색을 유지하도록 적색 염료, 예컨대, 비트뿌리 추출물 또는 FD&C 레드 제3번을 인디고 내츄랄리스에 첨가할 수 있다.
한 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체는 베타-갈락토시다제 활성 또는 루시퍼라제 활성을 판독하면서 인간 아릴 탄화수소 수용체 및 아릴 탄화수소 핵 수송제 단백질을 사용하여 효모 아릴 탄화수소 수용체를 통해 측정하였을 때 인간 아릴 탄화수소 수용체에 대한 약 10 nM, 8 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.2 nM 또는 0.1 nM 미만의 절반 최대 유효 농도(EC50)를 가진다.
일부 경우, 인간 아릴 탄화수소 수용체의 활성화에 대한 2종의 인디고 및/또는 인디고 유도체의 절반 최대 유효 농도(EC50)는 단일 인디고 및/또는 인디고 유도체의 상가적 반응으로부터 예상된 감소보다 더 큰 감소이도록 상가적 방식 또는 상승작용적 기작으로 감소될 것이다.
인디고 및 인디고 유도체는 예시적인 키나제 및 전사 인자 억제제이다. 상기 언급된 조성물은 키나제 또는 전사 인자도 억제하는 제제를 포함할 수 있다. 이 키나제 또는 전사 인자는 인산화된 또는 비인산화된 형태를 포함하나 이들로 제한되지 않는 번역 후 변형된 또는 비변형된 형태로 존재할 수 있다. 이들은 유리 상태로 존재할 수 있거나 복합체의 부분으로서 다른 효소 또는 보조인자와 결합될 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 100 μM, 50 μM, 25 μM, 10 μM, 5 μM 또는 1 μM 미만의 절반 최대 유효 농도(IC50)에서 신호 전달도입제 및 전사 활성화제(STAT), 예컨대, STAT3, Janus 키나제(JAK), 예컨대, JAK2, ERK2와 같은 세포외 신호-조절된 키나제(ERK)를 포함하는 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK), 티로신 단백질 키나제, 예컨대, C-scr 티로신 키나제, 카세인 키나제, 예컨대, 카세인 키나제 1, 사이클린 의존성 키나제(CDK), 예컨대, CDK1, CDK2 또는 CDK5, 또는 글리코겐 합성효소 키나제(GSK), 예컨대, GSK3B의 억제제일 수 있다.
인디고 및/또는 인디고 유도체는 빠르게 분열하는 세포에 대한 세포독성을 나타낼 수도 있다. 본원에서 언급된 조성물은 약 100 μM, 50 μM, 25 μM, 10 μM, 5 μM 또는 1 μM 미만의 절반 최대 유효 농도(IC50)에서 CD4+ T 세포와 같은 빠르게 분열하는 세포에 대한 독성을 나타내는 제제를 포함할 수 있다.
언급된 바와 같이, 조성물은 필요로 하는 사람에게의 투여를 용이하게 하기 위해 담체 또는 약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제도 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 국소 전달용으로 제형화된다. 국소 전달은 (예를 들면, 국소 전달을 통한) 조직, 예컨대, 피부에의 국소 전달, 장기에의 국소 전달, 또는 (예를 들면, 경구 전달, 직장 전달을 통한) 위장관에의 국소 전달을 포함한다. 한 실시양태에서, 국소 전달은 온전한 또는 파괴된 점막 조직에의 전달이다. 또 다른 실시양태에서, 국소 전달은 구강 점막에의 전달이다. 한 실시양태에서, 국소 전달은 소장, 식도, 위, 구강 점막, 직장 또는 결장에의 전달이다. 숙련된 당업자는 담체가 예를 들면, 정제, 캡슐, 겔 캡, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 정제 캡슐, 장용 코팅 겔 캡, 마이크로스피어의 집합체, 나노입자의 집합체, 현탁물, 현탁용 분말, 경구 붕해 정제, 협측 정제, 경구 용해 필름, 로젠지, 좌제, 포말제, 관장제, 연고, 크림, 로션, 겔 등을 포함하는 다수의 상이한 형태들을 취할 수 있는 원하는 조성물에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 적합한 제형에 대한 정보는 예를 들면, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacology," 22nd edition, (Pharmaceutical Press, 2013)]에서 발견된다.
한 실시양태에서, 조성물은 화합물 또는 화합물들의 결장 전달을 달성하기 위해 하나 이상의 담체를 포함한다. 결장 방출을 위해 디자인된 조성물은 하기 특징들 중 하나를 이용하여, 위장관의 다른 부분에 비해 주로 결장에서 화합물의 방출을 표적화할 수 있다: (1) 회맹장 연접부까지 내강 내용물의 일반적으로 증가하는 pH 프로파일; (2) 경구 투여된 조성물의 상대적으로 일정한 소장 통과 시간; 및 (3) 결장 내의 내생성 세균의 존재(M. Ashford et al., J. Drug Targeting, 2:241-258 (1994)).
한 실시양태에서, 결장에의 국소 전달을 위해 제형화된 경구 투여형은 pH 민감성 중합체 형태의 담체를 포함한다. pH는 위에서 1 내지 2의 pH부터 원위 소장에서 약 7.5의 pH까지 위장관의 길이를 따라 변화한다. 그 후, pH는 소장의 단부부터 결장까지 감소되고 결장에서 다시 한 번 점차적으로 증가한다. 따라서, pH 민감성 담체, 예를 들면, pH 민감성 코팅 막 또는 pH 민감성 중합체성 친수성 담체를 포함하는 조성물은 결장에서 화합물의 방출을 달성할 수 있다. 염기성 pH에서 분해되고 산성 pH에서 온전한 상태로 유지되는 pH 민감성 중합체는 위 및 근위 소장의 산성 pH로부터 화합물을 보호한다. 그 다음, 이 중합체는 말단 회장의 더 높은 염기성 pH에서 분해됨으로써, 결장에의 표적화된 약물 전달을 제공한다. 폴리메타크릴레이트 기반 중합체, 예컨대, Eudragit® L 및 Eudragit® S는 이 목적을 위해 빈번히 사용되고 있고, 이들 각각은 그가 용해되는 그 자신의 고유 pH 값을 가진다. 이들 두 중합체들은 상이한 비로 혼합되어, 최적화된 용해 속도를 가진 코팅을 형성한다. 추가로, 이 중합체들을 가진 코팅은 그들의 용해를 연장시키고 제어 또는 연장 약물 방출을 제공하기 위해 상대적으로 두껍도록 디자인된다. 한 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 25℃ 또는 30℃ 또는 35℃의 온도에서 장관 또는 모의 위액 내에서 4.5 내지 7.5의 pH에서 용해되거나 가용성이 되는 pH 민감성 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체성 친수성 담체는 25℃ 또는 30℃ 또는 35℃의 온도에서 장관 또는 모의 위액 내에서 4.5 내지 7.5의 pH에서 용해되거나 가용성이 되고 pH 1.5 내지 3.5에서 불용성이다.
한 실시양태에서, 조성물은 소장에서의 체류 시간에 거의 상응하는 시간 동안 인디고 화합물(들) 및/또는 인디고 유도체 화합물(들)의 지연 방출을 달성하는 담체를 포함한다. 예시적인 조성물은 단일 장용 중합체 층 또는 다수의 장용 중합체 코팅 층들을 가진 조성물이다. 다수의 장용 중합체 코팅 층들을 가진 조성물은 이러한 완전한 용해가 실질적으로 근위 결장 내에서 일어나게 하는 양으로, pH 6.8 내지 7.2에서 용해되기 시작하는 장용 중합체로 구성된 최외각 층, 및 pH 5.0 내지 6.3에서 용해되기 시작하는 장용 중합체의 내부 코팅 층을 포함할 수 있다. 따라서, 최외각 코팅 층의 기능은 투여형이 원위 소장까지 위장관을 통과할 때 치료제의 방출을 방지하는 것이고, 내부 코팅 층의 기능은 투여형이 근위 결장에 도달할 때까지 치료제의 방출을 더 지연시키는 것이다. 이러한 조성물의 예는 유럽 특허 제EP0825854호에 상세히 기재되어 있다.
