CZ379098A3 - Fungicidní prostředek se zvýšenou biologickou použitelností - Google Patents
Fungicidní prostředek se zvýšenou biologickou použitelností Download PDFInfo
- Publication number
- CZ379098A3 CZ379098A3 CZ983790A CZ379098A CZ379098A3 CZ 379098 A3 CZ379098 A3 CZ 379098A3 CZ 983790 A CZ983790 A CZ 983790A CZ 379098 A CZ379098 A CZ 379098A CZ 379098 A3 CZ379098 A3 CZ 379098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- nonionic surfactant
- antifungal
- croscarmellose sodium
- Prior art date
Links
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 title 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 42
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 36
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 36
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 21
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 55
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 oral gel Substances 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 2
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical class CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- KZLVLLUVGDSNEA-WDSKDSINSA-N 2-[(2s,3s)-2-hydroxypentan-3-yl]-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC[C@@H]([C@H](C)O)N1NC=NC1=O KZLVLLUVGDSNEA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920000034 Plastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 229950006462 lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940053336 lauromacrogols Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího protihoubové činidlo. Tento prostředek má zvýšenou nebo zlepšenou biologickou dostupnost nové triazolové protihoubové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentový spis Č. WO 95/17 407, publikovaný 29. června 1995, popisuje novou skupinu tetrahydrofuran/triazolových protihoubových sloučenin. O jedné sloučenině, (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) furan-3-yl)methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]2,4-dihydro-2-[ (S) -l-ethyl-2 (S) -hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onu, bylo zjištěno, že má potenciální protihoubovou aktivitu ve vodných suspenzích na oportunistické houby, jako je Aspergillis, Candida, Cryptococcus a na další oportunistické houby. Bylo však zjištěno, že nevodné prostředky, jako jsou prášky nebo granule, snižuji protihoubovou aktivitu a/nebo biologickou dostupnost převážně proto, že tyto sloučeniny máji mimořádně nízkou rozpustnost ve vodě. Bylo by tedy žádoucí získat tuto protihoubovou sloučeninu ve farmaceutickém prostředku, v němž by protihoubové účinnost a/nebo biologická dostupnost byla zvýšena nebo zlepšena.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje;
i) protihoubové činidlo, kterým je sloučenina vzorce • ·
ii) alespoň jedno neiontové povrchově aktivní činidlo a iii) ředidlo.
Farmaceutický prostředek může také obsahovat případná excipiens, jako jsou iv) dezintegrační činidla, v) vazebná činidla a vi) mazací, kluzná a/nebo barvící činidla známá odborníkem z oblasti techniky. Farmaceutický prostředek se maže připravovat také v jakékoliv jiné vhodné dávkové formě, jako jsou tobolky (buď plněné pevnou látkou, polotuhou látkou nebo kapalinou) , tablety, prášky pro konstituování nebo orální gely.
V jiném výhodném provedení se předložený vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje:
až 50 % hmotn. protihoubového činidla, až 50 % hmotn. alespoň jednoho neiontového povrchově aktivního činidla, až 60 % hmotn. ředidla, kterým je mikrokrystalická celulóza, 4 až 10 % hmotn. dezintegračního činidla, kterým je sodná sai kroskarmelosy, až 6 % hmotn. vazebného činidla, kterým je polyvinylpyrrolidon,
0,3 až 1,5 % hmotn. mazacího činidla, kterým je stearát hořečnatý, a popřípadě až 8 % hmotn. laurylsulfátu sodného.
Překvapivě a neočekávaně bylo zjištěno, že zahrnutí neiontového povrchově aktivního činidla do farmaceutického prostředku obsahujícího, mimo jiné, protihoubovou sloučeninu, může zvý99 · ·· ·
9 9 9 šit biologickou dostupnost protihoubové sloučeniny (která má jinak mimořádně nízkou rozpustnost ve vodě).
Bylo také zjištěno, že zahrnutí neiontového povrchově aktivního činidla do farmaceutického prostředku obsahujícího, mimo jiné, protihoubovou sloučeninu, může zvýšit biologickou dostupnost protihoubové sloučeniny při srovnáni s vodnými suspenzemi. Tyto výsledky jsou opravdu překvapující a neočekávané, protože jsou známy odkazy, jako je Peter G. Welling: Pharmacokinetics, Processes and Mathematics, American Chemical Society, Washington DC, ACS monografie 185, 1986, strana 57, popisující, že roztoky a suspenze obecně poskytují uspokojivější biologickou dostupnost než tobolky nebo tablety. J.G. Nairn: Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., kapitola 83, strana 1519, také popisuje, že vhledem k tomu, že léčivé látky jsou absorbovány ve svém rozpuštěném stavu, často se zjišťuje, že rychlost absorpce orálních dávkových forem se snižuje v následujícím pořadí: vodný roztok > vodná suspenze > tobolka nebo tableta.
