HU221371B1 - Antifungal pharmaceutical composition with enhanced bioavailability - Google Patents
Antifungal pharmaceutical composition with enhanced bioavailability Download PDFInfo
- Publication number
- HU221371B1 HU221371B1 HU9904265A HUP9904265A HU221371B1 HU 221371 B1 HU221371 B1 HU 221371B1 HU 9904265 A HU9904265 A HU 9904265A HU P9904265 A HUP9904265 A HU P9904265A HU 221371 B1 HU221371 B1 HU 221371B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- composition according
- antifungal
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 35
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 35
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 5
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 21
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 fatty acid glycerol esters Chemical class 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 5
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 241000207892 Convolvulus Species 0.000 description 3
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229920002023 Pluronic® F 87 Polymers 0.000 description 2
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 2
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical class CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000034 Plastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 229950006462 lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940053336 lauromacrogols Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát fokozott biológiai hasznosulású gombaellenesgyógyszerkészítmények képezik, amelyek (i) 2–85 tömeg% mennyiségben(A) képletű (–)-(2R-cisz)-4-{4-[4-{4-[{5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5-[(1H-1,2-4-tria- zol-1-il)-metil]-3-furil}-metoxi]-fenil}-1-piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-1-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-1,2-4-- triazol-3-on gombaellenes hatóanyagot; (ii) 5–50tömeg% mennyiségben legalább egy nemionos felületaktív anyagot; és(iii) 10–90 tömeg% mennyiségben hígítószert; és adott esetben egyébsegédanyagokat tartalmaznak. A találmány szerintigyógyszerkészítmények könynyen formázhatók nemvizes vagy száraz, ígykapszulákat, tablettákat vagy porokat tartalmazó, hatékonygombaellenes aktivitású és/vagy biológiai hasznosulású adagolásiformákba. ŕ
Description
A találmány tárgyát egy gombaellenes vegyület fokozott vagy javított biológiai hasznosulású készítményei képezik.
Az 1995. június 29-én, WO 95/17407 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben a tetrahidrofúrán/triazol gombaellenes vegyületek egy új csoportját ismertetik. Az (-)-(2R-cisz)-4-{4-[4-{4-[{5(2,4-difluor-feníl)-tetrahidro-5-[(lH-l,2,4-triazol-lil)-metil]-3 - furil} -metoxi]-fenil} -1 -piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-l-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3Hl,2,4-triazol-3-orról((A) képletű vegyület) azt találták, hogy az opportunista gombák (opportunistic füngi), így az Aspergillus, Candida, Cryptococcus és egyéb opportunista gombák ellen vizes szuszpenziókban hatásos gombaellenes aktivitással rendelkezik. A nemvizes készítményekről, így a porokról vagy granulátumokról azonban azt találták, hogy csökkent mértékű gombaellenes aktivitásuk és/vagy biológiai hasznosulásuk van, feltehetően ezen vegyület rendkívül rossz vízoldékonysága miatt. Kívánatos volna ezt a gombaellenes vegyületet olyan gyógyszerkészítményben rendelkezésre bocsátani, amely fokozott vagy javított gombaellenes aktivitással és/vagy biológiai hasznosulással rendelkezik.
A találmány fokozott biológiai hasznosulású gombaellenes olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely (i) 2-85 tömeg%-ban (A) képletű gombaellenes hatóanyagot;
(ii) 5-50 tömeg%-ban legalább egy nemionos felületaktív anyagot; és (iii) 10-90 tömeg%-ban egy hígítószert tartalmaz.
A gyógyszerkészítmény adott esetben tartalmazhat még egyéb segédanyagokat is, így (iv) a szétesést elősegítő anyagokat, (v) kötőanyagokat, (vi) síkosítókat, siklatókat és/vagy a szakterületen járatosak előtt ismert színezőanyagokat. A gyógyszerkészítmény formázható bármely más alkalmas, így (akár szilárd anyaggal, akár félszilárd anyaggal, akár folyadékkal töltött) kapszulák, tabletták vagy perorális gélek képzésére szolgáló porokból álló adagolási formába is.
