JP5116665B2 - 口腔投与のためのアポモルフィンの薬学的配合物 - Google Patents

Description

本発明は、パーキンソン病の管理及び性機能不全に使用するアポモルフィンの薬学的配合物、薬剤に関する。より詳細には、本発明は口腔投与のためのアポモルフィンの薬学的配合物に関する。

パーキンソン病は、１００，０００人毎に約２０人が患う慢性の進行性神経障害である。この疾患は、静止時振戦、筋固縮、運動緩慢及び姿勢保持反射障害を一般的に特徴とする。パーキンソン病の正確な病理経過(pathological course)は知られていないけれども、黒質においてドーパミン作動性ニューロンが進行的に破壊され、これにより基底核におけるドーパミンの量の純減少が引き起こされる。ドーパミンのレボドパとの交換がパーキンソン病の現在の主な治療法である。

抑制（control）から３〜５年後、２５％のパーキンソン病患者は、「オン−オフ」変動を発現する。これらは、患者が重度の運動不能に直面する（「オフ」）期間と交互に起こる数分から数時間の患者が容易に運動及び歩行できる（「オン」）期間を特徴とする。多くの患者は、鬱、不安、パニック、疼痛、妄想及びジストニア等の他の不快な「オフ」期間の現象にも悩まされ、これは運動段階に匹敵する経時変化に従って起こる。
「オフ」期間は、抗パーキンソン剤が最適な用量で与えられる場合でさえ、１日に数回か現れる可能性がある。

ドーパミンアゴニストは、レボドパ療法と組合せた場合に、運動障害（ジスキネジー）及び「オン−オフ」変動を低減することが示されていた。アポモルフィンは、Ｄ_２受容体、Ｄ_３受容体及びＤ_４受容体では親和性が高く、Ｄ_１受容体及びＤ_５受容体では親和性が低い非麦角系ドーパミンアゴニストである。これは、次の構造式を有する。

５００ｍｇを超える経口用量のアポモルフィンにより、振戦、筋固縮及び運動不能の用量依存性の改善がもたらされるが、薬剤誘導性の腎臓毒性と関連することが示されている。これは、おそらくは広範の初回通過代謝により、肝臓で生成される腎毒性代謝産物の結果であると考えられる。

アポモルフィンの皮下注射が、５〜１５分以内でのパーキンソン病における「オン−オフ」変動の治療に効果的であり、４５〜９０分間持続することが判明している。複数の試験が、「オフ」期間の運動不能の一貫した反転（consistent reversal）、毎日のレボドパ要求の低減及びその結果としての「オン」期間の運動障害の量の低減を示している。他のドーパミンアゴニストに優る利点としては、作用の迅速な発現、及び心理的合併症の発生率の低下が挙げられる。「オン−オフ」変動を有する患者における「救命治療」に関して、アポモルフィンは、比較的半減期が短いという他のドーパミンアゴニストに優る利点も有する。

薬物動態における被験者間の変動が大きいので、患者は治療の開始時に初期用量漸増期間を受ける。アポモルフィンの末梢ドーパミン作動性作用の結果として起こり得る吐き気及び嘔吐は、ドンペリドンによって制御することができる。長期間のアポモルフィン治療の患者は、多くの場合、これらの副作用を再発せずにドンペリドンの投与を中断するか、又は用量を低減させることができる。

皮下投与の必要性によって、「オン−オフ」変動を制御するアポモルフィンの幅広い適用が制限されている。このため、代替的な投与経路が研究されている。アポモルフィンの経鼻投与がパーキンソン病の患者に効果的であったが、試験した患者の５人の内の２人において、一時的に鼻腔が閉塞し、灼熱感を生じた。アポモルフィンの直腸投与が効果的であり、皮下投与した薬剤より作用期間が長くなることが示されているが、幾つかの初回通過代謝のために、より多くの用量の薬剤が必要となる。さらに、作用の開始の遅発性により、補助的なドーパミンアゴニスト療法としてのアポモルフィンの適用が制限される。

