CN110087688A - 包含利福昔明的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供用于治疗全身性感染以及结肠疾病的药物组合物。所述组合物包含治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物。还提供了方法和药盒。

Description

包含利福昔明的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年10月14日提交的共同在审的印度临时专利申请 201621035173的优先权。该申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及包含抗菌药物(诸如利福昔明)和至少一种生物碱的药 物组合物。本发明还涉及制备此类药物组合物的方法以及其用于治疗全 身性感染以及结肠疾病的用途。
背景技术
开发高度有效的药物制剂的主要障碍之一是许多药物的水溶性差。 约40％的由制药公司鉴定的潜在药物在水中溶解性差，这极大地阻碍了 它们的临床使用。低水溶性限制了这些药剂的生物利用度和吸收。
利福昔明是属于利福霉素类抗微生物药物的半合成抗生素，表现出 抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌的体外活性。利福昔明通过抑 制细菌核糖核酸(RNA)合成而起作用。利福昔明的化学命名为 [(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟 基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7(环氧十五-[1,11,13]三烯 亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]-苯并咪唑1,15(2H)-二酮,25-乙酸 酯]。利福昔明具有以下化学式。
利福昔明可以以商品名商购获得，其为美国的200mg和 550mg的膜包衣口服片剂，以及英国的200mg、 550mg。
在美国，利福昔明已经被指示用于治疗不由大肠杆菌(其是不能穿 透到GI粘膜中并且因此保持与胃肠液接触的微生物)引起的旅行者腹泻、 肝性脑病和合并腹泻的肠易激综合征。
在英国，利福昔明200mg已经被指示用于治疗旅行者腹泻，且利福 昔明550mg已经被指示用于降低≥18岁的患者中明显的肝性脑病发作的 复发。
利福昔明也被批准作为辅助药剂用于治疗其病因学部分或完全归因 于由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌维持的肠道急性和慢性感染的病症 (合并腹泻综合征、改变的肠道微生物菌群、夏季腹泻样发作)、旅行者 腹泻和小肠结肠炎、胃肠道手术中传染性并发症的术前和术后预防以及 高氨血症治疗。
利福昔明是对于包括肠道病原体在内的肠道革兰氏阴性菌具有体外 活性的水溶性差和最低限度吸收(＜0.4％)的药物。[Gerard L等人, Rifaximin,a non-absorbablerifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinalinfections.Expert Review of Anti-infective therapy,3(2), 201-211,(2005)]。
还报道了利福昔明的特征在于由于其化学和物理特征导致的可忽略 的全身吸收[Descombe J J等人,Pharmacokinetic study of rifaximin after oraladministration in healthy volunteers.International Journal of ClinicalPharmacology Research,14(2),51-56,(1994)]。
利福昔明已经被描述为被赋予了类似于利福平的活性的抗菌活性 [VenturiniA.P.和Marchi E.,Chemiotherapia,5(4),257-256,(1986)]。然而， 其作用机制与利福平的不同之处在于，由于该化合物的两性离子性质其 在口服施用之后不通过全身途径被吸收[Venturini A.P.,Chemotherapy,29, 1-3,(1983)，以及Cellai L.L等人,Chemiotherapia,3,(6),373-377,(1984)]， 其不能被胃肠道吸收[Marchi E.等人,Journal of Medicinal Chemistry., 28,960-963,(1985)]。
因此，除了差水溶性外，利福昔明不具有全身吸收，这对缓解全身 性感染以及配质合适的利福昔明组合物提出了挑战。
尽管在现有技术中已经应用几种策略和制剂(诸如将利福昔明与环 糊精络合、利福昔明纳米颗粒)来克服溶解度和不良全身吸收的限制， 但仍然需要改善利福昔明的全身吸收并使其能够用于治疗全身性感染， 特别是艰难梭菌(Clostridium difficile)感染、由革兰氏阳性菌和革兰氏阴 性菌引起的感染，以及用于治疗结肠疾病。
发明内容
在一些实施方案中，本发明的目的是提供药物组合物，所述药物组 合物包含利福昔明和至少一种生物碱并且具有改善的溶解度和全身吸收。
在一些实施方案中，本发明的另一目的是提供组合物，其包含利福 昔明和至少一种生物碱，用于每日一次或两次施用。
在一些实施方案中，本发明的又一目的是提供组合物，其包含利福 昔明和至少一种生物碱，用于以降低的剂量每日一次或两次施用。
在一些实施方案中，本发明的另一目的是提供药盒形式的包含利福 昔明和至少一种生物碱的组合物。