Předložený vynález je výhodný v tom, že je schopen poskytovat protihoubovou sloučeninu ve farmaceutickém prostředku, který se vhodně připraví v nevodných nebo suchých dávkových formách, jako jsou tobolky, tablety nebo prášky, které mají účinnou protihoubovou aktivitu a/nebo biologickou dostupnost.
Spis WO prot ihoubové
95/17 407, publikovaný 29. června 1995, sloučeniny obecného vzorce popisuje
O
O
• · · · · 0 0
0 · 0 0 • · · · • 0 · · ·
0 0 0 ·
0 · 0 0 · · v němž R1 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (se 3 až 8 atomy uhlíku) substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, jejich estery a ethery nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště výhodná sloučenina shora uvedené skupiny popsaná v příkladech 24 a 32 spisu WO 95/17 407 je protihoubová sloučenina (-)-(2R-cis)-4-[4-[4-[4— -[[5-(2,4-dif luorfenyl) -tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) furan-3-yl) methoxy] fenyl ] -1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[(S)-l-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (zde dále označovaná jako protihoubová sloučenina), vzorce C37H42F2N8O4, mol. hmotn. 7 00,8, t.t. 164 až 165 °C, [a]D 25 -29° ±
3° (c = 1,0, CHC13) , jejíž struktura je uvedena níže
Částice této protihoubové sloučeniny o velikosti mikrometrů lze získat buď v konečném stupni během výroby protihoubové sloučeniny nebo použitím konvenční mikronizující techniky po konvenčních krystalizačních postupech.
Jestliže se používají způsoby mikronizace, protihoubová sloučenina se může mikronizovat na rozmez! žádaných velikostí částic konvenčními způsoby, například použitím kulového mlýnu, ultrazvukovými prostředky nebo s výhodou fluidním! mlýny, například fludním mlýnem s mlýnskými kameny od firmy Plastomer Products, Newton, Pensylvánie 18940. Jestliže se používá fluidní mlýn s mlýnskými kmeny, žádaná velikost částic se může dosáhnout měněním rychlosti přivádění protihoubové sloučeniny do mlýna.
9 • 9 · · ·
9 9 9
Kolem 99% mikronizovaných protihoubových částic má velikost nejdelšího rozměru 100 nebo méně μια, z nich 95 % má velikost 90 nebo méně μια. S výhodou kolem 99% mikronizovaných částic má velikost 50 nebo méně μτα, z nich 95 % má velikost 40 nebo méně pim. Výhodněji 99% mikronizovaných protihoubových částic má velikost 20 nebo méně μια, z nich 95 % má velikost 10 nebo méně μτα.
Protihoubová sloučenina se v prostředku používá v takových množstvích, která jsou účinná pro regulaci houby, o kterou se jedná. Taková množství mohou být v rozmezí od 2 do 85 % hmotn. z hmotnosti prostředku, výhodněji od 5 do 80 a nejvýhodněji od 18 do 50 % hmotn. Množství prostředku v příslušné dávkové formě, např. tobolce, tabletě atd., může být v rozmezí od 10 do 500 miligramů (mg) protihoubové sloučeniny na dávkovou formu, s výhodou od 50 do 200 mg. Například dávková forma tobolky může obsahovat 50 nebo 100 mg protihoubového činidla. Dávková forma tablety může podobně obsahovat 50 mg, 100 mg nebo 200 protihóubové sloučeniny.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být formulován v jakékoliv vhodné dávkové formě, jako jsou tobolky (plněné buď pevnou, polotuhou nebo kapalnou látkou), tablety, prášky pro konstituci nebo orální gely.
Při popisu předložených farmaceutických prostředků se pro složky, které se mohou používat při jejich výrobě a při způsobech testování biologické aktivity nebo biologické dostupnosti, používají následující pojmy.
Dávková forma - prostředek obsahující protihoubovou sloučeninu připravenou v dodávacím systému, t.j. tableta, tobolka, orální gel, prášek pro konstituování nebo suspenze, spolu s neaktivními přísadami.
Tobolka - označuje speciální nádobku nebo obal vyrobený z methylcelulózy, polyvinylalkoholů, denaturovaných želatin ne• · · · · • ·
bo škrobu pro udržení nebo obsahováni prostředku obsahujících aktivní protihoubovou sloučeninu. Tobolky z tvrdé želatiny se typicky vyrábějí ze směsí želatin z kostí nebo vepřových káží s relativně vysokou pevností gelu. Tobolky samy mohou obsahovat malá množství barviv, zakalujících činidel, změkčujících činidel a ochranných činidel.