Egy más megvalósításban, a találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely a következőket tartalmazza :
18-50 tömeg% mennyiségben a gombaellenes szert; 9-50 tömeg% mennyiségben legalább egy nemionos felületaktív anyagot;
12-60 tömeg% mennyiségben egy mikrokristályos cellulózból álló hígítószert;
4-10 tömeg% mennyiségben egy kroszkarmellóz-nátriumból álló, szétesést elősegítő szert;
3-6 tömeg% mennyiségben egy poli(vinil-pirrolidon)ból álló kötőanyagot; és
0,3-1,5 tömeg% mennyiségben egy magnézium-sztearátból álló síkosítószert; és adott esetben
3-8 tömeg% mennyiségben nátrium-lauril-szulfátot.
Meglepő módon és váratlanul azt találtuk, hogy az, egyebek között a gombaellenes vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítménybe valamilyen nemionos felületaktív anyagnak a bevitele fokozhatja az egyébként rendkívül alacsony vízoldékonyságú gombaellenes vegyület biológiai hasznosulását.
Azt is észleltük, hogy az egyebek között a gombaellenes vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítménybe egy nemionos felületaktív anyagnak a bevitele növelheti a gombaellenes vegyületnek a vizes szuszpenziókhoz viszonyított biológiai hasznosulását. Ezek az eredmények valóban meglepőek és váratlanok, minthogy az ismert referenciák, így Peter G. Welling: Pharmacokinetics, Processes and Mathematics [American Chemical Society, Washington DC, ÁCS Monograph 185, 57 (1986)] azt tanítja, hogy az oldatok és szuszpenziók általában kielégítőbb biológiai hasznosulást eredményeznek, mint a kapszulák vagy tabletták. J. G. Naim (Remington’s Pharmaceutical Sicences, 18* Edition, 1990, Mack Publishing Co., Chapter 83, page 1519) is azt állítja, hogy mivel a gyógyszerek oldott állapotban szívódnak fel, gyakran úgy találjuk, hogy a perorális adagolási formák abszorpciósebessége a következő sorrendben csökken: vizes oldat>vizes szuszpenzió>kapszula vagy tabletta.
A találmány előnye, hogy rendelkezésre bocsát egy gombaellenes vegyületet olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely könnyen formázható nemvizes vagy „száraz”, így kapszulákat, tablettákat vagy porokat tartalmazó adagolási formába, amelynek hatásos gombaellenes aktivitása és/vagy biológiai hasznosulása van.
Az 1995. június 29-én, WO 95/17407 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik a (B) általános képletű gombaellenes vegyületeket amelyek képletében
R1 jelentése egy vagy két hidroxicsoporttal szubsztituált 3-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport azok észtereit, étereit vagy gyógyászatilag elfogadható sóit. A fentiek közül különösen előnyös vegyület a WO 95/17407 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 24. és 32. példájában szereplő, gombaellenes hatású (-)-(2R-cisz)-4-{4-[4-{4-[{5-(2,4-difluor-fenil)tetrahidro-5-[(lH-l,2,4-triazol-l-il)-metil]-3-füril}-metoxi]-fenil}-l-piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-letil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-l,2,4-triazol-3-on (a továbbiakban: a gombaellenes vegyület), amelynek tapasztalati képlete: C37H42F2N8O4; molekulatömege: 700,8; olvadáspontja: 164-165 °C; fajlagos forgatóképessége: [a]2D5=-29°±3° (c = l,0; kloroformban), amelynek szerkezetét az (A) képlet szemlélteti.
A gombaellenes vegyület mikrométer-méretű részecskéit vagy a gombaellenes vegyület előállításának utolsó lépésénél vagy a szokásos kristályosító eljárások) utáni szokásos mikronizáló technikák segítségével kaphatjuk.
Amennyiben mikronizáló technikákat alkalmazunk, a gombaellenes vegyület a kívánt részecskeméret-tartománya mikronizálható a szokásos technikákkal, így golyósmalommal, ultrahang alkalmazásával vagy előnyösen folyadékenergiás koptatómalmokkal, így a Plastomer Products (Newton, Pennsylvania 18940) cég trost folyadékenergiás malmával. Folyadékenergiás koptatómalom használata esetén a kívánt részecskeméret a
HU 221 371 Β1 gombaellenes szer malomba való betáplálási sebességének változtatásával érhető el.
