KR20000065222A - 생이용성이 향상된 항진균성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 조성물은
(2R-시스)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-디플루오로페닐)-테트라하이드-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2(S)-하이드록시프로필]-3-H-1,2,4-트리아졸-3-온인 항진균제(i),
하나 이상의 계면활성제(ii) 및
희석제(iii)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물은 수 용해도가 매우 낮은 항진균성 화합물의 사람과 같은 포유동물에서의 생이용성을 향상시킬 수 있다.

Description

생이용성이 향상된 항진균성 조성물
발명의 배경
본 발명은 신규한 트리아졸 항진균성 화합물에 대한 생이용성이 향상된 조성물에 관한 것이다.
국제 공개공보 제WO 95/17407호(1995년 6월 29일 공개)에는, 신규한 부류의 테트라하이드로푸란/트리아졸 항진균성 화합물이 기재되어 있다. 한 가지 특정 화합물인 (2R-시스)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-디플루오로페닐)-테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2(S)-하이드록시프로필]-3-H-1,2,4-트리아졸-3-온은 기회성 항진균(예 : 아스페르길루스, 칸디다, 크립토코커스 및 기타 기회성 진균)에 대하여 수성 현탁액 속에서 강력한 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 비수성 조성물, 예를 들면, 분제 또는 과립제는 항진균 활성 및/또는 생이용성이 낮은 것으로 밝혀졌는데, 이는 아마도 화합물의 수 용해도가 매우 낮기 때문인 것같다. 이러한 항진균성 화합물을 항진균성 및/또는 생이용성이 향상되거나 개선되어야 할 약제학적 조성물에 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 (i)화학식 1의 항진균제, (ii)하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 (iii)희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 임의의 기타 부형제[예 : (iv)붕해제, (v)결합제, (vi)윤활제, 글라이덴트(glident) 및/또는 착색제]를 함유할 수도 있다. 또한, 약제학적 조성물은 기타의 적합한 제형, 예를 들면, 캅셀제(고체 충전, 반고체 충전 또는 액체 충전), 정제, 구성 성분용 분말 또는 경구용 겔로 제형화할 수 있다.
기타의 양태에 있어서, 본 발명은 항진균제 약 18 내지 50중량%, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 약 9 내지 50중량%, 미세결정성 셀룰로스인 희석제 약 12 내지 60중량%, 나트륨 크로스카르멜로스인 붕해제 약 4 내지 10중량%, 폴리비닐폴리돈인 결합제 약 3 내지 6중량%, 마그네슘 스테아레이트인 윤활제 약 0.3 내지 1.5중량% 및 임의의 나트륨 라우릴 셀페이트 약 3 내지 8중량%를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
놀랍게도, 그리고 뜻밖에도, 특히 항진균성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 비이온성 계면활성제를 혼입시킴으로써 (수 용해도가 매우 낮은) 항진균성 화합물의 생이용성을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 특히 항진균성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 비이온성 화합물을 혼입시킴으로써 수성 현탁액에 비하여 항진균성 화합물의 생이용성을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는, 공지된 문헌[예 : Peter G. Welling, Pharmacokinetics, Processes and Mathematics, American Chemical Society, Washington DC, ACS Monograph 185, 1986, page 57]에는 일반적으로 용액과 현탁액이 캅셀제 또는 정제보다 생이용성이 더욱 만족스러운 것으로 교시되어 있기 때문에, 정말로 놀랍고도 뜻밖의 결과이다. 또한, 문헌[참고 : J. G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, Mack Publishing Co., Chapter 83, page 1519]에는, 약물은 용해된 상태에서 흡수되기 때문에, 때때로 경구 제형의 흡수율이 수용액 〉수성 현탁액 〉캅셀제 또는 정제의 순서로 저하되는 것으로 밝혀졌다고 교시되어 있다.
본 발명은 유효한 항균 활성 및/또는 생이용성을 갖는 비수성 또는 “무수” 제형[예 : 캅셀제, 정제 또는 분제]으로 편리하게 제형화할 수 있는 약제학적 조성물에 항진균성 화합물을 제공할 수 있는 이점을 갖는다.
발명의 상세한 설명
국제 공개공보 제WO 95/17407호(1995년 6월 29일 공개)에는 화학식 2의 항진균성 화합물, 이의 에스테르 및 에테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다.
