CN103732212A - 包含利福昔明的药物组合物、其制备方法及其在治疗阴道感染中的应用 - Google Patents

包含利福昔明的药物组合物、其制备方法及其在治疗阴道感染中的应用 Download PDF

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Abstract

概括而言，本发明涉及有效治疗阴道感染、特别是细菌性阴道病的包含利福昔明的药物组合物。包含利福昔明颗粒的药物组合物的特征在于它们在阴道中以受控方式释放利福昔明。本发明还涉及利福昔明药物组合物的制备方法及其在治疗阴道感染中的应用。还提供了在从疾病中恢复和预防任何可能的复发中有用和有效的治疗有效剂量和治疗过程。

Description

包含利福昔明的药物组合物、其制备方法及其在治疗阴道感染中的应用
说明书
发明目的
本发明涉及包含利福昔明颗粒与可药用赋形剂的组合物，其特征在于该组合物具有控释特性。本发明还描述了其制备方法及其在治疗阴道感染、特别是细菌性阴道病中的应用。此外，本发明还描述了在从疾病中恢复和预防任何可能的复发中有用和有效的利福昔明剂量。
发明背景
利福昔明(INN；参见The Merck Index,第XIII版,8304,CAS编号80621-81-4)，IUPAC命名(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(桥氧十五碳-(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃(4,5-e)吡啶并(1,2,-a)苯并咪唑-1,15(2H)-二酮,25-乙酸酯)，是一种属于利福平类的半合成抗生素药物，更确切地说是IT1154655中描述的吡啶并-咪唑并-利福霉素，而EP 0161534描述了以利福霉素O(The Merck Index,第XIII版,8301)为原料的生产方法。
US 7,045,620、EP 1557421B1、EP 1676847B1、EP 1676848B1、WO2005/044823、WO2006/094662描述了利福昔明的α、β、γ、δ和ε晶形。WO2008/155728、US2009/312357和US2008/008253描述了获得无定形形式的方法。
WO2009/108730描述了称作ζ、eta、α-干、ι、β-1、β-2和ε-干的利福昔明多晶型形式。
WO2011/153444描述了多晶型形式κ和θ，WO 2011/156897描述了称作APO-1和APO-2的多晶型形式。
Viscomi G.等人在Cryst.Eng Comm.,2008,101074-1081(2008)中描述了多晶型形式α、β、γ、δ和ε以及得到它们的方法和它们的化学-物理性质和生物学性质。
利福昔明是有效对抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的抗生素药物，其特征在于在通过口服途经给药时全身吸收低，可忽略不计，如Descombe J.J.等人在Int.J.Clin.Pharmacol.Res.,14(2),51-56,(1994)中所述；已知其具有对抗例如引起如下疾病的位于胃肠道中的细菌的抗菌活性：肠道感染、腹泻和肠易激惹综合征(IBS)，还已知小肠中的细菌生长或“小肠细菌过度生长”(SIBO)与节段性回肠炎(CD)、胰腺功能不全、肠炎、纤维肌痛相关。
由于这一特性，利福昔明在感染性和炎性肠病(既可以是急性期也可以是慢性期)的治疗中发挥相关作用。
利福昔明的不同形式与不同的全身吸收水平相关。目前，利福昔明被批准用于治疗其病因部分或完全地与革兰氏阳性和革兰氏阴性肠道细菌相关的急性和慢性病理学情况，例如肠微生物丛平衡改变导致的腹泻综合征，例如夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎。利福昔明可用于胃肠道手术的感染性并发症的术前和术后预防、作为高氨血症治疗中的佐剂和用于降低肝性脑病急性发作的风险。
利福昔明还可用于治疗“多动腿综合征”；用于在肝功能不全患者中预防特发性细菌性腹膜炎和用于因长期应用质子泵抑制剂诱发的感染。
此外，利福昔明难以全身吸收这一事实对上述应用而言是有利的，因为利福昔明是无毒性的、甚至在高剂量下也如此并且减少了不期望的副作用的发生率，例如抗生素抗性菌株的筛选和可能的药理学相互作用的风险。
利福昔明的特性使得它成为可用于局部治疗的化合物，例如可用于治疗阴道感染如细菌性阴道病的那些化合物。
细菌性阴道病是极其频繁的病理学情况，它占所有阴道感染的40-50%。当有症状且无并发症时，细菌性阴道病的特征是与炎性临床现象(阴道病)无关的恶臭性阴道排泄物并且归因于阴道生态系统的改变。
健康女性的正常阴道菌群由于普遍存在乳杆菌(Lactobacilli)、特别是卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)和加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)而产生过氧化氢和维持酸性阴道pH，由此抑制大部分致病性微生物的生长。
在细菌性阴道病中，乳杆菌属细菌被过度生长、甚至高于正常值千倍的兼性厌氧菌和需氧菌替代，其主要代表是：阴道加德那菌(Gardnerellavaginalis)(其存在于几乎所有的受细菌性阴道病侵害的女性中)；人型支原体(Mycoplasma hominis)；革兰氏阴性厌氧细菌，例如拟杆菌属(Bacteroides)和普雷沃菌属(Prevotella)；厌氧菌，例如消化链球菌属(Peptostreptococcus)；革兰氏阳性厌氧菌，例如动弯杆菌属(Mobiluncus)，其存在于50%的病例中；和革兰氏阳性菌，例如阴道奇异菌(Atopobium vaginale)，其存在于95%的细菌性阴道病病例中。
造成疾病发作的因素主要在具有低的社会经济水平的育龄女性中形成，她们属于黑色人种，定期使用阴道灌洗、吸烟并且与数个不同配偶发生性行为。另一方面，服用雌孕激素药物(estroprogestinic drugs)显示发挥保护作用。同样，激素组分显示牵涉在其病因病理机制中，因为这种病理学情况主要在育龄女性中发现。
细菌性阴道病可以涉及数种严重的妇产科并发症，例如：盆腔炎性疾病，不孕和异位妊娠的常见原因；妇产科手术后的手术创伤感染；妊娠女性的胎膜早破；早产分娩和流产。
此外，尽管不视为是性传播疾病，但是对非妊娠女性和妊娠女性而言细菌性阴道病与性传播大流行病、包括HIV病毒感染的感染风险增加相关。在后面这些情况中，还确定了HIV病毒从母亲转播给胎儿的风险增加。
细菌性阴道病的诊断可以基于临床标准和/或微生物学标准。
根据如Amsel R.等人在Am.J.Med.1983；74(1)：14-22中所述的Amsel临床标准进行临床诊断。当报道了如下4种症状中的至少3种时，诊断为阳性：1)阴道排泄物均匀且粘附于阴道壁；2)胺实验阳性(将10%氢氧化钾加入阴道排泄物中后发生“腥臭气味”)；3)阴道pH高于4.5；和4)线索细胞的量大于20%(包涂细菌的磷状上皮阴道细胞，通过新鲜显微镜检查鉴定)。
微生物学诊断基于Nugent评分的计算，其包括通过革兰氏染色法对阴道排泄物进行显微镜检查。确定3种不同阴道细菌种类的存在和量。具体而言，如果乳杆菌浓度高，则得到低评分；如果确定存在加德那菌属(Gardnerella)和拟杆菌属(Bacteroidi)，则评分增加；如果确定还存在动弯杆菌属，则评分甚至更高。所得评分在0-3之间表示健康女性的阴道菌群，评分在4-6之间表示阴道菌群开始改变，评分在7-10之间表示确定诊断为细菌性阴道病，如Nugent RP等人在J.Clin.Microbiol.1991,29(2),297-301中所述。
此外，在近年来，已经研发了另外的诊断分子技术，例如PCR-DGGE和实时PCR，其基于RNA序列分析和允许鉴定阴道生态系统的微生物组成，如Zhou X等人在Microbiol.2004,150(Pt8)2565-2573和Appl.Environ.Microbiol.2004,70(6),3575-3581中所述。因此，这些技术可以直接用于确定致病病原体的存在和用于从定量观点出发来验证治疗对它们的作用。
尽管尚未完全了解细菌性阴道病病因学，但是治疗的目的在于引起临床和微生物学恢复以及当可能时避免感染复发。因此，理想的治疗应当有效地减少病原体种类，同时还应当促进乳杆菌属保护性种类的恢复和增殖，目的在于预防可能的疾病复发。
Center of Disease Control(CDC),2010,59,NoRR-12的指南指出，受细菌性阴道病侵害的有症状和非妊娠的所有女性应当用抗生素疗法治疗。
在此方面，CDC推荐抗生素治疗作为首选治疗方法，例如：甲硝唑，口服片剂500mg，每天2次，持续7天；或甲硝唑，阴道凝胶0.75%，涂药器(5g)，每天1次，持续5天；或克林霉素，阴道霜2%，涂药器(5g)，每天1次，持续7天。
通过全身途经(口服)或局部途经(阴道)施用的甲硝唑和克林霉素均有效地治疗细菌性阴道病。但是，如Simoes JA等人在Infect.Dis.Obstet.Gynecol.2001,9(1),41-45中所述的两种活性成分对乳杆菌属保护性菌群的抑制作用限制了其在预防复发中的效力。