A mikronizált gombaellenes szer részecskéinek körülbelül 99%-a 100 μηι-nél kisebb hosszúságú vagy azzal egyenlő, amelyekből 95% 90 μπι-nél kisebb vagy azzal egyenlő. A mikronizált részecskéknek előnyösen körülbelül 99%-a kisebb 50 μπι-nél vagy azzal egyenlő, amelynek 95%-a kisebb 40 μπι-nél vagy azzal egyenlő. Előnyösebben, a mikronizált részecskék 99%-a kisebb 20 μπι-nél vagy azzal egyenlő, amelyeknek 95%-a kisebb 10 μπι-nél vagy azzal egyenlő.
A gombaellenes vegyületet a készítményben olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely hatásosan gátolja az illető gombaféleséget. Az ilyen mennyiségek a készítmény 2 tömeg%-ától 85 tömeg%-áig, előnyösebben 5 tömeg%-ától 80 tömeg%-áig, a legelőnyösebben 18 tömeg%-ától 50 tömeg%-áig terjedhetnek. Az illető adagolási formában, így a kapszula, tabletta, stb. formában a készítmény mennyisége olyan lehet, hogy adagolási formánként 10 és 500 mg közötti, előnyösen 50 és 200 mg közötti mennyiségű gombaellenes vegyületet tartalmaz. így például egy kapszula adagolási formája tartalmazhat körülbelül 50 vagy körülbelül 100 mg gombaellenes szert. Hasonlóan, egy tabletta adagolási formája tartalmazhat körülbelül 50 mg, körülbelül 100 mg vagy körülbelül 200 mg gombaellenes vegyületet.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény bármely alkalmas adagolási formába, így kapszulák (akár szilárd anyaggal töltve, akár félszilárd anyaggal töltve, akár folyadékkal töltve), tabletták vagy perorális gélek képzésére szolgáló porok formájába formázható.
A következő kifejezéseket a gyógyszerkészítmények, a formázásuknál felhasználható alkotórészek és a bioaktivitás vagy biológiai hasznosulás megállapításánál alkalmazható módszerek leírására használjuk. Adagolási forma: a gombaellenes vegyületet inaktív komponensekkel együtt adagolási rendszerbe, vagyis tablettába, kapszulába, perorális gélbe, vagy annak képzésére szolgáló porba, vagy szuszpenzióba formázva tartalmazó készítmény.
Kapszula: az aktív gombaellenes vegyületből álló készítményt tároló vagy azt tartalmazó, metil-cellulózból, poli-(vinil-alkohol)-ból vagy denaturált zselatinokból, vagy keményítőből készült speciális tárolót vagy tokot jelent. A kemény héjú kapszulák tipikusan viszonylag nagy gélerősségű csont és sertésbőr zselatinok keverékeiből készülnek. Maga a kapszula tartalmazhat kismennyiségű festéket, átlátszatlanná tevő ágenseket, lágyítószereket és konzerválószereket.
Tabletta: olyan komprimált vagy sajtolt szilárd adagolási formát jelent, amely alkalmas hígítókkal együtt tartalmazza a hatóanyagot (a gombaellenes vegyületet). A tabletta előállítható keverékek, vagy nedves granulálással, száraz granulálással vagy tömörítéssel kapott granulátumok komprimálásával.
Perorális gél: hidrofil félszilárd mátrixban diszpergált vagy szolubilizált gombaellenes gyógyszert jelent.
Készítmény előállítására szolgáló porok: a gombaellenes hatóanyagot és alkalmas hígítószereket tartalmazó olyan porkeverékeket jelentenek, amelyek szuszpendálhatók vízben vagy szörpökben.
Felületaktív anyag: olyan vegyületet jelent, amely csökkenteni képes két, egymással nem elegyedő fázis közötti határfelületi feszültséget; ez a két lokalizált régiót tartalmazó molekulának tulajdonítható, amely két régió egyike hidrofil természetű, a másik hidrofób.
