KR20200057740A - 2 제형 점막하 주입용 국주액 - Google Patents

2 제형 점막하 주입용 국주액 Download PDF

Info

Publication number
KR20200057740A
KR20200057740A KR1020207011561A KR20207011561A KR20200057740A KR 20200057740 A KR20200057740 A KR 20200057740A KR 1020207011561 A KR1020207011561 A KR 1020207011561A KR 20207011561 A KR20207011561 A KR 20207011561A KR 20200057740 A KR20200057740 A KR 20200057740A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solution
submucosal
carrageenan
polysaccharide
sodium
Prior art date
Application number
KR1020207011561A
Other languages
English (en)
Inventor
료헤이 히로세
다카아키 나카야
요시토 이토
Original Assignee
교토후고리츠다이가쿠호진
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교토후고리츠다이가쿠호진 filed Critical 교토후고리츠다이가쿠호진
Publication of KR20200057740A publication Critical patent/KR20200057740A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

본 발명은, 하기의 (i) 및 (ii) : (i) 알긴산나트륨, 카라기난 및 젤란검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 다당류 수용액 ; 및 (ii) 나트륨 이온 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 카티온을 포함하는 염류 수용액 ; 을 포함하고, 다당류가 알긴산나트륨인 경우, 카티온은 칼슘 이온을 포함하는, 2 제형 점막하 주입용 국주액을 제공하는 것이다.