在一些实施方案中，本发明的另一目的是提供用于治疗全身性感染 以及结肠疾病的方法，所述方法包括施用包含利福昔明和至少一种生物 碱的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的另一目的是提供包含利福昔明和至少 一种生物碱的药物组合物用于治疗全身性感染以及结肠疾病的用途。
根据本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包含利福昔明和至 少一种生物碱以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一方面，提供了制备药物组合物的方法，所述药物 组合物包含利福昔明和至少一种生物碱以及至少一种或多种药学上可接 受的赋形剂。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗全身性感染以及结肠疾病 的方法，其包括向有此需要的患者施用根据本发明的包含利福昔明和至 少一种生物碱的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了根据本发明的包含利福昔明和至少 一种生物碱的药物组合物在制备用于治疗全身性感染以及结肠疾病的药 物中的用途。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的利福 昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的利福 昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物；以及一种或多种药学 上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、 润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂或其任何组合。
在一些实施方案中，提供了用于治疗全身性感染以及结肠疾病的方 法，其包括：施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的 利福昔明；(ii)治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物；和(iii)一 种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括载体、稀释剂、填充 剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂或其任何组合。
在一些实施方式中，提供了制备提高利福昔明的生物利用度的药物 组合物的方法，其包括：将治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的至少 一种生物碱或其衍生物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以制备 所述药物组合物。
在一些实施方案中，提供了用于治疗全身性感染以及结肠疾病的药 盒，其包含治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其 衍生物，其中所述利福昔明在与所述至少一种生物碱或其衍生物分开的 组合物中。
在一些实施方案中，提供了提高利福昔明的生物利用度的方法，所 述方法包括：提供治疗有效量的利福昔明和提供治疗有效量的至少一种 生物碱或其衍生物。
附图说明
图1描述了来自地高辛10μM、利福昔明30μM、利福昔明30μM+ 胡椒碱1μM、利福昔明30μM+胡椒碱10μM以及利福昔明30μM+维拉 帕米100μM的双向测定的结果的柱形图。结果显示，用胡椒碱，通过 降低利福昔明的流出比，增加了利福昔明的吸收。
具体实施方式
已经报道了使用几乎所有抗菌剂(包括利福昔明)的艰难梭菌相关 腹泻(CDAD)，并且这种CDAD在严重程度上可以从轻微腹泻变化到 致死性结肠炎。
用抗菌剂治疗改变结肠的正常菌群，这可能导致艰难梭菌的过度生 长。艰难梭菌产生有助于CDAD的形成的毒素A和B。产生剧毒的艰难 梭菌的菌株导致发病率和死亡率增加，因为这些感染对于抗微生物疗法 可能是难治性的并且可能需要结肠切除术。
必须在抗生素使用之后出现腹泻的所有患者中考虑CDAD。由于 CDAD已被报道在施用抗菌剂之后的两个月内发生，所以仔细的病史是 必需的。如果怀疑或确认CDAD，则可能需要中断不针对艰难梭菌的正 在进行的抗生素使用。应当如临床上所指出的那样制定合适的流体和电 解质管理、蛋白质补充、艰难梭菌的抗生素治疗，以及手术评估。
因此，利福昔明施用于其当前批准的适应症(诸如旅行者腹泻、肝 性脑病和合并腹泻的肠易激综合征)可能引起不期望的全身性感染，诸 如导致治疗中止的艰难梭菌相关腹泻。
然而，本发明的发明人已经发现，可以通过与至少一种生物碱(优 选胡椒碱)组合提供利福昔明来促进或改善利福昔明的全身吸收，因此 对全身性感染(诸如但不限于艰难梭菌感染以及革兰氏阳性菌和革兰氏 阴性菌引起的感染)表现出增强的治疗效果。
此外，与至少一种生物碱(优选胡椒碱)组合的利福昔明也可用于 治疗结肠疾病，诸如但不限于合并腹泻的肠易激综合征。
Rifaximin:A nonabsorbable,broad spectrum antibiotic for reduction inthe risk for recurrence of overt hepatic encephalopathy,Benjamin Barner等 人,July 01,2010,Clinical Pharmacology.