위의 화학식 2에서,
R1은 1개 또는 2개의 하이드록시 잔기로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C3-C8)알킬 그룹이다. 국제 공개공보 제WO 95/17407호의 실시예 24 및 32에 교시되어 있는 위의 그룹의 특히 바람직한 화합물은 화학식 1의 항진균성 화합물인 (-)-(2R-시스)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-디플루오로페닐)-테트라하이드로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)푸란-3-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-4-디하이드로-2-[(S)-1-에틸-2(S)-하이드록시프로필]-3-H-1,2,4-트리아졸-3-온[구조식 : C37H42F2N8O4, 분자량 : 700.8, 융점 : 164 내지 165℃, [a]D 25-29℃ ± 3℃(c=1.0, CHCl3), 이후 항진균성 화합물이라고 함]으로 아래에 나타내었다.
화학식 1
항진균성 화합물의 미크론 크기 입자는 항진균성 화합물을 제조하는 동안 최종 단계로 수득하거나, 통상적인 결정화 과정 이후에 통상적인 미분화 기술(micronizing technique)을 이용하여 수득할 수 있다.
미분화 기술을 이용하는 경우, 통상적인 기술, 예를 들면, 볼 밀(ball mill), 초음파 수단 또는 바람직하게는 유체 에너지 마찰 밀[예 : 트로스트 유체 에너지 밀{미국 펜실베니아주 18940 뉴튼에 소재하는 플라스토머 프로덕츠(Plastomer Products) 제품}]을 사용하여 항진균성 화합물을 소망하는 입자 크기로 미분화할 수 있다. 유체 에너지 마찰 밀을 사용하는 경우, 소망하는 입자 크기는 항진균성 화합물을 밀(mill)에 공급하는 속도를 변경시켜 수득할 수 있다.
미분화된 항진균성 입자의 약 99%는 길이가 100μ 이하이며, 95%는 90μ 이하이다. 미분화된 입자의 약 99%가 50μ 이하이며 95%가 40μ 이하인 것이 바람직하다. 미분화된 입자의 99%가 20μ 이하이며 95%가 10μ 이하인 것이 보다 바람직하다.
항진균성 화합물은 관심 있는 진균을 억제하는 데 유효한 양으로 조성물에 사용한다. 이러한 양은 조성물의 약 2 내지 약 85중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 약 80중량%, 가장 바람직하게는 약 18 내지 약 50중량%의 범위일 수 있다. 특정한 제형[예 : 캅셀제, 정제 등]에서의 조성물의 양은 제형당 항진균성 화합물 약 10 내지 약 500㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 200㎎의 범위일 수 있다. 예를 들면, 캅셀제 제형은 항진균제를 약 50 내지 약 100㎎ 함유할 수 있다. 유사하게, 정제 제형은 항진균성 화합물을 약 50㎎, 약 100㎎ 또는 약 200㎎ 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 제형, 예를 들면, 캅셀제(고체 충전, 반고체 충전 또는 액체 충전), 정제, 구성 성분용 분말 또는 경구용 겔로 제형화할 수 있다.
다음 용어는 본 발명의 약제학적 조성물, 제형에 사용할 수 있는 성분 및 생활성 또는 생이용성을 평가하는 방법을 설명하는 데 사용한다.
제형은 전달 시스템, 즉 불활성 성분과 관련된 정제, 캅셀제, 경구용 겔, 구성 성분용 분말 또는 현탁액으로 제형화되는 항진균성 화합물을 함유하는 조성물.
캅셀은 활성 항진균성 화합물을 포함하는 조성물을 유지하거나 함유하며 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 제조된 특정한 용기 또는 봉입물을 일컫는다. 경질 쉘 캅셀은 비교적 겔 강도가 큰 뼈와 돼지 표피 젤라틴과의 배합물로 전형적으로 제조된다. 캅셀 그 자체는 소량의 염료, 불투명화제, 가소제 및 보존제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분(항진균성 화합물)과 적절한 희석제를 함유하는, 압착되거나 성형된 고체 제형을 일컫는다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 치밀화로 수득한 혼합물 또는 과립화물을 압착시켜 제조할 수 있다.
경구용 겔은 친수성 반고체 매트릭스에 분산되거나 용해된 항진균성 약물을 일컫는다.
구성 성분용 분말은 물 또는 쥬스 속에 현탁될 수 있는 항진균성 약물과 적합한 희석제를 함유하는 분말 배합물을 일컫는다.