Nemionos felületaktív anyag: olyan felületaktív anyagot jelent, amely nem rendelkezik nettó ionos töltéssel és vizes közegben nem disszociál észlelhető mértékben. A nemionos felületaktív anyagok tulajdonságai nagymértékben függnek a molekulában lévő hidrofil és hidrofób csoportok arányától. A hidrofil csoportok közé tartozik az (-O-CH2-CH2-) képletű etilén-oxi-csoport és a hidroxicsoport. Egy hidrofób molekulában, így egy zsírsavban, ezen csoportok számának változtatásával az erősen hidrofób és vízben oldhatatlan vegyületektől, így a glicerin-monosztearáttól, az erősen hidrofil és vízoldható vegyületekig, így a makrogolokig terjedő anyagokat kapunk. E két végletes típus között vannak az olyanok, amelyekben a hidrofil és hidrofób csoportok aránya jobban kiegyensúlyozott, így a makrogol-észterek és éterek, valamint a szorbitán-származékok. Alkalmas nemionos felületaktív anyagokat találunk Martindalé „The Extra Pharmacopoeia”-jának 28-ik kiadásában (1982; The Pharmaceutical Press, London, Great Britain), a 370-379. oldalakon. Az ilyen nemionos felületaktív anyagok közé tartoznak az etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei, glikol és zsírsavglicerin-észterek és azok származékai, zsírsavak poli(oxi-etilén)-észterei (makrogol-észterek), zsírsavak poli(oxi-etilén)-éterei és azok származékai (makrogol-éterek), poli(vinil-alkoholok) és szorbitán-észterek.
A nemionos felületaktív anyag előnyösen etilénoxid és propilén-oxid blokk-kopolimer.
Az etilén-oxid és propilén-oxid alkalmas blokk-kopolimerjeinek generikus elnevezése: „poloxamerek”, és szerkezetüket az (I) általános képlet szemlélteti, amelyben a értéke 10-től 110-ig, előnyösen 12-től 101-ig, előnyösebben 12-től 80-ig terjedő egész szám; és b értéke 20-tól 60-ig, előnyösebben 20-tól 56-ig, még előnyösebben 20-tól 27-ig terjedő egész szám.
A legelőnyösebben a értéke 80, és b értéke 27, amelyek másként Pluronic® F68 felületaktív anyag néven ismerünk, amely a BASF Corporation cég (Mount Olive, New Jersey, USA) termékének a kereskedelmi neve. A Pluronic® F68 felületaktív anyag Poloxamer 188 néven is ismert. Ennek a felületaktív anyagnak átlagos molekulatömege 8400, és 20 °C-on szilárd anyag; Brookfield viszkoziméterrel mért viszkozitása 77 °C-on 1000 cps. Az etilén-oxid és propilén-oxid egyéb alkalmas blokk-kopolimerjei közé tartozik a Pluronic F87, amelyet Poloxamer 237 néven is ismerünk, amelyben a értéke 64 és b értéke 37; valamint a Pluronic F127, amelyet Poloxamer 407 néven is ismerünk, és amelyben a értéke 101 és b értéke 56.
Az alkalmas glikol és zsírsav-glicerin-észterek és azok származékai közé tartozik a glicerin-monooleát és a hasonló vízoldható származékok.
HU 221 371 Β1
Az alkalmas zsírsav-poli(oxi-etilén)-észterek (makrogol-észterek) közé tartozik a poli(oxi-etilén)-ricinusolaj és a hidrogénezett ricinusolaj-származékok.
Az alkalmas zsírsav-poli(oxi-etilén)-éterek és származékai (makrogol-éterek) között van a Cetomacrogel 1000, a Lauro-makrogolok (a különböző lánchosszúságú makrogolok lauril-étereinek sorozata), így a Laureth 4, Laureth 9 és Lauromacrogol 400.
Az alkalmas szorbitán-észterek (a szorbitán egy vagy több hidroxicsoportjának zsírsavval, így sztearinsavval, palmitinsavval, olaj savval vagy laurinsawal alkotott észterei) közül megemlítjük például a Poliszorbát 20-at, Poliszorbát 40-et, Poliszorbát 60-at, Poliszorbát 65-öt, Poliszorbát 80-at, Poliszorbát 85-öt, a szorbitán-monolaurátot, szorbitán-monooleátot, szorbitán-monopalmitátot, szorbitán-monosztearátot, szorbitánszeszkvioleátot, szorbitán-trioleátot és szorbitán-trisztearátot.
A készítményben a nemionos felületaktív anyag mennyisége a teljes készítménynek 5 és 50 tömeg%-a között, előnyösebben 5 és 25 tömeg%-a között lehet.