アポモルフィンの舌下投与も研究されている。最小限の初回通過代謝により、アポモルフィンの標準的な経口投与に比べて、使用する用量を低くすることが可能になる。全ての研究において、全ての患者（皮下投与されたアポモルフィンに応答性があることが分かった）は完全に「オンになった」。作用開始までの平均時間は約３０分であり、複数の研究間で同程度であった。平均作用持続期間は、皮下投与に比べて、舌下投与でより長かった。嫌な味とむらのある溶解は、顕著な配合物の問題であった。

性機能障害を治療する際のアポモルフィンの使用も研究されている。例えば、アポモルフィンの舌下投与が臨床研究においてプラシーボと比較したとき、勃起不全に統計的に有意な効果があることが見出された(Dula他、Urology 2000; 56: 130-135)。この文献によれば、脳、特に性的刺激の基礎となる神経学的メカニズムに影響を与える効果のために、アポモルフィンは性機能及び性的能力を増進する。したがって、アポモルフィンを使用して、性機能を促進するか、若しくは高め、性機能障害を治療し、性欲を高め、及び／又は性的不全を軽減することができる。

最適な口腔吸収のためには、使用されるアポモルフィンは、理想的には生理学的ｐＨで非イオン化する必要がある。アポモルフィンのｐＫ_ａは８．９、すなわちｐＨが約９超であり、相当量の薬剤が遊離塩基として存在する。したがって、ｐＨ３．５では非イオン化しているアポモルフィンの割合はネグリジブルである。ｐＨが７に達した場合に、非イオン化している薬剤の割合のみが上がり始め、アルカリ性のｐＨで、非イオン化薬剤の割合が増大する。したがって最適な吸収のためには、薬剤をアルカリ媒体で配合する必要がある。

アポモルフィンは、急速に自然酸化を受ける。これを阻止する１つの方法は、薬剤溶液を酸性に保つことである。市販の注射用アポモルフィンはｐＨが約３．５であると考えられる。これは注射用を意図しているので、ｐＨは体内吸収に影響を与えない。しかし、上記の鼻腔用スプレー配合物は水溶液でもあり、また酸性であると思われる。このことにより、この配合物が経鼻吸収に最適ではないこと、及び報告されている鼻の炎症が酸性の配合物にはっきり由来していることが暗示される。

口への酸性のアポモルフィン配合物の投与により、唾液分泌刺激がもたらされる。過剰に作られた唾液は重炭酸イオンが豊富であり、これは酸を中和し、口を正常なｐＨに、すなわち中性付近まで戻そうとする。得られたｐＨの増大が、アポモルフィンの吸収を助けるが、付加的な量の唾液と共に飲み込まれる薬剤の量もまた増大する。結果として、口腔吸収に利用可能な薬剤の量は急激に減少する。

本発明は、口内送達用のアポモルフィンを配合することに関するこれらの問題及び他の問題を克服することを目的とする。この目的は、口腔投与（buccal administration）に最適な薬剤の迅速な使用及び調製を達成することである。

したがって、本発明は、
容器の区切られた区分室に以下の構成成分：
（ａ）アポモルフィン又はこの薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な賦形剤又は担体との組合せ物、及び
（ｂ）希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液
を含むキットであって、上記構成成分は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に口腔投与に好適である配合物になるように使用時に組み合わせることができるキット、
アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩を希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液と組み合わせることを含み、これにより得られた配合物は弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に口腔投与に好適である、薬学的組成物を製造する方法、
弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に患者への口腔送達用に配合される薬剤の製造におけるアポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩、及び希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液の使用、及び
弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に被験者への口腔送達用に配合される薬剤の製造における、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩、及び希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液の使用であって、この薬剤がパーキンソン病を治療するためのものであり、又は性機能を促進し、性機能不全を治療し、性欲を高め、又は性的不能を低減させるためのものである使用
を提供する。