Antibacterial and Antidiarrheal Activities of Plant Products againstEnterotoxinogenic Escherichia coli,Toxins 2013Nov；5(11):2009–2041。 该文章公开了几种植物产品可用于管理肠毒性大肠杆菌诱导的旅行者腹 泻。已表明胡椒碱(1-piperrylpiperidine)以剂量依赖性方式抑制大鼠中 固体/液体的胃排空和小鼠的胃肠转运。它用作胃肠动力抑制剂，并且对 前列腺素也具有可能的作用。
WO2007047253公开了使用羟基丁烯基环糊精提高抗真菌唑的水溶 性的方法。
WO2010/067072公开了利福昔明的络合物和制备此类络合物的方法。
EP0858804公开了口服利福昔明组合物在治疗源自隐孢子虫病的腹 泻中的用途。所公开的利福昔明制剂是用于口服施用的片剂、胶囊、糖 包衣片剂、颗粒剂或糖浆的剂型。
US5352679公开了利福昔明在治疗由幽门螺杆菌细菌引起的胃消化 不良的制剂中的用途。所公开的利福昔明制剂是用于口服施用的片剂、 胶囊、糖包衣片剂、颗粒剂或糖浆的剂型。
WO2012035283公开了呈颗粒形式的包含利福昔明的组合物，其中 基本上所有的颗粒具有小于或等于2微米的粒度。
Rifaximin in the Treatment of Recurrent Clostridium difficileInfection, E.Mattila等人,Alimentary Pharmacology&Therapeutics,2013；37(1):122-128.
Clostridium difficile Infection:New Insights Into Management,SahilKhanna等人,Mayo Clin Proc.2012Nov；87(11):1106–1117.
Rifaximin Is Effective for the Treatment of Clostridium difficile—Associated Diarrhea:Results of an Open-Label Pilot Study,David T.Rubin等人,Gastroenterology Research and Practice,Volume 2011(2011), Article ID 106978,5pages.
术语“利福昔明”广义上用于不仅包括“利福昔明”本身，而且包括其 药学上可接受的衍生物。合适的衍生物包括药学上可接受的盐、药学上 可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的无水物、 药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的酯、药学上可接受的同分 异构体、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的前药、药学上可接 受的互变异构体、药学上可接受的络合物等。
术语“感染”包括在血流中发生的任何全身性感染或疾病，诸如艰难 梭菌感染和由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指在施用时，药物组合物导致全身 性感染的抑制。施用给患者的剂量可以是单剂量或多剂量，取决于多种 因素，包括所施用的药物的药代动力学性质、施用途径，患者病情和特 征(性别、年龄、体重、健康、大小等)以及症状的程度、并行治疗、 治疗的频率和所期望的效果。
术语疾病、病毒和病症的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是 执行可以包括向患者施用一种或多种药物的方案，以努力缓解所述疾病、 病毒和病症的体征或症状。缓解可发生在所述疾病、病毒或病症的体征 或症状出现之前以及它们的出现之后。因此，治疗包括所述疾病、病毒 或病症的减轻、预防或防止。另外，治疗不要求体征或症状的完全缓解， 不要求治愈，并且具体地包括对患者仅具有边缘效应的方案。
黑胡椒(Piper nigrum L.)和荜拔(Piper longum L.)的果实都是阿 育吠陀(Ayurvedic)和尤那尼(Unani)(传统印度)医学体系中的重要 医用草药，其中药物通常由草药的混合物组成。黑胡椒的广泛医学用途， 包括其在治疗白癜风中的用途是已知的并且已经被记录。