예시적인 pH 민감성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트; 하이프로멜로스 프탈레이트; 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 및 1:10 내지 1:2 비로 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1과 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2의 혼합물을 포함한다. 이 pH 민감성 중합체는 다양한 pH에서 가용성이 되게 하는 상이한 등급으로 만들어질 수 있다. 예를 들면, HPMC는 그들의 모니석신산 및 아세트산 에스테르의 상대적인 양이 달라짐으로써, 다양한 pH에서 그들에게 고유 안정성 및 용해 성질을 제공하는, HPMCAS F912, HPMCAS 716 및 HPMCAS 126을 비롯한 상이한 등급으로 입수될 수 있다.
대안적으로, 이 pH 민감성 중합체는 투여형 내로 스스로 혼입될 수도 있다. 일례에서, 중합체는 AhR 작용제를 용해시키는 데 사용될 수 있고 고체 현탁물의 형태를 생성할 수 있다. 또 다른 예에서, AhR 작용제는 인디루빈일 수 있다. 또 다른 예에서, AhR 작용제는 이 pH 민감성 중합체들 중 하나에 용해될 때 부분적으로 또는 전체적으로 비결정성 고체 현탁물일 수 있다. 일례에서, 이것은 위의 낮은 pH에 의한 분해로부터 AhR 작용제를 보호할 것이고 전신 흡수를 제한할 수 있다. pH 민감성 중합체를 포함하는 친수성 중합체로 만들어진 고체 분산물의 형태로 존재할 때, 약품은 경구 투약될 때 동일한 친수성 중합체 또는 pH 민감성 중합체로만 코팅된 투여형보다 개선된 더 우수한 분산 및 용해를 제공한다. 친수성 중합체 또는 pH 민감성 중합체에 용해된 이 고체 현탁물은 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있고, 이 정제 또는 캡슐은 고체 현탁물에 사용된 중합체와 동일한 또는 상이한 조성물일 수 있는 단일 장용 중합체 층 또는 다수의 장용 중합체 코팅 층들로 나중에 코팅된다.
결장 표적화된 전달은 결장에 체류하는 호기성 미생물 및 혐기성 미생물, 예컨대, 각각 에스케리키아(Escherichia) 및 클로스트리듐(Clostridium)에 의존함으로써 달성될 수도 있다. 이 세균들은 다양한 반응들을 촉진할 수 있는 여러 가수분해성 및 환원성 대사 효소들을 함유한다. 다당류, 예컨대, 키토산, 구아 검, 펙틴 등은 이 다당류가 위 및 장 효소에 대한 내성을 나타내지만, 결장에서 혐기성 세균에 의해 대사되기 때문에 결장 표적화된 투여형에서 방출 속도 제어 성분으로서 사용될 수 있다. 결장에서의 효소 분해를 위해 맞춤 조정된 중합체의 변형은 또 다른 접근법이고, 구아 검의 아세틸 유도체인 아조-방향족 중합체는 결장 효소에 의한 분해에 민감한 중합체의 예이다. 이 중합체를 사용하여 인디고 및/또는 인디고 유도체를 코팅함으로써, 결장에서 약물 방출을 여전히 허용하면서 위 및 소장에서 펩티다제에 의한 분해로부터 이들을 보호할 수 있다.
결장 표적화된 약물 전달을 향한 또 다른 접근법은 약물을 중합체 매트릭스에 매립하여 이를 포획하고 이를 결장에서 방출하는 것을 포함한다. 이 매트릭스는 pH 민감성 또는 생체분해성을 나타낼 수 있다. 시간 방출 제형은 약물이 특정된 양의 시간 후 결장에서 방출되는 것에 기반한다. 이 접근법은 3시간 내지 4시간으로서 공지되어 있는 소장 통과 시간에 의해 좌우된다. 결장 특이적 전달을 달성하기 위해 pH 민감성 중합체와 시간 방출 접근법의 조합, 예컨대, 2개의 pH 민감성 층들 사이에 끼여 있는 친수성 층의 중합체 층으로 인디고 또는 인디고 유도체 화합물(들)의 코어를 둘러싸는 것도 이용될 수 있다.
생체접착성 조성물은 국소 전달을 위한 또 다른 접근법이다. 생체접착성 조성물은 제형이 장시간 동안 장기, 이 경우, 결장과 접촉된 상태로 유지될 수 있게 한다. 이 시스템을 위한 생체접착성 성분으로서 조사된 중합체들 중 일부는 폴리카르보필, 폴리우레탄 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다.
다중미립자 시스템은 단일 유닛 시스템에 비해 더 작은 입자 크기를 갖고, 연구는 이 시스템이 GI관을 더 용이하게 통과하기 때문에 더 빨리 결장에 도달할 수 있음을 밝혔다. 마이크로스피어는 결장 전달용 약물로 로딩될 수 있는 다중미립자 시스템의 일례이다. 일례는 상표명 EUDRAGIT® 하에 입수될 수 있는 pH 민감성 중합체로 코팅되는 마이크로스피어를 형성하기 위해 가교결합된 키토산 또는 다당류 펙틴과 혼합된 인디고 또는 인디고 유도체 화합물(들)의 코어이다.
다당류 기반 담체는 인디고 또는 인디고 유도체 화합물(들)의 결장 특이적 전달을 달성하기 위한 또 다른 선택이다. 예는 고체 매트릭스 정제를 형성하기 위해 상기 화합물(들)과 함께 제형화된 잔탄 검 및 구아 검을 포함한다. 담체로서의 다당류들의 조합물도 결장 특이적 전달을 달성하는 데 효과적이다. 셀룰로스 유도체는 셀룰로스가 경구 투여될 때 전신적으로 흡수되지 않기 때문에 단독으로 또는 다당류와 함께 사용될 수 있다. 비-장용 셀룰로스 에스테르, 예컨대, 셀룰로스 아세테이트는 물에 용해되지 않고, 그의 용해도는 pH와 무관하다. 이들은 불용성 투과 가능한 코팅에 사용될 수 있다. 장용 셀룰로스 에스테르, 예컨대, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)는 pH에 의해 좌우되는 용해도를 가진다. 이들은 높은 산성 조건에서 용해되지 않으나, pH가 특정 범위에 도달할 때 용해된다. 상기 중합체가 용해되는 pH는 에스테르화의 정도에 따라 달라진다. 탄수화물 혼합물의 일부 예는 펙틴-HPMC, 키토산-HPMC, 키토산-펙틴, 구아 검-키토산 및 덱스트란-키토산을 포함한다.
추가 실시양태는 인디고 화합물(들) 및/또는 인디고 유도체 화합물(들)이 위에서 방출되는 것을 방지하고 특정 해부학적 영역을 가로지른 또는 이 영역을 통한 흡수, 체류 또는 분산 또는 용해도를 최대화하거나 최소화하기 위해 단일 담체 또는 담체들의 조합물을 포함할 수 있다. 예는 염증 부위, 특정 세포 유형 또는 점막에 접착되는 모이어티, 팽윤 또는 겔화에 의해 생체이용률을 연장시키는 모이어티, 소장 또는 결장의 내강 내로 또는 내강을 통한 국소 또는 전신 침투를 증가시키는 모이어티, 활성 제제의 배치를 향상시키거나 방지하는 모이어티, 및 결장에서 변화에 노출될 때 용해도를 증가시키는 모이어티를 포함한다. 상기 모이어티들 중 일부는 소장 또는 결장에 특이적인 pH, 시간 또는 효소 활성에 의해 활성화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 염증성 병변을 표적화하는 담체는 하이드로겔, 중합체, 또는 아스코르빌 팔미테이트로 만들어진 섬유를 포함할 수 있다.
