BRPI0611258A2 - formulação farmacêutica de apomorfina para administração bucal - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO FARMACêUTICA DE APOMORFINA PARA ADMINISTRAçãO BUCAL. A presente invenção refere-se a um kit compreendendo, em compartimentos separados de um recipiente, Q5 componentes (a) e (b) seguintes: (a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis; e (b) uma solução que compreende um diluente e um agente modificador de pH; os componentes sendo apresentados tal que eles podem ser combinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a administração bucal. A formulação é útil em tratar a doença de Parkinson e em promover a função sexual.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE APOMORFINA PARA ADMINISTRAÇÃO BUCAL".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas deapomorfina, um fármaco usado no manejo de doença de Parkinson e no tra-tamento de disfunção sexual. Mais especificamente a invenção refere-se aformulações farmacêuticas de apomorfina que são para a administração bucal.
Antecedentes da Invenção
A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico progressivo,crônico que afeta aproximadamente 20 em cada 100.000 pessoas. A doençaé tipicamente caracterizada por tremor de repouso, rigidez muscular, bradi-quinesia e instabilidade postural. Embora o curso patológico exato da doençade Parkinson seja desconhecido, os neurônios dopaminérgicos na substâncianegra são progressivamente destruídos que leva a uma diminuição líquida naquantidade de dopamina nos gânglios basais. A substituição de dopaminacom levodopa é a terapia primária corrente para a doença de Parkinson.
Depois de um período de três a cinco anos de controle, 25% desofredores da doença de Parkinson desenvolvem flutuações "positivas-negativas". Estas são caracterizadas por períodos de alguns minutos a al-gumas horas durante os quais o paciente é capaz de mover-se e andar fa-cilmente ("positivo"), alternando com períodos durante os quais o pacienteexperiencia acinesia severa ("negativo"). Muitos pacientes também experi-enciam outros fenômenos periódicos desagradáveis "negativo", tais comodepressão, ansiedade, pânico, dor, delírios e distonia, que seguem um cursode tempo paralelo ao estágio motor. Os períodos "negativos" podem apare-cer várias vezes por dia mesmo quando medicamentos antiparkinsonianossão fornecidos na dosagem ideal.
Agonistas de dopamina foram mostrados diminuir discinesias eflutuações "positivas-negativas" quando combinados com terapia com Ievo-dopa. A apomorfina é um agonista de dopamina que não ergotina que temuma afinidade alta por D2, D3 e D4 e afinidade mais baixa por receptores Di1e D5. Ela tem a fórmula estrutural seguinte:
tradas produzir uma melhora dependente de dose no tremor, rigidez, e aci-nesia mas estão associadas com nefrotoxicidade induzida por fármaco. Istoé considerado ser um resultado de metabólitos nefrotóxicos produzidos pelofígado, presumivelmente devido ao metabolismo de primeira passagemextensivo.
tratamento de flutuações "positivas-negativas" na doença de Parkinson den-tro de 5 a 15 minutos, e finalmente durante 45 a 90 minutos. Experiênciastêm mostrado reversão constante de acinesia periódica "negativa", umadiminuição em necessidades de Ievodopa diárias e conseqüentemente umadiminuição na quantidade de discinesias periódicas "positivas". Vantagenssobre os outros agonistas de dopamina incluem um início rápido de ação eincidência mais baixa de complicações psicológicas. Para uma "terapia deresgate" em pacientes com flutuações "positivas-negativas", a apomorfinatambém tem a vantagem sobre os outros agonistas de dopamina que elatem uma meia-vida relativamente curta.
Como existe uma grande variação inter-paciente na farmacoci-nética, pacientes passam por um período de titulação de dose inicial no iní-cio do tratamento. Náusea e vômito que podem ocorrer como um resultadoda ação dopaminérgica periférica de apomorfina podem ser controlados peladomperidona. Freqüentemente, pacientes em tratamento com apomorfina alongo prazo são capazes de descontinuar ou diminuir a dose de domperido-na sem reincidência destes efeitos adversos.