胡椒碱是黑胡椒(Piper nigrum L.；胡椒科(Piperaceae))果实中发 现的主要生物碱，刺激黑素细胞的复制并诱导黑素细胞树突的形成。预 期胡椒碱通过对病灶周围黑素细胞和滤泡黑素细胞的刺激作用而引起白 癜风斑块的再增殖。
胡椒碱化学上称为(1-2E,4E-胡椒酰-哌啶)，且在结构上如下表示。
胡椒碱[E,E-(反式-反式)-胡椒碱]
在一些实施方案中，所述生物碱包括胡椒碱、四氢胡椒碱、顺式- 胡椒碱、反式-胡椒碱、顺式-反式胡椒碱、反式,顺式-胡椒碱、顺式,顺式 -胡椒碱、反式,反式-胡椒碱或其组合。更优选地，所述生物碱是胡椒碱 或四氢胡椒碱及其类似物或衍生物。在一些实施方案中，与不使用所述 生物碱时相比，所述生物碱使利福昔明的血浆浓度增加10％、20％、30％、 40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更高。
胡椒碱可以通过增加向胃肠道的血液供应来促进药物和营养物的快 速吸收、减少盐酸分泌以防止一些药物的分解、增加消化道的乳化含量、 增加参与营养物到肠细胞的主动和被动转运的酶(诸如γ-谷氨酰胺转肽 酶)来增强药物生物利用度。
胡椒碱可通过抑制参与药物的生物转化的酶并因此防止它们的失活 和清除来提高药物生物利用度。它还抑制了p-糖蛋白，其为从细胞中去 除物质并可减少葡糖醛酸的肠道产生，从而允许更多的物质以活性形式 进入身体的“泵”蛋白。具体地，胡椒碱抑制CYP3A4(其是负责引起利 福昔明代谢的主要酶)，最终导致利福昔明的生物利用度增加。
胡椒碱也已被报道出现在其它胡椒种类中，即P.acutisleginum,白 胡椒(P.album),P.argyrophylum,卵叶胡椒(P.attenuatum),金胡椒(P. aurantiacum),蒌叶(P.betle),光叶树胡椒(P.callosum),长果胡椒(P. chaba),荜澄茄(P.cubeba),几内亚胡椒(P.guineense),山蒟(P.hancei),P. khasiana,荜拨(P.longum),粗梗胡椒(P.macropodum),尼泊尔胡椒(P. nepalense),新荷兰迪胡椒(P.novae hollandiae),菩提胡椒(P.peepuloides), 假荜拔(P.retrokacturn),长柄胡椒(P.sylvaticum)。
四氢胡椒碱是胡椒碱的结构类似物。在位置2和4处的两个双键被 饱和以得到四氢类似物。四氢胡椒碱在化学上称为5-(1,3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基)-1-哌啶-1-基戊烷-1-酮，并且在结构上如下所示。
四氢胡椒碱如胡椒碱一样天然存在于黑胡椒中(在黑胡椒油树脂中 约0.7％)。四氢胡椒碱可以由之前从黑胡椒油树脂中提取的胡椒碱合成。
术语四氢胡椒碱的“类似物或衍生物”广义上用于包括烷基四氢胡椒 碱(例如甲基四氢胡椒碱或乙基四氢胡椒碱)、二烷基四氢胡椒碱(例如， 二甲基四氢胡椒碱或二乙基四氢胡椒碱)、烷氧基化的四氢胡椒碱(例如， 甲氧基四氢胡椒碱)、羟基化的四氢胡椒碱(例如，1-[(5,3-苯并二氧杂 环戊烯基-5-基)-1-羟基-2,4-戊二烯基]-胡椒碱、1-[(5,3-苯并二氧杂环戊烯 基-5-基)-1-甲氧基-2,4-戊二烯基]-胡椒碱)、卤代四氢胡椒碱(例如，1-[(5,3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基)-1-氧代-4-卤代-2-戊烯基]-胡椒碱和1-[(5,3-苯并二氧杂环戊烯基-5-基)-1-氧代-2-卤代-4-戊烯基]-胡椒碱)、二 氢胡椒碱、烷基二氢胡椒碱(例如甲基二氢胡椒碱或乙基二氢胡椒碱)、 二烷基二氢胡椒碱(例如二甲基二氢胡椒碱或二乙基二氢胡椒碱)、烷氧 基化的二氢胡椒碱(例如甲氧基二氢胡椒碱)和卤代二氢胡椒碱以及它 们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水 合物、药学上可接受的无水水合物、药学上可接受的对映异构体、药学 上可接受的酯、药学上可接受的同分异构体、药学上可接受的多晶型物、 药学上可接受的前药、药学上可接受的互变异构体、药学上可接受的络 合物等。