A készítmény adott esetben tartalmazhat egy anionos felületaktív anyagot, így nátrium-lauril-szulfátot is, amelynek mennyisége a teljes készítményre vonatkoztatva 1 és 10 tömeg% között, előnyösebben 3 és 8 tömeg% között lehet.
Hígítóanyag: olyan anyagokat jelent, amelyek rendszerint a készítmény vagy adagolási forma legnagyobb részét teszik ki. Az alkalmas hígítóanyagok közé tartoznak a cukrok, így a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit; a búzából, kukoricából, rizsből és burgonyából nyert keményítők, cellulózok, így a mikrokristályos cellulóz. A hígítóanyag mennyisége a készítményben a teljes készítményre vonatkoztatott 10 és 90 tömeg% között, előnyösen 25 és 75 tömeg% között, előnyösebben 30 és 60 tömeg% között, sőt még előnyösebben 12 és 60 tömeg% között van.
Szétesést elősegítő anyag: olyan anyagokat jelent, amelyeket azért adunk a készítményhez, hogy elősegítsük annak szétesését (dezintegrálódását), hogy így szabaddá váljék a gyógyszer. Az alkalmas szétesést elősegítő anyagok közé tartoznak a keményítők, a hideg vízben oldódó módosított keményítők, így a (karboxi-metil) keményítő-nátrium; a természetes és szintetikus gumik, így a szentjánoskenyér anyaga, Karaya-gumi, guargumi, tragant mézga és agar-agar; cellulózszármazékok, így a metil-cellulóz, és (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium; mikrokristályos cellulózok és térhálós mikrokristályos cellulózok, így a kroszkarmellóz-nátrium; alginátok, így az alginsav és nátrium-alginát; agyagok, így a bentonitok; és a habzó keverékek. A szétesést elősegítő anyagnak a készítményben lévő mennyisége a készítmény tömegének 2 és 15 tömeg%-a között, előnyösebben 4 és 10 tömeg%-a között lehet.
Kötőanyagok: olyan anyagokat jelentenek, amelyek összekötik vagy „összeragasztják” a porokat, és granulátumokat képezve tapadókká teszik azokat; így a készítményben kötőanyagként szolgálnak. A kötőanyagok növelik a hígítóanyagban vagy lazítószerben már meglévő összetartó erőt. Az alkalmas kötőanyagok között szerepelnek cukrok, így a szacharóz; a búzából, kukoricából, rizsből és burgonyából származó keményítők; a természetes gumik, így a gumiarábikum, zselatin és tragantmézga; a tengeri alga származékai, így az alginsav, nátrium-alginát és ammónium-kalcium-alginát; cellulózszármazékok, így a metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz; poli(vinil-pirrolidon); és szervetlen anyagok, így a magnézium-alumínium-szilikát. A kötőanyagnak a készítményben lévő mennyisége a készítmény tömegének 2 és 20 tömeg%-a között, előnyösebben 3 és 10 tömeg%-a között, még előnyösebben 3 és 6 tömeg%-a között lehet.
Síkosítóanyag: jelent olyan anyagot, amelyet azért adunk az adagolási formához, hogy lehetővé tegyük a tabletta, granulátum, stb. számára, hogy az összesajtolás után a súrlódás és kopás csökkentése révén képes legyen elválni a présmintától vagy a sajtolótói. Az alkalmas síkosítóanyagok közé tartoznak a fém-sztearátok, így a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát vagy kálium-sztearát; a sztearinsav; magas olvadáspontú viaszok; és a vízoldékony síkosítóanyagok, így a nátrium-klorid, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-oleát, poli(etilénglikolok) és a d,l-leucin. A síkosítóanyagokat rendszerint a sajtolás előtti legutolsó lépésnél adagoljuk, minthogy azoknak a granulátum felületén kell jelen lenniük, és azok és a tablettaprés részei között. A síkosítóanyagnak a készítményben lévő mennyisége a készítmény tömegének 0,2 és 5 tömeg%-a között, előnyösen 0,5 és 2 tömeg%-a között, előnyösebben 0,3 és 1,5 tömeg%-a között lehet.
Siklatok: olyan anyagok, amelyek megakadályozzák az összesülést és javítják a granulálás áramlási jellemzőit, úgy hogy az áramlás sima és egyenletes legyen. Az alkalmas siklatok közé tartozik a szilícium-dioxid és a talkum. A siklatónak a készítményben lévő mennyisége a teljes készítmény tömegének 0,1 és 5 tömeg%-a között, előnyösen 0,5 és 2 tömeg%-a között lehet.