Doses orais em excesso de 500 mg de apomorfina foram mos-Injeções subcutâneas de apomorfina provaram ser eficazes no
A aplicação muito difundida de apomorfina para controlar flutua-ções "positivas-negativas" é limitada pela necessidade pela administraçãosubcutânea. Vias alternativas de administração conseqüentemente foraminvestigadas. A apomorfina intranasal mostrou ser eficaz em pacientes comdoença de Parkinson mas produziu bloqueio nasal e sensação de ardortransitórios em dois de cinco pacientes testados. A administração retal daapomorfina mostrou ser eficaz e ter uma duração mais longa de ação do queo fármaco subcutaneamente administrado; entretanto, doses mais altas domedicamento são necessárias por causa de algum metabolismo de primeirapassagem. Além disso, o início retardado de ação limita sua aplicação comouma terapia com agonista de dopamina suplementar.
A administração sublingual de apomorfina também foi estudada.O metabolismo de primeira passagem mínimo leva em consideração o uso dedoses mais baixas comparadas com a administração oral padrão deapomorfina. Em todos os estudos, todos os pacientes (que foram conhecidosser responsivos à apomorfina subcutânea) completamente "ativos". O tempomédio para o início do efeito foi de aproximadamente 30 minutos e foi compa-rável entre os estudos. A duração média da ação foi mais longa a seguir daadministração sublingual comparada à administração subcutânea. Gosto de-sagradável e inconsistência de dissolução foram problemas de formulaçãoeminentes.
O uso de apomorfina em tratar a disfunção sexual também foi in-vestigado. Por exemplo, a administração sublingual de apomorfina foi desco-berta em um estudo clínico ter um efeito estatisticamente significante na dis-função erétil quando comparada com placebo (Dula et al Urology 2000; 56:130-135). De acordo com a literatura, a apomorfina promove função e desem-penho sexuais por causa do efeito que ela exerce no cérebro, em particularnos mecanismos neurológicos que estão subordinados à excitação sexual.A apomorfina assim pode ser usada para promover ou aumentar a função se-xual, tratar a disfunção sexual, aumentar a Iibido e/ou reduzir a impotência.
Para a absorção bucal ideal a apomorfina usada deve ser ideal-mente não ionizada no pH fisiológico. O pKa da apomorfina é de 8,9 então,acima de um pH de cerca de 9, quantidades significantes do fármaco exis-tem como base livre. Assim no pH 3,5 a proporção de apomorfina que é nãoionizada é insignificante. A proporção de fármaco que é não ionizado apenascomeça a aumentar quando o pH aproxima-se de 7; um pH alcalino produzproporções crescentes de fármaco não ionizado. Assim, para a absorçãoideal, o medicamento deve ser formulado em um meio alcalino.
A apomorfina sofre oxidação espontânea rápida. Um modo paraimpedir isto é manter as soluções do fármaco acidificadas. Acredita-se que aapomorfina comercialmente disponível para injeção tem um pH de cerca de3,5. Visto que isto seja intencionado para injeção o pH não influencia a ab-sorção sistêmica. Entretanto, a formulação de pulverização nasal descritaacima também é uma solução aquosa e também acredita-se que seja ácida.Isto significaria que a formulação não é otimizada para a absorção nasal e airritação nasal que foi relatada pode derivar-se satisfatoriamente da proprie-dade ácida da formulação.
A administração de formulações de apomorfina ácidas na bocaresulta em uma estimulação da salivação. A saliva em excesso produzida érica em bicarbonato, que é intencionado a neutralizar o ácido e voltar a bocaao seu pH normal, quase neutro. Embora o aumento resultante no pH deveauxiliar a absorção dè apomorfina, também existe um aumento na quantida-de de fármaco engolido junto com o volume adicional de saliva. Como umresultado, a quantidade de fármaco disponível para a absorção bucal rapi-damente diminui.