構成成分（ａ）において、アポモルフィンは遊離塩基又は薬学的に許容可能な酸付加塩として存在する。好適な塩としては、塩酸、臭化水素酸、及び硫酸等の無機酸の塩が挙げられる。

構成成分（ａ）は任意の好適な形態で存在する。一実施態様で、構成成分（ａ）は、粒子状の形態、例えば乾燥微粒子形態である。別の実施態様で、構成成分（ａ）は、懸濁液状又は液体状の形態で存在する。例えば、構成成分（ａ）は乾燥粉末又は乾燥顆粒等の粉末又は顆粒として存在し得る。代替的に、構成成分（ａ）は、適切な懸濁媒体中に粉末又は顆粒の懸濁として存在するか、又は溶媒液体中に液体形態で溶解されていてもよい。例えば、この懸濁媒体又は溶媒液体は水であってもよい。

構成成分（ａ）は薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む。好適な賦形剤の例としては、可溶化剤（活性剤の溶解性を補助するため）、酸化防止剤（活性剤の酸化を防ぐため）、及び接着剤（口腔保持を延長させるため）、並びに遊離塩基若しくは薬学的に許容可能な酸付加塩として安定なアポモルフィンの溶液又は懸濁液を形成することができる標準的な医薬品又は標準的な溶媒に採用される適切な乾燥粉末増量剤が挙げられる。この構成成分は、構成成分（ｂ）とは別々に適切な容器に保存される。

構成成分（ｂ）は、希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液である。これに関連して、ｐＨ調節剤は、所望のｐＨを達成するために溶液のｐＨを調節することができる薬剤である。ｐＨ調節剤は、使用時に構成成分（ａ）及び（ｂ）を組み合わせることにより得られる配合物のｐＨを調節する働きをする。したがってｐＨ調節剤は、弱酸性からアルカリ性の範囲のｐＨ、例えば５〜１０、一般的には６〜１０、及びより好ましくは６〜９又は７〜９（例えば、約６、約７、又は約８）のｐＨを達成できなければならない。ｐＨ調節剤は薬学的に許容可能である。任意の好適なｐＨ調節剤は、例えば塩基、アルカリ、又は緩衝剤等を使用することができる。塩基は、任意の好適な塩基、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩等の炭酸塩又は炭酸水素塩；金属水酸化物、例えば、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物；又は金属酸化物、例えばアルカリ金属酸化物又はアルカリ土類金属酸化物であってもよい。アルカリは任意の好適なアルカリ、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化物又は他の塩基イオン塩であってもよい。一般的に、塩基又はアルカリは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物である。より一般的には、塩基又はアルカリは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物である。

ｐＨ調節剤は一般的に緩衝剤である。これに関して、緩衝剤は、構成成分（ｂ）の希釈剤と溶液を形成する任意の溶液又は化合物であり、これは、例えば酸若しくは塩基の添加時又は希釈時に、ｐＨの変化を抑えることができる。緩衝剤は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨ、例えば５〜１０、一般的には６〜１０、及びより好ましくは６〜９又は７〜９（例えば、約６、約７、又は約８）のｐＨを達成できなければならない。緩衝剤は、任意の好適な緩衝剤、例えば、アルカリ金属リン酸塩等のリン酸塩であってもよい。リン酸塩の好適な例としては、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられる。他の好適な緩衝剤としては、フタル酸水素二ナトリウム及びオルトリン酸二水素ナトリウム、フタル酸水素二カリウム及びオルトリン酸二水素カリウム、並びに四ホウ酸ナトリウム及び塩酸が挙げられる。緩衝剤は一般的に、０．０２〜１０重量％の量で存在する。

構成成分（ｂ）の希釈剤は、任意の好適な希釈剤、例えば水、極性有機溶媒、水と極性有機溶媒との混合物、又は任意の水性溶媒であってもよい。一般的に、極性有機溶媒は水と混和性であるものである。極性有機溶媒は極性プロトン性溶媒であってもよい。極性プロトン性溶媒はエタノール等のアルコールであってもよい。あるいは、溶媒はポリエチレングリコールであってもよい。一般的に、希釈剤は水を含む。より一般的には希釈剤は水である。好ましい実施態様では、構成成分（ｂ）である溶液は水溶液である。