일부 실시양태는 용해도 또는 안정성을 증가시키기 위한 담체를 포함할 수 있다. 예시적인 담체는 계면활성제, 예컨대, tween-80, 및 착물화제, 예컨대, 사이클로덱스트린 및 보조용매, 예컨대, 펜탄올을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 pH 변경제, 보존제, 증점제, 겔 형성제, 유화제, 항산화제, 방향제 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 보조 부형제를 비교적 작은 양, 예를 들면, 약 10%(w/w) 미만으로 함유할 수도 있다. 혼입에 적합한 화합물은 예를 들면, 문헌[R.C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed.), Pharmaceutical Press, London, 2003]에서 확인될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 점도를 변경시키거나 조성물을 겔화하기 위한 제제도 포함할 수 있다. 예는 셀룰로스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 등; 비닐 알코올; 비닐 피롤리돈; 천연 검, 예컨대, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 구아 검, 젤란 검, 잔탄 검, 아라비아 검, 트라가칸쓰 검, 카라기난, 펙틴, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨 등; 및 메타크릴레이트, 예컨대, 롬 파마(Rohm Pharma)로부터 상표명 Eudragit® 하에 입수될 수 있는 메타크릴레이트를 포함한다. 다른 겔화제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 예컨대, 상표명 "Lutrol®" 하에 입수될 수 있는 공중합체 등을 포함한다. 다른 겔화제는 유리 카르복실 기를 갖지 않은 겔화제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 유기/냉수 용해 가능한 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 에틸(하이드록시에틸)셀룰로스이다.
본원에 기재된 조성물은 항산화제도 함유할 수 있다. 존재하는 경우 항산화제의 양은 전형적으로 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 3.0 중량%일 것이다. 예시적인 범위는 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 항산화제, 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%의 항산화제, 및 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는 예를 들면, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 삼차 부틸 하이드로퀴논, 프로필 갈레이트, α-토코페롤, 메타중아황산나트륨 등을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 전형적으로 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 하나 이상의 보존제를 추가로 함유할 수 있다. 예시적인 보존제는 예를 들면, 페녹시에탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 벤질 알코올 등을 포함한다.
매우 다양한 방법들이 전술된 조성물들의 제조에 이용될 수 있다. 광범위하게 말하자면, 약학적으로 효과적이고 훌륭한 조성물을 제공하기에 충분한 온도에서 충분한 시간 동안 성분들을 함께 조합함으로써 조성물을 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "함께 조합함으로써"는 조성물의 모든 성분들을 거의 동일한 시간에 함께 조합하고 혼합할 수 있음을 의미한다. 또한, 용어 "함께 조합함으로써"는 다양한 성분들을 하나 이상의 순서로 조합하여 원하는 생성물을 제공할 수 있음을 의미한다. 제형는 최종 투여형의 형태에 따라 중량/중량(w/w) 또는 중량/부피(w/v) 기준으로 제조될 수 있다.
조성물은 의료 환경에서 사용되도록, 또는 소비자에게 직접 소매 유통되도록 포장될 수 있다(즉, 제품 또는 키트). 이러한 제품은 제품을 어떻게 치료에 사용하는지를 환자에게 알려주는 방식으로 표지부착되고 포장될 것이다. 이러한 설명서는 치료의 기간, 투약 일정, 주의사항, 식단 권장사항, 또는 피해야할 음식 또는 의약 등을 포함할 것이다. 이 설명서는 사진, 작성된 설명서 또는 이들의 조합의 형태로 존재할 수 있다. 이 설명서는 포장 쪽에 인쇄될 수 있거나, 삽입물일 수 있거나, 소매 시장에 적절한 임의의 다른 형태의 통신일 수 있다.
조성물은 투약 유닛 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 공지되어 있는 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 적절한 용기, 예컨대, 변조 방지 병, 호일을 두른 블리스터 팩, 시간 방출 병, 또는 제형의 유닛 용량을 분배하기 위한 장치, 예컨대, 조성물의 제어된 예정된 용량을 분배하는 병 또는 점적기 내에 배치될 수 있다.
방법 및 조성물은 임의적으로 하나 이상의 다른 요법, 예컨대, 하나 이상의 치료제, 수술 및/또는 방사선과 함께 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법 및 조성물은 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
치료 방법
본원에 기재된 조성물들(예를 들면, 투여형 또는 제형) 중 임의의 조성물을 사용한 치료 방법이 고려된다. 한 양태에서, 치료 방법은 위장 염증성 질환, 예컨대, 궤양성 대장염 또는 크론병을 가진 대상체와 관련된다.
따라서, 궤양성 대장염(UC)의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC를 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
한 실시양태에서, UC를 가진 대상체는 5-아미노살리실산, 5-아미노살리실산의 전구약물, 스테로이드, 항-TNF-알파 항체, Janus 키나제 억제제(예를 들면, 페피시티닙, 토파시티닙), 인테그린 수용체 길항제, 예컨대, 베돌리주맙(알파-4B7 인테그린 길항제), 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제, 예컨대, 오자니모드, 및/또는 UC에 대한 임의의 다른 공지된 약물 요법을 포함하나 이들로 제한되지 않는 공지된 요법을 이용한 치료에 대한 불응성 또는 불내성을 가진다(예를 들면, Ko, C. et al., Gastroenterology, 156(3):748-764 (2019)).
또 다른 실시양태에서, UC를 가진 대상체는 이전에 5-아미노살리실산 또는 5-아미노살리실산의 전구약물, 예컨대, 설파살라진으로 치료받았다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 경증 내지 중등도 UC를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 UC를 가진다. 경증 내지 중등도 UC는 미국 위장병학 협회에 의해 하루에 4회 내지 6회보다 더 적은 장 운동, 경증 또는 중등도 직장 출혈, 체질적 증상의 부재, 낮은 전체 염증 존재도, 및 높은 염증 활성을 암시하는 특징의 부재로서 정의된다(Ko, C. et al., Gastroenterology, 156(3):748-764 (2019)).
따라서, 궤양성 대장염(UC)을 치료하거나, 염증성 장 질환을 치료하거나, UC의 재발을 예방하거나, 이전에 5-아미노살리실산 또는 5-아미노살리실산의 전구약물로 치료받은 대상체에서 UC를 치료하거나, UC의 재발을 예방하거나, 공지된 요법을 이용한 치료에 대한 불응성 또는 불내성을 가진 대상체에서 UC를 치료하는 방법 각각이 예상되고, 이 방법은 본원에 기재된 투여형 또는 제형(조성물)를, 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 치료 유효량의 아릴 탄화수소 수용체 작용제, 예컨대, 인디루빈을 제공하는 단계를 포함한다.
보다 일반적으로, 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하거나 위장 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 염증성 장 질환을 치료하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다. 한 실시양태에서, 염증성 장 질환은 크론병이 아니다.
한 실시양태에서, 8주의 치료 후 임상 반응을 달성하고/하거나 유지하기 위해 필요한 약물 화합물의 양은 하루에 0.5 그램 미만의 인디고 내츄랄리스이다.
