CN101217936A - 用于口腔给药的阿朴吗啡的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了试剂盒，在容器的隔开的室中包括下述成分(a)和(b)：(a)阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和药学可接受的赋形剂或载体；和(b)溶剂，包括稀释剂和pH调节剂；提供所述成分，以便在使用时可以将该成分混合成制剂，调节所述制剂的pH范围在弱酸性到碱性，且适合于口腔给药。所述制剂可以用于治疗帕金森氏病和提高性功能。

Description

用于口腔给药的阿朴吗啡的药物制剂
发明领域
本发明涉及阿朴吗啡的药物制剂，其为用于治疗帕金森氏病和治疗性功能障碍的药物。更具体地，本发明涉及口腔给药(buccal administration)的阿朴吗啡的药物制剂。
发明背景
帕金森氏病为慢性、程序性的神经疾病，大约每100,000人有20人患有该疾病。该疾病一般表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势保持不能。虽然帕金森氏病的确切药理学过程还不清楚，但黑质区的多巴胺能神经原的程序性死亡导致基底核中多巴胺的净含量降低。用左旋多巴代替多巴胺是目前治疗帕金森氏病的主要方法。
在控制3～5年后，25％的帕金森氏病患者发展为“开-关”式波动。表现为在几分钟至几小时的时期内患者能够容易地移动和行走(“开”)，其它时间时患者表现为严重的运动不能(“关”)。许多患者也经历其它令人厌烦的“ 关”时期的现象，如抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、幻觉和张力障碍，这些显像发生在平行于运动时期的一段时间之后。一天中“关”的时期可能出现几次，甚至在以最佳剂量给予抗帕金森药物时可能出现。
当与左旋多巴联合治疗时，多巴胺激动剂已经表现出降低运动障碍和“开-关”式波动。阿朴吗啡是非麦角类多巴胺激动剂，其对于D2、D3和D4受体有高亲和性且对D1和D5受体有较低的亲和性。阿朴吗啡具有下述结构式：
在震颤、僵直和运动不能中，口服超过500mg的阿朴吗啡的剂量已经表现出剂量依赖性的提高，但伴随药物引起的肾毒性。认为这可能由肝过量首过代谢产生的肾毒性代谢产物的结果。
已经证明阿朴吗啡的皮下注射剂对于在5～15分钟内治疗帕金森氏病中的“开-关”波动是有效的，且持续45～90分钟。试验已经一致表现出与“关”时期运动不能相反，每天左旋多巴需求量下降且然后“开”时期运动不能的量下降。优于其它多巴胺激动剂的优点包括快速起效和心理学并发症的较低发病率。对于“开-关”式波动患者中的“救援疗法”，阿朴吗啡也有优于其它多巴胺激动剂的优点，其有相对短的半衰期。
由于药物代谢动力学中有巨大的个体之间的差异，在治疗开始时患者经历初始剂量滴定时期。可以使用多潘立酮控制由于阿朴吗啡的外周多巴胺能作用产生的恶心和呕吐。通常，长期用阿朴吗啡治疗的患者能够停止和降低多潘立酮的剂量而没有这些不良作用复发。
用于控制“开-关”式波动的阿朴吗啡的广泛应用受到了对皮下给药要求的限制。随后研究了给药的其它途径。阿朴吗啡的鼻内给药表现出对患有帕金森氏病的患者有效，但产生暂时的鼻的阻塞且在2/5的检测患者中产生灼烧感。阿朴吗啡的直肠给药已经表现出效果，且与皮下给药相比有更长的作用时间；然而，由于一些首过代谢，需要更高的剂量。而且，起效迟缓限制了其作为补充多巴胺激动剂治疗的应用。
阿朴吗啡的舌下给药也已经得到研究。与阿朴吗啡的标准口服给药相比，最低限度的首过代谢使使用剂量降低。在所有研究中，所有患者(已知对于皮下给药阿朴吗啡敏感)完全“转为开(switched on)”。起效的平均时间为大约30分钟，且在研究中是可以相比的。与皮下给药相比，舌下给药作用的平均持续时间更长。不愉快的味道和溶出度不一致是明显的制剂问题。