構成成分（ｂ）は、１つ又は複数の付加的な薬学的に許容可能な賦形剤をさらに包含してもよく、この例としては、可溶化剤（活性剤の溶解性を補助するため）、香味剤、酸化防止剤（活性剤の酸化を防ぐため）、及び接着剤（口腔保持を延長させるため）が挙げられる。一般的に、構成成分（ｂ）の単位量は、希釈剤０．１〜５ｍｌ、例えば希釈剤０．１〜２ｍｌを含む。一般的に希釈剤は水であり、構成成分（ｂ）の単位量は、水０．１〜５ｍｌ、例えば水０．１〜２ｍｌを含む。

一実施態様において、構成成分（ｂ）は水と緩衝剤とを含む水溶液である。したがって、本発明は容器の区切られた区分室に以下の構成成分：
（ａ）アポモルフィン又はこの薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な賦形剤又は担体との組合せ物、及び
（ｂ）水と緩衝剤とを含む水溶液
を含むキットであって、
これらの構成成分は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に口腔投与に好適である配合物になるように使用の時点に組み合わせることができる、キットをさらに提供する。

上記の段落で定義された本発明のキットにおいて、緩衝剤は、使用の時点で構成成分（ａ）及び構成成分（ｂ）を組み合わせることから得られる配合物のｐＨを調節するために働く。したがって、緩衝剤は弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨ、例えば５〜１０、一般的には６〜１０、及びより好ましくは６〜９又は７〜９（例えば、約６、約７、又は約８）のｐＨを達成できなければならない。緩衝剤は、任意の好適な緩衝剤、例えば、アルカリ金属リン酸塩等のリン酸塩であってもよい。リン酸塩の好適な例としては、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられる。緩衝剤は一般的に、０．０２〜１０重量％の量で存在する。構成成分（ｂ）は、１つ又は複数の付加的な薬学的に許容可能な賦形剤をさらに包含してもよく、この例として、可溶化剤（活性剤の溶解性を補助するため）、香味剤、酸化防止剤（活性剤の酸化を防ぐため）、及び接着剤（口腔保持を延長させるため）が挙げられる。単位量の構成成分（ｂ）は、０．１〜５ｍｌの水、例えば０．１〜２ｍｌの水を含む。

本発明のキットにおいて、構成成分（ａ）と構成成分（ｂ）とを保持する容器は少なくとも２つの区分室を含み、一般的に従来の構造の薬剤送達装置である。２つの構成成分は使用の時点で共に混合され、得られた配合物は口腔経路を介して患者に投与される。配合物は、２つの構成成分を共に混合した直後に投与することが好ましい。

構成成分（ａ）と構成成分（ｂ）との混合後に得られた配合アポモルフィン製品は、迅速な吸収を促進するために、弱酸性、中性、又は弱アルカリ性、好ましくは弱アルカリ性である。配合アポモルフィン製品は、酸性化されて安定性を保ち、この結果口腔投与には最適ではないアポモルフィンの現行の配合物に優る利点を示す。

本発明は、口腔投与及び迅速な吸収に最適である一方で、自動酸化を防ぐのに十分に安定しているような方法でアポモルフィンを配合する手段を提供する。これは、パーキンソン病の「オン−オフ」現象が非常に迅速に起こる可能性があるので、特に重要である。したがって、効果的な救命治療の鍵は、吸収速度、したがって活性剤の作用の速度である。

製品のｐＨが約８．０に調節されれば、約１０％のアポモルフィンが非イオン化し、したがって吸収に利用可能になる。薬剤のイオン化のｐＨ依存度は、動的平衡によって維持される。非イオン化薬剤は吸収によって取り除かれるので、よりイオン化した薬剤がその平衡を回復するために非イオン化する。結果として、迅速に吸収できるように生み出される常に十分な量の非イオン化薬剤が存在する。