此外，上述提到的抗生素均伴有全身副作用，其中一些是特别相关的，例如甲硝唑的神经学反应或克林霉素的假膜性结肠炎，甚至当通过阴道途经施用时也是如此。
而且，如果反复施用的话，甲硝唑和克林霉素均可以不仅在阴道水平上、而且可以在全身水平上引起微生物抗性，因为它们是全身吸收的、甚至在阴道施用后也是全身吸收的。
EP 0547294描述了含有50-500mg量的利福昔明的组合物，该量被指出可用于治疗由对利福昔明敏感的微生物导致的阴道感染。具体而言，EP0547294描述了采用含有200mg利福昔明的利福昔明阴道泡沫剂和霜剂制剂进行的临床试验，指出泡沫剂的效力与霜剂相比更高。该文献还描述了用于治疗细菌性阴道病的胶囊剂、卵形剂(ovules)和片剂形式的含有利福昔明的组合物，并且还描述了利福昔明对抗常存在于阴道排泄物中的细菌的抗菌作用。EP 0547294的表1记载，利福昔明对致病菌如阴道加德那菌、Bacteroides bivious-disiens、动弯杆菌属并且还对非致病菌如乳杆菌发挥重要的抗菌活性。
乳杆菌(其存在对于维持健康阴道环境是有益的)的抑制必然被视为是有关治疗效力方面的有害事件。实际上，正如已经指出的那样，由乳杆菌产生的酸性环境是预防致病菌定植的必要条件。
EP 0547292的表1还显示：利福昔明对乳杆菌的抑制作用(MIC50和MIC90)等于或甚至高于其对致病菌如阴道加德那菌、动弯杆菌属、Bacteroides bivious-disiens的抑制作用。因此，当通过阴道途经施用时，利福昔明对全部细菌菌群、包括乳杆菌具有无差别的作用。
Debbia A.等人在J.Chemother.20,(2),186-194,2008中记载：利福昔明显示出时间依赖性细菌活性，因此，需要新的利福昔明药物组合物，其有效地治疗阴道感染，提供可用于治疗阴道感染如细菌性阴道病的适当的利福昔明暴露时期段和利福昔明局部浓度，并且不降低乳杆菌浓度，这对于预防阴道感染复发而言是重要的。而且，重要的是，所述组合物提供的利福昔明浓度是有效的，而不需要高剂量利福昔明。
考虑到利福昔明的浓郁颜色，同样重要的是，含有利福昔明的组合物受到患者的良好接受而不引起有色的排放，并且组合物优选是固体剂型。
同样重要的是，药物组合物将有效地根除疾病(阴道感染)和当与EP0547294中所述相比时以较短的治疗期和减少的利福昔明总施用量减少了复发数。
目前令人意外地实现的本发明的目的是固体药物组合物、特别是阴道片剂形式、特别是通过将利福昔明颗粒与颗粒外赋形剂压制所形成的片剂。
利福昔明颗粒的特征是利福昔明颗粒含有选自稀释剂、粘合剂和润滑剂的可药用赋形剂，其中至少存在粘合剂。颗粒外赋形剂的特征是颗粒外赋形剂包含至少一种崩解剂和任选的选自粘合剂、稀释剂和润滑剂的其它颗粒外赋形剂。本发明的药物组合物的特征是它们在短时间内释放颗粒中所包含的利福昔明，甚至在具有减少的水量的环境中、例如具有在阴道中生理学上存在的那些的环境中亦如此。该组合物足以使颗粒在阴道中崩解并提供有效治疗阴道感染的量的利福昔明。
可以用本领域已知的不同的利福昔明多晶形物制备所述新组合物，其可用于治疗细菌性阴道病和预防该疾病复发。
特别地，所述新组合物不减少阴道菌群中天然存在的乳杆菌浓度，而是出人意料地有利于其在治疗过程中增加。
作为本发明的目的的组合物提供了以低于200mg/天的剂量、以少于1周的治疗过程可用于治疗阴道感染、特别是细菌性阴道病，并且与本领域专家可获得的文献中和临床惯例中所报道的那些相比以较低的利福昔明量和历经较短的治疗过程提供了恢复，由此以比专利EP 0547294中提到的那些大约低10倍的利福昔明总施用量获得了疾病的恢复。特别地，本发明提供了可用于得到完全恢复的有效剂量和治疗过程，特别是与安慰剂相比。
如果与安慰剂相比的话，作为本发明的目的的包含利福昔明的药物组合物可以以低于200mg/天的浓度和短于1周的治疗过程有效地治疗阴道感染和特别是细菌性阴道病。
除剂量外，本发明还选择了可用于得到完全恢复的治疗过程。
所发现的组合物显示是可接受的、良好耐受的并且避免了副作用。
发明概述
本文所述的示例性实施方案通过提供可有效治疗阴道感染、特别是细菌性阴道病的包含利福昔明的药物组合物克服了常规利福昔明组合物的上述缺陷。
本发明的一个方面是如下的药物组合物，其包含：利福昔明颗粒，该颗粒具有低于500mg、例如低于200mg、优选2.5-100mg、例如12.5mg、25mg、50mg和100mg的利福昔明；和包括至少一种崩解剂在内的一种或多种颗粒外赋形剂；其中所述药物组合物具有对抗阴道致病细菌的选择性杀菌活性。本发明的另一方面是如下的药物组合物，其特征是具有在治疗过程后维持或增加乳杆菌的量的选择性抗菌作用。
药物组合物可以含有至少一种颗粒外崩解剂，其存在量优选占药物组合物重量的2-20%。
药物组合物可以是控释制剂，并且可以是阴道片剂或卵形剂形式。优选地，药物组合物是阴道片剂的形式。阴道片剂可以具有少于5分钟、优选少于2分钟的崩解时间。
目前还描述了用于i)治疗阴道感染(例如细菌性阴道病)和ii)预防阴道感染(例如细菌性阴道病)复发的方法，该方法包括经阴道施用治疗有效量的所述药物组合物，其中治疗有效量选择性地减少了阴道致病细菌的量，同时在治疗过程中维持或增加了乳杆菌的量。在目前公开的方法的一个方面，乳杆菌的量在治疗过程中增加。
在一项实施方案中，治疗有效量可以是低于500mg、优选200mg、例如低于100mg的利福昔明日剂量。优选地，利福昔明日剂量为100mg、50mg或25mg。
治疗过程优选是10天或以下、例如1周或以下。在治疗过程中施用的利福昔明的量可以为700mg或以下的利福昔明、例如500mg或以下的利福昔明。
利福昔明的治疗有效量可以为12.5或25mg/天，其中治疗过程为5天。或者，在另一项实施方案中，利福昔明的每日治疗有效量可以为100mg，并且其中治疗过程为2天。
在一项实施方案中，本发明的治疗阴道感染的方法使得Nugent评分在治疗过程后减少了3点或更多点。
目前还描述了药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：通过将利福昔明和一种或多种颗粒内赋形剂的混合物干法制粒形成利福昔明颗粒，通过将利福昔明颗粒与包括至少一种崩解剂在内的一种或多种颗粒外赋形剂首先混合、然后压制而形成片剂。在优选的实施方案中，通过使用所公开的方法，在干法制粒步骤之前的利福昔明形式和在干法制粒步骤之后的利福昔明形式是相同的形式。
发明说明
本发明描述了固体形式、特别是片剂形式的药物组合物，其包含低于200mg的利福昔明，其特征在于它们以受控方式释放利福昔明，提供了对抗致病细菌的选择性杀菌活性。
本发明的药物组合物的特征是它们包含利福昔明颗粒和/或微粒以及包含颗粒外赋形剂。利福昔明颗粒包含选自稀释剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种的赋形剂；颗粒外赋形剂包含粘合剂、稀释剂、润滑剂中的一种或多种和崩解剂。
固体形式、特别是片剂形式的药物组合物提供了快速崩解，例如少于5分钟，并且能够甚至在少量水性液体的存在下、例如阴道粘膜层上释放利福昔明颗粒。
在一项实施方案中，药物组合物包含利福昔明颗粒和/或微粒，所述颗粒和/或微粒包含低于200mg的利福昔明、优选低于100mg的利福昔明。新组合物还包含一种或多种颗粒内赋形剂和包括至少一种崩解剂在内的一种或多种颗粒外赋形剂。颗粒内赋形剂选自稀释剂、粘合剂、润滑剂及其混合物。颗粒外赋形剂包括至少一种崩解剂和任选的选自粘合剂、稀释剂、润滑剂及其混合物的另外的颗粒外赋形剂。
包含利福昔明的颗粒的特征是它们包含相对于颗粒重量而言1-80%(w/w)的量的利福昔明、0.5-20%(w/w)的量的一种或多种粘合剂、30-90%(w/w)的量的一种或多种稀释剂、0.1-5%的量的一种或多种润滑剂。
根据本发明的优选的实施方案，利福昔明颗粒包含相对于颗粒重量而言5-30%(w/w)的量的利福昔明、1-10%(w/w)的量的一种或多种粘合剂、50-90%(w/w)的量的一种或多种稀释剂和0.5-4%的量的一种或多种润滑剂。
适于制备利福昔明颗粒的稀释剂优选选自纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸钙、淀粉、白陶土、二水合硫酸钙、碳酸钙、无水或水合乳糖、蔗糖、甘露醇、多糖、葡聚糖、木糖葡聚糖及其混合物。
适于制备利福昔明颗粒的粘合剂优选选自玉米淀粉、预胶化淀粉、阿拉伯胶、乳糖、麦芽糖糊精、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(共聚维酮)、蔗糖及其混合物。
适于制备利福昔明颗粒的润滑剂选自二山萮酸甘油酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁、铝、硬脂酰醇富马酸钠、氢化油、植物油、棕榈酸、醇、淀粉、矿物油、聚乙二醇、月桂硫酸钠、滑石粉、甘油酯、苯甲酸钠及其混合物。
根据本发明的优选的实施方案，粘合剂选自共聚维酮和玉米淀粉。更优选地，粘合剂是共聚维酮。