在一些实施方案中，优选地，胡椒碱的剂量为约0.5mg至约400mg， 并且四氢胡椒碱的剂量为约0.5mg至约400mg。在一些实施方案中，胡 椒碱和/或四氢胡椒碱的剂量为约0.5mg、1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、 120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、 250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、 380、390至约400mg。
优选地，利福昔明的剂量为约5mg至约1000mg，并且胡椒碱的剂 量为约5mg至约100mg。
优选地，可以每日一次或两次施用所述包含利福昔明和胡椒碱的药 物组合物。
优选地，可以以降低的剂量每日一次或两次施用所述包含利福昔明 和胡椒碱的药物组合物。
优选地，所述药物组合物可以这样的剂型提供，所述剂型例如但不 限于：单位剂型，包括片剂、胶囊(用粉末、粒料、珠粒、微片、丸粒、 微丸、小片剂单位、多单位丸粒体系(MUPS)、崩解片剂、可分散片剂、 颗粒和微球、多微粒填充)、囊剂(用粉末、粒料、珠粒、微片、丸粒、 微丸、小片剂单位、MUPS、崩解片剂、可分散片剂、颗粒和微球、多 微粒填充)，用于重构的粉末，透皮贴剂和撒剂，然而，其它剂型，诸如 控释制剂、冻干制剂、改良释放制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂， 脉冲释放制剂、双重释放制剂等。在本发明的范围内还可以设想液体、 液体可注射剂型或半固体剂型(液体、混悬剂、溶液、分散液、软膏、 乳膏、乳剂、微乳剂、喷雾剂、贴剂、喷滴剂)、注射制剂、肠胃外用的、 局部用的、吸入剂、含服的、经鼻的剂型等。在一些实施方案中，所述 药物组合物是经由糖浆施用。可以通过将活性化合物添加至糖(例如蔗 糖)的浓水溶液来制备糖浆剂，其中也可以加入任何附加的成分。这种 附加的成分可以包括矫味剂、合适的防腐剂、延缓糖结晶的物质以及增 加任何其它成分的溶解度的物质，诸如多元醇，例如甘油或山梨醇。
在一些实施方案中，可以通过任选地与一种或多种附加的成分一起 压缩或模塑来制备诸如片剂的单位剂型。通过在适当的机器内压缩来制 备压制片剂，其中活性化合物是自由流动的形式，诸如粉末或者颗粒， 所述活性化合物任选地与粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面 活性剂或者分散剂混合。可以通过在合适的机器中模塑来制备包含合适 载体的模制片剂。
本发明的药物组合物包含利福昔明和胡椒碱。这些活性成分被配制 用于同时的、分开的或顺序的施用。当顺序施用所述活性成分时，可首 先施用利福昔明或胡椒碱。当同时施用时，所述活性成分可以在相同或 不同的药物组合物中施用。辅助疗法(即其中一种活性成分用作主要治 疗，另一种或多种活性成分用于帮助所述主要治疗)也是本发明的实施 方案。
因此，提供了包含用于同时、分开或顺序使用的利福昔明和胡椒碱 的作为组合制剂的产品，其用于治疗全身性感染以及结肠疾病。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含用于同时、分开或顺 序使用的利福昔明和四氢胡椒碱，其用于治疗全身性感染以及结肠疾病。
本发明的发明人还发现利福昔明的生物利用度性质也可以通过纳米 化来改善。在一些实施方案中，所述药物组合物经由具有约1纳米(nm) 至约50nm的大小的纳米颗粒施用。在一些实施方案中，所述纳米颗粒 具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、 49或50nm的大小。
在一些实施方案中，合适的赋形剂可用于配制根据本发明的剂型， 诸如但不限于表面稳定剂或表面活性剂、粘度调节剂，包括延长释放聚 合物的聚合物、稳定剂、崩解剂或超级崩解剂、稀释剂、增塑剂、粘合 剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、抗结块剂、遮光剂、抗微生物 剂、消泡剂、乳化剂、缓冲剂、着色剂、载体、填料、抗粘附剂、溶剂、 掩味剂、防腐剂、抗氧化剂等、纹理增强剂、孔道形成剂、包衣剂或其 组合。
在一些实施方案中，当所述药物组合物以如上所述的单位剂型提供 时，所述单位剂型可以是未包衣的或包衣的。
在考虑以下实施例后会进一步领会本申请的这些方面和其他方面， 所述实施例旨在说明本申请的某些特定实施方案，但不旨在限制如权利 要求所限定的其范围。