也已经研究了阿朴吗啡用于治疗性功能障碍的用途。例如，临床研究中已经发现，当与使用安慰剂相比，阿朴吗啡的舌下给药对于勃起功能障碍具有显著的统计学效果(Dula等人，Urology 2000；56：130-135)。根据此文献，由于其在脑中产生的效果，尤其是对潜在的性唤起的神经机制产生的效果，阿朴吗啡提高了性功能和性能力。因此，阿朴吗啡可以用于提高和增强性功能、治疗性功能障碍、增强性欲和/和降低性无能。
为达到最佳口腔吸收，所用的阿朴吗啡应该理想的在生理pH下不电离。阿朴吗啡的pKa为8.9，所以上述大约9的pH，药物大量以游离碱存在。因此，在pH3.5下，未电离的阿朴吗啡的比例是可忽略的。仅仅当pH接近7时，未电离的药物的比例才开始增加；碱性pH导致未电离药物的比例增加。因此，为达到最佳吸收，药物应该在碱性介质中配制。
阿朴吗啡会快速自发氧化。一种预防方法是保持药物的溶液酸化。认为市售注射用的阿朴吗啡的pH约为3.5。因为打算用于注射，所以该pH不会影响身体吸收。然而，上述的鼻腔喷雾制剂也是水性溶液且也认为是酸性的。这说明这种制剂对于鼻吸收不是最佳的，且上述报道的鼻刺激很可能来自制剂的酸性性质。
给药酸性阿朴吗啡到口中导致刺激唾液分泌。产生的过量唾液富含碳酸氢盐，其将中和酸并使口腔恢复到正常的接近中性的pH。虽然导致的pH升高应该有助于阿朴吗啡的吸收，但是随着唾液体积的增加吞咽的药物的量也增加。结果，用于口腔吸收的可用的药物的量迅速降低。
发明简述
本发明的目的是克服与配制用于在口中递送的阿朴吗啡相关的这些和其它问题。其目标是获得药物的即时使用制剂，所述药物对于口腔给药是最佳的。因此，本发明提供：
试剂盒，，其在容器的隔开的室中包括下述成分：
(a)阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和药学可接受的赋形剂或载体；和
(b)溶液，包含稀释剂和pH调节剂；
提供所述成分，以便在使用时可以将该成分混合成制剂，调节所述制剂的pH范围在弱酸性到碱性，且适合于口腔给药。
用于制备药物组合物的方法，该方法包括将阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐与包含稀释剂和pH调节剂的溶液混合，调节所得制剂的pH范围在弱酸性到碱性且适合口腔给药。
阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包括稀释剂和pH调节剂的溶液，在制备药物中的用途，调节所述药物的pH范围为弱酸性到碱性，且对于将所述药物进行配制用于向患者口腔给药。
阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包含稀释剂和pH调节剂的溶液，在制备药物中的用途，调节所述药物的pH范围为弱酸性到碱性，且将所述药物进行配制用于向受试者口腔递送，该药物用于治疗帕金森氏病或用于提高性能力、治疗性功能障碍、增强性欲或降低性无能。
附图简述
图1为单位为ng/ml的阿朴吗啡的血浆浓度(y轴)，对单位为分钟的时间(x轴)的图；
×涉及本发明的制剂1(2.5阿朴吗啡剂量)；
连续线上的●涉及WO97/06786的5mg阿朴吗啡剂量的制剂；
连续线上的○涉及WO97/06786的表I和图1中所述的10mg阿朴吗啡剂量的制剂；
虚线上的○涉及WO97/06786的表II和图2中所述的10mg阿朴吗啡剂量的制剂；
虚线上的●涉及WO97/06786中所述的20mg阿朴吗啡剂量的制剂；
▲涉及WO99/66916中描述的4mg阿朴吗啡剂量的制剂；
△涉及WO99/66916中描述的8mg阿朴吗啡剂量的制剂。
发明详述
成分(a)中的阿朴吗啡以游离碱或其药学可接受的酸加成盐形式存在。适合的盐包括无机酸，如盐酸、氢溴酸和硫酸的盐。
成分(a)以任何适合的形式存在。在一个实施方案中，其以微粒形式，如干燥微粒的形式存在。在另一个实施方案中，其以混悬液或液体形式存在。例如，成分(a)可以作为粉末或颗粒存在，如干燥粉末或干燥颗粒。或者其可以在合适混悬液介质中作为粉末或颗粒的混悬液存在，或以溶解于溶剂的液体形式存在。混悬剂介质或溶剂液体可以是，例如水。