한 실시양태에서, 치료는 임상 반응 및/또는 임상 관해를 달성하고/하거나 유지하기 위해 약 8주 또는 약 10주보다 더 긴 기간 동안 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체의 치료 또는 투여는 임상 관해의 유지를 위한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 약 8주의 치료 후 임상 반응을 달성하고/하거나 유지하기 위해 조성물로 약 3배보다 더 큰 인디고 대 인디루빈 비를 투여한다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 임상 관해를 유지하기 위해 약 6 mg 초과의 용량의 인디고를 투여한다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 임상 관해를 유지하기 위해 약 2 mg 초과의 용량의 인디고를 8주 동안 매일 투여한다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 임상 관해를 유지하기 위해 약 2 mg 초과의 용량의 인디루빈을 8주 동안 매일 투여한다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 임상 관해를 유지하기 위해 약 0.66 mg 미만의 용량의 인디루빈을 8주 동안 매일 투여한다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 유지하기 위해 인디고가 0.3 중량% 초과의 농도로 조성물에 존재하고/하거나 인디루빈이 0.1 중량% 초과의 농도로 조성물에 존재하는 인디고 내츄랄리스의 조성물을 투여하는 것이 예상된다.
한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 비-치료 혈액 수준의 인디루빈을 제공한다. 한 실시양태에서, 투여형 또는 제형은 약 1 nM 미만의 전신 혈액 수준의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 임상 반응은 8주의 치료 동안, 전 또는 후 단일 측정치이거나, 다른 실시양태에서 측정치의 모음이고, 이때 측정치(들)는 직장 출혈에 대한 1점 이상의 서브점수 또는 직장 출혈에 대한 0 또는 1의 절대 서브점수의 감소를 동반하는, 기준으로부터의 3점 이상 및 30% 이상의 Mayo 점수의 감소로서 정의된 Mayo 점수에 대한 임상 반응, 1 초과의 개별 서브점수가 없는 2 이하의 Mayo 점수 및 0의 직장 출혈 서브점수로서 정의된 임상 관해, 중증의 내시경 지표의 개선, 100 ㎍/g 미만의 수준까지 대변 중의 칼프로텍틴(calprotectin)의 감소, 짧은 자극성 장 질환 문답을 통해 측정된 삶의 질의 개선, 결장 점막의 염증성 면역 세포, 예컨대, CD8+ T 세포, Th17 세포 또는 호중구의 감소, 전신 또는 결장 염증성 사이토카인, 예컨대, TNFa 또는 IL-17의 감소, 전신 또는 결장 소염성 사이토카인, 예컨대, IL-10 또는 IL-22의 증가, 전신 또는 결장 보체 인자, 예컨대, C5a의 감소, 또는 장 또는 결장 미생물군집의 정상화를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 유지하기 위해 인돌, 인돌-3-알데하이드, 트립탄쓰린, 보툴린, 베타-시토스테롤, 다우코스테롤, 인디칸트 및 안쓰라닐산 중 하나 이상을 포함하지 않는 인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 것이 고려된다.
또 다른 실시양태에서, 인디고 및/또는 인디고 유도체를 포함하는 조성물과 함께 동반 진단제를 제공하는 것이 예상되고, 이때 상기 진단제는 비-치료 혈액 수준을 달성하기 위해 조성물의 용량을 적정하는 데 유용한 지표를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 유지하기 위해 인디루빈의 E-입체이성질체만을 포함하는 조성물을 제공하는 것이 예상된다.
또 다른 실시양태에서, 임상 반응을 달성하고/하거나 유지하기 위해 인디루빈의 Z-입체이성질체만을 포함하는 조성물을 제공하는 것이 예상된다.
또 다른 실시양태에서, 인디루빈의 E-입체이성질체와 Z-입체이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이 예상된다.
또 다른 양태에서, UC의 재발을 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인디고, 인디루빈, 이사틴 또는 이들의 조합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 UC의 재발을 예방하는 단계를 포함하고, 이때 상기 조성물은 인디고 내츄랄리스가 아니다.
궤양성 대장염(UC)은 완곡한 연속적 방식으로 결장 및 직장에 영향을 미치는 비공지된 병인의 만성, 재발 및 완화 염증성 장 질환이다. UC는 침범 정도에 따라 직장염, 직장구불결장염, 좌측 대장염, 또는 전대장염으로서 분류된다. 일반적인 증상은 혈변성 설사, 대변 절박 및 복부 통증을 포함한다. UC는 메살라민(mesalamine), 글루코코르티코이드, 아자티오프린, 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제(인플릭시맙 및 아달리무맙), 5-아미노살리실레이트 약물(예를 들면, 델지콜(Delzicol), 아사콜(Asacol), 펜타사(Pentasa) 등), 코르티코스테로이드, Janus 키나제(JAK) 억제제, 예컨대, 토파시티닙, 페피시티닙 및 필고티닙, 다른 면역억제제 및 다른 생물학적 제제에 의해 종종 치료된다.
UC 대상체 내의 염증은 전형적으로 점막으로 제한되고 직장으로부터 근위로 확장된다. 또 다른 염증성 장 질환인 크론병은 위장관의 임의의 부분에서의 경점막 염증을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 염증성 장 질환을 치료할 것으로 예상된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 크론병이 아닌 염증성 장 질환을 치료할 것으로 예상된다.
본원에 기재된 조성물은 화농성 한선염(HS)과 같은 다른 염증성 병태를 치료할 것으로 예상된다는 것이 인식될 것이다. HS는 아포크린선 보유 피부의 여포모낭피지선 단위의 여포 부분을 침범하는 만성 염증성 피부 병태이다. 환자는 재발성 결절, 부비동관 형성, 농양 및/또는 흉터를 제시할 수 있다. 이 질환은 겨드랑이, 사타구니, 엉덩이 및 가슴 아래를 포함하는 아포크린선 또는 모낭이 있는 모든 곳에서 나타날 수 있다. 증상은 통증을 유발할 수 있고 종종 역겨운 냄새를 방출할 수 있는 고름으로 채워진 구진, 낭종 또는 결절을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 염증성 피부 병태를 치료하기 위해, 조성물은 적어도 1일 1회, 또는 적어도 1일 2회, 3회 또는 4회 피부에 적용되는 국소 조성물이다. 한 실시양태에서, 국소 제형을 약 4주 내지 12주의 기간 동안 적어도 1일 1회 적용한다.
다른 실시양태에서, 조성물은 경증 내지 중등도 크론병 또는 중등도 내지 중증 크론병을 가진 대상체를 치료하는 데 사용될 것으로 예상된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 위장 이식편-대-숙주 질환, 낭염 또는 점막염을 가진 대상체를 치료하는 데 사용될 것으로 예상된다.
인식될 수 있는 바와 같이, UC, IBD 또는 다른 염증성 장애를 치료하기 위한 투약 일정은 제형 중의 약물 화합물의 용량, 장애의 중증도 및 환자의 건강을 포함하는, 의학 분야에서 잘 공지되어 있는 요인에 의해 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 적어도 1일 약 1회, 적어도 1일 약 2회, 적어도 1일 3회, 또는 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 16주, 20주, 24주 또는 52주의 기간 동안 또는 만성적으로 투여된다.
다른 예에서, 전신 노출을 야기하는 제형은 다른 자가면역 또는 자가염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이 질환은 강직성 척추염, 아토피 피부염, 알츠하이머병, 셀리악병, 그레이브스병, 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 백반증, 또는 웹주소(Aarda.org)에서 볼 수 있는 자가면역 질환 목록에서 미국 자가면역 관련 질환 협회에 의해 확인된 질환들 중 임의의 질환을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
다른 예에서, 제형은 구강 징후를 가진 구강 질환 또는 질환들, 예컨대, 세균 관련 질환, 예컨대, 매독, 베체트병, 만성 아프타성 구내염, 다형 홍반, 호산구성 식도염, MAGIC 증후군, 점막 유사천포창, 점막 심상성 천포창, 스위트 증후군 또는 베게너 육아종증을 치료할 수 있다.