Színezőanyagok: olyan segédanyagok, amelyek a készítménynek vagy adagolási formának színt adnak. Az ilyen segédanyagok közé tartoznak az élelmiszerminőségű festékek és az alkalmas adszorbensre, így valamilyen agyagra vagy alumínium-oxidra adszorbeált élelmiszer-minőségű festékek. A színezőanyag mennyisége a készítmény tömegének 0,1 és 5 tömeg%-a között, előnyösen 0,1 és 1 tömeg%-a között változhat.
Biológiai hasznosulás (bioavailability): jelenti azt a sebességet és mértéket, amellyel a gyógyszer hatóanyaga vagy terápiás része valamely standardhoz vagy kontrolihoz képest az alkalmazott adagolási formából a szisztémás keringésbe felszívódik.
Cmax-értékek: jelentik a gombaellenes vegyületnek a szérumplazmában mért legmagasabb koncentrációját (vagyis a „csúcsot”).
AUC-értékek (Area Under Concentration) (0-72 óra): jelentik a gombaellenes vegyületnek a plazma/szérum koncentráció - idő görbe alatti területét, meghatározott időszak alatt.
A tablettakészítés szokásos eljárásai ismeretesek. Az ilyen eljárások közé tartoznak a száraz eljárások, így a közvetlen összesajtolás és a tömörítéssel nyert
HU 221 371 Bl granulátum összesajtolása, vagy a nedves eljárások, vagy egyéb speciális eljárások.
A találmány szerinti készítmények előállíthatok a gombaellenes vegyület összekeverésével vagy granulálásával valamilyen poli(etilén-oxid)-ot és poli(propilénoxid)-ot tartalmazó nemionos felületaktív anyaggal, együtt a szükséges mennyiségű hígító-anyaggal, adott esetben a szétesést elősegítő anyaggal, síkositóanyaggal, kötőanyaggal, siklatóval és/vagy színezőanyaggal. Ezt a készítményt azután felhasználhatjuk kapszulák töltésére. Más módszer szerint, a készítményt tablettává sajtolhatjuk.
Az alábbi példákban leírjuk a gombaellenes vegyületet tartalmazó, találmány szerinti készítményeket, amelyeket azonban nem lehet a találmányi igénypontok oltalmi köre korlátozásának tekinteni.
1. példa:
Készítmény kapszulákban
| Alkotórész | mg/kapszula | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100 | 19 |
| Pluronic xF68 felületaktív anyag 50 | 9,5 | |
| Mikrokristályos cellulóz | 300 | 56,9 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 25 | 4,7 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 25 | 4,7 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 25 | 4,7 |
| Magnézium-sztearát | 2,5 | 0,5 |
| 527,5 | 100 | |
| 2. példa: | ||
| Készítmény kapszulákban | ||
| Alkotórész | mg/kapszula | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100 | 25 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag 100 | 25 | |
| Mikrokristályos cellulóz | 136 | 34 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 20 | 5 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 20 | 5 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 20 | 5 |
| Magnézium-sztearát | 4 | 1 |
400 100
A kapszulák készítése az 1—2., 4-5., 10-12. és 15. példákban
Alkalmas keverőben 5-10 perc alatt Összekeverjük a gombaellenes vegyületet, a Pluronic F68-at, mikrokristályos cellulózt, hígítószert, a szétesést elősegítő kroszkarmellóz-nátrium a) részét és, adott esetben, a nátrium-lauril-szulfátot, miként a 10-12. példákban. A poli(vinil-pirrolidon) kötőanyagot vízben oldjuk és a fenti keveréket granuláljuk a poli(vinil-pirrolidon) oldattal. Az így granulált keveréket egy éjszakán át 45-50 °C-on szárítószekrényben vagy fluidágyas szárítóban szárítjuk, amíg a nedvességtartalom 2% alá nem csökken. A granulátumot egy 0,85 mm lyukméretű (20 mesh) szitán visszük át és a megőrölt granulátumot 5 percig keverjük. A megőrölt granulátum egy részét összekeverjük a magnézium-sztearát síkositóanyaggal, megszitáljuk és azután a megszitált granulátumot összekeverjük a megőrölt granulátum többi részével, majd hozzáadjuk a kroszkarmellóz-nátrium b) részét és azzal 5-10 percig keverjük. A granulátum kívánt töltési tömegét alkalmas méretű kapszulákba töltjük.