成分(a)包括药学可接受的赋形剂或载体。合适的赋形剂的实例包括增溶剂(以帮助活性成分溶解)、抗氧化剂(以防止活性成分氧化)和粘合剂(以延长口腔的保留时间)和合适的干燥粉末填充剂，所述赋形剂为在标准药物制剂或标准溶剂中采用的能使阿朴吗啡以游离碱或药学可接受的酸加成盐的形式形成稳定溶液或混悬液。将该成分与成分(b)隔开储存在适合的容器中。
成分(b)为包含稀释剂和pH调节剂的溶液。在本文中，pH调节剂为能够调节溶液pH使达到所需pH的试剂。在使用时，pH调节剂用于调节将成分(a)和(b)混合所得的制剂的pH。因此pH调节剂应该能够使pH范围为弱酸性到碱性，例如pH为5～10，一般为6～10，且更优选为6～9，或7～9，例如约6，约7，或约8。pH调节剂为药学可接受的。可以使用任何合适的pH调节剂，例如碱(base)、碱(alkali)或缓冲剂。碱(base)可以是任何合适的碱(base)，例如碳酸盐或碳酸氢盐，如碱金属或碱土金属碳酸盐或碱金属或碱土金属碳酸氢盐；金属氢氧化物，例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；或金属氧化物，例如碱金属氧化物或碱土金属氧化物。碱(alkali)可以是任何合适的碱(alkali)，例如碳酸盐、氢氧化物或碱金属或碱土金属的其它碱性离子盐。典型地，碱(base)或碱(alkali)为碱金属或碱土金属的氢氧化物。更典型地，碱(base)或碱(alkali)为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。
pH调节剂一般为缓冲剂。本文中，缓冲剂为任何溶液，或与成分(b)的稀释剂形成溶液的化合物，所述缓冲剂能够在例如加入酸或碱时或稀释时抵抗pH的改变。缓冲剂应当能够使pH范围为弱酸性到碱性，例如pH在5～10，一般在6～10，且更优选为6～9，或7～9，例如约6，约7，或约8。缓冲剂可以是任何合适的缓冲剂，例如磷酸盐，如碱金属磷酸盐。磷酸盐的适合实例包括磷酸钠和磷酸钾。其它合适的缓冲剂包括：邻苯二甲酸氢二钠和正磷酸二氢钠；邻苯二甲酸氢二钾和正磷酸二氢钾；和四硼酸钠和盐酸。缓冲剂一般以0.02～10重量％的量存在。
成分(b)的稀释剂可以是任何合适的稀释剂，例如水、极性有机溶剂、水和极性有机溶剂的混合物、或任何水性溶液。一般，极性有机溶剂为可与水混溶的那些。极性有机溶剂可以是极性质子溶剂。极性质子溶剂可以是醇，如乙醇。或者溶剂可以是聚乙二醇。一般稀释剂包括水。更典型地，稀释剂为水。在优选实施方案中，成分(b)的溶液为水性溶液。
成分(b)还可以包括一种或多种其它的药学可接受的赋形剂，其实例包括增溶剂(以帮助活性成分溶解)、矫味剂、抗氧化剂(以防止活性成分氧化)和粘合剂(以延长口腔的保留时间)。一般，单位量的成分(b)含有0.1～5ml的稀释剂，例如0.1～2ml的稀释剂。一般稀释剂为水，且单位量的成分(b)含有0.1～5ml的水，例如0.1～2ml的水。
在一个实施方案中，成分(b)为包含水和缓冲剂的水性溶液。因此，本发明还提供在容器的隔开的室中包含下列成分的试剂盒：
(a)阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和药学可接受的赋形剂或载体；和
(b)包含水和缓冲剂的水性溶液；
提供所述成分，以便在使用时可以将该成分混合成制剂，调节所述制剂的pH范围在弱酸性到碱性，且适合于口腔给药。
在上述段落本发明定义的试剂盒中，缓冲剂用于在使用时调节成分(a)和(b)混合所得的制剂的pH。因此，缓冲剂应该能够使pH范围为弱酸性到碱性，例如pH在5～10，一般在6～10，且更优选为6～9，或7～9，例如约6，约7，或约8。缓冲剂可以是任何合适的缓冲剂，例如磷酸盐如碱金属磷酸盐。磷酸盐的合适的实例包括磷酸钠和磷酸钾。缓冲剂一般以0.02～10重量％的量存在。成分(b)还可包括一种或多种其它的药学可接受的赋形剂，其实例包括增溶剂(以帮助活性成分溶解)、矫味剂、抗氧化剂(以防止活性成分氧化)和粘合剂(以延长口腔的保留时间)。单位量的成分(b)含有0.1～5ml的水，例如0.1～2ml的水。