Sumário da Invenção
A presente invenção visa superar estes e outros problemasassociados com a formulação de apomorfina para a liberação na boca. Seuobjetivo é obter uma preparação de uso imediato do fármaco que é otimiza-do para a administração bucal. Conseqüentemente, a presente invençãofornece:
- Um kit compreendendo, em compartimentos separados de umrecipiente, os componentes seguintes:
(a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente ou veículo farmaceu-ticamente aceitáveis; e
(b) uma solução que compreende um diluente e um agente mo-dificador de pH; os componentes sendo apresentados tal que eles podemser combinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a umpH variando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a admi-nistração bucal.
- Um processo para produzir uma composição farmacêutica,processo este que compreende combinar a apomorfina ou um sal de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitável deste com uma solução compreen-dendo um diluente e um agente modificador de pH tal que a formulação re-sultante é ajustada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e éadequada para administração bucal.
- Uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável deste, e uma solução compreendendo um diluente e umagente modificador de pH, na fabricação de um fármaco que é ajustado aum pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para aliberação bucal a um paciente.
- Uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável deste, e uma solução compreendendo um diluente e umagente modificador de pH, na fabricação de um fármaco que é ajustado aum pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para aliberação bucal a um paciente, o fármaco sendo para tratar a doença deParkinson ou para promover a função sexual, tratar a disfunção sexual, au-mentar a Iibido ou reduzir a impotência.
Breve Descrição da Figura
A Figura 1 é um gráfico da concentração plasmática da apomor-fina (eixo y) em unidades de ng/ml, contra o tempo (eixo x) em unidades deminutos, em que:
χ refere-se à Formulação 1 da invenção (dose de apomorfina de 2,5);
• em uma linha contínua refere-se à formulação de dose de a-pomorfina de 5 mg da WO 97/06786;o em uma linha contínua refere-se à formulação de dose de a-pomorfina de 10 mg descrita na Tabela I e Figura 1 da WO 97/06786;
o em uma linha pontilhada refere-se à formulação de dose deapomorfina de 10 mg descrita na Tabela Il e Figura 2 da WO 97/06786;
em uma linha tracejada refere-se, à formulação de dose de a-pomorfina de 20 mg descrita na WO 97/06786;
A refere-se à formulação de dose de apomorfina de 4 mg des-crita na WO 99/66916; e
A refere-se à formulação de dose de apomorfina de 8 mg descri-ta na WO 99/66916.
Descrição Detalhada da Invenção
A apomorfina no componente (a) está presente como a baselivre ou como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Saisadequados incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico e ácido sulfúrico.
O componente (a) está presente em qualquer forma adequada.Em uma modalidade ele está na forma particulada, por exemplo forma parti-culada seca. Em uma outra modalidade ele está presente na forma de sus-pensão ou líquida. Por exemplo, o componente (a) pode estar presente co-mo um pó ou grânulos, tal como um pó seco ou grânulos secos. Ele podeestar alternativamente presente como uma suspensão de pó ou grânulos emum meio de suspensão apropriado, ou dissolvido na forma líquida em umlíquido solvente. O meio de suspensão ou líquido solvente pode ser água,por exemplo.
O componente (a) compreende um excipiente ou veículo farma-ceuticamente aceitáveis. Os exemplos de excipientes adequados incluemsolubilizadores (para auxiliar a solubilidade do agente ativo), antioxidantes(para impedir a oxidação do agente ativo) e agentes adesivos (para prolon-gar a retenção bucal) e agentes de volume de pó seco adequados utilizadosem preparações farmacêuticas padrão ou solventes padrão capazes de for-mar uma solução ou suspensão estáveis de apomorfina como a base livreou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Este componente éarmazenado em um recipiente apropriado separadamente do componente(b).