Tableta - označuje vylisovanou nebo tvarovanou pevnou dávkovou formu obsahující účinnou složku (protihoubovou sloučeninu) s vhodnými ředidly. Tableta se může vyrábět lisováním směsí nebo granulovaných směsí získaných granulováním za mokra, granulováním za sucha nebo zhutněním.
Orální gely označují protihoubovou léčivou látku dispergovanou nebo rozpuštěnou v hydrofilní polotuhé matrici.
Prášky pro konstituování označují práškované směsi obsahující protihoubovou léčivou látku a vhodná ředidla, která mohou být suspendována ve vodě nebo ve šťávách.
Povrchově aktivní činidlo - označuje sloučeninu, která může snížit napětí v mezifázi dvou nemísitelných fází a to proto, že tato molekula obsahuje dvě lokalizované oblasti, jednu hydrofilní povahy a druhou hydrofobní.
Neiontové povrchově aktivní činidlo - označuje povrchově aktivní činidlo, kterému chybí čistý iontový náboj a které nedisociuje ve větším rozsahu ve vodném prostředí. Vlastnosti neiontových povrchově aktivních činidel většinou závisí na poměrech hydrofilních a hydrofóbnlch skupin v molekule. Hydrofilní skupiny obsahují oxyethylenovou skupinu (-OCH2CH2-) a hydroxylovou skupinu. Měněním počtu těchto skupin v hydrofóbní molekule, jako je mastná kyselina, se získávají látky v rozmezí od silně hydrofóbních sloučenin nemísitelných s vodou, jako je glyceryl-monostearát, k silně hydrofilním ve vodě rozpustným sloučeninám, jako jsou makrogoly. Mezi tyto dva typy extrémů patří ty sloučeniny, v nichž podíl hydrofilních a hydrofóbních • · · · » · · · » · · · • · · · · · • · skupin je nej rovnoměrnější, jako jsou estery a ethery makrogolu a deriváty sorbitanu. Vhodná ne iontová povrchově aktivní činidla lze nalézt v Matrindale: The Extra Pharmacopoeia, 28. vydání, 1982, The Pharmaceutical Press, Londýn, Velká Británie, str. 370 až 379. Mezi tato neiontová povrchově aktivní činidla patří blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, estery glykolu a glycerolu s mastnými kyselinami a jejich deriváty, polyoxyethylenové estery mastných kyselin (estery makrogolu), polyoxyethylenové ethery mastných kyselin a jejich deriváty (ethery makrogolu), pólyvinylalkoholy a estery sorbitanu. Výhodným neiontovým povrchově aktivním činidlem je blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.
Vhodné blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, genericky nazývané poloxamery”, zahrnují sloučeniny následujícího obecného vzorce
CH
HO ( CH2CH2O) a (CH2CHO) fa ( CH2CH2O) aH , v němž a znamená číslo v rozmezí od 10 do 110, s výhodou 12 až 101, výhodněji 12 až 80, a b znamená číslo v rozmezí od 20 do 60, výhodněji od 20 do 56 a také od 20 do 27. Nej výhodně ji a znamená 80 a b znamená 27, jinak známé jako povrchově aktivní činidlo Pluronic<R)F68, obchodní značka BASF Corporation, Mount Olivě, New Jersey, USA. Povrchově aktivní činidlo Pluronic(R)F68 je známo také jako Poloxamer 188. Toto povrchově aktivní činidlo má průměrnou molekulovou hmotnost 8400, je pevné za teploty 20 °C, má viskozitu (Brookfield) 1 Pa.s při 77 °C. Mezi další vhodné blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu patří Pluronic F87, známý také jako Poloxamer 237, v němž a znamená čislo 64 a b znamená číslo 37, a Pluronic F127, známý také jako Poloxamer 407, v němž a znamená číslo 101 a b znamená číslo 56.
Mezi vhodné estery glykolu a glycerolu s mastnými kyselinami a jejich deriváty patří glycerylmonooleát a podobné, ve
» · · » « · • · · 4 vodě rozpustné deriváty.
Mezi vhodné polyoxyethylenestery mastných kyselin (makrogolové estery) patří polyoxyethylenový ricinový olej a deriváty hydrogenovaného ricinového oleje.
Mezi vhodné pólyoxyethylenové ethery mastných kyselin a jejich deriváty (makrogolové ethery) patří Cetomacrogel 1000, Lauromacrogoly (řady lauryletherá makrogoia s ráznou délkou řetězce) , např. Laureth 4, Laureth 9 a Lauromacrogol 400.
Mezi vhodné sorbitanové estery (estery jedné nebo více hydroxylových skupin v sorbitanech s mastnou kyselinou, jako je kyselina stearová, palmitová, olejová nebo taurová) patří např. Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysořbate 80, Polysorbate 85, monolaurát sorbitanu, monooleát sorbitanu, monopalmitát sorbitanu, monostearát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, trioleát sorbitanu a tristearát sorbitanu.