다른 예에서, 조성물(예를 들면, 투여형 및 제형)은 방사선요법 또는 화학요법과 관련된 점막 합병증, 예컨대, 만성 출혈성 방사선 직장염, 설사, 구강건조증, 점막염 또는 피부염을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 다른 예에서, 조성물(예를 들면, 투여형 및 제형)은 장기 이식과 관련된 합병증, 예컨대, 위장 이식편-대-숙주 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
다른 예에서, 약물 화합물에의 장기간 전신 노출을 최소화하기 위해, 치료의 시작을 위해 고용량을 투여하고 유지를 위해 저용량을 투여한다. 일례에서, 시작 용량은 약 8주 동안 또는 환자의 증상이 경감되고/되거나 관해로 들어갈 때까지 복용된 후, 시작 용량보다 더 적은 유지 용량이 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 환자는 질환의 발적에 상응하는 시간 동안 용량을 증가시킨 후, 더 낮은 유지 용량으로 복귀시킬 수 있다.
다른 예에서, 경구 투여형 또는 경구 투여형을 함유하는 병은 용량을 복용할 때, 또는 누락된 용량이 있는 경우, 또는 약물이 부족할 때를 스마트폰 앱플리케이션 또는 문자 메시지를 통해 환자, 약사 또는 의사에게 알려주는 순응 관리 시스템의 일부로서 작동하는 센서를 포함할 수 있다.
다른 예에서, 환자에게 제공되는 용량 또는 환자의 사용 적격성은 아릴 탄화수소 수용체의 리간드 결합 도메인 또는 효과적인 아릴 탄화수소 신호전달에 필요한 다른 세포 성분의 다형성에 대해 환자를 유전형분석하거나 스크리닝한 후 결정될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본질적으로 예시하기 위한 것이고 결코 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
예시적인 조성물
인디고 내츄랄리스로부터 50 mg의 인디고를 추출하고 경구 전달을 위해 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스와 함께 젤라틴 캡슐 내에 넣는다.
실시예 2
예시적인 조성물
화합물 인디고 및 인디루빈을 합성으로 제조한다. 화합물들을 60:40의 중량 비로 조합하고 경구 전달을 위해 장용 중합체로 코팅된 고체 코어로 압축한다.
실시예 3
예시적인 조성물
250 mg의 타피나로프를 합성하고 2 g의 5-ASA와 조합하고 에틸 셀룰로스의 연장 방출 중합체와 함께 고체 코어로 압축한 후, 경구 투여를 위해 물질을 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 만들어진 pH 민감성 코팅제로 코팅한다.
실시예 4
예시적인 조성물
500 mg의 이사틴을 1.5 g의 수소첨가된 식물유에서 합성으로 제조하고 직장 투여를 위해 직사각형 실린더로 압축한다.
실시예 5
예시적인 조성물
1 g 덱스트로스 중의 1 mg의 인디루빈의 E-이성질체, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 경구 투여용 로젠지를 생성한다.
실시예 6
예시적인 조성물
쇼그렌 증후군 또는 호산구성 식도염의 치료를 위해, 코포비돈으로 만들어진 비결정성 고체 현탁물 형태의 2 mg의 합성 인디루빈을 덱스트로스, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 스테아르산마그네슘으로 만들어진 500 mg 로젠지로 혼합한다.
실시예 7
예시적인 조성물
자가면역 위축성 위염 또는 위 궤양을 치료하기 위해 고온 용융 압출을 통해 만들어진 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐 기반 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG, SOLUPLUS®)로 만들어진 부분적으로 비결정성 고체 현탁물 형태의 0.25 mg의 합성 인디루빈을, 인디루빈을 위 내로 서서히 방출하는 팽윤 가능한 위 체류 정제로 혼합한다.
실시예 8
예시적인 조성물
크론병 또는 셀리악병의 치료를 위해, 수성 매질 내로의 침전에 이은 진공 오븐에서의 탈수를 통해 만들어진 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)로 만들어진 전체적으로 비결정성 고체 현탁물 형태의 5 mg의 합성 인디루빈을 장용 코팅된 정제로 압축한다.
실시예 9
예시적인 조성물
궤양성 대장염의 치료를 위해, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP HP55)로 만들어진 비결정성 고체 현탁물 형태의 0.5 mg의 합성 인디루빈을 20 마이크론 입자로 분무 건조하고 부형제와 함께 정제로 압축한 후, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT® L100-55)로 코팅하여 결장 표적화된 지연 방출 정제를 형성한다.
실시예 10
예시적인 조성물
직장염 또는 원위 대장염의 치료를 위해, 10 mg의 합성 인디루빈을 포비돈과 HPMC HP55의 1:1 혼합물로 만들어진 비결정성 고체 현탁물의 형태로 만들고 미세화한 후, 에어로졸화 가능한 포말제에 현탁하고, 상기 포말제를 적용하기 위해 직장 내로 삽입될 수 있는 전달 장치에 넣는다.
비교예 1
폴리비닐피롤리돈 중의 인디루빈의 비결정성 고체 분산물
합성 결정성 인디루빈을 문헌[Wang, C. et al., Tetrahedron, 73: 2780-2785 (2017); Bergman, J. et al., J. Heterocyclic Chemistry, 1-10 (2014); Klock, C. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21: 2692-2696 (2011)]에 기재된 바와 같이 제조하고 50℃까지 가온하여 테트라하이드로퓨란에 용해시킴으로써, 1 mg/㎖의 농도로 인디루빈을 가진 용액을 형성하였다. 별도로, 폴리비닐피롤리돈(PLASDONE™ K29/32)을 80/20 에탄올/물 혼합물에 용해시켜 4.5% PVP 중합체 용액을 형성하였다.
고체 분산물 1: 인디루빈 용액과 중합체 용액을 혼합하여, 1:9의 인디루빈:PVP 중량 비를 가진 혼합물을 제공하였다. 용매를 50℃에서 회전 증발로 제거하였다. 생성된 필름은 인디루빈이 고체 PVP에 전혀 용해되지 않았음을 시사하는 투명한 색상을 띠었고, 결정성 약물을 관찰하였다. 이 필름의 영상은 도 1a에 제시되어 있다.
고체 분산물 2: 인디루빈 용액과 중합체 용액을 혼합하여 1:9의 인디루빈:PVP 비를 가진 혼합물을 제공하였다. 용매를 50℃에서 회전 증발로 원래의 중량의 45%까지 감소시켰다. 혼합물을 페트리 디쉬에 넣고 50℃에서 진공 하에서 건조하였다. 생성된 필름은 인디루빈이 고체 PVP에 전혀 용해되지 않았음을 시사하는 투명한 색상을 띠었고, 결정성 약물을 관찰하였다. 이 필름의 영상은 도 1b에 제시되어 있다.
실시예 11
폴리비닐피롤리돈 중의 인디루빈의 비결정성 고체 분산물
합성 결정성 인디루빈을 비교예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이것을 50℃까지 가온하여 테트라하이드로퓨란에 용해시킴으로써, 1 mg/㎖의 농도로 인디루빈을 가진 용액을 형성하였다.
고체 분산물 3: 폴리비닐피롤리돈("PVP"; PLASDONE™ K29/32)을 95% 에탄올에 용해시켜 15% PVP 중합체 용액을 형성하였다. 인디루빈 용액과 중합체 용액을 혼합하여 1:9의 인디루빈:PVP 중량 비를 가진 혼합물을 제공하였다. 용매를 50℃에서 회전 증발로 원래의 중량의 45%까지 감소시켰다. 혼합물을 페트리 디쉬에 넣고 50℃에서 진공 하에서 건조하였다. 생성된 필름은 일부 인디루빈이 고체 용액의 형태로 고체 PVP에 용해되었음을 시사하는 자주색 색상을 띠었다.