根据本发明的优选的实施方案，稀释剂选自一水合乳糖或无水乳糖、纤维素和微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。更优选地，稀释剂是一水合乳糖或无水乳糖。
根据本发明的优选的实施方案，润滑剂选自硬脂酸镁和二山萮酸甘油酯。更优选地，润滑剂是硬脂酸镁。
通过干法制粒方法制备利福昔明颗粒，其中将利福昔明与所选的赋形剂(颗粒内赋形剂)以上文提到的量混合，然后将它们整体混合，获得均匀混合物。然后将混合物放入压制器中用于得到颗粒。
然后将利福昔明颗粒进行进一步加工和与包括至少一种所公开的崩解剂在内的颗粒外赋形剂混合。
另外的颗粒外赋形剂选自粘合剂、稀释剂和润滑剂及其组合。
根据优选的实施方案，粘合剂选自共聚维酮、预胶化淀粉和玉米淀粉；稀释剂选自乳糖、纤维素、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁和二山萮酸甘油酯。
适于制备本发明的组合物的崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PPPV或交聚维酮)、羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)、交联羧甲基纤维素(交联羧甲纤维素钠)、碱金属和碱土金属硅酸盐(例如硅酸钙)及其混合物。
优选地，颗粒外崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、碱金属硅酸盐及其混合物。
更优选地，颗粒外崩解剂选自交聚维酮、硅酸钙及其混合物。特别地和在优选的实施方案中，崩解剂是交聚维酮和硅酸钙的混合物。
根据本发明的优选的实施方案，固体药物组合物、优选片剂形式的固体药物组合物可以含有：10-85%(w/w)的量的利福昔明颗粒；崩解剂或其混合物，其中总量为2-20%(w/w)，独立于它们的相关比率；0.5-5.0%(w/w)的量的粘合剂和0.1-10.0%(w/w)的量的润滑剂，就如表1中报道的最终组合物而言。
表1
组分 重量百分比(%)
利福昔明颗粒 10-85%
润滑剂 0.1-10%
粘合剂 0.5-5%
稀释剂 10-80%
崩解剂 2-20%
根据本发明的优选的实施方案，颗粒外稀释剂选自无水乳糖或一水合乳糖、玉米淀粉和(微)结晶纤维素；颗粒外润滑剂是硬脂酸镁，粘合剂选自预胶化淀粉和共聚维酮、羟丙基甲基纤维素，颗粒外崩解剂选自交聚维酮、预胶化淀粉和硅酸钙及其混合物。
根据本发明的更优选的实施方案，颗粒外稀释剂选自无水乳糖或一水合乳糖；颗粒外粘合剂选自共聚维酮和预胶化淀粉，颗粒外润滑剂是硬脂酸镁；颗粒外崩解剂选自交聚维酮、硅酸钙、预胶化淀粉和羟乙酸淀粉。
根据更优选的实施方案，表2报道了包含利福昔明的片剂组合物。
表2
组分 重量百分比(%)
利福昔明颗粒 20-60%
硬脂酸镁 0.1-10%
共聚维酮 0.5-4%
乳糖 10-80%
交聚维酮和硅酸钙 2-20%
片剂组合物还可以包含包衣层如成膜剂包衣层。
片剂形式的固体组合物可以含有2.5-500mg、优选2.5-100mg、更优选10-50mg的量的利福昔明。
片剂形式的固体组合物还可以含有优选10-100mg、10-50mg和10-25mg、更优选25-100mg和25-50mg、最优选25mg的量的利福昔明。
本发明的组合物可以任选地还含有生物粘附剂、防腐剂、缓冲剂、抗菌剂和香料。
当存在生物粘附剂时，组合物可以具有生物粘附性质，这意味着利福昔明颗粒可以粘附在阴道粘膜层上。
可以包括在微粒中的聚合物和寡聚物或其混合物的实例有果胶、玉米胶蛋白、酪蛋白、明胶、清蛋白、胶原蛋白、壳聚糖(kitosan)、寡糖和多糖如纤维素、葡聚糖、来自罗望子种子的多糖、黄原胶、阿拉伯胶、透明质酸、藻酸、藻酸钠。
当生物粘附剂是合成聚合物时，该聚合物选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷(polyalkylenes)、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚氨酯、聚苯乙烯、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物、聚交酯(polyactides)、聚巴比妥酸、聚酐、聚原酸酯及其混合物。其它有用的聚合物是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、羧甲基纤维素、三乙酸纤维素、硫酸纤维素钠盐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁基酯、聚(丙烯酸十八烷基酯)、聚丙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸乙酯、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯苯酚及其混合物。
可用于得到生物粘附性的另一组聚合物是具有包含至少一个键合的疏水基团的支化基团的聚合物，其中疏水基团通常是非极性基团。这类疏水基团的非限制性实例包括烷基、链烯基和炔基。优选地，对疏水基团进行选择以增加聚合物的生物粘附性。其它聚合物的特征是带有至少一个亲水基团的疏水分支，例如羧酸、磺酸和膦酸、天然和带正电荷的胺、酰胺和亚胺，其中亲水基团使得它们增加了聚合物的生物粘附性。
通过干法制粒方法得到利福昔明颗粒，该方法允许维持起始的利福昔明结晶形式或无定形形式而没有任何如文献中所述的在水或有机溶剂的存在下发生的多晶型转变。
用于获得组合物的优选方法保持了所选的多晶型物，因为在本领域已知，利福昔明多晶型物形式具有不同的溶解性和给出至少两个数量级差异的血浆吸收。
术语“利福昔明”意欲是广义的，不仅包括“利福昔明”，而且还包括其可药用盐、溶剂合物、水合物、衍生的对映异构体、多晶型物、无定形形式、共结晶和可药用复合物，但不限于此。
作为本发明的目的的药物组合物中所包含的利福昔明优选是难溶形式，此时将其用于治疗细菌性阴道病以在没有全身吸收的情况下局部起效。这在全身水平上避免了抗生素抗性细菌株的潜在选择风险，后者即使在低血浆浓度下也可以发生。
通过选择以具有不同溶出和吸收为特征的不同的利福昔明多晶型物或其混合物，能够制备用于治疗阴道感染、更特别是用于不同感染状态的组合物、特别是片剂形式的组合物。
然后将利福昔明颗粒与包含如表1中所述的颗粒外赋形剂的混合物混合；在本领域已知用于获得片剂的压片机中将混合物进行压制，优选用成膜剂包衣料进行包衣。
片剂形式的药物组合物中存在的颗粒外组分连同利福昔明颗粒以本发明中所述的量允许了利福昔明的控释。
利福昔明颗粒从片剂中释放出，甚至在液体水量减少的环境、例如在阴道中存在的生理学环境中亦如此。片剂在阴道腔中释放的利福昔明颗粒在阴道粘膜层发挥局部作用达适当的时间段，这归因于片剂崩解速率快和颗粒溶出速率降低的组合作用。
本发明还描述了利福昔明药物组合物在治疗阴道感染、例如特别是细菌性阴道病中的应用。
本发明还提供了通过施用所述新组合物来治疗细菌感染的方法和预防细菌感染复发的方法。具体而言，当用所公开的治疗方法进行施用时，作为本发明的目的的药物组合物不降低乳杆菌浓度，这对于维持阴道生态环境是必需的，并且可用于预防复发感染、例如就本领域已知的组合物而言所报道的那些。
本发明的固体药物组合物可以以低于500mg、优选低于200mg、更优选低于100mg的利福昔明日剂量和低于700mg、更优选低于500mg的利福昔明总施用量在治疗学上有效地治疗细菌感染，与安慰剂相比获得了完全恢复和预防复发。
特别地，如Nugent评分和Amsel标准的减少所证实的那样，通过施用低于500mg、优选低于200mg、更优选低于100mg、例如100mg、50mg、25mg、12.5mg或2.5mg的治疗学上有效的日剂量，片剂形式的包含利福昔明的组合物有效地治疗了细菌感染，与安慰剂对比，治疗时间少于10天、特别是少于1周。
片剂组合物可以每日施用1次或数次，优选每日1次。
所述药物组合物的特征是它们发挥选择性的抗菌作用，优选对抗致病细菌，而不是对抗乳杆菌。
与安慰剂相比，包含低于500mg、特别是低于200mg、更特别是低于100mg的量的利福昔明的片剂形式的组合物增加了乳杆菌浓度并保持乳杆菌浓度甚至在治疗过程结束后也是高的。
本发明的另一个方面提供了可用于治疗阴道感染、用于在细菌感染患者中即获得恢复、又预防复发的组合物和治疗过程。
特别地，所述组合物在治疗结束时维持从疾病中恢复达30天以上的时间段，所述治疗包括低于200mg、优选低于100mg的日施用剂量达少于1周的施用时间。
包含12.5mg-100mg的量的利福昔明的新药物组合物的另一个具体方面是可用于治疗阴道感染且治疗时间短于1周。更具体地，含有25mg利福昔明且治疗时间为5天的组合物被证明可特别用于治疗细菌感染。
根据Nugent评分和Amsel标准，用包含25mg利福昔明的组合物进行治疗的、每日1次接受片剂达5天的患者显示出较高的恢复率(在治疗过程结束时显示恢复的患者百分比)，其高于安慰剂治疗的患者所显示的恢复率。
具体而言，如表18所报道的那样，与用100mg利福昔明治疗5天的患者的约25.9%的恢复率、用100mg/天治疗2天的患者的约36%的恢复率和用安慰剂治疗的患者的约19.2%的恢复率相比，用包含25mg利福昔明的组合物治疗5天的患者显示出较高的恢复率，即48%。