本发明的试剂盒中，含有成分(a)和(b)的容器包括至少2个室且一般为常规结构的药物递送装置。在使用时将两种成分混合到一起，并将所得制剂通过口腔途径向患者给药。优选在两种成分混合到一起后，立即给药该制剂。
混合成分(a)和(b)后得到的所配制的阿朴吗啡产品为弱酸性、中性或弱碱性，优选为弱碱性，以促进快速吸收。这表现了优于现有阿朴吗啡制剂的优点，现有阿朴吗啡被酸化以稳定保存，但因此其对于口腔给药不是最佳的。
本发明以对于口腔给药和快速吸收为最优化，同时足够稳定以防止自动氧化的方式，提供了配制阿朴吗啡的方法。由于帕金森氏病中的“开-关”现象能够迅速发生，所以上述方法是非常重要的。因此对于有效救援治疗(rescue treatment)的关键是吸收的速度和由此活性剂作用的速度。
如果将产品的pH调节到约8，大约10％的阿朴吗啡变成未离子化的形式且因此可用于吸收。依赖pH的药物离子化的程度以动态平衡维持。当通过吸收移除未离子化的药物时，更多的离子化的药物变为未离子化以恢复平衡。结果，一直产生足量的能够被快速吸收的未离子化的药物。
重要的是，本发明的制剂对于口腔给药和快速吸收是最优化的。因此该制剂可包括其它试剂，例如提高阿朴吗啡溶解度同时也提高了口腔吸收的增溶剂，和用于防止通过吞咽而损失药物的粘合剂。
阿朴吗啡或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂或载体的组合一般按照常规方法制备。其以任何合适的形式提供，例如作为可分散的粉末或颗粒，作为混悬液或液体形式。该组合可含有一种或多种其它试剂，例如选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上美观和美味的制剂。
在此形成本发明试剂盒的成分(a)的组合中，无毒性的药学可接受赋形剂或载体可以是任何已知适合用于制备散剂、片剂、颗粒剂、混悬剂或溶液的。这些赋形剂或载体可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、土豆淀粉、磷酸钙或磷酸钠；制粒或崩解剂，例如玉米淀粉、海藻酸、藻酸盐或羧甲基淀粉钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石；染料；或甜味剂。在成分(a)中可以包括的其它试剂包括增溶剂，例如泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠；防腐剂，例如抗氧化剂，如抗坏血酸(维生素C)或α-生育酚；增稠剂，例如聚乙烯醇；填充剂，如木糖醇、乳糖或甘露醇；或矫味剂或甜味剂，如蔗糖、山梨醇或糖精。
当试剂盒的成分(a)为混悬液的形式时，其存在于合适的混悬液介质中或以溶液形式存在于适合溶剂中。混悬液介质或溶剂可以为，例如水。如上所述其它试剂可以包括在成分(a)的这些形式中。这样的赋形剂或载体可以是，例如，含有缓冲盐以提高稳定性的惰性溶剂和/或增溶剂和/或悬浮剂。
本发明试剂盒的成分(b)的溶液可含有，除稀释剂和pH调节剂外的一种或多种已知适合用于制备溶液或混悬液的赋形剂。一般地，成分(b)的溶液是水性溶液，其中所述稀释剂含有水或是水，且一种或多种赋形剂选自那些已知适合用于制备水性溶液或混悬液的赋形剂。这些赋形剂包括防腐剂，例如抗氧化剂如抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚或对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；共溶剂如含水乙醇；增稠剂如聚乙烯醇；或矫味剂或甜味剂如用于成分(a)的上述那些矫味剂或甜味剂。用于糖尿病患者的制剂可仅包括不代谢成葡萄糖或仅代谢成少量葡萄糖的成分，例如山梨醇。