계면활성제는, 분자가 두 가지의 구역화된 영역, 즉 하나는 특성상 친수성이고 다른 하나는 소수성인 두 가지의 불혼화성 상 사이의 계면장력을 저하시킬 수 있는 화합물을 일컫는다.
비이온성 계면활성제는 순수한 이온성 전하가 결여되어 있고 수성 매질 속에서 상당한 정도로 해리되지 않는 계면활성제를 일컫는다. 비이온성 계면활성제의 특성은 분자 속에서의 친수성 그룹과 소수성 그룹의 비율에 크게 좌우된다. 친수성 그룹은 옥시에틸렌 그룹(-OCH2CH2-)과 하이드록시 그룹을 포함한다. 소수성 분자(예 : 지방산)에서 이들 그룹의 수를 변화시킴으로써, 강한 소수성, 수 불용성 화합물(예 : 글리세릴 모노스테아레이트) 내지 강한 친수성, 수용성 화합물[예 : 마크로골(macrogol)]의 물질을 수득한다. 이들 두 가지의 극단적인 유형 사이에는 친수성 그룹과 소수성 그룹의 비율이 보다 균일하게 균형잡힌 화합물(예 : 마크로골 에스테르 및 에테르, 및 소르비탄 유도체)이 포함된다. 적절한 비이온성 계면활성제는 문헌[참고 : Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, 1982, The Pharmaceutical Press, London, Great Britain, pp. 370-379]에서 찾아볼 수 있다. 이러한 비이온성 계면활성제는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체, 지방산의 글리콜 및 글리세릴 에스테르 및 이의 유도체, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에스테르), 폴리비닐 알콜 및 소르비탄 에스테르를 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체이다.
일반적으로 소위 폴록사머즈(Poloxamers)라고 하는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 적합한 블록 공중합체는 화학식 3의 화합물이다.
위의 화학식 3에서,
a는 약 10 내지 약 110, 바람직하게는 약 12 내지 101, 보다 바람직하게는 약 12 내지 80의 정수이고,
b는 약 20 내지 약 60, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 56, 또는 약 20 내지 27이다.
a가 80이고 b가 27인 블록 공중합체가 가장 바람직한데, 이는 플루로닉(Pluronic) F68R[미국 뉴 저지주 마운트 올리브에 소재하는 바스프 코포레이션(BASF Corporation)의 상품명]로 공지되어 있다. 또한, 플루로닉 F68R은 폴록사머(Poloxamer) 188로서 공지되어 있다. 당해 계면활성제는, 평균 분자량이 8400이며 20℃에서 고체이고 77℃에서의 (브룩필드) 점도가 1000cps이다. 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 기타의 적합한 블록 공중합체는 폴록사머 237(여기서, a는 64이고, b는 37이다)로서 공지된 플루로닉 F87과 폴록사머 407(여기서, a는 101이고, b는 56이다)로서 공지된 플루로닉 F127을 포함한다.
적합한 지방산의 글리콜 및 글리세롤 에스테르 및 이의 유도체는 글리세릴 모노올레에이트 및 유사한 수용성 유도체를 포함한다.
적합한 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에스테르)는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 및 수소화 캐스터 오일 유도체를 포함한다.
적합한 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에테르)는 세토마크로골 1000 및 라우로마크로골(쇄 길이가 상이한 마크로골의 라우릴 에테르 계열)[예 : 라우레트 4, 라우레트 9 및 라우로마크로골 400]을 포함한다.
적합한 소르비탄 에스테르[소르비탄 중의 하나 이상의 하이드록실 그룹과 지방산(예 : 스테아르산, 팔미트산, 올레산 또는 라우르산)과의 에스테르]는, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 및 소르비탄 트리스테아레이트를 포함한다.
조성물 중의 비이온성 계면활성제의 양은 전체 조성물의 약 5 내지 약 50중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 25중량%의 범위일 수 있다.
또한, 본 발명은 임의로 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트를 전체 조성물의 약 1 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 8중량%의 양으로 함유할 수 있다.
희석제는 통상적으로 조성물 또는 제형의 대부분을 구성하는 물질을 일컫는다. 적합한 희석제는 당(예 : 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨), 밀, 옥수수 및 감자로부터 유도된 전분 및 셀룰로스(예 : 미세결정성 셀룰로스)를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 전체 조성물의 약 10 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 특히 바람직하게는 약 12 내지 약 60중량%의 범위일 수 있다.