O componente (b) é uma solução compreendendo um diluente eum agente modificador de pH. Neste contexto, um agente modificador de pHé um agente que é capaz de modificar o pH de uma solução para obter umpH desejado. O agente modificador de pH serve para regular o pH da formu-lação que resulta da combinação de componentes (a) e (b) no ponto de uso.O agente modificador de pH assim deve ser capaz de obter um pH variandode suavemente ácido a alcalino, por exemplo um pH de 5 a 10, tipicamentede 6 a 10 e mais preferivelmente de 6 a 9, ou 7 a 9, por exemplo cerca de 6,cerca de 7 ou cerca de 8. O agente modificador de pH é farmaceuticamenteaceitável. Qualquer agente modificador de pH adequado pode ser usado, porexemplo uma base, um álcali ou um tampão. A base pode ser qualquer baseadequada, por exemplo um sal de carbonato ou carbonato de hidrogênio, talcomo um carbonato de metal alcalino ou metal alcalino terroso ou um carbo-nato de hidrogênio de metal alcalino ou metal alcalino terroso; um hidróxidode metal, por exemplo um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido demetal alcalino terroso; ou um óxido de metal, por exemplo um óxido de metalalcalino ou um óxido de metal alcalino terroso. O álcâli pode ser qualquerálcali adequado, por exemplo um carbonato, hidróxido ou outro sal iônicobásico de um metal alcalino ou metal alcalino terroso. Tipicamente, a baseou o álcali é um hidróxido de um metal alcalino ou metal alcalino terroso.Mais tipicamente, a base ou álcali é um hidróxido de metal alcalino, tal comohidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
O agente modificador de pH é tipicamente um tampão. Nestecontexto um tampão é qualquer solução, ou composto que forma uma solu-ção com o diluente do componente (b), que é capaz de resistir mudança nopH, por exemplo em adição de ácido ou base ou em diluição. O tampão deveser capaz de obter um pH variando de suavemente ácido a alcalino, porexemplo um pH de 5 a 10, tipicamente de 6 a 10 e mais preferivelmente de 6a 9, ou 7 a 9, por exemplo cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8. O tampãopode ser qualquer tampão adequado, por exemplo um sal de fosfato, talcomo um fosfato de metal alcalino. Exemplos adequados de sais de fosfatoincluem fosfato de sódio e fosfato de potássio. Outros tampões adequadosincluem: hidrogeno ftalato de dissódio e diidrogeno ortofosfato de sódio;hidrogeno ftalato de dipotássio e diidrogeno ortofosfato de potássio; e tetra-borato de sódio e ácido clorídrico. O tampão está tipicamente presente emuma quantidade de 0,02 a 10% em peso.
O diluente do componente (b) pode ser qualquer diluente ade-quado, por exemplo água, um solvente orgânico polar, uma mistura de águae um solvente orgânico polar ou qualquer solvente aquoso. Tipicamente, osolvente orgânico polar é um que é miscível com água. O solvente orgânicopolar pode ser um solvente prótico polar. O solvente prótico polar pode serum álcool, tal como etanol. Alternativamente, o solvente pode ser polietilenoglicol. Tipicamente, O diluente compreende água. Mais tipicamente o diluen-te é água. Em uma modalidade preferida a solução que é o componente (b)é uma solução aquosa.
O componente (b) pode incluir ainda uma ou mais excipientesfarmaçeuticamente aceitáveis adicionais, exemplos dos quais incluem solu-bilizadores (para auxiliar a solubilidade do agente ativo), agentes flavorizan-tes, antioxidantes (para impedir a oxidação do agente ativo) e agentes ade-sivos (para prolongar a retenção bucal). Tipicamente, uma quantidade unitá-ria de componente (b) contém de 0,1 a 5 ml do diluente, por exemplo 0,1 a 2ml do diluente. Tipicamente o diluente é água, e uma quantidade unitária docomponente (b) contém de 0,1 a 5 ml de água, por exemplo de 0,1 a 2 ml deágua.