Description

2 제형 점막하 주입용 국주액
본 발명은, 2 제형 점막하 주입용 국주액 (局注液) 및 상기 국주액 제조를 위한 사용에 관한 것이다.
또한, 본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
HA : 히알루론산나트륨
G-LA : 젤란검
SA : 알긴산나트륨
Agar : 카라기난
SEH : 점막하 융기 높이 (隆起高)
NS : 생리 식염수
또, 「％」는 「질량％」를 의미한다.
최근, 소화관암 (위암·식도암·대장암) 에 대한 내시경 치료 건수는 해마다 증가하고 있지만, 동시에 고도의 치료 기술을 필요로 하는 내시경 치료 곤란예 (종양 직경이 크다·점막하층에 섬유화가 있다·치료가 어려운 부위에 종양이 존재한다) 도 증가하고 있다.
소화관암에 대한 내시경 치료는 현재, 내시경적 점막 절제술 (EMR)·내시경적 점막하층 박리술 (ESD) 의 2 개의 수기 (手技) 가 국내에서 시행되고 있다. 어느 수기에 있어서도, 점막하층에 생리 식염수 등의 국주액을 주입하여 점막을 융기시키는 「국주 (local injection)」가 매우 중요한 스텝이 된다.
국주에 의한 「충분한 높이의 점막 융기 형성」 「점막 융기의 장시간 지속」은 안전 및 확실한 수기 (종양 절제) 를 실시함에 있어서 매우 중요한 요소이며, 특히 내시경 치료 곤란예에 대해서는 치료의 성공 여부 그 자체를 좌우한다. 구체적으로는, 내시경 치료시의 심각한 합병증인 소화관 천공 (종양이 존재하는 점막층뿐만 아니라 근층도 절제/손상하는 것에 의해 발생한다) 의 예방으로서, 점막층을 국주에 의해 높게 들어 올릴 수 있으면 근층과 점막층의 거리가 멀어져, 근층의 손상을 회피하는 것이 가능하다. 또 점막 융기가 높으면, EMR 에서의 스네어링 (교액) 이나 ESD 에서의 점막 절개/박리가 용이해져 정밀도가 올라감으로써, 유잔 (遺殘) 이 없는 적절한 종양 절제가 가능해진다.
현재, 높은 점성을 갖는 국주액인 0.4 ％ 히알루론산나트륨 (HA, 상품명 : 무코업) 이 개발되어, 임상 사용되고 있다.
또한, 무코업을 대신하는 국주액으로서, 슈도플라스틱 점성을 나타내는 다당류 (특허문헌 1), 폴리에틸렌글리콜, 알긴산나트륨 등의 고점성 물질 혹은 친수성 고분자 (특허문헌 2), 생분해성 하이드로겔 (비특허문헌 1), 온도 의존성으로 액체에서 겔로 변화하는 폴리머 (비특허문헌 2), 광가교성 키토산 (비특허문헌 3) 등이 제안되어 있지만, 현 단계에서는 HA 를 대체할 우수한 국주액은 개발되어 있지 않다.
WO2013/077357 일본 공개특허공보 2007-75569호
Tran, R. T., et al. Gastrointest Endosc 75(5) : 1092-1097, 2012. Fernandez-Esparrach, G., et al. Gastrointest Endosc 69(6) : 1135-1139, 2009. Hayashi, T., et al. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 71(2) : 367-372, 2004.
본 발명은, 높은 점막 융기가 얻어지고, 융기 지속 시간이 길고, 조직 상해성이 낮고, 저비용인 국주액을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또, 본 발명은, 국주에 실패했을 때의 궤도 수정이 가능한 국주액을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 이하의 국주액을 제공하는 것이다.
항 1. 하기의 (i) 및 (ii) :
(i) 알긴산나트륨, 카라기난 및 젤란검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 다당류 수용액 ; 및
(ii) 나트륨 이온 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 카티온을 포함하는 염류 수용액 ; 을 포함하고, 다당류가 알긴산나트륨인 경우, 카티온은 칼슘 이온을 포함하는, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 2. 다당류 농도가 0.1 ∼ 2 질량％ 인, 항 1 에 기재된 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 3. 염류 농도가 0.1 ∼ 4 w/v％ 인, 항 1 또는 2 에 기재된 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 4. 다당류가 알긴산나트륨이고, 염류 수용액이 칼슘 이온을 포함하는, 항 1 ∼ 3 중 어느 한 항에 기재된 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 5. 다당류가 카라기난 또는 젤란검이고, 염류 수용액이 나트륨 이온 또는 칼슘 이온을 포함하는, 항 1 ∼ 3 중 어느 한 항에 기재된 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 6. 카라기난이 κ-카라기난 및/또는 ι-카라기난을 포함하는, 항 1 ∼ 3 및 5 중 어느 한 항에 기재된 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 7. 내시경적 점막 절제술 (EMR) 또는 내시경적 점막하층 박리술 (ESD) 에 사용하기 위한, 항 1 ∼ 6 중 어느 한 항에 기재된 2 제형 점막하 주입용 국주액.