Množství neiontového povrchově aktivního činidla v prostředku se může pohybovat v rozmezí od 5 do 50, výhodněji od 5 do 25 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
Předložený prostředek maže popřípadě obsahovat také aniontové povrchově aktivní činidlo, např. laurylsulfát sodný, jehož množství z hmotnosti celého prostředku je v rozmezí od 1 do 10, výhodněji od 3 do 8 % hmotn.
Ředidlo - označuje látky, které obvykle tvoří hlavní část prostředku nebo dávkové formy. Mezi vhodná ředidla patří cukry, jako je laktosa, sacharosa, mannitol a sorbitol, škroby odvozené od pšenice, kukuřice, řýže a brambor, a celulózy, jako je mikrokrystalická celulóza. Množství ředidla v prostředku maže být v rozsahu od 10 do 90, s výhodou od 25 do 75, výhodněji od 30 do 60 a ještě výhodněji od 12 do 60 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
φφ φ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ • φ φφφ φφφφ φ φφφ · φ · φφφφφφ φφφφφφ · · φφφ φφ φφ φφφ φφ · · φφφφ
Dezintegrační činidla - označují materiály přidávané k prostředku, aby napomohly rozpadu činidla (dezintegraci) a uvolnily léčivé složky. Mezi vhodná dezintegrační činidla patři škroby, modifikované škroby rozpustné ve studené vodě”, jako je sodná sůl karboxymethylškrobu, přírodní a syntetické gumy, jako je karubová guma, guma karaya, guar, tragant a agar, celulózové deriváty, jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethyleelulózy, mikrokrystalické celulózy a zeslťované mikrokrystalickě celulózy, jako je sodná sůl kroskarmelosy, algináty, jako je kyselina alginová a alginát sodný, hlinky, jako jsou bentonity, a šumivé směsi. Množství dezintegračního činidla v prostředku bude v rozmezí od 2 do 15 % hmotn., výhodněji od 4 do 10 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
Vazebná činidla - označují látky, které váží nebo lepí prášky dohromady a vytvořením granulí způsobuji, že jsou kohezivní, takže v prostředku slouží jako adheziva. Vazebná činidla přidávají kohezivní pevnost již dostupnou v ředidle nebo bobtnacím činidle. Mezi vhodná vazebná činidla patří cukry, jako je sacharosa, škroby odvozené od pšenice, kukuřice, rýže a brambor, přírodní pryskyřice, jako je akacia, želatina a tragant, deriváty mořské řasy, jako je kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamonný, celulózové materiály, jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, pólyvinylpyrrolidon a anorganické látky, jako je křemičitan hlinitohořečnatý. Množství vazebného činidla v prostředku může být v rozmezí od 2 do 20, výhodněji od 3 do 10, ještě výhodněji od 3 do 6 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
Mazací činidla - znamenají látku přidávanou k dávkově formě, aby umožila, že tableta, granule atd., po tom, co se vylisují, se uvolni z formy nebo lisovadla snížením tření nebo otěru. Mezi vhodná mazací činidla patří stearáty kovů, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý nebo stearát draselný, kyselina stearová, vosky s vysokou teplotou tání a mazací činidla, která jsou rozpustná ve vodě, jako je chlorid sodný, benzoát sodný, octan sodný, oleát sodný, polyethylenglykoly a
• · · 0 0 ·· d'1-leucin. Mazací činidla se obvykle přidávají v poslední stupnim před lisováním, protože musí být přítomna na površích granulí a mezi nimi a částí tabletovacího lisu. Množství mazacího činidla v prostředku je v rozmezí od 0,2 do 5, s výhodou od 0,5 do 2, výhodněji od 0,3 do 1,5 % hmotn. z hmotnosti prostředku .
Kluzná činidla - materiály, které zabraňují spékání a zlepšující tokové vlastnosti granulací, takže se hladce a stejnoměrně sypou. Mezi vhodná kluzná činidla patří oxid křemičitý a talek. Množství kluzného činidla v prostředku je v rozmezí od 0,1 do 5, s výhodou od 0,5 do 2 % hmotn. z hmotnosti celého prostředku.
Barvící činidla - excipiens, která dodávají prostředku nebo dávkové formě zabarvení. Mezi tato excipiens patří barviva určená pro jídlo a barviva určená pro jídlo adsorbovaná na vhodném adsorbentu, jako je hlinka nebo oxid hlinitý. Množství barvicího činidla se může měnit v rozmezí od 0,1 do 5, s výhodou od 0,1 do 1 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
Biologická dostupnost - týká se rychlosti a rozsahu, při nichž se složka nebo terapeutická část účinné léčivé látky absorbuje v systémovém oběhu z podávané dávkové formy při srovnání se standardem nebo kontrolou.