在本发明试剂盒的一个实施方案中，成分(b)的溶液为水性溶液，其包含水、缓冲剂和一种或多种已知适合用于制备溶液和混悬液的赋形剂。这些赋形剂包括那些上述段落涉及的赋形剂。
本发明的制剂一般以每单位剂量0.05mg～40mg阿朴吗啡(作为游离碱或盐)递送。
在成分(a)和(b)中，典型成分和它们相对的量的实例如下：
粉末状态的成分(a)
阿朴吗啡：             每单位剂量0.05mg～40mg
泊洛沙姆：             0.0～5％w/w(增溶剂)
十二烷基硫酸钠：       0.0～5％w/w(增溶剂)
α-生育酚：            0.0～2.0％w/w(防腐剂)
微生物防腐剂：         0.0～2.0％w/w
聚乙烯醇：             0.0～5％w/w(增稠剂)
矫味剂：               0.0～4.00％w/w
人造甜味剂：           0.0～4.00％w/w
天然甜味剂：           0.0～8.00％w/w
适量木糖醇填充混合：   填充剂
适量乳糖填充混合：     填充剂
适量甘露醇填充混合：   填充剂
溶液或混悬液状态的成分(a)
阿朴吗啡：             每单位剂量0.05mg～40mg
适量水：               0.1～2ml(载体)
磷酸盐：               0.02～10％w/w(缓冲剂)
柠檬酸盐：             0.02～10％w/w(缓冲剂)
适量NaOH/HCl：         使pH至2～7
矫味剂：               0.005～4.00％w/w
人造甜味剂：           0.005～4.00％w/w
天然甜味剂：           0.005～8.00％w/w
泊洛沙姆：             0.05～5％w/w(增溶剂)
十二烷基硫酸钠：       0.05～5％w/w(增溶剂)
其它增溶剂：           0.05～5％w/w
醇：                   0～15％w/v(共溶剂)
α-生育酚(或者替代物)：0.02～2.0％w/w(防腐剂)
微生物学防腐剂：       0.02～2.0％w/w(防腐剂)
聚乙烯醇：                 0.05～5％w/w(增稠剂)
琼脂胶(或者替代物)：       0.05～10.0％w/w(悬浮剂)
成分(b)
适量水：                   0.1～2ml(载体)
磷酸盐：                   0.02～10％w/w(缓冲剂)
适量NaOH/HCl：             使pH至5～10
矫味剂：                   0.005～4.00％w/w
人造甜味剂：               0.005～4.00％w/w
天然甜味剂：               0.005～8.00％w/w
泊洛沙姆：                 0.05～5％w/w(增溶剂)
十二烷基硫酸钠：           0.05～5％w/w(增溶剂)
其它增溶剂：               0.05～5％w/w
醇：                       0～15％w/v(共溶剂)
α-生育酚(或者替代物)：    0.02～2.0％w/w(防腐剂)
微生物学防腐剂：           0.02～2.0％w/w(防腐剂)
聚乙烯醇：                 0.05～5％w/w(增稠剂)
在使用时，将上述成分(a)盒(b)混合成制剂，调整所述制剂的pH范围为弱酸性到碱性且其适合用于口腔给药。因此，药物组合物可通过下述方法制备，所述方法包括将阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐与含有稀释剂和pH调节剂的溶液混合，调节所得制剂的pH范围为弱酸性到碱性且适合口腔给药。