实施例
实施例1-利福昔明-胡椒碱片剂
过程：
1)将利福昔明、胡椒碱、微晶纤维素、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀 粉钠、依地酸二钠筛分并加入合适的搅拌器中。
2)将依地酸二钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁和滑石筛分并加 入到步骤(1)中获得的混合物中，混合，压制成片剂并包衣。
实施例2-利福昔明-胡椒碱胶囊
序号 成分 量mg/胶囊
1. 利福昔明 5–250
2. 胡椒碱 10–25
3. 预胶化玉米淀粉 25–250
4. 胶体二氧化硅 1–15
5. 硬脂酸镁 3–15
6. 滑石 3–15
7. 空的硬明胶胶囊壳 1单元
过程：
1)筛分利福昔明和胡椒碱。
2)筛分预胶化玉米淀粉、胶体二氧化硅和滑石。
3)将步骤(1)和(2)中获得的过筛粉末掺和并混合。
4)筛分硬脂酸镁并加入到步骤(3)中获得的混合物中。
5)然后在空的硬明胶胶囊壳中填充步骤(4)中获得的混合物。
实施例3-利福昔明-胡椒碱口服混悬剂
过程：
1)将净化水加热至90℃至95℃。
2)向步骤(1)的加热的水中加入所需量的蔗糖并混合。
3)将丙二醇、山梨醇、甘油加入到步骤(2)的混合物中并以高速 混合，并在低速连续混合下冷却至50℃的温度。
4)将利福昔明筛分并在高速连续混合下加入到步骤(3)中获得的 溶液中以获得均匀的悬浮液。
5)在连续混合下，向步骤(4)中获得的悬浮液中加入抗坏血酸、 依地酸二钠和焦亚硫酸钠。
6)将胡椒碱溶解在乙醇中，并在低速混合下将溶液加入步骤(4) 的悬浮液中。
7)将菠萝香精溶解于部分量的净化水中，并在低速混合下加入步骤 (4)的悬浮液中。
8)将氢氧化钠和糖精钠溶解于部分量的净化水中，并在缓慢混合下 加入步骤(4)的悬浮液中。
9)将喹啉黄溶解于部分量的净化水中，并且在缓慢混合将颜色溶液 转移到步骤(4)的悬浮液中随后高速混合。
10)用净化水的补足体积，并且再次在高速下混合悬浮液。
11)检查悬浮液的pH，并且如果需要，则用10％柠檬酸或10％柠 檬酸钠溶液调节。
12)然后将悬浮液装入合适的瓶中。
实施例4-用于口服混悬剂的利福昔明-胡椒碱粉末
序号 成分 量mg/g
1. 利福昔明 20-500
2. 胡椒碱 5–50
3. 聚山梨醇酯80 0.25–0.50
4. 二甲基硅油 0.6–1.0
5. 黄原胶 10–20
6. 二氧化硅 7.5–12.5
7. 二氧化钛 15–20
8. 苯甲酸钠 6–10
9. 天然的和人造的(微胶囊的化)樱桃香精 2.5-5.0
10. 蔗糖 q.s.t.1000mg
过程：
1)筛分利福昔明、胡椒碱、黄原胶、二氧化硅、二氧化钛、苯甲酸 钠、樱桃香精和蔗糖。
2)将所需量的聚山梨醇酯80和二甲基硅油添加到一部分筛分的蔗 糖上并进行筛分。
3)将步骤(1)和(2)的成分掺和，并将如此获得的混合物填充在 有盖的白色半透明HDPE瓶中，并进行密封。
实施例5-利福昔明-胡椒碱片剂
过程
1)将利福昔明、胡椒碱、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠 过筛并进行干燥混合。
2)使用顶置式搅拌器将聚山梨醇酯80溶解在一半量的二氯甲烷/ 水混合物中，直到获得澄清溶液。
3)通过在搅拌下将聚维酮溶解于剩余量的二氯甲烷/水中直至获得 澄清溶液而制备粘合剂溶液。
4)使用步骤(3)的粘合剂溶液和步骤(2)的聚山梨醇酯80溶液 进行步骤(1)的成分的造粒。
5)将颗粒干燥并分级，然后与羟丙甲纤维素、二氧化硅、滑石掺和， 然后用硬脂酸镁润滑。
6)然后将润滑的颗粒压制成片剂并包衣。
制备和测试方法
I)材料
地高辛(已知的P-gp底物)、利福昔明(CC74258)、HBSS缓冲液、 MES水合物、HEPES粉末、胎牛血清(FBS)、最小基础培养基(MEM)、 荧光黄、胡椒碱(P-gp抑制剂)、可比司他(Cobicistat)(P-gp抑制剂)。
方法
1)Caco-2细胞培养
在具有10％血清的MEM培养基中培养Caco-2细胞，并以75000细 胞/mL的密度接种，并在37℃、5％CO2下在24孔trans-well板中培养21 天。使用跨上皮电阻(TEER)间歇地检查单层完整性(第0-21天)。采 用如下药物处理细胞：
2)用于研究胡椒碱(P-gp抑制剂)对渗透性的影响的双向测定(A-B 和B-A)