本発明の配合物は口腔投与及び迅速な吸収に最適化されることが重要である。したがって、配合物は、さらなる薬剤、例えば、アポモルフィンの可溶性を高めると共に口腔吸収を促進する可溶化剤、及び嚥下による薬剤の損失を抑えるのを助ける接着剤を含んでいてもよい。

アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体との組合せは、一般的に従来の方法に従って調製される。これは、任意の好適な形態で、例えば分散可能な粉末又は顆粒として、懸濁液として、又は液体形態で提供される。この組合せには、薬学的に上品で口当たりのよい製剤を提供するために、例えば甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤から選択される１つ又は複数の付加的な薬剤が含まれていてもよい。

本発明のキットの構成成分（ａ）を形成する組合せにおいて、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体は、粉末、錠剤、顆粒、懸濁液、又は溶液の製造に適していることが知られている任意のものである。このような賦形剤又は担体は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム、若しくはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤若しくは崩壊剤、例えばメイズスターチ、アルギン酸、アルギン酸塩、若しくはデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、若しくはアカシア；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、若しくはタルク；染料；又は甘味剤であってもよい。構成成分（ａ）に含まれていてもよい付加的な薬剤としては、可溶化剤、例えばポロキサマー又はラウリル硫酸ナトリウム；保存剤、例えばアスコルビン酸（ビタミンＣ）若しくはα−トコフェロール等の酸化防止剤；増粘剤、例えばポリビニルアルコール；キシリトール、ラクトース、若しくはマンニトール等の増量剤；又はスクロース、ソルビトール若しくはサッカリン等の香味剤若しくは甘味剤が挙げられる。

キットの構成成分（ａ）が懸濁液の形態である場合、好適な懸濁媒体に存在するか又は好適な溶媒中に溶液形態で存在する。懸濁媒体又は溶媒は例えば水であり得る。上記のように、付加的な薬剤は構成成分（ａ）がこれらの形態で含まれていてもよい。このような賦形剤又は担体は、例えば安定性を高める緩衝塩及び／又は可溶化剤及び／又は懸濁剤を有する不活性な溶媒であってもよい。

本発明のキットの構成成分（ｂ）である溶液は、希釈剤及びｐＨ調節剤に加えて、溶液又は懸濁液の製造に好適であることが知られている１つ又は複数の賦形剤を含んでいてもよい。一般的に、構成成分（ｂ）である溶液は、この希釈剤が水を含む水溶液、又は水である水溶液であり、そして１つ又は複数の賦形剤は、水溶液又は懸濁液の製造に好適であることが知られているものから選択される。このような賦形剤としては、保存剤、例えばアスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の酸化防止剤；水性エタノール等の共溶媒；ポリビニルアルコール等の増粘剤；又は構成成分（ａ）に関して上記のもの等の香味剤若しくは甘味剤が挙げられる。糖尿病患者用の配合物は、グルコースに代謝されないか、又はグルコースに非常に少量しか代謝しない成分のみを、例えばソルビトールを含んでいてもよい。

本発明のキットの一実施態様において、構成成分（ｂ）である溶液は、水、緩衝液、及び水溶液又は懸濁液の製造に好適であることが知られている１つ又は複数の賦形剤を含む水溶液である。このような賦形剤としては、上記の段落で示されているものが挙げられる。