Em uma modalidade, o componente (b) é uma solução aquosacompreendendo água e um tampão. Conseqüentemente a invenção forneceainda um kit compreendendo, em compartimentos separados de um recipi-ente, os componentes seguintes:
(a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente ou veículo farmaceu-ticamente aceitáveis; e
(b) uma solução aquosa que compreende água e um tampão;os componentes sendo apresentados tal que eles podem sercombinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a um pHvariando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a adminis-tração bucal.
No kit da invenção definido no parágrafo precedente, o tampãoserve para regular o pH da formulação que resulta da combinação de com-ponentes (a) e (b) no ponto de uso. O tampão assim deve ser capaz de obterum pH variando de suavemente ácido a alcalino, por exemplo um pH de 5 a10, tipicamente de 6 a 10 e mais preferivelmente de 6 a 9, ou 7 a 9, por e-xemplo cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8. O tampão pode ser qualquertampão adequado, por exemplo um sal de fosfato, tal como um fosfato demetal alcalino. Exemplos adequados de sais de fosfato incluem fosfato desódio e fosfato de potássio. O tampão está tipicamente presente em umaquantidade de 0,02 a 10% em peso. O componente (b) pode incluir ainda umou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais, exemplos dosquais incluem solubilizadores (para auxiliar a solubilidade do agente ativo),agentes flavorizantes, antioxidantes (para impedir a oxidação do agente ati-vo) e agentes adesivos (para prolongar a retenção bucal). Uma quantidadeunitária do componente (b) contém de 0,1 a 5 ml de água, por exemplo 0,1 a2 ml de água.
No kit da presente invenção, o recipiente contendo os compo-nentes (a) e (b) compreende pelo menos dois compartimentos e é tipicamen-te um dispositivo de liberação de fármaco de estrutura convencional. Os doiscomponentes são misturados juntos no tempo de uso e a formulação resul-tante é administrada a um paciente por intermédio da via bucal. Preferivel-mente a formulação é administrada imediatamente depois da mistura emconjunto dos dois componentes.
O produto de apomorfina formulado, obtido depois de misturaros componentes (a) e (b), é suavemente ácido, neutro ou levemente alcali-no, preferivelmente levemente alcalino, de modo a promover a absorção rá-pida. Isto representa uma vantagem sobre as formulações existentes de a-pomorfina, que são acidificadas para preservar a estabilidade mas que con-seqüentemente não são otimizadas para a administração bucal.
A presente invenção fornece um meio de formular a apomorfinade um tal modo que ela é otimizada para a administração bucal e absorçãorápida embora sendo suficientemente estável para impedir a auto-oxidação.
Isto é particularmente importante porque fenômenos "positivos-negativos" nadoença de Parkinson podem ocorrer muito rapidamente. A chave para umtratamento de resgate eficaz é assim a velocidade da absorção e conse-qüentemente a velocidade de ação do agente ativo.
Se o pH do produto for ajustado para cerca de 8,0, aproximada-mente 10% da apomorfina torna-se não ionizada e assim disponível para aabsorção. O grau dependente do pH de ionização do medicamento é manti-do por um equilíbrio dinâmico. Visto que o fármaco não ionizado é removidopor absorção, o fármaco mais ionizado torna-se não ionizado de modo a res-taurar o equilíbrio. Como um resultado existe sempre uma quantidade sufici-ente de fármaco não ionizado gerado que pode ser absorvido rapidamente.
É importante que a formulação da presente invenção seja otimi-zada para a administração bucal e absorção rápida. A formulação portantopode incluir agentes adicionais, por exemplo agentes solubilizantes que real-çam a solubilidade da apomorfina embora também promovendo a absorçãobucal, e agentes adesivos para ajudar a impedir a perda do fármaco por de-glutição.
A combinação da apomorfina ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis é tipi-camente preparada seguindo métodos convencionais. Ela é fornecida emqualquer forma adequada, por exemplo como um pó ou grânulos dispersí-veis, como uma suspensão, ou na forma líquida. A combinação pode conterum ou mais agentes adicionais, por exemplo selecionados de agentes ado-çantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes e agentes preservantes demodo a fornecer uma preparação farmaceuticamente refinada e palatável.