更具体而言，根据Nugent评分，用包含25mg利福昔明的组合物治疗的患者显示出较高的恢复率，其高于其它治疗组获得的恢复率。具体而言，与用100mg利福昔明治疗5天的患者的约25%的恢复率、治疗2天的患者的约36%的恢复率和用安慰剂治疗的患者的约19%的恢复率相比，恢复率较高，为47%。
本发明的另一方面通过如下事实给出：与安慰剂治疗的患者相比，阴道片剂形式的包含利福昔明的组合物在所有经治疗的患者中导致Nugent评分降低3点。
具体而言，Nugent评分降低3点如下获得：与安慰剂治疗的患者的约18%的百分比相比，用包含25mg利福昔明的阴道片剂组合物治疗5天的患者组中百分比高于约65%；用包含100mg利福昔明的组合物治疗5天的患者中百分比高于50%；用包含100mg利福昔明的片剂组合物治疗2天的患者组中百分比高于30%。
此外和特别地，与安慰剂治疗的患者的约0%的百分比相比，包含25mg利福昔明的阴道片剂组合物当施用于细菌性阴道病患者达5天治疗过程时在48%的受治疗患者中导致Nugent评分降低5点，在用包含100mg利福昔明治疗5天的患者中有约28%，在用10mg治疗2天的患者中有约26%。
此外和更特别地，当与其它治疗组、包括在本研究中相比时，包含25mg利福昔明的阴道片剂组合物治疗5天的治疗时间过程以更高的百分比导致Nugent评分降低8-10点。
由于所选的颗粒和颗粒外赋形剂的组合以及制备方法的性质，所述药物组合物提供了利福昔明在阴道中的控释，以便可以一天仅一个剂量施用而获得有效。
在低于200mg的日剂量、特别是100-25mg的剂量、例如100mg、50mg、25mg和12.5mg利福昔明，所述药物组合物可用于和有效地治疗患有阴道感染、特别是细菌性阴道病的患者，利福昔明治疗时间短于1周。
阴道片剂形式的包含25mg利福昔明的所述组合物的另一个方面是它们可用于治疗患有阴道感染、特别是严重的细菌性阴道病的患者，其特征在于她们具有高的Nugent评分(≥6，优选≥7或更优选≥9或者根据Amsel标准中4个因素中的3个)。
本发明的另一方面是包含浓度低于200mg、特别是100mg、50mg、25mg和12.5mg的利福昔明的利福昔明组合物根据所公开的治疗时间在治疗治愈细菌性阴道病和预防其复发中的应用。
本发明的另一方面表示为包含利福昔明的药物组合物，其特征在于它们在施用时是良好耐受的和安全的，特别是其特征在于它们导致全身吸收降低，全身吸收降低通过血浆中测定的利福昔明水平可忽略不计而证明。
片剂形式的固体药物组合物具有即使在阴道液体量减少的情况下也能在阴道粘膜层释放利福昔明颗粒的出人意料的性质。本发明的临床试验结果显示，所述颗粒能够释放对细菌性阴道病患者而言有效的量的利福昔明，甚至对于用低剂量利福昔明和例如不长于10天、特别是不长于5天的治疗过程治疗的患者而言亦如此，并且在治疗过程结束后直到4周能够预防感染复发。
而且，特别重要的是：与安慰剂相比，包含低于200mg、特别是低于100mg的量的利福昔明的片剂组合物增加了乳杆菌浓度并保持乳杆菌浓度甚至在治疗结束后也是高的。
实施例1描述了利福昔明颗粒的制备和包含25mg利福昔明的阴道片剂的制备。该片剂通过将利福昔明颗粒与颗粒外赋形剂混合来制备。
所得片剂具有如欧洲药典7.0版第2.9.8章(参阅01/2008:20908)中所述测定的高于5Kp的硬度，并且特征在于它们具有在欧洲药典7.0版第2.9.2章(参阅01/2008:20902)中所述的条件下的约1分钟的崩解时间。
实施例2描述了100mg利福昔明片剂的制备，其中利福昔明颗粒与颗粒外赋形剂混合，其显示了片剂生产工艺的灵活性，同样当利福昔明的量是可变的而不增加最终片剂的重量时。实施例3描述了利福昔明片剂的制备，其中相对于实施例1中所用的那些采用了不同的粘合剂制备颗粒并且将它们与颗粒外赋形剂混合。
具体而言，实施例3描述了组合物的制备，其中采用不同赋形剂与实施例1和2进行了比较。
具体而言，崩解剂选自硅酸钙、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠或其混合物；粘合剂是羟丙基甲基纤维素，稀释剂是一水合乳糖。
其中颗粒外赋形剂中不存在粘合剂的该组合物7解释了混合物形成中的问题，经目测该混合物在不存在粘合剂的情况下未显示为均匀的。实施例4报道了根据欧洲药典7.0版第2.9.2章(参阅01/2008:20902)得到的按照实施例1、2和3制备的组合物1-8中的利福昔明片剂的崩解时间。崩解时间为约1分钟至10分钟之间不等，这取决于组合物中所包含的组分；不含任何崩解剂的组合物(组合物4)给出了约5分钟的崩解时间，当仅存在交聚维酮(组合物3、5和6)时，崩解时间为1’30”至5’30”。组合物3的较短崩解时间对应于其中加入了较高量交聚维酮的组合物。
组合物1、组合物2和组合物7所显示的较短崩解时间是优选的，但是组合物7对于工业化规模目前不是优选的。
组合物1和2对应于包含25和100mg的量的利福昔明的片剂，其特征在于颗粒内粘合剂是共聚维酮且颗粒外崩解剂是交聚维酮和硅酸钙的混合物。这些组合物能够在少于2分钟的时间内崩解并且在作用部位释放利福昔明。
实施例5描述了在半甘油酯、表面活性剂和木糖葡聚糖的存在下的亲脂性卵形剂的制备，其中利福昔明为50-200mg。约2小时后亲脂性卵形剂释放的利福昔明量相对于卵形剂中包含的总利福昔明为15%-25%。
实施例6描述了在2(2-乙氧基乙氧基)乙醇、Transcutol(二甘醇单乙基醚)、甘油、聚乙二醇(PEG)和木糖葡聚糖的存在下的亲水性卵形剂的制备，其中利福昔明为25-100mg。这些组合物的特征是利福昔明快速释放，所释放的利福昔明在20分钟后高于70%(w/w)。
实施例7描述了如实施例1-5中制备的片剂和阴道卵形剂形式的组合物在溶液中的释放，所述溶液具有与阴道生理条件相似的体积和温度条件。将包含25-100mg利福昔明的不同组合物进行比较，以评价利福昔明在37℃的恒温环境中的释放。通过分光光度法测定了10ml水溶液中释放的利福昔明量。所述实验显示：如实施例1中所述制备并且具有实施例2中所述组分的包含100mg利福昔明的片剂在1小时后释放低于约0.5mg的利福昔明量；包含100mg利福昔明的亲水性卵形剂在1小时后释放约8.5mg利福昔明，包含25mg利福昔明的亲水性卵形剂在1小时后释放约7mg利福昔明，包含约100mg利福昔明的亲脂性卵形剂在1小时后释放约4mg利福昔明。
实施例8描述了已经采用本发明所述的片剂形式的药物组合物进行了生物利用度研究，其中已经将通过与实施例1和4中所述相同方法制备的包含相当于12.5mg的利福昔明量的片剂和卵形剂施用于未经产的和未妊娠的雌性新西兰无特异病原体(SPF)白兔。在治疗期间，与对照组相比，未观察到局部临床指标，经治疗动物既没有对治疗的反应、也没有体重变化。
通过经验证的LC-MS/MS方法测定了血浆中的利福昔明浓度，定量下限(LLOQ)为0.5ng/ml。
实施例8的表15报道了施用阴道片剂和卵形剂后利福昔明在家兔中的药物动力学参数。仅在一些情况中，药物动力学参数略高于LLOQ。卵形剂的最大血浆浓度(Cmax)的平均值比片剂的Cmax值高约4倍，而卵形剂的血浆浓度-时间曲线下面积的值(AUC0-t最终)与片剂相比高约12倍。
这些结果显示：通过施用相同剂量的利福昔明，阴道片剂与卵形剂相比给出了较低的血浆吸收。该结果与实施例7中所示的溶出性质一致。
实施例9描述了卵形剂和片剂形式的利福昔明组合物在动物模型中的效力，其中阴道感染通过接种从患有细菌性阴道病的女性中分离的阴道加德那菌来诱发。使体重2-3kg的新西兰兔感染含有大于105的量的阴道加德那菌的盐水溶液，并且为了获得持续感染，重复接种两次或三次。最终接种后7天时，用含有1.5-12.5mg的利福昔明量的片剂和卵形剂形式的利福昔明组合物治疗动物，所述组合物的制备按照实施例1和实施例4进行，其中赋形剂比例按比例减少以获得具有不同利福昔明量的组合物。按照体表面积进行计算，1.5mg-12.5mg的利福昔明剂量分别相当于在女性中的约12.5mg和100mg的剂量。
组合物在动物中未显示任何不良事件，如表16和17中所报道的那样得以证明。所测试的片剂和卵形剂中的利福昔明剂量导致在治疗结束后7天时感染完全根除。
卵形剂和片剂组合物显示是有效的并且被动物良好耐受。然而，由于片剂的全身吸收水平低于卵形剂(如实施例8中所述)，必须考虑使用更适宜的药物制剂用于细菌性阴道病患者。
采用如实施例1和实施例2制备的包含25和100mg利福昔明的片剂进行了实施例12中所述的临床研究。
实施例10和11描述了在健康志愿者的临床研究中利福昔明片剂的全身吸收和耐受性。实施例显示：通过阴道内途经施用含有100mg利福昔明的片剂后利福昔明的血浆浓度是可忽略不计的，因为它们始终低于0.5ng/ml的仪器LLOQ。
通过在114名年龄为18-50岁的非妊娠女性中进行的临床研究测定了片剂形式的组合物在治疗细菌性阴道病中的效力，并在实施例12中进行了报道。实施例12中所述的临床研究采用如实施例1和2中所述制备的包含25和100mg利福昔明的片剂进行。