붕해제는 조성물에 첨가되어 조성물을 분해시키고 약물을 방출하는 물질을 일컫는다. 적합한 붕해제는 전분, 냉수 용해성 변성 전분(예 : 나트륨 카복시메틸 전분), 천연 및 합성 검(예 : 로커스트 빈, 카라야, 구아, 트라가간트 및 한천), 셀룰로스 유도체(예 : 메틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스), 미세결정성 셀룰로스 및 가교결합된 미세결정성 셀룰로스(예 : 나트륨 크로스카르멜로스), 알긴산염(예 : 알긴산 및 알긴산나트륨), 클레이(예 : 벤토나이트) 및 발포성 혼합물을 포함한다. 조성물 중의 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%의 범위일 수 있다.
결합제는 분말을 함께 결합시키거나 접착시키고 과립을 형성함으로써 접착력이 있게 하며, 따라서 제형에서 접착제로서 작용하는 물질을 일컫는다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제에서 이미 이용 가능한 접착 강도를 추가한다. 적합한 결합제는 당(예 : 수크로스), 밀, 옥수수 및 감자로부터 유도된 전분, 천연 검(예 : 아카시아, 젤라틴 및 트라가간트), 해초 유도체(예 : 알긴산, 알긴산나트륨 및 암모늄 칼슘 알기네이트), 셀룰로스성 물질(예 : 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 폴리비닐피롤리돈 및 무기 화합물(예 : 마그네슘 알루미늄 실리케이트)을 포함한다. 조성물 중의 결합제의 양은 전체 조성물의 약 2 내지 약 20중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%, 특히 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 제형에 첨가되어 정제, 과립제 등이 압착된 후에 마찰 또는 마모를 저하시킴으로써 금형이나 다이로부터 방출될 수 있도록 하는 물질을 일컫는다. 적합한 윤활제는 금속성 스테아레이트(예 : 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트), 스테아르산, 고융점 왁스 및 수 용해성 윤활제(예 : 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d,l-루이신)를 포함한다. 윤활제는 과립의 표면, 과립들의 사이, 그리고 정제의 일부에 존재하기 때문에, 압착 전에 최종 단계에서 통상적으로 첨가한다. 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%의 범위일 수 있다.
글라이덴트는 케이킹을 방지하고 과립화물의 유동 특성을 향상시키므로, 유동이 부드럽고 균일하게 하는 물질이다. 적합한 글라이덴트는 이산화규소와 탈크를 포함한다. 조성물 중의 글라이덴트의 양은 전체 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 제형에 색상을 제공하는 부형제이다. 이러한 부형제는 식품 등급의 염료와 적절한 흡수제(예 : 클레이 또는 산화알루미늄)에 흡수되는 식품 등급의 염료를 포함한다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%의 범위일 수 있다.
생이용성이란, 표준 또는 대조용에 비교하여, 활성 약물 성분 또는 치료 성분이 투여된 제형으로부터 전신성 순환계로 흡수되는 속도 또는 정도를 일컫는다.
Cmax값이란 혈장/혈청 속에서 측정한 항진균성 화합물의 최대 농도(즉, 피크)를 일컫는다.
AUC(0 내지 72시간) 값이란 지정된 시간에 걸쳐서 항진균제에 대한 혈장/혈청 농도-시간 곡선하의 면적을 일컫는다.
정제를 제조하는 통상적인 방법은 공지되어 있다. 이러한 방법은 건식 방법(예 : 직접 압착 및 치밀화시켜 제조한 과립의 압착) 또는 습식 방법 또는 기타의 특정한 과정을 포함한다.
본 발명의 조성물은 항진균성 화합물을 비이온성의 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 함유 계면활성제, 필요량의 희석제, 임의의 붕해제, 결합제, 윤활제 및/또는 착색제와 함께 혼합하거나 과립화하여 제조할 수 있다. 이어서, 당해 조성물을 사용하여 캅셀을 충전시킬 수도 있다. 또한, 조성물을 정제로 압착할 수 있다.