Na combinação que forma o componente (a) do kit da presenteinvenção, o excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável não tóxico équalquer um que é conhecido ser adequado para a fabricação de pós, com-primidos, grânulos, suspensões ou soluções. Tais excipientes ou veículospodem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho,amido de batata, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de ligação ou5desintegração, por exemplo, amido de milho, ácido algínico, alginatos ouglicolato de amido sódico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatinaou acácia; agentes lubrificantes, por exemplo sílica, estearato de magnésioou cálcio, ácido esteárico ou talco; corantes; ou adoçantes. Os agentes adi-cionais que podem ser incluídos no componente (a) incluem agentes solubi-lizantes, por exemplo um poloxâmero ou Iauril sulfato de sódio; um conser-vante, por exemplo um antioxidante tal como ácido ascórbico (vitamina C) ouα-tocoferol; um agente espessante, por exemplo álcool polivinílico; um agen-te encorpante tal como xilitol, lactose ou manitol; ou um agente flavorizanteou adoçante tal como sacarose, sorbitol ou sacarina.
Quando o componente (a) do kit está na forma de uma suspen-são, ele está presente em um meio de suspensão adequado ou na forma deuma solução em um solvente adequado. O meio de suspensão ou solventepodem ser água, por exemplo. Agentes adicionais, como acima, podem serincluídos nestas formas do componente (a). Tais excipientes ou veículospodem ser, por exemplo, solventes inertes com sais tamponantes para real-çar a estabilidade e/ou agentes solubilizantes e/ou agentes de suspensão.
A solução que é o componente (b) do kit da presente invençãopode conter, além do diluente e do agente modificador de pH, um ou maisexcipientes conhecidos serem adequados para a fabricação de soluções oususpensões. Tipicamente, a solução que é o componente (b) é uma soluçãoaquosa em que o diluente compreende água, ou é água, e o um ou maisexcipientes são selecionados daqueles conhecidos serem adequados para afabricação de soluções ou suspensões aquosas. Tais excipientes incluempreservantes, por exemplo um antioxidante tal como ácido ascórbico (vitami-na C), α-tocoferol, ou p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila; um co-solventetal como etanol aquoso; um agente espessante tal como álcool polivinílico;ou um agente flavorizante ou adoçante tais como aqueles mencionados aci-ma para o componente (a). Uma formulação para pacientes diabéticos podeincluir apenas ingredientes, por exemplo sorbitol, que não metabolizam àglicose ou que apenas metabolizam uma quantidade muito pequena à glicose.
Em uma modalidade do kit da presente invenção, a solução queé o componente (b) é uma solução aquosa compreendendo água, um tam-pão e um ou mais excipientes conhecidos serem adequados para a fabrica-ção de soluções ou suspensões aquosas. Tais excipientes incluem aquelesreferidos no parágrafo precedente.
A formulação da presente invenção tipicamente libera de 0,05mg a 40 mg de apomorfina (como base livre ou sal) por dose unitária.
Exemplos de ingredientes típicos, e suas quantidades relativas,nos componentes (a) e (b) são listados abaixo:
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>que compreende combinar apomorfina ou um sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável deste com uma solução que compreende um diluentee um agente modificador de pH, tal que a formulação resultante é ajustada aum pH variando de suavemente ácido a alcalino e é adequada para adminis-tração bucal.
Em uma modalidade deste processo, a solução é uma soluçãoaquosa, o diluente é água e o agente modificador de pH é um tampão. Con-seqüentemente, a presente invenção fornece ainda um processo para pro-duzir uma composição farmacêutica, processo este que compreende combi-nar apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveldeste com uma solução aquosa compreendendo água e um tampão tal quea formulação resultante é tamponada a um pH variando de suavemente áci-do a alcalino e é adequada para a administração bucal.