3. példa:
Készítmény vizes szuszpenzióban
Elkészítünk egy 59,8 mg Pluronic F68-at 4 ml desztillált vízben tartalmazó szuszpenziót. Ehhez a szuszpenzióhoz 200 mg gombaellenes vegyületet adunk és addig keverjük, amíg homogén szuszpenziót kapunk.
Összehasonlító példa:
Kapszulák
Alkotórész mg/kapszula tömeg%
| Gombaellenes vegyület N átrium-lauril-szulfát | 100,0 | 28,6 |
| felületaktív anyag | 22,5 | 6,4 |
| Mikrokristályos cellulóz | 178,0 | 50,9 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 45,0 | 12,8 |
| Magnézium-sztearát | 4,5 | 1,3 |
350 100
A kapszulák készítése az összehasonlító példában A gombaellenes vegyületet, nátrium-lauril-szulfát felületaktív anyagot, mikrokristályos cellulózt és a nátrium-keményítő-glikolátot egy keverőben 10 percig keverjük. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és azzal 5 percig keverjük. A granulátumot a kívánt töltési tömegig megfelelő méretű kapszulákba töltjük.
A biológiai hasznosulás vizsgálata A kutyáknak a gombaellenes vegyület 200 mg-os adagját adjuk két kapszulában vagy szuszpenzióban. Kiválasztott időkben vett szérum-mintákat ultraibolya detektorral ellátott nagyfelbontású folyadékkromatográf alkalmazásával HPLC/UV detektálási eljárással analizálunk. Az alábbi táblázatban szereplő Cmax és AUC (0-72 óra) értékek a gombaellenes vegyület biológiai hasznosulásának indikátorai. Minél nagyobb az AUCérték, annál nagyobb a gombaellenes vegyületnek a szérum-plazmában a 72 órás időszakban akkumulálódott teljes mennyisége.
| A biológiai hasznosulás indikátora | Kap- szulák 1. pclda | Kap- szulák 2. pclda | Szusz- penzió 3. példa | Kap- szulák össze- hason- lító pclda |
| c '-'max | 2,3 | 1,8 | 1,5 | 0,95 |
| AUC(o_72 óra) gg/óra/ml | 92,5 | 69,4 | 59,3 | 29,72 |
HU 221 371 Β1
A fenti eredmények azt mutatják, hogy az 1. és 2. példa kapszulái fokozott biológiai hasznosulást eredményeznek a 3. példa vizes szuszpenziójával szemben, és különösen az összehasonlító példa kapszuláival szemben.
4. példa:
Készítmény kapszulákban
Alkotórész mg/kapszula tömeg%
| Gombaellenes vegyület | 50,00 | 19 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 25,00 | 9,5 |
| Mikrokristályos cellulóz | 150,00 | 56,9 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 12,50 | 4,7 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 12,50 | 4,7 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 12,50 | 4,7 |
| Magnézium-sztearát | 1,25 | 0,5 |
| 263,75 | 100 | |
| 5. példa: | ||
| Készítmény kapszulákban | ||
| Alkotórész ι | mg/kapszula | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 22,2 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 50,0 | 11,1 |
| Mikrokristályos cellulóz | 245,25 | 54,5 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,3 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 22,50 | 5,0 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,3 |
| Magnézium-sztearát | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100 | |
| 6. példa: | ||
| Készítmény tablettákban | ||
| Alkotórész | mg/tabletta | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 22,2 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 50,0 | 11,1 |
| Mikrokristályos cellulóz | 245,25 | 54,5 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,3 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 22,50 | 5,0 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,3 |
| Magnézium-sztearát | 2,25 | 0,5 |
| 450,00 | 100 | |
| 7. példa: | ||
| Készítmény tablettákban | ||
| Alkotórész | mg/tabletta | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 19,0 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 50,0 | 9,5 |
| Mikrokristályos cellulóz | 300,0 | 56,9 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 25,00 | 4,7 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 25,0 | 4,7 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 25,00 | 4,7 |
| Magnézium-sztearát | 2,5 | 0,5 |
527,5 100
8. példa:
Készítmény tablettákban
| Alkotórész | mg/tabletta | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 200,00 | 19,0 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 100,0 | 9,5 |
| Mikrokristályos cellulóz | 600,0 | 56,9 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 50,0 | 4,7 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 50,0 | 4,7 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 50,0 | 4,7 |