本试验的初步终点是在治疗结束后7-10天的首次控制就诊(controlvisit)(V3)时根据Nugent评分和Amsel标准评价从细菌性阴道病的恢复。
本试验的次级终点是在治疗结束后7-10天时根据Nugent评分和Amsel标准单独评价的从疾病的恢复、在治疗结束后约1个月的二次控制就诊(V4)时恢复的维持和通过分子技术实时PCR-和PCR-DGGE(聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳)评价阴道小型生物群的组成。实时PCR-是其中每种DNA样品用不同属(gender)-和/或种属-特异性的引物进行扩增的定量技术，所述引物的靶标是16S rRNA细菌基因或16S-23S rRNA区；特别地，特异性探针用于乳杆菌属(Lactobacillus gender)、阴道加德那菌、奇异菌属(Atopobium)、普雷沃菌属和韦荣氏球菌属(Veillonella)，因为在细菌性阴道病中它们代表了遭受改变的主要细菌群。另一方面，PCR-DGGE是一项定性技术，使得在本研究中采用真细菌的通用引物进行扩增。
具体而言，采用集中随机方法和双盲实验设计，将患有细菌性阴道病且同时未患有病毒、原生动物和真菌阴道感染的患者归入下述治疗组之一：
A组：患者在晚上接受按照实施例2制备的含有100mg利福昔明的利福昔明阴道片剂，每日1次，持续5天；
B组：患者在晚上接受按照实施例1制备的含有25mg利福昔明的利福昔明阴道片剂，每日1次，持续5天；
C组：患者在晚上接受按照实施例2制备的含有100mg利福昔明的利福昔明阴道片剂，每日1次，持续2天；加上在剩余的3天在晚上接受安慰剂阴道片剂，每日1次；
D组：患者在晚上接受按照实施例1制备的安慰剂片剂，其中利福昔明的量被一水合乳糖替代，每日1次，持续5天。
细菌性阴道病的诊断基于Amsel标准(4个阳性标准中有至少3个)和Nugent评分(等于或大于4)。本研究包括筛选就诊(V1)，然后是7天后的随机就诊(V2)，然后是治疗结束后7-10天时的首次控制就诊(V3)，然后是治疗结束后28-35天时的第二次和最后一次控制就诊(V4)。在V3就诊期间进行达到初步终点的评价，在V4就诊期间进行达到次级终点的评价。
表18报道了用按照实施例1和实施例2制备的组合物治疗后与用安慰剂治疗的患者相比的患者百分比值。由临床试验指出：所有用利福昔明片剂组合物治疗的患者组均显示出比用安慰剂治疗的患者组高的恢复百分比。
属于用按照实施例1制备的含有25mg利福昔明的片剂治疗5天的组的患者显示出比其它组的患者高的疾病恢复百分比。
更具体而言，属于用按照实施例1制备的含有25mg利福昔明的片剂治疗5天的组(B组)的患者显示出高于40%的恢复百分比；用含有100mg利福昔明的利福昔明片剂治疗2天(C组)的患者显示出高于30%的恢复百分比；用含有100mg利福昔明的片剂治疗5天(A组)的患者显示出高于20%的恢复百分比。安慰剂治疗组(D组)显示出仅仅约19%的恢复百分比。
表19报道了在治疗结束后7-10天时根据Amsel标准计算的患者百分比值。该结果证实：接受含有25mg利福昔明的组合物达5天的组显示出比安慰剂治疗组高的恢复百分比。
表20报道：根据Nugent评分，在V3就诊时，从疾病恢复的百分比在属于用包含25mg利福昔明的组合物治疗5天的组的患者中是较高的，B组高于其它组和安慰剂治疗组。
在描述临床研究的本实施例中，患者被进一步分为“患有细菌性阴道病复发的患者”和“患有首次发生细菌性阴道病的患者”。在患有细菌性阴道病复发的患者中，在所有利福昔明治疗组中的从疾病恢复的百分比是较高的。此外，用25mg利福昔明治疗5天的组显示出较高的恢复百分比，甚至在患有首次发生疾病的对象中亦如此。
如果与患有首次发生细菌性阴道病的患者相比，在所有利福昔明治疗组中的根据Nugent评分和Amsel标准评价的从疾病恢复的百分比显示在患有细菌性阴道病感染的患者中是较高的。而且，如表23中所报道的那样，用25mg利福昔明治疗5天的组(B组)也在患有首次发生疾病的对象中显示出较高的恢复百分比。
在临床研究中用阴道片剂中的25mg和100mg利福昔明治疗的患者未显示出任何不良事件，没有任何一个治疗组在治疗期间显示出任何与利福昔明相关的外阴阴道念珠菌病的病例。
所报道的临床研究显示：用按照实施例1制备的并且含有25mg利福昔明的控释阴道片剂每日1次持续5天治疗细菌性阴道病患者对于从疾病恢复是更有效的。
实施例13-16描述了在临床研究A、B、C和D组中纳入的4个患者组中根据Nugent标准获得的恢复。实施例17报道了对用100mg和25mg利福昔明治疗5天(A和B组)和用100mg利福昔明治疗2天(C组)的患者的阴道冲洗液进行的微生物学研究，其采用分子技术实时PCR-和PCR-DGGE测定阴道小型生物群的组成。
实施例17的表28报道了与在治疗前通过分析获得的数据相比通过实时PCR获得的对于微生物种属表示为“ng靶DNA/μg总基因组DNA”的结果，其根据临床研究V3和V4就诊中涉及的患者组进行分析。
实时PCR分析结果显示：与安慰剂相比，乳杆菌在所有利福昔明治疗组中均增加，而致病细菌如阴道加德那菌、奇异菌属(Atopopium)和普雷沃菌属的浓度显示在所有利福昔明治疗组中降低，由此证明了片剂形式的组合物的效力。
具体而言，用根据实施例1制备且包含25mg利福昔明的片剂中的利福昔明治疗5天的患者在V3就诊时与其它治疗组相比显示出乳杆菌增加。
而且，就其对抗厌氧细菌的活性和恢复乳杆菌的活性二者而言，用包含25mg利福昔明的控释片治疗5天显示是更有效的，由此有利于阴道的生理学微环境。
对用按照实施例1制备的含有25mg利福昔明的阴道片剂组合物治疗5天的患者而言，在V4就诊时对阴道样品的分析证实了在治疗结束时在V3就诊时获得的数据，因为乳杆菌浓度得以维持，而致病细菌进一步减少。该结果证实了实施例1和2中所述的组合物在致病性阴道细菌和不对抗乳杆菌之间的选择性杀菌作用。
而且，用包含100mg利福昔明的片剂组合物治疗5天的患者组(A组)在V4就诊时维持了在治疗结束后7-10天第三次就诊时观察到的比例。通过实时PCR方法得到的结果通过PCR-DGGE数据得以证实并报道在实施例18中，其显示了利福昔明治疗在调节阴道小型生物群组成中的效力。而且，采用该技术，最有效地调节阴道小型生物群的利福昔明剂量是通过含有25mg利福昔明的片剂每日1次治疗5天所得到的剂量。
实施例18描述了通过本发明所述的含有利福昔明的片剂组合物得到的令人意外和出人意料的结果，表29报道了在V4就诊时的阴道小型生物群浓度的结果。与安慰剂相比，所述的阴道片剂形式的包含利福昔明的组合物在100mg/5天、25mg/5天和100mg/2天的治疗剂量有效地维持了低的致病细菌浓度并增加了乳杆菌浓度。
具体而言，接受包含100mg利福昔明的片剂达5天的A治疗组显示出乳杆菌浓度增加20倍；接受包含25mg利福昔明的片剂达5天的B治疗组显示出乳杆菌浓度增加40倍，接受包含100mg利福昔明的片剂达2天的C治疗组显示出乳杆菌浓度增加8倍。
表29报道的结果证明了如实施例1和2中制备的片剂形式的利福昔明组合物有利于乳杆菌定植的选择性作用。B组和C组、特别是B组在V4就诊时的乳杆菌量与用利福昔明治疗的患者中存在的致病种类相比是占优的，而在用安慰剂治疗的患者中以及在显示恢复的那些中乳杆菌量占少数。
该证据支持了如下推断：用利福昔明制剂治疗的患者可以维持恢复，而其它患者可能存在复发。
所述阴道片剂形式的组合物可用于从阴道感染恢复，特别是施用5天包含25mg利福昔明的组合物在治疗结束后维持了致病细菌的低浓度达约1个月并引起阴道中的乳杆菌浓度增加。
实施例19描述了用利福昔明治疗的女性的DGGE特征，其与起始的特征相比显示了较少数量的带，表明存在较少数量的致病种属。
表30报道了具有“簇状”特征的女性的百分比，其证实用利福昔明治疗的女性与用安慰剂治疗的女性相比内变异性较高。具体而言，观察到用包含25mg利福昔明的片剂治疗5天对阴道小型生物群有更强的影响，导致百分比值低于其它治疗组。
为了评价所检查的利福昔明组合物的药理学作用，通过所谓的“相似性指数(SI)”比较不同的治疗组。
表31报道了SI(相似性指数)平均值，其证实利福昔明治疗恢复了更不复杂的和更生理学的阴道微环境。
用于评价样品的另一种标准是所谓的“多样性指数(RI)”。基于每一DGGE特征的带的该标准给出了细菌群体复杂性的度量，后者是爆发新致病种属的疾病征兆。表32报道了在V1和V3就诊时测定的RI平均值。
表32的结果显示：与安慰剂治疗的组相比，在用利福昔明制剂治疗的组中阴道小型生物群性质变得较不复杂。
本发明公开了包含利福昔明的控释片形式的药物组合物，其可用于治疗细菌性阴道病而全身吸收可忽略不计，它们在少量水溶液的存在下也能够释放利福昔明。特别地，所述组合物相对于致病细菌选择性地起作用，维持和有利于阴道菌群的乳杆菌增加。
而且，本发明的组合物在仅单个日剂量后就可有效地减少致病细菌、有利于阴道菌群的乳杆菌。
本文还提供了药盒，例如包含阴道片剂和使用所述组合物的说明书的药盒，其中所述阴道片剂包含有效量的利福昔明用于治疗阴道感染患者。
报道了涉及包含不同量利福昔明和赋形剂的阴道片剂、其制备方法、在动物和受阴道感染侵害的女性中的体内研究的相同实施例。
实施例1
包含利福昔明的阴道片剂的制备：组合物1