Os componentes (a) e (b) como descrito acima podem ser usa-dos na fabricação de um medicamento que é ajustado a um pH variando desuavemente ácido a alcalino e que é formulado para a liberação bucal a umpaciente. Conseqüentemente, a presente invenção fornece o uso de apo-morfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, euma solução compreendendo um diluente e um agente modificador de pH,na fabricação de um medicamento que é ajustado a um pH variando de sua-vemente ácido a alcalino e que é formulado para a liberação bucal a um pa-ciente.
Em uma modalidade deste uso, a solução é uma solução aquo-sa, o diluente é água e o agente modificador de pH é um tampão. Conse-qüentemente, a presente invenção fornece ainda o uso de apomorfina ou umsal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, e uma soluçãoaquosa compreendendo água e um tampão, na fabricação de um medica-mento que é tamponado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino eque é formulado para a liberação bucal a um paciente.
Os componentes (a) e (b) como descrito acima também podemser usados na fabricação de um medicamento que é ajustado a um pH vari-ando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para a liberaçãobucal a um paciente, o medicamento sendo para tratar a doença de Parkin-son ou para promover a função sexual, tratar a disfunção sexual, aumentar aIibido ou reduzir a impotência. Conseqüentemente, a presente invenção for-nece o uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável deste, e uma solução compreendendo um diluente e um agentemodificador de pH, na fabricação de um medicamento que é ajustado a umpH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formulado para a libe-ração bucal a um paciente, o medicamento sendo para tratar a doença deParkinson ou para promover a função sexual, tratar a disfunção sexual, au-mentar a Iibido ou reduzir a impotência.
Em uma modalidade deste uso, a solução é uma solução aquo-sa, o diluente é água e o agente modificador de pH é um tampão. Conse-qüentemente, a presente invenção fornece ainda o uso de apomorfina ou umsal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável deste, e uma soluçãoaquosa compreendendo água e um tampão, na fabricação de um medica-mento que é tamponado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino eque é formulado para a liberação bucal a um paciente, o medicamento sen-do para tratar a doença de Parkinson ou para promover a função sexual,tratar a disfunção sexual, aumentar a Iibido ou reduzir a impotência.
A invenção será descrita ainda nos Exemplos que seguem:
Exemplo 1: Preparação de uma Formulação da Invenção
Uma solução injetável comercialmente disponível de apomorfinaem ácido clorídrico com um pH de 3,5 (nome comercial "APO-go", fornecidopela Britannia Pharmaceuticals) foi utilizada como o componente (a). Umasolução de hidróxido de sódio foi utilizada como o componente (b).
Uma quantidade pré-calculada de hidróxido de sódio foi adicio-nada a uma solução de APO-go de modo a levar o pH da solução até 6. Amistura resultante foi colocada em um misturador por turbilhão. Subseqüen-temente, a mistura combinada foi tirada em uma seringa pronta para esgui-char em uma língua de paciente.
Exemplo 2: Estudo famacocinético
O objetivo deste estudo foi investigar a biodisponibilidade de cio-ridrato de apomorfina a seguir da administração, a 12 voluntários saudáveispela via oral, de uma formulação que pode ser preparada usando um kit decompartimento duplo da presente invenção. A Formulação 1 foi usada, quefoi preparada, de acordo com o Exemplo 1, individualmente para cada volun-tário um após o outro.
Devido às propriedades eméticas da apomorfina, os pacientesforam pré-tratados com o antiemético domperidona. A seguir de 2 dias dopré-tratamento com domperidona, a Formulação 1 foi preparada como des-crito no Exemplo 1 para cada voluntário um após o outro. Os pacientes re-ceberam uma dose de 2,5 mg de apomorfina por administração da Formula-ção 1 pela via sublingual: em cada caso a solução foi preparada e retiradaem uma seringa como descrito no Exemplo 1, e depois esguichada na línguado voluntário. Amostras de sangue para a análise farmacocinética foram to-madas pré-dose e em intervalos durante 6 horas depois de cada dose deapomorfina. A avaliação da biodisponibilidade da apomorfina foi feita usandoos parâmetros farmacocinéticos Cmax e AUC (área sob a curva de concen-tração de apomorfina plasmática-tempo).