항 8. 알긴산나트륨, 카라기난 및 젤란검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 다당류 수용액의, 2 제형 점막하 주입용 국주액 제조를 위한 사용.
항 9. 나트륨 이온 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 카티온을 포함하는 염류 수용액의 2 제형 점막하 주입용 국주액 제조를 위한 사용.
국주에 의한 점막 융기가 높으면 점막층을 높게 들어 올릴 수 있어, 근층과 점막층의 거리가 멀어지므로, 근층의 손상 (소화관 천공) 을 회피할 수 있다. 한편, 점막 융기가 낮으면 근층과 점막층의 거리가 가까워져, 근층의 손상 (소화관 천공) 또는 점막층의 종양 잔존의 리스크가 높아진다. 보다 고점도의 국주액을 개발·사용함으로써 국주에 의한 점막 융기를 높게 하는 것은 이론적으로는 가능하다. 한편으로 국주액의 점도가 높아지면 내시경 치료용의 국주침에 의한 주입이 현실적으로 곤란해진다. 현행의 국주액은 이것들을 가미하여 실제의 내시경 치료에서 문제없이 주입할 수 있는 범위 내에서 가장 성능 (점막 융기) 이 높아지도록 농도·점도가 조정되어 있다 (현행의 HA 의 농도 상한이 0.4 ％ 인 이유의 하나이다.).
본 발명의 2 제형 국주액은, 카티온 (Ca2+, Na+) 으로 겔화되는 다당류 수용액과 카티온을 포함하는 염류 수용액으로 구성되어 있고, 주입된 점막하 조직 내에서 2 액이 혼합되어 겔화됨으로써 대폭 점도가 상승한다. 이로써 주입 가능한 점도 상한보다 고점도의 국주액으로 점막 융기를 수득하는 것이 가능해진다.
이러한 2 제형 국주액은, 높은 점막 융기가 얻어지고, 융기 지속 시간이 길고, 저비용이고 또한 조직 상해성이 낮다. 또, 본 발명의 2 제형 국주액은, 2 제를 주입함으로써 단제 (單劑) 에서는 얻을 수 없는 높은 점막 융기가 얻어지는 한편으로, 점막하층에 제 1 주입액 (다당류 수용액 또는 염류 수용액) 을 주입했을 때에, 상정한 대로의 점막 부위가 융기하지 않았던 경우, 제 2 주입액 (염류 수용액 또는 다당류 수용액) 을 주입하지 않고 수 분간 기다리면 융기 높이가 축소되므로, 또 한 번의 제 1 주입액의 주입과 그에 이어지는 제 2 주입액의 주입에 의해 목적으로 하는 점막 부위의 융기를 실현할 수 있으므로, 국주에 실패했을 때의 궤도 수정이 가능하다.
현재의 0.4 ％ 히알루론산나트륨 (HA) 사용에 있어서도 선행하여 생식을 국 주하고, 적절한 부위에 점막 융기를 제조할 수 있는 것을 확인한 후에 HA 를 국주하는 경우도 많다. 이 방법이라면 선행 국주의 생식에 의해 HA 의 농도·점도는 낮아져 성능 저하될 우려가 있지만, 본 발명에서는 그러한 우려도 발생하지 않는다.
도 1 은, 본 발명의 국주액을 사용한 2 단계 시스템의 모식도이다. a) 부적절한 부위로의 국주, b) 국주 실패, c) 융기의 자연 소퇴 (消退), d) 국주의 재시행, e) 적절한 부위로의 국주, f) 추가 국주에 의한 융기의 강화 (2 액 혼합에 의한 점도 상승에서 기인하는 융기 높이 업 (UP) 과 지속 시간의 연장), g) 적절한 부위로의 국주, h) 국주 성공, i) 추가 국주에 의한 융기의 강화 (2 액 혼합에 의한 점도 상승에서 기인하는 융기 높이 업과 지속 시간의 연장), j) 스네어의 설치, k) 치료 계속, x) 제 1 제, y) 제 2 제, p) 점막층, q) 점막하층, r) 근층, s) 장막, t) 수 분 경과.
도 2 는, 소화관 샘플을 클립을 사용하여 고정시키는 본 발명의 ex vivo 모델이다. 2 개의 클립 (a) 에 의해 균일한 장력 (b) 을 가한다.
도 3 은, 알긴산나트륨의 시간 경과적인 SEH 측정 결과를 나타낸다.
도 4 는, 젤란검의 시간 경과적인 SEH 측정 결과를 나타낸다.
도 5 는, 카라기난의 시간 경과적인 SEH 측정 결과를 나타낸다.
본 발명의 2 제형 점막하 주입용 국주액은, 점막하층에 주입함으로써 점막층을 팽륭시키고, 스네어로 교액·통전하거나, 혹은, 내시경 치료 나이프로 종양 등을 절제하기 위해서 사용된다. 본 발명의 국주액을 사용한 내시경 치료로는, 내시경적 점막 절제술 (EMR), 내시경적 점막하층 박리술 (ESD) 을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 2 제형 점막하 주입용 국주액은,
(i) 알긴산나트륨, 카라기난 및 젤란검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 다당류 수용액 ; 및