Hodnoty C označují maximální koncentraci protihoubové sloučeniny změřené (tj. maximum) v plasmovém seru.
Hodnoty AUC (0 až 72 h) se týkají plochy pod křivkou závislosti koncentrace plasma/sérum na čase pro protihoubovou látku po uvedenou dobu.
Jsou známy konvenční způsoby výroby tablet. Tyto způsoby zahrnují suché způsoby, jako je přímé lisování a lisování granulovaných produktů zhutněním, nebo mokré způsoby nebo jiné specielní postupy.
• φ · φ φ φ··· • φφφ φ φ φ φφφφφφ φφφφφ· · φ φφφ φφ φφ φφφ φφ ··
Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou vyrábět smícháním nebo granulováním protihoubové sloučeniny s neiontovým povrchově aktivním činidlem obsahujícím polyethylenoxid a polypropylenoxid spolu s příslušnými množstvími ředidla, popřípadě dezintegračního činidla, mazadla, vazebného činidla, kluzného činidla a/nebo barvícího činidla. Shora uvedený prostředek Se pak může použít pro naplnění tabolek. Tento prostředek může být také vylisován na tablety.
Následující příklady popisují prostředky podle předloženého vynálezu, které obsahují protihoubovou sloučeninu, ale neměly by být interpretovány jako omezující rozsah nároků.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Prostředek v tobolkách
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 300 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 25 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 25 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 25 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 2,5 | 0,5 |
| 527,5 | 100,0 |
····
Příklad 2
Prostředek v tobolkách
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100 | 25 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100 | 25 |
| mikrokrystalická celulóza | 136 | 34 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 20 | 5 |
| polyvinylpyrrolidon | 20 | 5 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 20 | 5 |
| stearát hořečnatý | 4 | 1 |
| 400 | 100,0 |
Výroba tobolek v příkladech 1 až 2, 4 až 5, 10 až 12 a 15
Protihoubová sloučenina, Pluronic F68, mikrokrystalická celulóza jako ředidlo, sodná sůl kroskarmelosy a) jako dezintegrační činidlo a popřípadě laurylsulfát sodný se míchají 5 až 10 minut ve vhodném mixeru jako v příkladech 10 až 12. Polyvinylpyrrolidonové vazbené činidlo se rozpustí ve vodě a shora uvedená směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu. Granulovaná směs se vysuší v sušárně při 45 až 50 °C přes noc nebo se suší v sušičce s fluidním ložem, dokud obsah vlhkosti neklesne pod 2 % hmotn. Granule se nechají projit sítem o velikosti ok 0,841 mm a rozemleté granule se míchají 5 minut, část rozemletých granulí se odebere, smíchá se se stearátem hořečnatým jako mazadlem, proseje se a potom se směs prosetých granulí smíchá se zbytkem rozemletých granulí. Přidá se část b) sodné soli kroskarmelosy a směs se míchá 5 až 10 minut. Granule se naplní do tobolek vhodné velikosti v potřebné hmotnosti.
4 4 4 44 4 · · 4
4 444 4444
444 4 4 4 444 4·4
444444 4 4
444 44 44 444 44 44
Příklad 3
Prostředek ve vodné suspenzi
Vyrobí se suspenze, která obsahuje 59,8 g činidla Pluronic F68 ve 4 ml destilované vody. K tomuto roztoku se přidá 200 mg protihoubové sloučeniny a směs se míchá tak, aby se získala homogenní suspenze.
Srovnávací příklad
Tobolky
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100 | 28,6 |
| laurylsulfát sodný jako povrch. | akt. čin. 22,5 | 6,4 |
| mikrokrystalická celulóza | 178,0 | 50,9 |
| sodná sfll glykolátového škrobu | 45,0 | 12,8 |
| stearát hořečnatý | 4,5 | 1,3 |
| 350 | 100,0 |
Výroba tobolek ve srovnávacím příkladu
Protihoubová sloučenina, laurylsulfát sodný (povrchově aktivní Činidlo), mikrokrystalická celulóza a sodná sftl glykolátového škrobu se míchají 10 minut v mísiči. Přidá se stearát hořečnatý a směs se míchá 5 minut. Granule se naplní do tobolek vhodné velikosti v potřebné hmotnosti.