本発明の配合物は、一般的には単位用量当たり０．０５〜４０ｍｇのアポモルフィン（遊離塩基又は塩として）を送達する。

構成成分（ａ）及び構成成分（ｂ）における一般的な成分の例とそれらの相対量を、以下に列挙する：
粉末状態の構成成分（ａ）
アポモルフィン： ０．０５〜４０ｍｇ／単位用量
ポロキサマー： ０．０〜５％ｗ／ｗ（可溶化剤）
ラウリル硫酸ナトリウム： ０．０〜５％ｗ／ｗ（可溶化剤）
α−トコフェロール： ０．０〜２．０％ｗ／ｗ（保存剤）
微生物保存剤： ０．０〜２．０％ｗ／ｗ
ポリビニルアルコール： ０．０〜５％ｗ／ｗ（増粘剤）
香味剤： ０．０〜４．００％ｗ／ｗ
人工甘味剤： ０．０〜４．００％ｗ／ｗ
天然甘味剤： ０．０〜８．００％ｗ／ｗ
バルク混合物に適量の(qs)キシリトール： 増量剤
バルク混合物に適量の(qs)ラクトース： 増量剤
バルク混合物に適量の(qs)マンニトール： 増量剤

溶液又は懸濁液状態の構成成分（ａ）
アポモルフィン： ０．０５〜４０ｍｇ／単位用量
適量の水： ０．１〜２ｍｌ（賦形剤）
リン酸塩： ０．０２〜１０％ｗ／ｗ（緩衝剤）
クエン酸塩： ０．０２〜１０％ｗ／ｗ（緩衝剤）
適量のＮａＯＨ／ＨＣｌ： ｐＨ２〜７
香味剤： ０．００５〜４．００％ｗ／ｗ
人工甘味剤： ０．００５〜４．００％ｗ／ｗ
天然甘味剤： ０．００５〜８．００％ｗ／ｗ
ポロキサマー： ０．０５〜５％ｗ／ｗ（可溶化剤）
ラウリル硫酸ナトリウム： ０．０５〜５％ｗ／ｗ（可溶化剤）
他の可溶化剤： ０．０５〜５％ｗ／ｗ
アルコール： ０〜１５％ｗ／ｖ（共溶媒）
α−トコフェロール
（又は代替物）： ０．０２〜２．０％ｗ／ｗ（保存剤）
微生物保存剤： ０．０２〜２．０％ｗ／ｗ（保存剤）
ポリビニルアルコール： ０．０５〜５％ｗ／ｗ（増粘剤）
アガーガム（又は代替物）：０．０５〜１０．０％ｗ／ｗ（懸濁剤）

構成成分（ｂ）
適量の水： ０．１〜２ｍｌ（賦形剤）
リン酸塩： ０．０２〜１０％ｗ／ｗ（緩衝剤）
適量のＮａＯＨ／ＨＣｌ： ｐＨ５〜１０
香味剤： ０．００５〜４．００％ｗ／ｗ
人工甘味剤： ０．００５〜４．００％ｗ／ｗ
天然甘味剤： ０．００５〜８．００％ｗ／ｗ
ポロキサマー： ０．０５〜５％ｗ／ｗ（可溶化剤）
ラウリル硫酸ナトリウム： ０．０５〜５％ｗ／ｗ（可溶化剤）
他の可溶化剤： ０．０５〜５％ｗ／ｗ
アルコール： ０〜１５％ｗ／ｖ（共溶媒）
α−トコフェロール
（又は代替物）： ０．０２〜２．０％ｗ／ｗ（保存剤）
微生物保存剤： ０．０２〜２．０％ｗ／ｗ（保存剤）
ポリビニルアルコール： ０．０５〜５％ｗ／ｗ（増粘剤）

上記の構成成分（ａ）及び構成成分（ｂ）は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に口腔投与に好適である配合物に使用の時点で組み合わされる。こうして、薬学的組成物は、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩を希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液で組み合わせることを含むプロセスで調製してもよく、これにより得られた配合物は弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に口腔投与に好適である。

このプロセスの一実施態様において、この溶液は水溶液であり、希釈剤は水であり、そしてｐＨ調節剤は緩衝剤である。したがって、本発明は、薬学的組成物を製造するプロセスをさらに提供し、このプロセスは、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩を水と緩衝剤とを含む水溶液で組み合わせることを含み、これにより得られた配合物は弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに緩衝されると共に口腔投与に好適である。

上記の構成成分（ａ）及び構成成分（ｂ）は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に患者への口腔送達のために配合される薬剤の製造に使用してもよい。したがって、本発明は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に患者への口腔送達のために配合される薬剤の製造における、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩、及び希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液の使用を提供する。