(ii) 나트륨 이온 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 카티온을 포함하는 염류 수용액 ; 을 포함하는 것이고, 이들을 점막하층에 주입한다. 주입하는 순서는 어느 것이어도 되고, (i) 다당류 수용액을 먼저 주입하고, 그 후에 (ii) 염류 수용액을 주입해도 되고, (ii) 염류 수용액을 먼저 주입하고, 그 후에 (i) 다당류 수용액을 주입해도 된다.
이하에 있어서, 점막하층 최초로 주입하는 (i) 또는 (ii) 의 수용액을 「제 1 액」으로 기재하고, 다음으로 주입하는 (ii) 또는 (i) 의 수용액을 「제 2 액」으로 기재하는 경우가 있다.
본 발명의 국주액은, 예를 들어 소화관의 점막하층에 주입할 수 있다. 도 1 에 나타내는 바와 같이, 소화관은 p) 점막층, q) 점막하층, r) 근층, s) 장막의 4 층을 갖고, 본 발명의 국주액의 제 1 액과 제 2 액은, 모두 q) 점막하층에 주입된다.
도 1 에 있어서, 제 1 액 x) 을 부적절한 부위에 국주 a) 하여 국주를 실패 b) 한 경우, 수 분 경과 t) 시켜 융기의 자연 소퇴 c) 를 촉진하고, 그 후에 국주를 재시행 d) 하여, 제 1 액 x) 을 적절한 부위에 국주 e) 한다. 다음으로, 제 2 액 y) 을 추가 국주 f) 하여 융기의 강화 (융기 높이 ↑, 지속 시간 ↑) 를 도모한다. 그 후, 스네어 j) 또는 나이프에 의해 융기 부위의 종양을 절제하여 치료 계속 k) 한다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 다당류 수용액, 특히 젤란검과 카라기난의 수용액은 점성이 약간 높아, 다당류를 포함하는 제 1 액의 점막하층으로의 주입이 실패한 경우, 융기의 자연 소퇴에 약간 시간이 걸린다. 제 1 액에 염류 수용액을 사용하면 국주를 실패해도 융기의 자연 소퇴가 신속하게 실시되는 이점이 있다.
카라기난은, 이오타카라기난을 포함하는 것이 바람직하다. 이오타카라기난은 칼슘 이온으로 겔화된다. 바람직한 카라기난은, 이오타카라기난 단품이어도 되고, 이오타카라기난과 함께 카파카라기난 및/또는 람다카라기난을 포함하는, 2 종 또는 3 종의 카라기난 혼합물을 사용해도 된다. 카라기난은 아가 (Agar) 와 동일한 홍조류로부터 얻어지므로, 본 명세서 및 도면에 있어서 카라기난을 「Agar」로 기재하는 경우가 있다.
알긴산나트륨은 칼슘 이온으로 겔화되므로, 다당류로서 알긴산나트륨을 사용하는 경우에는, 염류 수용액은 칼슘 이온을 포함한다.
젤란검은, 나트륨 이온, 칼슘 이온의 어느 것으로도 겔화된다. 따라서, 젤란검을 다당류로서 사용하는 경우, 염류 수용액은, 나트륨 이온, 칼슘 이온의 적어도 1 종을 포함한다.
나트륨 이온 또는 칼슘 이온을 포함하는 염류 수용액을 조제하기 위한 염류로는, 염화나트륨, 염화칼슘, 락트산나트륨, 락트산칼슘, 시트르산나트륨, 시트르산칼슘, 말산나트륨, 말산칼슘, 글루콘산나트륨, 글루콘산칼슘 등을 들 수 있고, 이들을 1 종 단독으로, 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
수용액 중의 염류 농도로는, 염화나트륨, 염화칼슘의 경우, 0.1 ∼ 4 w/v％ 정도, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 w/v％ 정도이다. 글루콘산나트륨, 글루콘산칼슘의 경우, 1 ∼ 34 w/v％ 정도, 바람직하게는 4.0 ∼ 17 w/v％ 정도이다. 락트산나트륨, 락트산칼슘의 경우, 0.1 ∼ 10.0 w/v％ 정도, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 w/v％ 정도이다. 말산나트륨, 말산칼슘의 경우, 0.1 ∼ 15 w/v％ 정도, 바람직하게는 2.0 ∼ 8.0 w/v％ 정도이다. 시트르산나트륨, 시트르산칼슘의 경우, 0.1 ∼ 25 w/v％ 정도, 바람직하게는 4.0 ∼ 15.0 w/v％ 정도이다.
수용액 중의 알긴산나트륨의 농도로는, 0.01 ∼ 1.0 w/v％ 정도, 바람직하게는 0.1 ∼ 0.6 w/v％ 정도이다. 젤란검의 농도로는, 0.01 ∼ 1.0 w/v％ 정도, 바람직하게는 0.1 ∼ 0.6 w/v％ 정도이다. 카라기난의 농도로는, 0.1 ∼ 2.0 w/v％ 정도, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.5 w/v％ 정도이다.
국주액에 사용하는 다당류 수용액의 농도가 상기의 범위이면, 충분한 점막 융기 높이와 지속 시간이 얻어지고, 또한, 적절한 국주압으로 국주하게 되므로 바람직하다.
다당류 수용액의 점막하층에 대한 주입량은 0.1 ∼ 15 ㎖ 정도, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 ㎖ 정도이다.
염류 수용액의 점막하층에 대한 주입량은 0.1 ∼ 10 ㎖ 정도, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 ㎖ 정도이다.