本方法的一个实施方案中，溶液为水性溶液，稀释剂为水，且pH调节剂为缓冲剂。因此，本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐与包含水和缓冲剂的水性溶液混合，使得所得制剂被缓冲到pH范围为弱酸性到碱性且适合口腔给药。
上述的成分(a)和(b)可用于制备药物，所述药物的pH范围调节为弱酸性到碱性，且将其配制用于向患者口腔递送。而且，本发明提供了阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包含稀释剂和pH调节剂的溶液在制备药物中的用途，所述药物的pH范围调节为弱酸性到碱性，且将所述药物进行配制用于向患者口腔递送。
该用途的一个实施方案中，所述溶液为水性溶液，稀释剂为水且pH调节剂为缓冲剂。因此，本发明还提供了阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包含水和缓冲剂的水性溶液在制备药物中的用途，所述药物的pH范围调节为弱酸性到碱性，且将所述药物进行配制用于向患者口腔递送。
上述成分(a)和(b)还可用于制备药物，所述药物的pH范围调节为弱酸性到碱性，且将所述药物进行配制用于向患者口腔递送，所述药物用于治疗帕金森氏病或用于提高性功能、治疗性功能障碍、增强性欲或减少性无能。因此，本发明提供了阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包含稀释剂和pH调节剂的溶液在制备药物中的用途，所述药物的pH范围调节为弱酸性到碱性，且将所述药物进行配制用于向受试者口腔递送，该药物用于治疗帕金森氏病或用于提高性功能、治疗性功能障碍、增强性欲或减少性无能。
该用途的一个实施方案中，所述溶液为水性溶液，稀释剂为水且pH调节剂为缓冲剂。因此，本发明还提供了阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包含水和缓冲剂的水性溶液在制备药物中的用途，所述药物被缓冲到pH范围为弱酸性到碱性，且将所述药物进行配制用于向受试者口腔递送，该药物用于治疗帕金森氏病或用于提高性功能、治疗性功能障碍、增强性欲或减少性无能。
本发明将以下述实施例进一步描述：
实施例1：制备本发明的制剂
采用市售可得的可注射的pH为3.5的阿朴吗啡的盐酸溶液(商品名为“APO-go”，由Britannia Pharmaceuticals提供)作为成分(a)。采用氢氧化钠溶液作为成分(b)。
将预先计算好量的氢氧化钠加入到APO-go溶液中，使溶液的pH达到6。将所得混合物放入涡漩混合器中。然后，将混合的混合物吸入到注射器中，准备用于喷射到患者的舌头上。
实施例2：药物代谢动力学研究
本研究的目的为研究通过口服途径向12个健康志愿者给药下述制剂后盐酸阿朴吗啡的生物利用度，所述制剂通过使用本发明二室试剂盒制备。依次对每个志愿者各自使用根据实施例1制备的制剂1。
由于阿朴吗啡的催吐性质，受试者预先用抗催吐的多潘立酮治疗。用多潘立酮预先治疗2天后，依次为每个志愿者制备如实施例1中所述的制剂1。受试者通过舌下途径给药制剂1而接受2.5mg剂量阿朴吗啡：在每个病例中，如实施例1所述配制所述溶液并吸入到注射器中，然后喷射到志愿者的舌头上。在给药前及在给药各阿朴吗啡剂量后间隔6小时，采取用于药物代谢动力学分析的血液样品。使用药物代谢动力学参数Cmax和AUC(阿朴吗啡血浆浓度-时间曲线下的面积)评价阿朴吗啡的生物利用度。
此研究与WO97/06786和WO99/66916中描述的相似，在WO97/06786中描述了多巴胺激动剂的口腔(oral)快速溶解组合物，且在WO99/66916中描述了用于改善男性勃起功能障碍的含阿朴吗啡的剂型。应当注意的是，WO97/06786中所用的制剂的pH调节为3.0(而在制剂1中，溶液的pH调节为6.0)，在WO99/66916中的制剂没有调节pH，但使药物缓慢释放。