Este estudo foi similar àquele descrito na WO 97/06786, quedescreve composições de dissolução rápida orais para agonistas de dopa-mina, e na WO 99/66916, que descreve formas de dosagem contendo apo-morfina para melhorar a disfunção erétil masculina. Deve ser observado quea formulação usada na WO 97/06786 foi ajustada para o pH 3,0 (ao passoque na Formulação 1, a solução foi ajustada para o pH 6,0), e que a formu-lação na WO 99/66916 não foi ajustada em pH, mas intencionada a liberar ofármaco lentamente.
As biodisponibilidades das formulações de apomorfina fornecidapela via bucal foram extraídas da WO 97/06786 e WO 99/66916 ou foramestimadas dos dados contidos nestas (mostrados em itálico), e comparadascom uma dose de 2,5 mg de apomorfina na Formulação 1 (vide a Tabela I eFig. 1). Depois da correção para a dose administrada, a administração de2,5 mg de apomorfina como a Formulação 1 resultou em uma biodisponibili-dade desproporcionalmente alta (Tabela II). Este resultado é compatível coma disponibilidade imediata do fármaco para a absorção (devido à administra-ção de uma solução de apomorfina; em oposição à liberação lenta da formu-lação descrita na WO 99/66916) e sustenta que uma formulação de pH maisalto resulta em biodisponibilidade mais alta (como demonstrado por umacomparação direta da formulação de pH 3,0 descrita na WO 97/06786 e aFormulação 1 que é ajustada ao pH 6,0).
Tabela I: Biodisponibilidade de apomorfina fornecida por administração bucal(Valores médios).
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela II: Biodisponibilidade corrigida de dose de apomorfina fornecida por
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Claims (14)
1. Kit compreendendo, em compartimentos separados de umrecipiente, os componentes (a) e (b) seguintes:(a) uma combinação de apomorfina ou um sal de adição de áci-do farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente ou veículo far-maceuticamente aceitáveis; e(b) uma solução que compreende um diluente e um agente mo·dificador de pH; os componentes sendo apresentados tal que eles podemser combinados no ponto de uso em uma formulação que é ajustada a umpH variando de suavemente ácido a alcalino e que é adequada para a admi-nistração bucal.
2. Kit de acordo com a reivindicação 1, em que o diluente é água.
3. Kit de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, emque o agente modificador de pH é um tampão e a formulação é tamponada aum pH variando suavemente ácido a alcalino.
4. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3,em que o componente (a) está presente na forma particulada.
5. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, emque o componente (a) está presente na forma de suspensão ou líquida.
6. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações preceden-tes, em que o componente (b) compreende ainda um ou mais agentes far-maceuticamente aceitáveis adicionais selecionados de solubilizadores,agentes adesivos, antioxidantes, agentes flavorizantes e adoçantes.
7. Processo para produzir uma composição farmacêutica, pro-cesso este que compreende combinar apomorfina ou um sal de adição deácido farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma solução que com-preende um diluente e um agente modificador de pH, tal que a formulaçãoresultante é ajustada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e éadequada para a administração bucal.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o diluenteé água.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8,em que o agente modificador de pH é um tampão, tal que a formulação étamponada a um pH variando de suavemente ácido a alcalino.
10. Uso de apomorfina ou um sal de adição de ácido farmaceuti-camente aceitável do mesmo, e uma solução compreendendo um diluente eum agente modificador de pH, na fabricação de um medicamento que é ajus-tado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino e que é formuladopara a liberação bucal a um paciente.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o diluente é água.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11,em que o agente modificador de pH é um tampão e o medicamento é tam-ponado a um pH variando de suavemente ácido a alcalino.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, em que o medicamento é para tratar a doença de Parkinson.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, em que o medicamento é para promover a função sexual, tratar a disfun-ção sexual, aumentar a Iibido ou reduzir a impotência.
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