고체 분산물 4: PVP(PLASDONE™ K29/32)를 무수 메탄올에 용해시켜 15% PVP 중합체 용액을 형성하였다. 인디루빈 용액과 중합체 용액을 혼합하여 1:9의 인디루빈:PVP 중량 비를 가진 혼합물을 제공하였다. 용매를 50℃에서 회전 증발로 원래의 중량의 45%까지 감소시켰다. 혼합물을 페트리 디쉬에 넣고 50℃에서 진공 하에서 건조하였다. 생성된 필름은 일부 인디루빈이 고체 용액의 형태로 고체 PVP에 용해되었음을 시사하는 자주색 색상을 띠었다. 이 필름의 영상은 도 2a에 표시되어 있다.
고체 분산물 5: PVP(PLASDONE™ K29/32)를 무수 메탄올에 용해시켜 15% PVP 중합체 용액을 형성하였다. 인디루빈 용액과 중합체 용액을 혼합하여 1:9의 인디루빈:PVP 비를 가진 혼합물을 제공하였다. 용매를 50℃에서 회전 증발로 제거하였다. 생성된 필름은 결정성 인디루빈이 관찰되지 않으면서 자주색을 띠었고, 이는 인디루빈이 고체 용액의 형태로 고체 PVP에 용해되었음을 시사한다. 이 필름의 영상은 도 2b에 제시되어 있다.
실시예 12
인디루빈의 비결정성 고체 분산물
합성 결정성 인디루빈을 비교예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이것을 50℃까지 가온하여 테트라하이드로퓨란에 용해시킴으로써, 1 mg/㎖의 농도로 인디루빈을 가진 용액을 형성하였다.
하기 나열된 중합체들을 무수 메탄올에 따로 용해시켜 15% 중합체 용액을 형성하였다. 인디루빈 용액과 중합체 용액을 혼합하여 1:9의 인디루빈:중합체 비를 가진 혼합물을 제공하였다. 용매를 50℃에서 회전 증발로 제거하였다. 중합체는 부틸화된 메타크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT® EPO), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1)(EUDRAGIT® L100-55), PVP(KOLLIDON® VA 74), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS 912 F), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP-HP55), 폴리에틸렌 옥사이드(POLYOX™ WSR-N10), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PHTHALAVIN™), 폴록사머 P188(KOLLIPHOR P188), 및 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐 기반 그래프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG, SOLUPLUS®)이었다.
생성된 필름을 색상 및 결정성 인디루빈의 존재에 대해 관찰하였다. PVAc-PVCap-PEG 및 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈)를 사용하여 제조한 필름은 색상이 자주색이었고 결정성 인디루빈이 관찰되지 않았는데, 이는 인디루빈이 비결정성 형태 및 고체 용액의 형태로 고체 중합체에 용해되었음을 시사한다.
실시예 13
인디루빈의 비결정성 고체 분산물
비결정성 분산물 형성에 대한 용매의 영향을 평가하기 위한 연구를 디자인하였다. 고도의 결정화를 가진 실시예 12의 중합체는 다양한 용매 시스템들에 용해될 수 있었다(표 13-1에서 확인됨). 이어서, 중합체 용액을 테트라하이드로퓨란 중의 인디루빈 용액에 첨가하여, (대략 90% 테트라하이드로퓨란 및 10% 중합체 용해 용매로 구성된) 용매 시스템에서 9:1 중합체:인디루빈 비를 생성하였다. 필름을 용액으로부터 주조하고 회전 증발로 건조한 후, 결정성 약물의 존재/부재에 대해 검사하였다. 중합체, 용매 시스템, 및 결정성 약물에 대한 시각적 검사로부터의 관찰결과는 표 13-1에 기재되어 있다.
[표 13-1]
Figure pct00004
Figure pct00005
샘플 1-3, 1-5, 1-7 및 1-12는 낮은 결정성 함량을 가졌다. 9:1 중합체:인디루빈 비를 유지하면서 20/80 또는 50/50 중합체 용매/테트라하이드로퓨란 비를 사용하는 추가 연구에서 이 중합체들 및 용매들을 사용하였다. 이 물질들로부터 주조된 필름을 결정성 물질의 우세도에 대해 검사하였고, 이 평가의 결과는 표 13-2에 기재되어 있다.
[표 13-2]
Figure pct00006
실시예 14
인디루빈의 고체 비결정성 분산물의 x-선 회절
합성 인디루빈을 가진 고체 분산물을, x-선 회절(XRD)에 의한 분석을 위해 제조하였다. 고체 분산물의 필름을 제로 배경 규소 샘플 홀더 슬라이드 상에 직접 주조하였다. 실시예 11의 고체 분산물 5에 기재된 테트라하이드로퓨란/메탄올 용매화/증발 제조 기법을 이용하여 10% 및 5% 인디루빈 로드에서 인디루빈:포비돈 분산물의 필름을 제조하였다. 이 연구를 위한 모든 다른 인디루빈 분산물들을 실시예 13에 기재된 바와 같이 5% 또는 10% 약물 로드에서 제조하였다. 모든 필름들을 x-선 회절로 분석하였고, 회절도는 도 3c 내지 3m에 표시되어 있다. 도 3a는 제로 배경 홀더에 대한 x-선 회절도이고, 도 3b는 제로 배경 홀더에 적가되고 완전히 건조되고 100% 결정성 약물을 가진 10% 인디루빈 로드 분산물의 예측된 결과를 대표하는, 테트라하이드로퓨란 중의 1 mg/㎖ 순수 합성 인디루빈에 대한 x-선 회절도이다. 하기 표는 회절도의 성질을 요약한다.
[표 14-1]
Figure pct00007
[표 14-2]
Figure pct00008
[표 14-3]
Figure pct00009
[표 14-4]
Figure pct00010
[표 14-5]
Figure pct00011
[표 14-6]
Figure pct00012
[표 14-7]
Figure pct00013
[표 14-8]
Figure pct00014
[표 14-9]
Figure pct00015
[표 14-10]
Figure pct00016
[표 14-11]
Figure pct00017
[표 14-12]
Figure pct00018
[표 14-13]
Figure pct00019
실시예 15
고체 비결정성 분산물로부터의 인디루빈의 방출
1:9 또는 0.5:9.5의 인디루빈 대 중합체 비를 가진, 하기 6종의 상이한 친수성 담체 중합체들 중의 합성 인디루빈의 고체 비결정성 분산물을 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다: 포비돈, PVAc-PVCap-PEG(SOLUPLUS®), 코포비돈, HPMC-AS, HPMCP 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). 비교를 위해, 인디고 내츄랄리스 및 결정성 합성 인디루빈도 시험하였다. 모든 시험 제품들을 2 mg의 총 인디루빈으로 정규화하였고, pH 6.5에서 3 mM 타우로콜레이트, 0.75 mM 인지질, 148 mM 나트륨, 106 mM 염화물 및 29 mM 인산염으로 구성된 500 ㎖의 공복 상태 모의 장액(FaSSIF)에 첨가하였다. 각각의 시험 제품의 6개 재현물을 하기 시험 조건 하에서 평가하였다: 각각의 시점에서 5 ㎖를 샘플링하면서 100 RPM 및 37℃에서 USP #2 패들을 이용한 혼합 및 10 ㎛ 필터를 통한 여과. 인디고 또는 다양한 중합체들로부터의 간섭을 표시하지 않는, 인디루빈에 특이적인 HPLC 방법으로 용액 중의 인디루빈의 양을 측정하였다. 각각의 시점에서 용액 중의 인디루빈의 평균 양을 측정하였고, 이 평균 양은 ㎕/ℓ의 단위로 표 1에 표시되어 있고, 용액 중의 인디루빈의 이론상 최대량(질량)으로 나누어진 용액 중의 인디루빈의 측정된 양(질량)의 퍼센트(%Q로서 지칭됨)로서 표 2에 표시되어 있다.