Testování biologické dostupnosti
Psftm se podává dávka 200 mg protihoubové sloučeniny ve dvou tobolkách nebo v suspenzi. Ve zvolených dobách se odeberou vzorky sera a analyzují se HPLC s UF detekcí na kapalinovém
Í9Í9
99 » 9 9 · » · · · ··· 9 9 9 chromatografu při vysokém tlaku spojeném s ultrafialovým detektorem. V níže uvedené tabulce jsou hodnoty a AUC (0 až 72 h) indikátory biologické dostupnosti protihoubových sloučenin. Čím větší je hodnota AUC, tím větší je celkové množství protihoubové sloučeniny, které se nahromadilo v plasmě sera během 72 hodin.
| indikátor biologické dostupnosti | tobolky příklad 1 | tobolky přiklad 2 | supenze přiklad 3 | tobolky srovnávací příklad |
| c max | 2,3 | 1,8 | 1,8 | 0,95 |
| AUC(0-72 h) | 92,5 | 69,4 | 59,3 | 29,72 |
| Mg/h/ml |
Shora uvedené výsledky ukazují, že tobolky z příkladů l a 2 vykazují zvýšenou biologickou dostupnost proti vodné suspenzi z příkladu 3 a zvláště proti tobolkám ze srovnávacího příkladu.
Příklad 4
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 50,00 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 25,00 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 150,00 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 4,7 |
| pólyvinylpyrrolidon | 12,50 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 1,25 | 0,5 |
| 263,75 | 100,0 |
• fc fcfc • · · · • ···· «· · fc fc fc · ·
·) · · ·*· fcfc
Příklad 5
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | %-hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 22,2 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 11,1 |
| mikrokrystalická celulóza | 245,25 | 54,5 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| stearát hořečnatý | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100,0 |
| Příklad 6 | ||
| Prostředek ve formě tablet | ||
| složka | mg/tabletu | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 22,2 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 11,1 |
| mikrokrystalická celulóza | 245,25 | 54,5 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,3 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,0 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15, 00 | 3,3 |
| stearát hořečnatý | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100,0 |
Příklad 7
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tabletu | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,0 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,0 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 300,0 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 25,0 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 25,0 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 25,0 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 2,5 | 0,5 |
| 527,5 | 100,0 |
| Příklad 8 | ||
| Prostředek ve formě tablet | ||
| složka | mg/tabletu | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,0 | 19 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,0 | 9,5 |
| mikrokrystalická celulóza | 600,0 | 56,9 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 50,0 | 4,7 |
| polyvinylpyrrolidon | 50,0 | 4,7 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 50,0 | 4,7 |
| stearát hořečnatý | 5,0 | 0,5 |
| 1025,5 | 100,0 |
Příklad 9 • · · · · • · · · · ··· ·· ·· · » · · · » · · · ··· ···
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tabletu | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,0 | 22,2 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,0 | 11,1 |
| mikrokrystalická celulóza | 490,5 | 54,5 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 30,0 | 3,3 |
| pólyvinylpyrrolidon | 45,0 | 5,0 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 30,0 | 3,3 |
| stearát hořečnatý | 4,5 | 0,5 |
| 900,00 | 100,0 |
Výroba tablet v příkladech 6 až 9 a 13 až 14
Protihoubová sloučenina, Pluronic F68, mikrokrystalická celulóza jako ředidlo, sodná sůl kroskarmelosy a) jako dezintegrační činidlo a popřípadě laurylsulfát sodný se míchají 5 až 10 minut ve vhodném mixeru jako v příkladech 10 až 12. Polyviny lpyrrolidonové vazbené činidlo se rozpustí ve vodě a shora uvedená směs se granuluje s roztokem póly viny lpyrrolidonu. Granulovaná směs se vysuší v sušárně při 45 až 50 °G přes noc nebo se suší v sušičce s fluidním ložem, dokud obsah vlhkosti neklesne pod 2 % hmotn. Granule se nechají projít sítem o velikosti ok 0,841 mm a rozemleté granule se míchají 5 minut. Část rozemletých granulí. Přidá se část b) sodné soli kroskarmelosy a směs se míchá 5 až 10 minut. Granule se vylisují na tablety o potřebné hmotnosti.