본 발명에서는, 국주액을 평가하기 위한 신규 ex vivo 모델 (점막하 주입용 국주액의 스크리닝용의 ex vivo 소화관 샘플) 을 제조하였다. 종래의 ex vivo 모델은, 돼지 위 절편 등의 소화관 샘플의 주위를 스테이지 상에서 복수의 핀에 의해 고정시키고, 일정량의 국주액을 점막하층에 주입했을 때의 융기의 높이를 측정함으로써 평가하고 있었다. 이 방법은, 합리적인 측정법인 것으로 보이지만, 동일한 국주액을 주입한 경우에도 융기의 높이는 크게 불균일하였다. 이에 대하여, 본 발명의 ex vivo 모델은 데이터의 편차가 작고 (표준 편차가 작고), 국주액간의 상세 비교가 가능해진다. 또한, 소화관 샘플은, 소장, 대장, 십이지장, 위 등의 샘플을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 위의 샘플이 바람직하고, 돼지 위 절편이 특히 바람직하다. 본 발명의 점막하 주입용 국주액의 스크리닝용의 ex vivo 소화관 샘플은, 돼지 위 절편 등의 소화관 샘플을 스테이지 상에 재치 (載置) 하고, 2 이상의 고정구로 고정시킨다. 고정구의 수는, 바람직하게는 2 ∼ 4 개, 보다 바람직하게는 2 ∼ 3 개, 특히 바람직하게는 2 개이다. 고정구의 위치는 특별히 한정되지 않지만, 대칭적인 위치에 배치하는 것이 바람직하고, 예를 들어 고정구가 2 개인 경우, 대향하는 위치 (양측) 에 배치하는 것이 바람직하다 (도 2). 고정구로는, 예를 들어 불독 클립 (bulldog clip), 폴드백 클립 (foldback clip), 산형 클립, 바인더 클립 등을 들 수 있고, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 소화관 샘플의 일단을 전체적으로 끼울 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 하나의 실시형태에서는, 1 또는 2 이상의 고정구에 추를 장착하고, 이 추를 스테이지 밖에 매달음으로써 장력을 가할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세하게 설명한다.
본 실시예에서는, 이하의 원료를 사용하였다.
알긴산나트륨 : 상품명 : 알긴산나트륨 ; 나카라이 테스크 주식회사 제조
젤란검 : 상품명 : KELCOGEL (CG-LA) ; 산쇼 주식회사 제조
카라기난 : 상품명 : GENUVISCO (CF02) ; 산쇼 주식회사 제조
히알루론산나트륨 : 상품명 : 무코업 ; 생화학 공업 주식회사 제조
제조예 1
국주액으로서, 이하의 다당류 수용액과 염류 수용액을 조제하였다.
·다당류 수용액
젤란검 (G-LA, 0.4 ％), 히알루론산 (HA, 0.4 ％), 알긴산나트륨 (SA, 0.4 ％), 카라기난 (Agar, 1.0 ％) 의 각 수용액을 통상적인 방법에 따라 조제하였다.
·염류 수용액
0.9 ％ NaCl, 2.0 ％ CaCl2 의 각 수용액을 통상적인 방법에 따라 조제하였다.
상기의 다당류 수용액과 염류 수용액을, 이하의 시험에 제공하였다.
시험예 1
도 2 에 나타내는 돼지 위 절편을 사용한 국주액을 평가하기 위한 신규 ex vivo 모델에 상기 제조예 1 에서 얻어진 국주액을 주입하였다. 주입량은,
·다당류 수용액 (SA, G-LA, Agar, HA) 만인 경우 2.5 ㎖,
·다당류 수용액과 염류 수용액을 조합하는 경우 (SA + Ca, G-LA + Ca, Agar + Ca), 다당류 수용액 (SA 0.4 ％, G-LA 0.4 ％, Agar 1.0 ％) 2.0 ㎖ ＋ 염류 수용액 0.5 ㎖,
·생리 식염수 (NS) 2.5 ㎖
였다.
다당류 수용액과 염류 수용액을 조합하는 경우, 다당류 수용액을 먼저 국주하고, 그 후 염류 수용액을 국주하였다.
도 3 은, 알긴산나트륨 (SA, 0.4 ％) ＋ 염화칼슘 (2.0 ％), 알긴산나트륨 (SA, 0.4 ％), 히알루론산 (HA, 0.4 ％), 생리 식염수 (NS) 를 국주액 평가용의 신규 ex vivo 모델에 국주했을 때의 점막하 융기 높이 (SEH) 의 측정 결과를 나타낸다.
도 4 는, 젤란검 (G-LA, 0.4 ％) ＋ 염화칼슘 (2.0 ％), 젤란검 (G-LA, 0.4 ％), 히알루론산 (HA, 0.4 ％), 생리 식염수 (NS) 를 국주액 평가용의 신규 ex vivo 모델에 국주했을 때의 점막하 융기 높이 (SEH) 의 측정 결과를 나타낸다.
도 5 는, 카라기난 (Agar, 1.0 ％) ＋ 염화칼슘 (2.0 ％), 카라기난 (Agar, 1.0 ％), 히알루론산 (HA, 0.4 ％), 생리 식염수 (NS) 를 국주액 평가용의 신규 ex vivo 모델에 국주했을 때의 점막하 융기 높이 (SEH) 의 측정 결과를 나타낸다.
도 3 ∼ 5 의 결과로부터, 본 발명의 2 제형 점막하 주입용 국주액은, 높은 점막하 융기 높이 (SEH) 가 충분한 시간 지속되어, 내시경 치료용의 국주액으로서 우수한 것이 분명해졌다.