실시예 16
합성 인디루빈 대 천연 인디루빈으로부터의 탄소 함량의 비교
이사틴과 PCL5의 반응에 이은 톨루엔 중의 옥시인돌과의 후속 반응으로부터 만들어진 합성 인디루빈 샘플은 마무리처리 후, HPLC를 통해 97% 초과의 순도를 가진 것으로 확인된 인디루빈을 생성하였다. 바피카칸투스 쿠시아로부터 추출된 천연 생성 인디루빈도 동일한 HPLC 방법을 이용하였을 때 97% 초과의 순도를 가졌다. 합성 인디루빈 및 천연 인디루빈 둘 다를 1조분율(ppt)로 그들의 퍼센트 14C 탄소 함량에 대해 분석하였다. 데이터를 정규화하였고 ASTM D6866 절차에 따라 퍼센트 화석 탄소 함량의 단위로서 제시하였다. 14C의 퍼센트는 14C의 대기 양에 가까울 것으로 예측된 최근 살아있는 공급원으로부터 단리된 물질에 비해 매우 낮은 14C 함량을 가질 것으로 예측된 화석화된 탄화수소 기반 출발 물질로부터 유래한 분자 내의 탄소량의 측정치를 제공한다. 샘플 중의 14C의 양은 14C의 반감기가 5,730년이기 때문에 서서히 변화한다. 데이터는 표 16-1에 제시되어 있다.
[표 16-1]
Figure pct00020
따라서, 한 실시양태에서, 이 데이터는 14C 함량을 기준으로 화석화된 탄화수소 출발 물질로부터 유래한 합성 인디루빈과 천연 유래 인디루빈을 구별하는 확실한 방법을 제공한다. 한 양태에서, 합성 인디루빈은 약 0.9 ppt 14C 미만의 14C 함량을 가진다. 또 다른 양태에서, 합성 인디루빈은 10% 초과의 화석 탄소 함량을 가진다.
실시예 17
시험관내 AhR 활성화 어세이
인디루빈, 인디고 및 인디오 내츄랄리스를, 이량체화된 AhR/ARNT에 반응하는 유전적 반응 요소 다음에 발현된 루시퍼라제와 함께 인간 AhR 및 ARNT를 발현하는 인간 Huh7 세포로부터 제조된 리포터 세포와 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배지를 흡입하였고, 검출 시약을 첨가한 후, 음성 대조군인 DMSO에 비해 상대적인 발광 유닛을 측정하였다. 데이터는 도 4에 제시되어 있다.
실시예 18
경구 조성물을 사용한 UC의 치료
연구를 위해 경증, 중등도 또는 중증 UC를 가진 환자를 모집한다. 모집된 환자를 친수성 중합체 담체 중의 합성 인디루빈의 고체 비결정성 분산물로부터 제조된 고체 경구 투여형(코호트 1) 또는 식물 추출물 인디고 내츄랄리스(코호트 2)를 사용한 치료를 위한 2개의 군들로 무작위 배정한다. 상기 두 코호트들은 500 mg의 1일 용량을 위해 12주 동안 1일 2회 각각의 치료를 경구 자가 투여한다(코호트 1: 500 mg 합성 인디루빈; 코호트 2: 500 mg 인디고 내츄랄리스). 기준, 2주, 4주, 8주 및 12주에서 부분적 Mayo 점수 및 총 Mayo 점수, 유연성 S자내시경(sigmoidoscopy), 칼프로텍틴 및 짧은 염증성 장 질환 문답(SIBDQ)을 이용하여 질환 활성에 대해 대상체들을 평가한다.
코호트 1의 모든 환자들은 12주 후 적어도 3의 Mayo 점수 변화 및 기준 방문으로부터의 적어도 약 30% 변화로서 정의된 UC의 임상 관해를 달성한다.
실시예 19
경구 조성물을 사용한 UC의 치료
연구를 위해 경증, 중등도 또는 중증 UC를 가진 환자를 모집한다. 모집된 환자를 합성 인디고 및 인디루빈의 조성물(코호트 1) 또는 500 mg의 식물 추출물 인디고 내츄랄리스(코호트 2)를 사용한 치료를 위해 2개의 군으로 무작위 배정한다. 상기 두 코호트들은 500 mg의 1일 용량을 위해 12주 동안 1일 2회 각각의 치료를 경구 자가 투여한다(코호트 1: 300 mg 인디고 및 200 mg 인디루빈; 코호트 2: 500 mg 인디고 내츄랄리스). 기준, 2주, 4주, 8주 및 12주에서 부분적 Mayo 점수 및 총 Mayo 점수, 유연성 S자내시경, 칼프로텍틴 및 짧은 염증성 장 질환 문답(SIBDQ)을 이용하여 질환 활성에 대해 대상체들을 평가한다. Mayo 점수화 시스템은 아래에 기재되어 있다.
코호트 1의 모든 환자들은 12주 후 적어도 3의 Mayo 점수 변화 및 기준 방문으로부터의 적어도 약 30% 변화로서 정의된 UC의 임상 관해를 달성한다.
Figure pct00021
다수의 예시적인 양태들 및 실시양태들이 앞서 논의되어 있지만, 당분야에서 숙련된 자는 이의 일부 변형, 순열, 추가 및 하위조합을 인식할 것이다. 따라서, 하기 첨부된 청구범위 및 이하 도입된 청구범위는 이들의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 모든 이러한 변형, 순열, 추가 및 하위조합을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (47)

  1. 아릴 탄화수소 수용체 작용제와 중합체성 친수성 담체의 고체 분산물을 포함하는 투여형으로서,
    아릴 탄화수소 수용체 작용제는 상기 분산물에 실질적으로 비결정성 형태로 존재하는 것인 투여형.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 아릴 탄화수소 수용체 작용제는 천연 인디루빈 또는 합성 인디루빈인 투여형.
  3. 청구항 2에 있어서,
    분산물은 약 0.5 내지 20 중량%의 인디루빈 또는 약 2 내지 10 중량%의 인디루빈을 포함하는 투여형.
  4. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    상기 분산물은 10:1 내지 50:1의 중합체성 친수성 담체 대 인디루빈의 비를 포함하는 투여형.
  5. 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서,
    상기 분산물은 10:1 내지 25:1의 중합체성 친수성 담체 대 인디루빈의 비를 포함하는 투여형.
  6. 청구항 1에 있어서,
    분산물은 약 0.5 내지 20 중량%의 아릴 탄화수소 수용체 작용제를 포함하는 투여형.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체성 친수성 담체는 셀룰로스성 중합체, 셀룰로스성 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 중합체, 폴리비닐 피롤리돈 공중합체, 폴리비닐 알코올 중합체 또는 폴리비닐 알코올 공중합체인 투여형.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 셀룰로스성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸 에틸셀룰로스로부터 선택되는 합성 셀룰로스성 중합체인 투여형.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 1:2 또는 1:1 공중합체인 투여형.
  10. 청구항 7에 있어서,
    상기 셀룰로스성 중합체는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로부터 선택되는 투여형.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체성 친수성 담체는 4.5 내지 7.5의 pH에서 용해되거나 가용성이 되고 pH 1.5 내지 3.5에서 불용성인 투여형.