다음 실시예는 항진균성 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물을 설명하지만, 이는 특허청구의 범위를 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100503002525252.5527.5 199.556.94.74.74.70.5100
실시예 2 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 1001001362020204400 2525345551100
실시예 1, 2, 4, 5, 10 내지 12 및 15에서 캅셀제의 제조
항진균성 화합물, 플루로닉 F68, 미세결정성 셀룰로스 희석제, (a) 나트륨 크로스카르멜로스 붕해제 및 임의의 나트륨 라우릴 설페이트를 실시예 10 내지 12에서와 같이 적합한 믹서 속에서 5 내지 10분 동안 블렌딩시킨다. 폴리비닐피롤리돈 결합제를 물에 용해시키고, 당해 블렌드를 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화한다. 과립화된 블렌드를 45 내지 50℃의 온도에서 밤새 트레이 오븐에서 건조시키거나 유체 베드를 수분 함량이 2% 미만일 때까지 건조시킨다. 과립을 20메쉬 체를 통과시키고, 밀링된 과립을 5분 동안 혼합한다. 밀링된 과립의 일부를 취하고, 마그네슘 스테아레이트 윤활제와 함께 혼합한 다음, 체로 거르고, 체로 걸러진 과립을 밀링된 과립 잔여분과 함께 혼합한다. (b) 나트륨 크로스카르멜로스를 첨가하고, 5 내지 10분 동안 혼합한다. 과립을 적합한 크기의 캅셀 속에 필요한 충전 중량까지 충전한다.
실시예 3 수성 현탁액 속의 조성물
증류수 4mL 속에 플루로닉 F68을 59.8g 함유하는 현탁액을 제조한다. 이 용액에 항진균성 화합물을 200mg 첨가하고, 혼합하여 균일한 현탁액을 수득한다.
비교실시예 캅셀제
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물나트륨 라우릴 설페이트 계면활성제미세결정성 셀룰로스나트륨 전분 글리콜레이트마그네슘 스테아레이트 100.022.5178.045.04.5350 28.66.450.912.81.3100
비교실시예에서 캅셀제의 제조
항진균성 화합물, 나트륨 라우릴 설페이트(계면활성제), 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 블렌더 속에서 10분 동안 혼합한다. 나트륨 스테아레이트를 첨가하고, 5분 동안 혼합한다. 과립을 적합한 크기의 캅셀제 속에 충분한 충전 중량까지 충전한다.
생이용성 시험
항진균성 화합물 200㎎을 2개의 캅셀제 또는 현탁액으로 개에게 투여한다. 혈청 샘플을 선택된 시간에서 수집하고, 자외선 검출기를 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 HPLC/UV 검출 과정으로 분석한다. 아래의 표에서, Cmax와 AUC(0 내지 72시간) 값은 항진균성 화합물의 생체 이용률의 지표이다. AUC 값이 클수록 72시간 동안 혈장/혈청에 축척된 항진균성 화합물의 전체 양이 많아진다.
생이용성의지표 캅셀제실시예 1 캅셀제실시예 2 현탁액실시예 3 캅셀제비교실시예
Cmax 2.3 1.8 1.5 0.95
AUC(0 내지 72시간)μg/hr/ml 92.5 69.4 59.3 29.72
위의 결과는, 실시예 1 및 2의 캅셀제가 실시예 3의 수성 현탁액과 특히 비교실시예의 캅셀제에 대해 향상된 생이용성을 보임을 나타낸다.
실시예 4 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 50.0025.00150.0012.5012.5012.5012.5263.75 199.556.94.74.74.70.5100
실시예 5 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.00245.2515.0022.5015.002.25450.00 22.211.154.53.35.03.30.5100
실시예 6 정제 속의 조성물
성분 mg/정제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.00245.2515.0022.5015.002.25263.75 22.211.154.53.35.03.30.5100
실시예 7 정제 속의 조성물
성분 mg/정제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.00300.025.0025.0015.002.5527.5 199.556.94.74.74.70.5100
실시예 8 정제 속의 조성물
성분 mg/정제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 200.00100.00600.050.0050.0050.005.01025.0 199.556.94.74.74.70.5100
실시예 9 정제 속의 조성물
성분 mg/정제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 200.00100.00490.530.0045.0030.004.5900.0 22.211.154.53.35.03.30.5100
실시예 6 내지 9, 13 및 14에서 정제의 제조
항진균성 화합물, 플루로닉 F68, 미세결정성 셀룰로스 희석제, (a) 나트륨 크로스카르멜로스 붕해제 및 임의의 나트륨 라우릴 설페이트를 실시예 13 및 14에서와 같이 적합한 믹서에서 5 내지 10분 동안 블렌딩시킨다. 폴리비닐피롤리돈 결합제를 물에 용해시키고, 당해 블렌드를 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화한다. 과립화된 블렌드를 45 내지 50℃의 온도에서 밤새 트레이 오븐에서 건조시키거나 유체 베드를 수분 함량이 2% 미만일 때까지 건조시킨다. 과립을 20메쉬 체를 통과시키고, 밀링된 과립을 5분 동안 혼합한다. 밀링된 과립의 일부를 취하고, 마그네슘 스테아레이트 윤활제와 함께 혼합한 다음, 체로 거르고, 체로 걸러진 과립을 밀링된 과립 잔여분과 함께 혼합한다. (b) 나트륨 크로스카르멜로스를 첨가하고, 5 내지 10분 동안 혼합한다. 과립을 적합한 크기의 캅셀 속에 필요한 충전 중량까지 충전한다.