この使用の一実施態様において、この溶液は水溶液であり、希釈剤は水であり、そしてｐＨ調節剤は緩衝剤である。したがって、本発明は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに緩衝されると共に患者への口腔送達のために配合される薬剤の製造における、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩、及び水と緩衝剤とを含む水溶液の使用をさらに提供する。

上記の構成成分（ａ）及び構成成分（ｂ）は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に患者への口腔送達のために配合される薬剤の製造に使用してもよい。この薬剤はパーキンソン病を治療するため、又は性機能を促進し、性機能不全を治療し、若しくは性欲を高め、又は性的不全を低減させるためのものである。
したがって、本発明は、本発明は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに調節されると共に被験者への口腔送達のために配合される薬剤の製造における、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩、及び希釈剤とｐＨ調節剤とを含む水溶液の使用を提供する。この薬剤はパーキンソン病を治療するため、又は性機能を促進し、性機能不全を治療し、若しくは性欲を高め、又は性的不全を低減させるためのものである。

この使用の一実施態様において、この溶液は水溶液であり、希釈剤は水であり、そしてｐＨ調節剤は緩衝剤である。したがって、本発明は、弱酸性からアルカリ性までの範囲のｐＨに緩衝されると共に被験者への口腔送達のために配合される薬剤の製造における、アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩、及び水と緩衝剤とを含む水溶液の使用をさらに提供する。この薬剤がパーキンソン病を治療するため、又は性機能を促進し、性機能不全を治療し、若しくは性欲を高め、又は性的不全を低減させるためのものである。

本発明は、以下に続く実施例でさらに詳述される。

本発明の配合物の調製
市販のｐＨ３．５の注射用のアポモルフィン塩酸溶液（商品名「ＡＰＯ−ｇｏ」（Britannia Pharmaceuticals供給））を構成成分（ａ）として用いた。水酸化ナトリウム溶液を構成成分（ｂ）として用いた。

溶液のｐＨを６にするために、予め計算した量の水酸化ナトリウムをＡＰＯ−ｇｏ溶液に加えた。得られた混合物をボルテックス混合機に入れた。その後、患者の舌の上に吹き付けるのに備えて、混合した混合物をシリンジに充填した。

薬物動態研究
この研究の目的は、経口経路による１２人の健常なボランティアに対する、本発明の２つの区分室を有するキットを使用して調製することができる配合物の投与後の塩酸アポモルフィンのバイオアベイラビリティを研究することであった。実施例１に従って調製した配合物１をそれぞれのボランティアに個別に順番に使用した。

アポモルフィンの嘔吐性のために、被験者は抗嘔吐剤のドンペリドンで予め治療された。ドンペリドン前治療の２日後、配合物１を順番にそれぞれのボランティア用に実施例１に記載されるように調製した。被験者は、舌下経路で配合物１の投与によって、アポモルフィンの用量２．５ｍｇを受けた。いずれの場合でも、この溶液は作り上げられ、実施例１に記載されるようにシリンジに充填され、それからボランティアの舌の上に吹き付けられた。薬物動態分析のための血液サンプルを、投与前及びアポモルフィンの各投与後６時間毎に採取した。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ（血漿アポモルフィン濃度−時間曲線に基づく面積）の薬物動態パラメータを使用して、アポモルフィンのバイオアベイラビリティの評価を行った。

この研究は、ドーパミンアゴニストに関する経口速溶性組成物を記載している国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号、及び男性の勃起不全を改善するためのアポモルフィン含有投薬形態を記載している国際公開第ＷＯ９９／６６９１６号に記載されている研究と類似していた。国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号で使用される配合物はｐＨ３．０に調節された（一方、本配合物１で、溶液をｐＨ６．０に調節した）こと、及び国際公開第ＷＯ９９／６６９１６号における配合物はｐＨ調節されなかったが、薬剤をゆっくりと放出することを意図していたことに留意すべきである。