平板设计
表1
测定方案
对于A-B，根据平板设置将400μL样品一式两份地添加到顶侧的孔 中，基侧孔中具有800μL HBSS pH7.4。在第60、90和120分钟从基侧 收集样品。从顶侧收集第0和120分钟时的质量平衡样品。
对于B-A，将800μL的相应稀释液一式两份添加到基侧，顶侧孔中 具有400μL HBSSpH7.4。在第60、90和120分钟从顶侧收集样品。从 基侧收集第0和120分钟时的质量平衡样品。在LCMS-MS上分析样品。
在实验结束时，使用荧光黄检查单层完整性，通过用100μg/ml萤光 素孵育细胞来计算荧光黄的％外排(rejection)。
3)数据分析：
按照如下计算Papp：
以单位/秒计的表观渗透性(Papp)可以通过使用以下等式来计算，
对于单点法：
Papp＝(V/(T*A))*(C0/Ct)
对于多点法：
Papp＝(dQ/dt)/(A*C0)
％质量平衡＝100-[CR120*VR+CD120*VD/C0*VD]
对于荧光黄，
％荧光黄通过＝[RFU(试验)–RFU(空白)/RFU(均衡)–RFU(空白)]*100
渗透率分类：
表2
渗透性 Papp(nm/s)
低 <50
中 50-200
高 >200
流出比＝Papp B-A/Papp A-B
流出比≥2表示药物是P-gp底物
结果
双向测定(图1)
表3
结论
利福昔明是已知的P-gp底物。利福昔明是高渗透性药物，并且胡椒 碱不影响利福昔明通过caco-2单层的渗透性。因此，可以得出结论，胡 椒碱的使用降低了流出比，这转而会增加其生物利用度。
动物研究
该研究的目的检查在施用单次口服剂量后胡椒碱对利福昔明的生物 利用度的影响
研究设计
表4
组 治疗(剂量-mg/kg) 剂量体积(mL/kg) ROA 制剂强度(mg/mL)
G1 利福昔明(56) 5(媒介物)+5 PO 11.2(R)
G2 胡椒碱(2)+利福昔明(56) 5+5 PO 0.4(P)+11.2(R)
生物分析
使用用于定量大鼠血浆样品中的替诺福韦的适用的(fit-for-purpose) LC-MS/MS方法进行生物分析。该方法的校准曲线(CC)由9个非零校 准标准以及双空白和零标准样本组成。将研究样品与三组质量控制样本 (18个QC样本；低、中和高QC样本)一同分析。
药代动力学分析
血浆药代动力学参数使用Phoenix软件(版本6.3)的非房室分析工 具来计算，并由各组中的各个动物来确定。从静脉注射组计算峰值血浆 浓度(Cmax)、达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)、血浆浓度-时间曲线 下面积(AUC0-t和AUCinf)、AUC Extra(％)、消除半衰期(T1/2)、 消除率(CL)、分布体积Vd(L/kg)和平均停留时间(MRT)。从口服 组计算峰值血浆浓度(Cmax)、达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)、AUC0-t 和AUCinf、AUC Extra(％)、平均停留时间(MRT)和绝对口服生物利 用度(F)。
结果
表5
结论
当与胡椒碱一起施用时，利福昔明的Cmax从23.4ng/ml增加到 41.8ng/ml。另外，当利福昔明与胡椒碱一起给药时，AUC从170±121 增加到200±57。当与胡椒碱一起施用时，利福昔明的相对生物利用度是 189％。胡椒碱显著提高利福昔明的生物利用度。
所附权利要求的组合物和方法在范围上不受本文所述的具体组合物 和方法的限制，这些具体组合物和方法旨在说明权利要求的一些方面， 并且在功能上等同的任何组合物和方法旨在落入权利要求的范围内。除 了本文所示和所述的那些之外，对所述组合物和方法的各种修改旨在落 入所附权利要求的范围内。此外，虽然仅具体描述了本文公开的某些代 表性组合物和方法步骤，但是所述组合物和方法步骤的其他组合也旨在 落入所附权利要求的范围内，即使没有具体叙述。因此，可以在本文中 明确地提及步骤、元素、组分或成分的组合，然而，步骤、元素、组分 或成分的其它组合也包括在内，即使没有明确说明。如本文中所使用的 术语“包含”和其变体与术语“包括”和其变体同义地使用，并且是开放式非限制性术语。虽然本文中已经使用术语“包含”和“包含”来描述各种实 施例，但是术语“基本上由……组成”和“由……组成”可以用于替代“包含” 和“包括”以提供本发明的更具体实施方案，并且也被公开。除了在实施 例中，或者除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表示成分的 量、反应条件等的所有数字应被理解为至少并且不试图将等同原则的应 用限制到权利要求的范围，应根据有效数字的数量和普通舍入方法来解 释。