실시예 10 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제나트륨 라우릴 설페이트미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 200.00100.0030.0065.2615.0022.5015.002.24450.00 44.4422.236.6714.503.335.003.330.50100
실시예 11 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제나트륨 라우릴 설페이트미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.0015.0032.637.5011.257.501.12225.00 44.4422.236.6714.503.335.003.330.50100
실시예 12 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제나트륨 라우릴 설페이트미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.0015.00164.3812.5018.7512.501.87375.00 26.6713.334.0043.843.335.003.330.50100
실시예 13 정제 속의 조성물
성분 mg/정제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제나트륨 라우릴 설페이트미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.0030.00215.2515.0022.5015.002.25450.00 22.2211.116.6747.843.335.003.330.50100
실시예 14 정제 속의 조성물
성분 mg/정제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제나트륨 라우릴 설페이트미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 200.00100.0030.00430.5030.0045.0030.004.50450.00 22.2211.116.6747.843.335.003.330.50100
실시예 15 캅셀제 속의 조성물
성분 mg/캅셀제 기본 중량%
항진균성 화합물플루로닉 F68 계면활성제미세결정성 셀룰로스(a) 나트륨 크로스카르멜로스폴리비닐피롤리돈(b) 나트륨 크로스카르멜로스마그네슘 스테아레이트 100.0050.00179.3812.5018.7512.501.87375.00 26.6713.3347.843.335.003.330.50100
실시예 16 내지 23 캅셀제 속의 조성물
플루로닉 F68 대신에 플루로닉 F87을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 2, 4, 5, 및 10 내지 12에서와 같이 근본적으로 동일한 과정을 사용한다.
실시예 24 내지 29 정제 속의 조성물
플루로닉 F68 대신에 플루로닉 F127을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 6 내지 9, 13 및 14에서와 같이 근본적으로 동일한 과정을 사용한다.

Claims (20)

  1. 화학식 1의 항진균제(i), 하나 이상의 비이온성 계면활성제(ii) 및
    희석제(iii)를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 1
  2. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 다음 화학식 3의 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 블록 공중합체인 약제학적 조성물.
    화학식 3
    위의 화학식 3에서,
    a는 약 10 내지 약 110의 정수이고,
    b는 약 20 내지 약 60의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, 비이온성 계면활성제에서 a가 약 12 내지 80의 정수이고 b가 약 20 내지 약 56의 정수인 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 비이온성 계면활성제에서 a가 80이고 b가 27인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 비이온성 계면활성제의 양이 약 5 내지 약 80중량%의 범위인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 비이온성 계면활성제의 양이 약 18 내지 약 50중량%의 범위인 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 희석제가 미세결정성 셀룰로스인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제(iv)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 붕해제가 나트륨 크로스카르멜로스인 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 결합제(v)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈인 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 윤활제(vi)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 제형이 캅셀제, 정제 또는 구성 성분용 분말인 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 캅셀제 제형이 항진균제를 약 50 내지 약 200mg 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 캅셀제 제형이 항진균제를 약 50 내지 약 100mg 함유하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제 제형이 항진균제를 약 50 내지 약 200mg 함유하는 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 정제 제형이 항진균제를 약 50mg, 약 100mg 또는 약 200mg 함유하는 약제학적 조성물.
  20. 화학식 1의 항진균제 약 18 내지 50중량%,
    하나 이상의 비이온성 계면활성제 약 9 내지 50중량%,
    미세결정성 셀룰로스인 희석제 약 12 내지 60중량%,
    나트륨 크로스카르멜로스인 붕해제 약 4 내지 10중량%,
    폴리비닐피롤리돈인 결합제 약 3 내지 6중량%,
    마그네슘 스테아레이트인 윤활제 약 0.3 내지 1.5중량% 및
    임의의 나트륨 라우릴 설페이트 약 3 내지 8중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 1
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