通过口腔途径给予的阿朴吗啡制剂的生物利用度，或者引自WO97/06786和WO99/66916，或通过其中含有的数据(斜体表示)进行评价，并与制剂1中2.5mg剂量的阿朴吗啡比较(见表I和图1)得到。校正给药剂量后，给予作为制剂1的2.5mg的阿朴吗啡导致不成比例的高生物利用度(表II)。此结果与吸收的药物的即时利用度(immediate availability)一致(归因于给药阿朴吗啡溶液；与WO99/66916中描述的制剂的缓慢释放相反)，且说明较高pH的制剂导致较高的生物利用度(通过WO97/06786中描述pH3.0的制剂与pH调节为6.0的制剂1直接比较证明)。
表I：经口腔给药的阿朴吗啡的生物利用度(平均值)
剂量组(阿朴吗啡剂量)     Cmax(ng/ml)   AUC(ng.h/ml)
制剂1(2.5mg)     2.60   213.75
WO97/06786(5mg)     1.9   337.6
WO97/06786(10mg；见WO97/06786的图1)     2.9   504.8
WO97/06786(10mg；见WO97/06786的图2)     3.2   402.2
 WO97/06786(20mg)     3.8     690.1
 WO99/66916(4mg)     0.39     45.1
 WO99/66916(8mg)     0.87     211.2
表II：经口腔给药的阿朴吗啡的校正剂量的生物利用度(平均值)
剂量组  Cmax(ng/ml/mg)  AUC(ng.h/ml/mg)
制剂1  1.04  85.50
WO97/06786  0.31  40.22
WO99/66916  0.17  28.62

Claims (14)

1.试剂盒，在容器的隔开的室中包括下述成分(a)和(b)：
(a)阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和药学可接受的赋形剂或载体的组合；和
(b)溶液，包括稀释剂和pH调节剂；
提供所述成分，以便在使用时可以将该成分混合成制剂，调节所述制剂的pH范围在弱酸性到碱性，且适合于口腔给药。
2.根据权利要求1的试剂盒，其中所述稀释剂为水。
3.根据权利要求1或权利要求2的试剂盒，其中所述pH调节剂为缓冲剂，且将所述制剂缓冲到pH范围为弱酸性到碱性。
4.根据权利要求1～3中任一项的试剂盒，其中所述成分(a)以微粒形式存在。
5.根据权利要求1～3中任一项的试剂盒，其中所述成分(a)以混悬液或液体形式存在。
6.根据上述任一项权利要求的试剂盒，其中所述成分(b)还包括一种或多种其它的药学可接受的试剂，其选自：增溶剂、粘合剂、抗氧化剂、矫味剂和甜味剂。
7.制备药物组合物的方法，该方法包括将阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐与包含稀释剂和pH调节剂的溶液混合，以便使所得制剂的pH范围调节至弱酸性到碱性且适合口腔给药。
8.根据权利要求7的方法，其中所述稀释剂为水。
9.根据权利要求7或权利要求8的方法，其中所述pH调节剂为缓冲剂，将所述制剂缓冲到pH范围为弱酸性到碱性。
10.阿朴吗啡或其药学可接受的酸加成盐和包括稀释剂和pH调节剂的溶液，在制备药物中的用途，调节所述药物的pH范围为弱酸性到碱性，且将所述药物配制成用于向患者口腔递送。
11.根据权利要求10的用途，其中所述稀释剂为水。
12.根据权利要求10或权利要求11的用途，其中所述pH调节剂为缓冲剂，且将药物缓冲到pH范围为弱酸性到碱性。
13.根据权利要求10～12中任一项的用途，其中所述药物用于治疗帕金森氏病。
14.根据权利要求10～12中任一项的用途，其中所述药物用于提高性功能、治疗性功能障碍、提高性欲或降低性无能。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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