通过包括下列步骤的方法制备了包含25mg利福昔明的固体组合物：
a)制备包含利福昔明的颗粒和将颗粒混入包含崩解剂混合物的基质中；
b)将颗粒进行压制，获得片剂；
c)将所得片剂用薄膜衣料进行包衣。
将相当于375g的利福昔明量与用于制备颗粒的赋形剂混合，所述赋形剂的各自的量如表3中所报道的那样。
将赋形剂共聚维酮、水合乳糖、羟丙基甲基纤维素和水合乳糖通过1.0mm目网筛进行预过筛。然后将通过0.5目网筛进行预过筛的硬脂酸镁加入混合物中，其用量报道在表3中。
表3
组分 颗粒组分量(g) 重量百分比(%)
利福昔明 375g 11.1
共聚维酮(Kollidon VA64) 84.4g 2.5
水合乳糖(Tablettose80) 2881.8g 85.4
硬脂酸镁 33.8g 1.0
总重 3375g
将各组分加入混合器中，于15rpm混合20分钟。
然后将混合物放入旋转压制机中，通过施加75巴的压力得到颗粒。
将所得颗粒与硅酸钙(Rxcipient FM1000)、交聚维酮(Kollidon CL)、水合乳糖(Tablettose80)和共聚维酮(Kollidon VA64)以表4中报道的量混合，它们通过应用80l BIN-样设备(Bin)于15rpm20分钟经1mm目网筛进行预过筛。然后加入通过0.5目网筛进行预过筛的硬脂酸镁，将最终混合物于10rpm搅拌3分钟。
表4报道了阴道片剂的最终组成。
表4
组分 组分量(g) 重量百分比(%)
利福昔明颗粒 3375g，颗粒1 18.75%(2.1%利福昔明)
硅酸钙(Rxcipient FM1000) 2250g 12.5%
交聚维酮(Kollidon CL) 540g 3.0%
一水合乳糖(Tablettose80) 11390.5g 63.3%
共聚维酮(Kollidon VA64) 253.2g 1.4%
硬脂酸镁 191.2g 1.1%
总重 18000g
在压片机中压制步骤a)中得到的混合物，得到22.8x10.15mm大小的片剂。
将片剂用薄膜衣料进行包衣。将于45℃预热的片剂放入不锈钢容器中，其中将成膜剂溶液进行喷雾，所述溶液由0.22kg粉红色欧巴代II分散于2.88kg水中而形成。粉红色欧巴代II是由二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁、聚乙烯醇和聚乙二醇形成的粉末混合物。
将成膜剂分散液在片剂上喷雾，直到获得相当于1248mg±5%(1185.6-1310.4mg)的平均片重。
喷雾步骤与片剂的干燥步骤同时进行。在达到预期重量后，停止喷雾步骤，持续干燥步骤，控制片剂含水量直到获得低于或等于5%的含水量。
然后将片剂放在防湿容器中，例如由三层白色的涂敷了铝的PVC/PE/PVDC层制成的片材，其上铺展了PVDC层。表5报道了所得片剂的最终组成(组合物1)。
表5
组分 组合物1 重量百分比(%)
利福昔明 25mg 2.0
硬脂酸镁 15mg 1.2
共聚维酮(Kollidon VA64) 22.5mg 1.8
交聚维酮(Kollidon CL) 36mg 2.9
硅酸钙或(RxCipient FM1000) 150mg 12.0
一水合乳糖(Tablettose80) 951.5mg 76.2
成膜剂包衣料(粉红色欧巴代II85F34503) 48mg 3.8
总重 1248mg
所得片剂具有1185.6-1310.4mg的平均重量和约14.75Kp的硬度。
实施例2
包含100mg利福昔明的阴道片剂的制备
如实施例1中所述制备了片剂，表6报道了包含100mg利福昔明的片剂的最终组成。
以具有与实施例1表3中报道相同的颗粒组成的颗粒开始，在随后压制之前向其中混入赋形剂以获得表6中报道的最终组成，从而获得了片剂。
表6
组分 组合物2 重量百分比(%)
利福昔明 100mg 8.0
硬脂酸镁 15mg 1.2
共聚维酮(Kollidon VA64) 22.5mg 1.8
交聚维酮(Kollidon CL) 36mg 2.9
硅酸钙(RxCipient FM1000) 150mg 12.0
一水合乳糖(Tablettose80) 876.5mg 70.2
成膜剂包衣料(粉红色欧巴代II85F34503) 48mg 3.8
总重 1248mg
实施例3
包含25mg利福昔明的阴道片剂(组合物3-8)的制备
按照实施例1中所述的方法制备了包含25mg利福昔明的组合物3-8。
表7报道了包含利福昔明、粘合剂、稀释剂和润滑剂的颗粒的组成。
表7
Figure BDA0000462907240000261
如实施例1中所述，将具有表7所述组成的包含利福昔明的颗粒组合物A、B和C与颗粒外赋形剂混合。
表8报道了组合物3-8。
表8
Figure BDA0000462907240000271
组合物7目测显示出始终存在粉末不均匀，存在大的聚集物。
实施例4
利福昔明片剂的崩解时间的测定；组合物1-8
如欧洲药典7.02.9.2,参阅01/2008:20902中所述获得按照实施例1、2和3制备的具有组合物1-8的片剂的崩解时间。
将具有组合物1-8的片剂放入处于于37℃加热的水浴中的网罩上，片剂的下部接触水。
通过目测和如果需要的话通过用于验证其坚固度损失的玻璃棒来评价片剂崩解时间。用6片片剂重复进行分析并计算平均时间。
表9报道了所得结果。
表9
Figure BDA0000462907240000281
实施例5
包含利福昔明的亲脂性卵形剂的制备和利福昔明释放的评价
已经制备了存在半甘油酯与表面活性剂(Suppocire BS2X)、存在和不存在木糖葡聚糖的含有50mg和200mg利福昔明的卵形剂。各组合物具有表10中报道的量。
通过将半甘油酯于40℃熔融和依次将其它组分分散于甘油三酯的熔化物中制备了卵形剂。然后将熔融的物质放入专用模具中，冷却，得到卵形剂。
表10
Figure BDA0000462907240000282
然后于37℃和在搅拌下将表10中报道的OV-LIP组合物1-5的卵形剂放入含有900ml水的圆筒中，通过分光光度法测定随时间释放的利福昔明量，报道在表11中。
在6个不同容器中重复实验，确定所得的平均值。
表11
Figure BDA0000462907240000291
实施例6
包含利福昔明的亲水性卵形剂的制备和利福昔明释放的评价
制备了含有100mg利福昔明和赋形剂的卵形剂，其中赋形剂的量是不同的，以评价它们对利福昔明释放的影响。
表12报道了亲水性卵形剂的6种组合物(OV-IDR1-6)和相关组成。
表12
Figure BDA0000462907240000292
将具有OV-IDR组合物1-6的亲水性卵形剂放入含有90ml水的圆筒中，通过分光光度分析法测定利福昔明的量。用6粒卵形剂重复本试验。
表13报道了涉及组合物5-9的随时间释放的利福昔明量。
表13
Figure BDA0000462907240000301
实施例7
利福昔明从阴道片剂、亲水性卵形剂和亲脂性卵形剂中释放的比较
将按照实施例5制备的含有100mg利福昔明的亲脂性卵形剂和按照实施例6制备的分别含有25和100mg利福昔明的亲水性卵形剂和按照实施例2制备的含有100mg利福昔明的片剂放入于37℃加热的环境中的含有10ml水的袋中。以规律的时间间隔测定所释放的利福昔明量。每种组合物重复本实验3次。
通过UV分光光度法测定了所检查的组合物随时间释放的利福昔明，表14报道了利福昔明浓度。
表14
OV-IDR.1：如实施例6中制备，含有100mg利福昔明；
OV-IDR.6：如实施例6中制备，含有25mg利福昔明；
OV-LIP.5：如实施例2中制备，含有100mg利福昔明。
实施例8
家兔中当以阴道片剂和卵形剂施用时利福昔明阴道内途径的生物利用度研究
用如实施例1和4中制备的含有12.5利福昔明的阴道片剂和卵形剂以单剂量治疗12只未经产的和未妊娠的雌性新西兰无特异病原体(SPF)白兔。在治疗期间，与对照组相比，在经治疗动物中未观察到局部临床指标、治疗反应、体重变化。
在给药前和在施用后约1、2、4、6和24小时从耳缘静脉取肝素化血。通过经验证的LC-MS/MS方法测定了血浆中的利福昔明浓度，LLOQ为0.5ng/ml。
根据标准非房室分析进行了药物动力学分析，计算了以下药物动力学参数：
Cmax：血浆中测定的最大浓度
tmax：达到最大血浆浓度所必需的时间
AUC(0-t最终)：与从t=0(给药前)到最终时间(最终可定量的浓度)的时间相关的血浆浓度曲线下面积
AUC(inf)：与从t=0到t=无穷大的时间相关的血浆浓度曲线下面积
表15报道了施用含有12.5mg利福昔明的阴道片剂和卵形剂后的药物动力学参数。
表15
Figure BDA0000462907240000321
实施例9
卵形剂和阴道片剂形式的利福昔明组合物在动物感染模型中的效力的测定
在家兔中持续存在细菌感染的动物模型中评价了含有利福昔明的片剂和卵形剂形式的阴道用组合物的效力。
通过接种从细菌性阴道病女性中分离的阴道加德那菌诱发了阴道感染模型。通过添加DIFCO-C补充物于37℃使细菌菌株在牛红细胞琼脂上生长，在受控的气氛5%CO2下保持24-48小时。
对于动物感染模型的产生，使用体重为2-3kg的新西兰兔(Oryctolaguscunicolis)。