Příklad 10
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,00 | 44,44 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,00 | 22,23 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 65,26 | 14,50 |
| a) sodná sál kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 2,24 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 |
| Příklad 11 | ||
| Prostředek ve formě tobolek | ||
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 44,44 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 22,23 |
| laurylsulfát sodný | 15,00 | 6,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 32,63 | 14,50 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 7,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 11,25 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 7,50 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 1,12 | 0,50 |
| 225,00 | 100,0 |
• 9
999 999
9
99
Příklad 12
Prostředek ve formě tobolek
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 26,67 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 13,33 |
| laurylsulfát sodný | 15,00 | 4,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 164,38 | 43,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 18,75 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100,0 |
| Příklad 13 | ||
| Prostředek ve formě tablet | ||
| složka | mg/tabletu | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 22,22 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 11,11 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| mikrokrystalická celulóza | 215,25 | 47,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 22,50 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 15,00 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 2,25 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 |
· · ·
Příklad 14
Prostředek ve formě tablet
| složka | mg/tabletu | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 200,00 | 22,22 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 100,00 | 11,11 |
| laurylsulfát sodný | 30,00 | 6,67 |
| míkrokrystalická celulóza | 430,50 | 47,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 30,00 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 45,00 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 30,00 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 4,50 | 0,50 |
| 450,00 | 100,0 |
| Přiklad 15 | ||
| Prostředek ve formě tobolek | ||
| složka | mg/tobolku | % hmotn. |
| protihoubová sloučenina | 100,00 | 26,67 |
| povrchově aktivní činidlo Pluronic F68 | 50,00 | 13,33 |
| míkrokrystalická celulóza | 179,38 | 47,84 |
| a) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| polyvinylpyrrolidon | 18,75 | 5,00 |
| b) sodná sůl kroskarmelosy | 12,50 | 3,33 |
| stearát hořečnatý | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100,0 |
Příklady 16 až 23
Prostředek ve formě tobolek
Použije se v podstatě stejný postup jako v příkladech 1 až 2, 4 až 5 a 10 až 12 s tím, že se činidlem Pluronic F87 nahradí Pluronic F68.
Příklady 24 až 29
Prostředek ve formě tablet
Použije se v podstatě stejný postup jako v příkladech 6 až 9 a 13 až 14 s tím, že se Činidlem Pluronic F127 nahradí Pluronic F68.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY • · · · * ·· ··· ·· ··1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje;i) protihoubové činidlo, kterým je sloučenina vzorce ii) alespoň jedno neiontové povrchově aktivní činidlo a iii) ředidlo.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se jako neiontové povrchově aktivní činidlo používá blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu.
- 3. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako neiontové povrchově aktivní činidlo používá blokový kopolymer ethylenoxidu a propylenoxidu následujícího vzorceCH,IHO (CH2CH2O) a (CH2CHO) b (CH2CH2O) aH , v němž a znamená číslo v rozmezí od 10 do 110 a b znamená číslo v rozmezí od 20 do 60.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že pro neiontové povrchově aktivní činidlo a znamená číslo v rozmezí od 12 do 80 a ·· 1 ···· b znamená číslo v rozmezí od 20 do 56.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačujíc! se tím, že pro neiontové povrchově aktivní činidlo a znamená číslo 80 a b znamená číslo 27.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až5, vyznačující se tím, že množství neiontového povrchově aktivního činidla v prostředku je v rozmezí od 5 do 50 % hmotn.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až6, vyznačující se tím, že množství neiontového povrchově aktivního činidla v prostředku je v rozmezí od 5 do 25 % hmotn.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až7, vyznačující se tím, že se jako ředidlo používá mikrokrystalická celulóza.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až8, vyznačující se tím, že dále obsahuje iv) dezintegrační činidlo.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že se jako dezintegrační činidlo používá sodná sůl kroskarmelosy.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále obsahujev) vazebné činidlo.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako vazebné činidlo používá polyvínylpyrrolidon.
- 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až ··«· ·· · · · ·· • ♦ · · · β · * · · · • · · · · · ··· ·· ·* ···12,vyznačující se tím, že dále obsahuje vi) mazací činidlo.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako mazací činidlo používá stearát hořečnatý.
- 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tlm, že existuje v dávkové formě tobolky, tablety nebo prášku pro konstituování.
- 16. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14,vyznačující se tím, že je v dávkové formě tobolky, která obsahuje od 50 do 200 mg protihoubového činidla.
- 17. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14,vyznačující se tím, že je v dávkové formě tobolky, která obsahuje 50 nebo 100 mg protihoubového činidla.
- 18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14,vyznačující se tím, že je v dávkové formě tablety, která obsahuje od 50 do 200 mg protihoubového činidla.
- 19. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14,vyznačující se tím, že je v dávkové formě tablety, která obsahuje 50, 100 nebo 200 mg protihoubového činidla.