Claims (9)

  1. 하기의 (i) 및 (ii) :
    (i) 알긴산나트륨, 카라기난 및 젤란검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 다당류 수용액 ; 및
    (ii) 나트륨 이온 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 카티온을 포함하는 염류 수용액 ; 을 포함하고, 다당류가 알긴산나트륨인 경우, 카티온은 칼슘 이온을 포함하는, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  2. 제 1 항에 있어서,
    다당류 농도가 0.1 ∼ 2 질량％ 인, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염류 농도가 0.1 ∼ 4 w/v％ 인, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다당류가 알긴산나트륨이고, 염류 수용액이 칼슘 이온을 포함하는, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다당류가 카라기난 또는 젤란검이고, 염류 수용액이 나트륨 이온 또는 칼슘 이온을 포함하는, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카라기난이 κ-카라기난 및/또는 ι-카라기난을 포함하는, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    내시경적 점막 절제술 (EMR) 또는 내시경적 점막하층 박리술 (ESD) 에 사용하기 위한, 2 제형 점막하 주입용 국주액.
  8. 알긴산나트륨, 카라기난 및 젤란검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 포함하는 다당류 수용액의, 2 제형 점막하 주입용 국주액 제조를 위한 사용.
  9. 나트륨 이온 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 카티온을 포함하는 염류 수용액의 2 제형 점막하 주입용 국주액 제조를 위한 사용.
KR1020207011561A 2017-09-25 2018-09-19 2 제형 점막하 주입용 국주액 KR20200057740A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017183841 2017-09-25
JPJP-P-2017-183841 2017-09-25
PCT/JP2018/034672 WO2019059237A1 (ja) 2017-09-25 2018-09-19 ２剤型粘膜下注入用局注液