在接种时和在施用片剂或卵形剂形式的利福昔明时经肌内途径注射氯胺酮(30mg/kg)和赛拉嗪(2mg/kg)的混合物使动物麻醉。
感染前，动物已经用1ml10%恩氟沙星溶液进行了处理，以减少内源性乳杆菌和有利于致病物生长。采用22-24G特氟隆导管给动物阴道接种1ml含有106-7UFC(菌落形成单位)阴道加德那菌的无菌盐水溶液，从而诱发感染。在接种前和接种后24和48小时验证了动物中阴道加德那菌的存在。
以3天的时间间隔给动物接种两次和三次。最后接种14天后，将动物用1ml10%恩氟沙星溶液进行治疗以验证对抗生素的模型敏感性。该治疗治愈了感染，由此证实该模型可用于评价通过阴道内途径施用的抗生素的效力。
在最后接种后1、2、4、10和14天用阴道缓冲液验证了阴道加德那菌的存在，将阴道缓冲液置于具有DIFCO-C补充物的牛红细胞琼脂板上并使其于37℃生长48小时。通过显微镜(1000x)形态学鉴定和革兰氏染色验证了阴道加德那菌的存在。
然后用含有1.5、3、6和12.5mg量的利福昔明的片剂和卵形剂治疗具有持续感染的动物。
按照实施例1制备了用于动物研究的含有利福昔明的片剂形式的组合物，其中赋形剂比例成比例地减少以得到具有不同利福昔明量的组合物。
按照实施例5制备了用于动物研究的卵形剂组合物OV-2，其中赋形剂成比例地减少以得到具有不同利福昔明量的组合物。
将含有利福昔明的阴道卵形剂或片剂插入阴道，并且就阴道片剂而言导入1ml37℃生理溶液以有利于片剂崩解。在治疗期间未观察到不良事件。
在利福昔明治疗结束后3天和7天，如上所述通过阴道缓冲液评价了阴道加德那菌的存在。
如果菌落计数为10或以上，则阴道缓冲液被视为阳性，恶臭阴道排泄物的存在是发生感染的临床征兆。
表16报道了如实施例1中制备的具有不同利福昔明剂量的阴道片剂的效力，其根据家兔中加德那菌属(Gardnerella spp.)引起的感染的根除百分比进行表示。
表16
Figure BDA0000462907240000331
如实施例4中制备的具有不同利福昔明剂量的阴道卵形剂对根除家兔中加德那菌属(Gardnerella spp.)引起的持续感染的效力表示为根除百分比，其报道在表17中。
表17
Figure BDA0000462907240000341
在治疗结束后7天，用利福昔明治疗的家兔的分析为阴性，而未经治疗的家兔(对照家兔)保持被感染。
同样，在治疗后所有临床表现均消失。
实施例10
采用利福昔明阴道片剂的药物动力学研究测定全身吸收、局部和全身耐受 性(I期临床试验)
在确定通过阴道途径单一施用后，对健康志愿者进行I期研究以评价利福昔明阴道片剂的可能的全身吸收以及局部和全身耐受性。
将如实施例8中所述制备的单剂量利福昔明阴道片剂100mg施用于年龄为18-50岁的24名健康志愿者。
在施用前(0时间)和施用后、即施用单剂量利福昔明阴道片剂100mg后30分钟、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16和24小时后从各受试者(S)采集血样。通过装配有质谱检测器的液相色谱法分析样品，其中利福昔明浓度的定量下限(LLOQ)为0.5ng/ml。
在所分析的受试者中，在不同时间的所有利福昔明血浆浓度均显示在分析检测限之下。
实施例11
施用利福昔明阴道片剂后的耐受性的测定
在I期研究中，还已经评价了单次施用含有100mg利福昔明的阴道片剂后24名健康志愿者的局部和全身耐受性。
受试者在施用后的不同时间未显示出阴道瘙痒或疼痛，由此证实了良好的局部耐受性。仅1名志愿者显示出轻度阴道疼痛，在数小时后自发停止。
对于全身耐受性的评价，监测了生命信号如ECG、血液和尿中的生化参数以及志愿者报道的不良事件。不存在可检测到的利福昔明全身浓度和全身症状表明含有100mg利福昔明的阴道片剂具有良好的耐受性。
实施例12
用利福昔明阴道片剂治疗细菌性阴道病
本实施例描述了对114名年龄为18-50岁的非妊娠的细菌性阴道病患者中进行的II期临床试验。
细菌性阴道病的诊断基于Amsel标准(其中4个标准中至少3个一定是阳性)和基于Nugent评分(其中评分高于4表示存在致病阴道细菌)。
本试验的目的是在治疗结束后7-10天根据Amsel标准(Amsel指数<3)和根据Nugent评分(Nugent指数<4)评价从细菌性阴道病的恢复。
本试验的次级目的是根据Amsel标准和根据Nugent评分在首次控制就诊(V3)时单独评价的恢复、在第二次控制就诊(V4)时的持续恢复和通过PCR和PCR-DGGE进行的阴道小型生物群组成的评价。
具体而言，采用集中随机方法和双盲实验设计，将患有细菌性阴道病且同时未患有病毒、原生动物和真菌阴道感染的患者归入下述治疗组之一：
A组：21名患者在晚上接受按照实施例2制备的含有100mg利福昔明的利福昔明阴道片剂，每日1次，持续5天；
B组：23名患者在晚上接受按照实施例1制备的含有25mg利福昔明的利福昔明阴道片剂，每日1次，持续5天；
C组：19名患者在晚上接受按照实施例2制备的含有100mg利福昔明的利福昔明阴道片剂，每日1次，持续2天；加上在剩余的3天在晚上接受安慰剂阴道片剂，每日1次；
D组：22名患者在晚上接受按照实施例1制备的安慰剂片剂，其中利福昔明的量被一水合乳糖替代，每日1次，持续5天。
本研究包括筛选就诊(V1)，然后是7天后的随机就诊(V2)，然后是治疗结束后7-10天时的首次控制就诊(V3)，然后是治疗结束后28-35天时的第二次和最后一次控制就诊(V4)。在V3就诊期间进行了达到初步目标的评价，在第二次和最后一次就诊(V4)期间进行达到次级目的的评价。表18报道了在V3就诊时根据两种评价标准、即临床标准(Amsel)和微生物学标准(Nugent)评价的从疾病恢复的百分比。
表18
Figure BDA0000462907240000361
表19报道了在V3就诊时根据Amsel临床标准评价的恢复。
表19
通过采用革兰氏染色载玻片和通过评价乳杆菌与其它细菌如革兰氏可变或革兰氏阴性球杆菌(coccobacilli)、革兰氏可变弯曲杆菌(curved bacilli)之间的比例，评价了恢复。
表20报道了根据Nugent标准在不同治疗患者组中得到的值。
表20
Figure BDA0000462907240000371
在第四次就诊V4时评价了持续的恢复。表21报道了在V4就诊时从疾病恢复的百分比。
表21
Figure BDA0000462907240000372
表22
Figure BDA0000462907240000373
通过在使用利福昔明片剂的患者中评价局部和全身效应对不良事件进行了确定。
登记患者所报告的不良事件，最频繁的一种是与利福昔明相关的外阴阴道瘙痒和烧灼感。
在表23中报道了报告有全身和局部不良事件、与利福昔明相关的外阴阴道瘙痒和烧灼感的属于不同治疗组的患者的百分比。
表23
Figure BDA0000462907240000381
在治疗期间，在任意治疗组中未显示出与利福昔明相关的外阴阴道念珠菌病。
实施例13
当与治疗前的就诊相比在治疗结束的就诊(V3)时显示出大于或等于3点的 降低的患者的评价
如实施例12中所述的在临床试验中登记并且属于A、B、C和D治疗组的患者在治疗前的就诊时显示出7至10的Nugent评分值。
表24报道了在治疗结束时的就诊时显示Nugent评分的降低大于或等于3点的患者的数量和百分比。
表24
Figure BDA0000462907240000391
实施例14
与治疗前的就诊(V1)相比在治疗结束的就诊(V3)时显示出大于或等于3点 的降低的患者的评价
如实施例12中所述的在临床试验中登记并且属于A、B、C和D治疗组的患者在治疗前的就诊时显示出7至10的Nugent评分值。
表25报道了在治疗结束时的就诊时显示Nugent评分的降低大于或等于5点的患者的数量和百分比。
表25
Figure BDA0000462907240000392
实施例15
与治疗前的就诊(V1)相比在治疗结束的就诊(V3)时显示出大于或等于8点 的降低的患者的评价
如实施例12中所述的在临床试验中登记并且属于A、B、C和D治疗组的患者在治疗前的就诊时显示出7至10的Nugent评分值。
表26报道了在治疗结束时的就诊时显示Nugent评分的降低大于或等于8点的患者的数量和百分比。
表26
Figure BDA0000462907240000401
实施例16
对使用包含利福昔明的阴道片剂进行的治疗无响应的患者的确定
如实施例12中所述的在临床试验中登记并且属于A、B、C和D治疗组的患者在治疗前的就诊时显示出7至10的Nugent评分值。
表27报道了在治疗结束时的就诊时对治疗本身无响应的患者的数量和百分比，无响应指记录的Nugent评分降低为0点或者显示出疾病的恶化、从而记录的Nugent评分增加。
表27
实施例17
在V1和V3就诊时采用定量实时PCT技术测定阴道小型生物群的组成
在实施例12中所述的临床试验期间，收集阴道清洗样品并通过定量实时PCR测定阴道小型生物群的组成。
通过实时PCR，采用属(gender)-和/或种属-特异性的引物使DNA样品进行扩增，所述引物的靶标是16S rRNA细菌基因或16S-23S rRNA区。