- 20. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící tím, že obsahuje:18 až 50 % hmotn. protihoubového činidla vzorce ·· ·· • · · · • · * · • · · · · · • · • · ··4 44 4444 44444 4 4 4 4 « 4 444 4444 4 4444 44 444444 ··· •4 4 4 4 • 4 • · • 44 44 4 ί 9 až 50 % hmotn. alespoň jednoho neiontového povrchově aktivního činidla,12 až 60 % hmotn. ředidla, kterým je mikrokrystalická celulóza,4 až 10 % hmotn. dezintegračního činidla, kterým je sodná sůl kroskarmelosy,3 až 6 % hmotn. vazebného činidla, kterým je polyvinylpyrrolidon a0,3 až 1,5 % hmotn. mazacího činidla, kterým je stearát hořečnatý.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že se dále obsahuje 3 až 8 % hmotn. laurylsulfátu sodného.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65532996A | 1996-05-24 | 1996-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ379098A3 true CZ379098A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ293586B6 CZ293586B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=24628452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983790A CZ293586B6 (cs) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Farmaceutický prostředek obsahující protihoubové činidlo |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0914127B1 (cs) |
| JP (1) | JP3366648B2 (cs) |
| KR (1) | KR100307427B1 (cs) |
| CN (1) | CN1121860C (cs) |
| AR (1) | AR007250A1 (cs) |
| AT (1) | ATE213632T1 (cs) |
| AU (1) | AU719109B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711167A (cs) |
| CA (1) | CA2255663C (cs) |
| CO (1) | CO4840511A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293586B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710729T2 (cs) |
| ES (1) | ES2169440T3 (cs) |
| HK (1) | HK1017855A1 (cs) |
| HU (1) | HU221371B1 (cs) |
| ID (1) | ID16956A (cs) |
| IL (1) | IL126979A (cs) |
| MY (1) | MY118988A (cs) |
| NO (1) | NO316997B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332699A (cs) |
| PE (1) | PE68898A1 (cs) |
| PL (1) | PL188401B1 (cs) |
| RU (1) | RU2207119C2 (cs) |
| SK (1) | SK281818B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802424T2 (cs) |
| TW (1) | TW504390B (cs) |
| WO (1) | WO1998007429A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA974428B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| ATE329579T1 (de) | 1999-11-12 | 2006-07-15 | Abbott Lab | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| KR100596257B1 (ko) * | 2001-01-26 | 2006-07-03 | 쉐링 코포레이션 | 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물, 및 페록시솜 증식인자-활성화 수용체 활성화제와 스테롤 흡수 억제제를 포함하는 조성물 및 조합물 |
| US20050163839A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-07-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN103379917B (zh) | 2010-11-01 | 2016-10-12 | 梅琳塔治疗公司 | 药物组合物 |
| RU2450807C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противогрибковым действием |
| CN103845292A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 泊沙康唑微丸及其制备方法 |
| US9763934B2 (en) * | 2014-03-05 | 2017-09-19 | Professional Compounding Centers Of America | Synergistic effect of poloxamer-based composition and itraconazole on fungus and yeast |
| TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| DK0736030T3 (da) * | 1993-12-21 | 2001-10-29 | Schering Corp | Fungicide tetrahydrofuraner |
-
1997
- 1997-05-21 SK SK1608-98A patent/SK281818B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 TR TR1998/02424T patent/TR199802424T2/xx unknown
- 1997-05-21 ID IDP971708A patent/ID16956A/id unknown
- 1997-05-21 WO PCT/US1997/019388 patent/WO1998007429A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-21 AT AT97949341T patent/ATE213632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 TW TW086106780A patent/TW504390B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 PL PL97330480A patent/PL188401B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 DE DE69710729T patent/DE69710729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 PE PE1997000400A patent/PE68898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-21 ZA ZA9704428A patent/ZA974428B/xx unknown
- 1997-05-21 ES ES97949341T patent/ES2169440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 IL IL12697997A patent/IL126979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CZ CZ19983790A patent/CZ293586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 HU HU9904265A patent/HU221371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 AU AU59399/98A patent/AU719109B2/en not_active Ceased
- 1997-05-21 RU RU98123611/14A patent/RU2207119C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 EP EP97949341A patent/EP0914127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 BR BR9711167A patent/BR9711167A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CN CN97196513A patent/CN1121860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 KR KR1019980709501A patent/KR100307427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 JP JP50544798A patent/JP3366648B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 CO CO97027673A patent/CO4840511A1/es unknown
- 1997-05-21 NZ NZ332699A patent/NZ332699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CA CA002255663A patent/CA2255663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 MY MYPI97002234A patent/MY118988A/en unknown
- 1997-05-22 AR ARP970102173A patent/AR007250A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985447A patent/NO316997B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99103016A patent/HK1017855A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834472A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US5846971A (en) | Oral antifungal composition | |
| CA2258683C (en) | Oral composition comprising a triazole antifungal compound | |
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| EP1847257B1 (en) | Solid preparation comprising enteric solid dispersion | |
| US20110136883A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| CZ379098A3 (cs) | Fungicidní prostředek se zvýšenou biologickou použitelností | |
| EP3065707B1 (en) | Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs | |
| WO2023111187A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag | |
| WO2018059922A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising deferasirox | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| MXPA98009611A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| WO2010101485A2 (en) | A pharmaceutical composition containing celecoxib and a process of the manufacture thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140521 |