本公开中引用的所有专利和非专利出版物被并入本文，如同那些专 利和非专利出版物中的每一个通过引用以其整体并入本文一样。此外， 尽管已经参考特定实施例和实施方案描述了本文的公开内容，但是应当 理解，这些实施例和实施方案仅仅说明本公开的原理和应用。因此，应 当理解，在不脱离由以下权利要求限定的本公开的精神和范围的情况下， 可以对示例性实施方案做出许多修改，并且可以设计其它布置。
对于本领域技术人员会显而易见的是，在不脱离本文的教导的精神 或范围的情况下，可以对本文所述的各种实施方案进行各种修改和变型。 因此，各种实施方案旨在涵盖在本教导的范围内的各种实施方案的其他 修改和变型。

Claims (14)

1.药物组合物，其包含治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种生物碱包括胡椒碱、四氢胡椒碱、顺式-胡椒碱、反式-胡椒碱、顺式-反式胡椒碱、反式,顺式-胡椒碱、顺式,顺式-胡椒碱、反式,反式-胡椒碱或其组合。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物中的利福昔明为约5mg至约1000mg。
4.权利要求2药物组合物，其中所述组合物中的胡椒碱为约0.5mg至约400mg。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种利福昔明；治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂或其任何组合。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述组合物是片剂、微片、颗粒、撒剂、胶囊、囊剂、粉末、丸粒、崩解片剂、可分散片剂、溶液、混悬剂、乳剂、冻干粉的形式或者药盒的形式。
7.权利要求5的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗全身性感染以及结肠疾病。
8.治疗需要此类治疗的患者的全身性感染以及结肠疾病的方法，所述方法包括：施用药物组合物，所述药物组合物包含(i)治疗有效量的利福昔明；(ii)治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物；和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、调味剂或其任何组合。
9.权利要求8的方法，其中所述疾病是由艰难梭菌(Clostridium difficile)感染以及由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染引起的。
10.制备提高利福昔明的生物利用度的药物组合物的方法，所述方法包括：将治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以制备所述药物组合物。
11.权利要求10的方法，其中所述至少一种生物碱包括胡椒碱、四氢胡椒碱、顺式-胡椒碱、反式-胡椒碱、顺式-反式胡椒碱、反式,顺式-胡椒碱、顺式,顺式-胡椒碱、反式,反式-胡椒碱或其组合。
12.用于治疗由艰难梭菌感染以及由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染引起的疾病的药盒，所述药盒包含治疗有效量的利福昔明和治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物，其中所述利福昔明在与所述至少一种生物碱或其衍生物分开的组合物中。
13.提高利福昔明的生物利用度的方法，所述方法包括：提供治疗有效量的利福昔明和提供治疗有效量的至少一种生物碱或其衍生物。
14.权利要求13的方法，其中(i)所述利福昔明在第一组合物中并且所述至少一种生物碱或其衍生物在第二组合物中；或者(ii)利福昔明和所述至少一种生物碱或其衍生物组合在同一组合物中。
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