特别地，特异性探针用于乳杆菌属(Lactobacillus gender)、阴道加德那菌、奇异菌属(Atopobium)、普雷沃菌属和韦荣氏球菌属，因为在细菌性阴道病中它们代表了遭受改变的主要细菌群。
表28报道了对于各组中测试的微生物种属而言与V1就诊相比在V3就诊时在属于不同治疗组的女性阴道清洗物中定量的与细菌属和种属相关的实时PCR的值，表示为总靶DNA ng/基因组DNAμg。
表28
Figure BDA0000462907240000421
(i)27名患者；(ii)25名患者；(iii)25名患者；(iv)25名患者
将V1就诊的值与V4就诊的值相比，结果显示:所有致病种属的量均减少，而在相同比较中乳杆菌增加。具体而言，对于B组，除韦荣氏球菌属以外，这些差别均具有统计学显著性。
实施例18
在用利福昔明阴道片剂治疗后在V1和V4就诊时采用定量实时PCR测定 阴道小型生物群的组成
通过定量实时PCR技术测定在治疗结束后30-40天的V4就诊时维持其恢复的患者的阴道小型生物群的组成，通过实时PCR技术评价了采用属-和/或种属-特异性的引物扩增的DNA样品。
特别地，特异性探针用于乳杆菌属(Lactobacillus gender)、阴道加德那菌、奇异菌属(Atopobium)、普雷沃菌属和韦荣氏球菌属，因为在细菌性阴道病中它们代表了遭受改变的主要细菌群。
表29报道了对于各组中测试的微生物种属而言与所有经治疗患者的V1就诊所观察到的值相比在V4就诊时在属于不同治疗组的女性阴道清洗物中定量的与靶细菌属和种属相关的实时PCR的值，表示为总靶DNA ng/基因组DNA μg。
表29
Figure BDA0000462907240000441
(i)27名患者；(ii)6名患者；(iii)25名患者；(iv)12名患者；
(v)25名患者；(vi)9名患者；(vii)9名患者；(viii)4名患者。
实施例19
在使用利福昔明制剂治疗后用PCR-DGGE测定阴道小型生物群的组成
在阴道冲洗物的临床试验样品取样和通过PCR-DGGE技术测定阴道小型生物群的组成期间，允许通过电泳方法鉴定各种细菌DNA和采用用于细菌16S rRNA区的通用引物进行的DNA扩增。这项技术的结果是可见带的序列，称为簇，其中它们各自表示了所考虑的样品中存在的细菌种属的DNA。
通过采用FPQuest软件(Bio-Rad)对样品的DGGE特征的簇进行分析，得到与两种样品相似性相关的信息。在其中恢复指定为是致病种属减少的特定情况中，明确的是，治疗后患者的样品明显不同于同一患者在治疗前的样品。
用4组A、B、C和D的经治疗患者在V1、V3和V4就诊时的阴道样品进行了分析。表30报道了具有“簇”特性的患者的百分比。
表30
Figure BDA0000462907240000451
表30中报道的结果显示：用利福昔明制剂治疗的患者中在V1、V3和V4鉴定的细菌群体中存在高变异性，由此证实阴道小型生物群受到所施用制剂释放的浓度的利福昔明的药理学作用而显著改变。
具体而言，显示在V3就诊时施用于B组患者的制剂是最有效的。
在V4就诊后进一步证实了利福昔明制剂的作用，其中，特别是在A和B组中，细菌群体完全改变。
为了评价所检验的利福昔明制剂的药理学作用，通过所谓的相似性指数(SI)比较了不同的治疗组。分析在于评价根据Pearson相关系数计算的电泳特性的相似性。在所检验的情况中，SI表示在不同就诊时属于同一女性的两个或多个DGGE特征之间的相似性百分比。
表31
表31的结果表明：在比较例V1-V3中，用利福昔明制剂治疗的组的相似性指数显著不同于安慰剂组的相似性指数。
用于样品评价的另一种标准是所谓的多样性指数(RI)。基于每一DGGE特征的带的该标准给出了细菌群体复杂性的度量，后者是爆发新致病种属的疾病征兆。表32报道了在V1和V3就诊时测定的RI平均值。
表32
Figure BDA0000462907240000462
表32的结果显示：与安慰剂治疗的组相比，在用利福昔明制剂治疗的组中阴道小型生物群性质变得较不复杂。

Claims (20)

1.阴道片剂形式的药物组合物，包含：
(a)利福昔明颗粒，该颗粒包含低于200mg的量的利福昔明和包括至少一种粘合剂在内的一种或多种颗粒内赋形剂；和
(b)包括至少一种崩解剂在内的一种或多种颗粒外赋形剂；
其任选地涂有薄膜包衣。
2.权利要求1的药物组合物，其中：
-所述粘合剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉、阿拉伯胶、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮(共聚维酮)、蔗糖、乳糖及其混合物；
-所述崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、交联聚乙烯聚吡咯烷酮(交聚维酮)、羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、碱土金属硅酸盐及其混合物。
3.权利要求1的药物组合物，其中利福昔明的量为2.5-100mg。
4.权利要求3的药物组合物，其中利福昔明的量为12.5mg。
5.权利要求3的药物组合物，其中利福昔明的量为25mg。
6.权利要求3的药物组合物，其中利福昔明的量为100mg。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述颗粒内赋形剂还包括稀释剂和润滑剂中的至少一种；所述颗粒外赋形剂还包括粘合剂、稀释剂和润滑剂中的至少一种和任选的生物粘附剂、防腐剂、缓冲剂、抗菌剂和天然香料。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述利福昔明颗粒包含：
-利福昔明：1-80%(w/w)；
-粘合剂：0.5-20%(w/w)；
-稀释剂：30-90%(w/w)；
-润滑剂：0.1-5%(w/w)；
上述量相对于利福昔明颗粒的重量而言。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述利福昔明颗粒包含：
-利福昔明：5-30%(w/w)；
-粘合剂：1-10%(w/w)；
-稀释剂：50-90%(w/w)；
-润滑剂：0.5-4%(w/w)；
上述量相对于利福昔明颗粒的重量而言。
10.权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物包含相对于组合物的重量而言10-85%(w/w)的量的利福昔明颗粒。
11.权利要求10的药物组合物，其包含：
-利福昔明颗粒：10-85%(w/w)；
-润滑剂：0.1-10%(w/w)；
-粘合剂：0.5-5%(w/w)；
-稀释剂：10-80%(w/w)；
-崩解剂：2-20%(w/w)；
上述量相对于片剂的重量而言
12.权利要求11的药物组合物，其包含：
-利福昔明颗粒：20-60%(w/w)；
-硬脂酸镁：0.1-10%(w/w)；
-共聚维酮：0.5-3%(w/w)；
-乳糖：15-70%(w/w)；
-交聚维酮和硅酸钙：2-20%(w/w)；
上述量相对于片剂的重量而言。
13.权利要求1的药物组合物，其包含多晶型或无定形形式的利福昔明。
14.包含低于200mg的量的利福昔明的片剂形式的药物组合物的制备方法，其中所述方法包括下列步骤：
-通过将利福昔明和一种或多种颗粒内赋形剂的混合物干法制粒形成利福昔明颗粒；
-通过将利福昔明颗粒与包括崩解剂在内的一种或多种颗粒外赋形剂首先混合、然后压制而形成片剂。
15.用于治疗或预防细菌阴道感染的权利要求1的药物组合物。
16.权利要求15的药物组合物，其中阴道细菌选自阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、拟杆菌属(Bacteroides)、阴道奇异菌(Atopobium vaginale)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、普雷沃菌属(Prevotella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)及其混合物。
17.权利要求15的药物组合物，其中可用于治疗细菌性阴道病的利福昔明总量低于700mg。
18.权利要求15的药物组合物，用于在细菌性阴道病患者中降低Nugent和Amsel标准。
19.权利要求15的药物组合物，其中治疗时间少于1周。
20.权利要求15的药物组合物，可用于减少选自阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、拟杆菌属(Bacteroides)、阴道奇异菌(Atopobium vaginale)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、普雷沃菌属(Prevotella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)及其混合物的阴道细菌并且用于增加受细菌阴道感染侵害的患者的阴道菌群中的乳杆菌属(Lactobacillus)。
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