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200057740A true KR20200057740A (ko) 2020-05-26

Family

ID=65810346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207011561A KR20200057740A (ko) 2017-09-25 2018-09-19 2 제형 점막하 주입용 국주액

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20200254101A1 (ko)
EP (1) EP3689333A4 (ko)
JP (1) JP7217021B2 (ko)
KR (1) KR20200057740A (ko)
CN (1) CN111246842A (ko)
WO (1) WO2019059237A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113133996B (zh) * 2020-01-20 2023-07-04 山东威高宏瑞医学科技有限公司 乙酰半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯在制备结缔组织的分离制剂中的应用
US11679076B2 (en) * 2020-08-06 2023-06-20 T-ACE Medical Co., Ltd. Composition for submucosal injection and preparation method thereof
WO2023163202A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 国立大学法人北海道大学 処置部材形成剤
CN114377214A (zh) * 2022-03-01 2022-04-22 南京工业大学 一种辅助emr或esd手术的可注射海藻酸钠水凝胶

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007075569A (ja) 2005-09-13 2007-03-29 Keiichiro Kume 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術及びそのシステム
WO2013077357A1 (ja) 2011-11-25 2013-05-30 日本製薬株式会社 粘膜下膨隆剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589199B1 (en) * 1997-08-28 2003-07-08 Boston Scientific Corporation System for implanting a cross-linked polysaccharide fiber and methods of forming and inserting the fiber
JP2001192336A (ja) * 2000-01-11 2001-07-17 Hironori Yamamoto 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜切除術
JP4969013B2 (ja) * 2000-06-21 2012-07-04 キュービスト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗菌剤の経口吸収を改善するための組成物および方法
US7935363B2 (en) * 2006-12-12 2011-05-03 Synthasome, Inc. Composite material for tissue repair
JP6099044B2 (ja) * 2013-03-26 2017-03-22 国立大学法人 大分大学 医療用組成物
CN104689380A (zh) * 2013-12-10 2015-06-10 复旦大学 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用
US10179190B2 (en) * 2015-05-29 2019-01-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions and methods for treatment of tissue
EP3821920A4 (en) * 2018-07-13 2022-03-02 T-ACE Medical Co., Ltd. SUIT FOR ENDOSCOPIC SURGERY

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007075569A (ja) 2005-09-13 2007-03-29 Keiichiro Kume 高粘性物質を用いた内視鏡的粘膜下層剥離術及びそのシステム
WO2013077357A1 (ja) 2011-11-25 2013-05-30 日本製薬株式会社 粘膜下膨隆剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Fernandez-Esparrach, G., et al. Gastrointest Endosc 69(6) : 1135-1139, 2009.
Hayashi, T., et al. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 71(2) : 367-372, 2004.
Tran, R. T., et al. Gastrointest Endosc 75(5) : 1092-1097, 2012.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3689333A4 (en) 2021-07-14
EP3689333A1 (en) 2020-08-05
US20200254101A1 (en) 2020-08-13
WO2019059237A1 (ja) 2019-03-28
JP7217021B2 (ja) 2023-02-02
JPWO2019059237A1 (ja) 2020-11-05
CN111246842A (zh) 2020-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200057740A (ko) 2 제형 점막하 주입용 국주액
CN107921237A (zh) 交感神经心肺神经调节系统和方法
Uraoka et al. Submucosal injection solution for gastrointestinal tract endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection
Yamamoto et al. Usefulness and safety of 0.4% sodium hyaluronate solution as a submucosal fluid “cushion” in endoscopic resection for gastric neoplasms: a prospective multicenter trial
CN103957954A (zh) 粘膜下隆起剂
US20220040093A1 (en) Composition for use in the treatment of lesions in the mucosa by means of endoscopic resection
Songkroh et al. Injectable in situ forming chitosan-based hydrogels for curcumin delivery
Bai et al. Self-cross-linkable hydrogels composed of partially oxidized alginate and gelatin for myocardial infarction repair
WO2016114355A1 (ja) 癒着防止用組成物
US11071807B2 (en) Liquid composition including alginic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof and colloidal polysaccharide
US20190290808A1 (en) Collagen Sol for Submucosal Local Injection
Ohya Temperature-responsive biodegradable injectable polymer systems with conveniently controllable properties
Hirose et al. Identification of the critical viscoelastic factor in the performance of submucosal injection materials
US9700630B2 (en) Low molecular weight methyl cellulose-based parenteral drug delivery system
Wei et al. Superwetting injectable hydrogel with ultrastrong and fast tissue adhesion for minimally invasive hemostasis
CN109219434B (zh) 可注射组合物及其制备和使用方法
Shkand et al. Assessment of alginate hydrogel degradation in biological tissue using viscosity-sensitive fluorescent dyes
KR102169251B1 (ko) 의료용 조성물
Wang et al. Spermidine-functionalized biomaterials to modulate implant-induced immune response and enhance wound healing
CN110585489A (zh) 消化道粘膜下注射隆起剂及其应用
US20220105028A1 (en) Method for improving storage stability
EP4154865A1 (en) Process for manufacturing an injection agent and injection agent obtainable by this process
Tantau et al. Esophageal Per Oral Endoscopic Miotomy (POEM) for Achalasia: First Case Reported in Eastern Europe.
KR102062690B1 (ko) 이미다졸-폴리(유기포스파젠) 하이드로겔을 포함하는 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물
JP2024511421A (ja) 組織を分離するための流体ゲルを含む組成物