  12. 청구항 2 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여형은 (i) 소장, 대장 또는 결장에서 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; (ii) 5 초과의 pH에서 존재할 때 약 60분 이내에 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; 및 (iii) 5 초과의 pH에서 존재할 때 약 8시간의 기간에 걸쳐 투여형으로부터 실질적으로 모든 인디루빈의 방출; 중 하나 이상을 달성하는 투여형.
  13. 청구항 12에 있어서,
    (i), (ii) 또는 (iii)은 상기 투여형의 외부에서의 장용 중합체 코팅의 사용 없이 달성되는 투여형.
  14. 청구항 12에 있어서,
    (i), (ii) 또는 (iii)은 투여형의 외부에서의 장용 중합체 코팅의 사용에 의해 달성되는 투여형.
  15. 청구항 2 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분산물은 모의 장액 내에 결정성 인디루빈, 인디고 내츄랄리스 또는 1:9 포비돈:인디루빈 고체 분산물의 형태로 동일한 양의 인디루빈을 함유하는 분산물보다 동일한 온도의 모의 장액에서 더 큰 인디루빈 용해도를 갖는 투여형.
  16. 청구항 2 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인디루빈은 25℃에서 저장될 때 적어도 약 6개월 동안 실질적으로 비결정성 형태로 분산물에 남아 있는 투여형.
  17. 청구항 2 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분산물은 인디고를 함유하지 않고, 및/또는 상기 투여형이 인디고를 함유하지 않는 투여형.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 담체는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트가 아니고, 및/또는 상기 고체 분산물이 디메틸아세트아미드로부터 침전을 통해 생성되지 않는 투여형.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친수성 담체는 포비돈이 아닌 투여형.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여형은 동등한 양의 인디루빈을 함유하는 인디고 내츄랄리스의 경구 조성물에 의해 제공된 치료 효과와 동등하거나 더 우수한 궤양성 대장염 치료에 대한 치료 효과를 제공하는 투여형.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 투여형은 인디고 내츄랄리스의 투여 후 관찰된 부작용에 비해 관찰된 부작용에서의 감소를 제공하는 투여형.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여형은 국소 전달에 적합한 투여형.
  23. 청구항 22에 있어서,
    상기 국소 전달은 경구 투여를 통해 소장 또는 결장에 전달되는 투여형.
  24. 청구항 22에 있어서,
    상기 국소 전달은 온전한 또는 파괴된 구강 점막에 대한 국소 전달인 투여형.
  25. 청구항 22에 있어서,
    상기 국소 전달은 직장 또는 결장에 대한 국소 전달인 투여형.
  26. 청구항 2 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여형은 비-치료 혈액 수준의 인디루빈을 제공하는 투여형.
  27. 청구항 2 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여형은 약 1 nM 미만의 전신 혈액 수준의 인디루빈을 제공하는 투여형.
  28. 청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여형은 정제, 캡슐, 겔 캡, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 정제 캡슐, 장용 코팅 겔 캡, 마이크로스피어의 집합체, 나노입자의 집합체, 현탁물, 현탁용 분말, 경구 붕해 정제, 협측 정제, 경구 용해 필름, 로젠지, 좌제, 포말제, 관장제, 연고, 크림 또는 겔인 투여형.
  29. 청구항 2 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인디루빈은 약 0.9 ppt 미만의 14C 함량을 갖는 투여형.
  30. 친수성 중합체 담체 중의 비결정성 합성 인디루빈을 포함하는 고체 분산물; 및
    제형의 약 20 중량% 초과의 양으로 존재하고 고체 분산물과 블렌딩되어 블렌드를 형성하는 하나 이상의 부형제;를 포함하는 제형으로서,
    상기 인디루빈은 상기 분산물에 실질적으로 비결정성 형태로 존재하는 제형.
  31. 청구항 30에 있어서,
    분산물은 약 0.5 내지 20 중량%의 인디루빈 또는 약 2 내지 10 중량%의 인디루빈을 포함하는 제형.
  32. 청구항 30 또는 청구항 31에 있어서,
    상기 분산물은 10:1 내지 50:1의 중합체성 친수성 담체 대 인디루빈의 비를 포함하는 제형.
  33. 청구항 30 또는 청구항 31에 있어서,
    상기 분산물은 10:1 내지 25:1의 중합체성 친수성 담체 대 인디루빈의 비를 포함하는 제형.
  34. 청구항 30 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체성 친수성 담체는 셀룰로스성 중합체, 셀룰로스성 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 중합체, 폴리비닐 피롤리돈 공중합체, 폴리비닐 알코올 중합체 또는 폴리비닐 알코올 공중합체인 제형.
  35. 청구항 34에 있어서,
    상기 셀룰로스성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸 에틸셀룰로스로부터 선택되는 합성 셀룰로스성 중합체인 제형.
  36. 청구항 30 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 부형제는 붕해제, 충전제, 계면활성제 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
  37. 청구항 30 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 정제, 캡슐, 겔 캡, 장용 코팅 정제, 장용 코팅 정제 캡슐, 장용 코팅 겔 캡, 마이크로스피어의 집합체, 나노입자의 집합체, 현탁물, 현탁용 분말, 경구 붕해 정제, 협측 정제, 경구 용해 필름, 로젠지, 좌제, 포말제, 관장제, 연고, 크림 또는 겔의 형태인 제형.
  38. 청구항 30 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인디루빈은 약 0.9 ppt 미만의 14C 함량을 갖는 제형.
  39. 위장 염증성 질환을 치료하기 위한 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 따른 투여형 또는 제형의 용도.
  40. 청구항 39에 있어서,
    상기 질환은 낭염, 궤양성 대장염(UC), 크론병 또는 위장 이식편-대-숙주 질환인 용도.
  41. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 따른 투여형 또는 제형을 대상체에게 투여하여 치료 유효량의 인디루빈을 제공하는 단계를 포함하는, 궤양성 대장염(UC)을 치료하거나, 염증성 장 질환을 치료하거나, UC의 재발을 예방하거나, 이전에 5-아미노살리실산 또는 5-아미노살리실산의 전구약물로 치료받은 대상체에서 UC를 치료하거나, UC의 재발을 예방하거나, 공지된 요법을 이용한 치료에 대한 불응성 또는 불내성을 가진 대상체에서 UC를 치료하는 방법.
  42. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 따른 투여형 또는 제형을 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 궤양성 대장염(UC)을 치료하는 단계를 포함하는, UC를 치료하거나 UC의 재발을 예방하는 방법.
  43. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 따른 투여형 또는 제형을 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 궤양성 대장염(UC)을 치료하는 단계를 포함하는, 5-아미노살리실산, 5-아미노살리실산의 전구약물, 스테로이드, 항-TNF-알파 항체, Janus 키나제 억제제, 인테그린 수용체 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제, 또는 UC에 대한 임의의 다른 공지된 약물 요법을 사용한 치료에 대한 불응성 또는 불내성을 가진 대상체에서 UC를 치료하는 방법.
  44. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 따른 투여형 또는 제형을 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체에서 궤양성 대장염(UC)을 치료하는 단계를 포함하는, 5-아미노살리실산 또는 5-아미노살리실산의 전구약물을 사용한 치료에 대한 불응성을 가진 대상체 또는 항-TNF-알파 항체로 치료받지 않은 환자에서 UC를 치료하는 방법.
  45. 청구항 41 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 중등도 내지 중증 UC를 갖는 방법.
  46. 청구항 41 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 경증 내지 중등도 UC를 갖는 방법.
  47. 인디루빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 인디루빈은 0.9 ppt 미만의 14C 함량을 갖는 인디루빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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