口腔経路で与えられたアポモルフィン配合物のバイオアベイラビリティは、国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号及び国際公開第ＷＯ９９／６６９１６号から抽出されるか、又は本明細書中に含まれるデータ（イタリック体で示す）から推定され、また配合物１におけるアポモルフィン用量２．５ｍｇと比較した（表１及び図１を参照）。投与された用量に関する補正後、配合物１としての２．５ｍｇのアポモルフィンの投与により、過度に高いバイオアベイラビリティが得られた（表２）。この結果は、吸収のための薬剤の迅速な利用可能性（国際公開第ＷＯ９９／６６９１６号に記載された配合物の持続放出とは対照的なアポモルフィン溶液の投与による）と一致しており、配合物のｐＨがより高ければ、より高いバイオアベイラビリティがもたらされることを裏付けている（国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号に記載されるｐＨ３．０の配合物とｐＨ６．０に調節される本配合物１との直接比較によって実証されるように）。

図１は分単位での時間（ｘ軸）に対するｎｇ／ｍｌ単位でのアポモルフィンの血漿濃度（ｙ軸）のグラフである。この図１において、×は本発明の配合物１を示し（２．５アポモルフィン用量）、実線上の●は国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号の５ｍｇのアポモルフィン用量の配合物を示し、実線上の○は国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号の表Ｉ及び図１に記載されている１０ｍｇのアポモルフィン用量の配合物を示し、点線上の○は国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号の表ＩＩ及び図２に記載されている１０ｍｇのアポモルフィン用量の配合物を示し、破線上の●は国際公開第ＷＯ９７／０６７８６号に記載されている２０ｍｇのアポモルフィン用量の配合物を示し、▲は国際公開第ＷＯ９９／６６９１６号に記載されている４ｍｇのアポモルフィン用量の配合物を示し、そして△は国際公開第ＷＯ９９／６６９１６号に記載されている８ｍｇのアポモルフィン用量の配合物を示す。

Claims (10)

1. 容器の区切られた区分室に、以下の構成成分（ａ）及び（ｂ）：
   （ａ）アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な賦形剤又は担体との組合せ物、及び
   （ｂ）希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液を含むキットであって、前記構成成分は、ｐＨ５〜１０に調節されると共に、口腔投与に好適である配合物になるように使用時に組み合わせることができるキット。
2. 以下の構成成分（ａ）及び（ｂ）：
   （ａ）アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩と薬学的に許容可能な賦形剤又は担体との組合せ物、及び
   （ｂ）希釈剤とｐＨ調節剤とを含む溶液を含むキットであって、前記構成成分は、ｐＨ５〜１０に調節されると共に、口腔投与に好適である配合物になるように使用時に組み合わせることができるキット。
3. 前記希釈剤が水である、請求項１又は２に記載のキット。
4. 前記ｐＨ調節剤が緩衝剤であり、前記配合物がｐＨ５〜１０に緩衝される請求項１〜３に記載のキット。
5. 構成成分（ａ）が粒子状の形態で存在する請求項１〜４のいずれか１項に記載のキット。
6. 構成成分（ａ）が懸濁液状又は液体状の形態で存在する請求項１〜４のいずれか１項に記載のキット。
7. 構成成分（ｂ）が、可溶化剤、接着剤、酸化防止剤、香味剤及び甘味剤から選択される１つ又は複数の付加的な薬学的に許容可能な薬剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキット。
8. アポモルフィン又はその薬学的に許容可能な酸付加塩を、希釈剤及びｐＨ調節剤を含む溶液と、使用の時点で配合物に組み合わせることを含み、これにより得られた配合物はｐＨ５〜１０に調節されると共に口腔投与に好適である、薬学的組成物を製造する方法。
9. 前記希釈剤が水である、請求項８に記載の方法。
10. 前記ｐＨ調節剤が緩衝剤であり、前記配合物がｐＨ５〜１０に緩衝される、請求項８又は９に記載の方法。

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