| Magnézium-sztearát | 5,0 | 0,5 |
| 1055,0 | 100 | |
| 9. példa: | ||
| Készítmény tablettákban | ||
| Alkotórész | mg/tabletta | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 200,00 | 22,2 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 100,0 | 11,1 |
| Mikrokristályos cellulóz | 490,5 | 54,5 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 30,0 | 3,3 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 45,0 | 5,0 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 30,0 | 3,3 |
| Magnézium-sztearát | 4,5 | 0,5 |
900,0 100
A 6-9. és 13-14. példák tablettáinak készítése Alkalmas keveróben 5-10 percig keverjük a gombaellenes vegyületet, a Pluronic F68-at, mikrokristályos cellulózt, a szétszedést elősegítő kroszkarmellóznátrium a) részét és, adott esetben, így a 13. és 14. példában, a nátrium-lauril-szulfátot. A poli(vinil-pirrolidon) kötőanyagot oldjuk vízben és a fenti keveréket granuláljuk a poli(vinil-pirrolidon) oldatával. A granulált keveréket egy éjszakán át 45 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, tálcás szárítóban vagy folyadékágyas szárítóban szárítjuk, amíg a nedvességtartalom 2% alá csökken. A granulátumot átnyomjuk egy 0,85 mm lyukméretű (20 mesh) szitán és az őrölt granulátumot 5 percig keverjük. A megőrölt granulátum egy részét
| összekeverjük a magnézium-sztearát síkosítóanyaggal, megszitáljuk, majd a megszitált granulátumot összekeverjük a megőrölt granulátum maradékával. Ezután hozzáadjuk a kroszkarmellóz-nátrium b) részét és azzal 5-10 percig keverjük. A granulátumot a kívánt tömegű tablettákká sajtoljuk. | ||
| 10. példa: Készítmény kapszulákban Alkotórész m | g/kapszula | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 200,00 | 44,44 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 100,00 | 22,23 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 30,00 | 6,67 |
| Mikrokristályos cellulóz | 65,26 | 14,50 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,33 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 22,50 | 5,00 |
HU 221 371 Bl
| Alkotórész | mg/kapszula | tömeg% |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,33 |
| Magnézium-sztearát | 2,24 | 0,50 |
| 450,00 | 100 | |
| 11. példa: | ||
| Készítmény kapszulákban | ||
| Alkotórész | mg/kapszula | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 44,44 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag 50,00 | 22,23 | |
| Nátrium-lauril-szulfát | 15,00 | 6,67 |
| Mikrokristályos cellulóz | 32,63 | 14,50 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 7,50 | 3,33 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 11,25 | 5,00 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 7,50 | 3,33 |
| Magnézium-sztearát | 1,12 | 0,50 |
| 225,00 | 100 | |
| 12. példa: | ||
| Készítmény kapszulákban | ||
| Alkotórész | mg/kapszula | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 26,67 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag 50,00 | 13,33 | |
| Nátrium-lauril-szulfát | 15,00 | 4,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 164,38 | 43,84 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 12,50 | 3,33 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 18,75 | 5,00 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 12,50 | 3,33 |
| Magnézium-sztearát | 1,87 | 0,50 |
| 375,00 | 100 | |
| 13. példa: | ||
| Készítmény tablettákban | ||
| Alkotórész | mg/tabletta | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 22,22 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag 50,00 | 11,11 | |
| Nátrium-lauril-szulfát | 30,00 | 6,67 |
| Mikrokristályos cellulóz | 215,25 | 47,84 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,33 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 22,50 | 5,00 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 15,00 | 3,33 |
| Magnézium-sztearát | 2,25 | 0,50 |
| 450,00 | 100 | |
| 14. példa: | ||
| Készítmény tablettákban | ||
| Alkotórész | mg/tabletta | tömeg% |
| Gombaellenes vegyület | 200,00 | 23,00 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag 100,00 | 11,50 | |
| Nátrium-lauril-szulfát | 30,00 | 3,46 |
| Mikrokristályos cellulóz | 430,50 | 49,50 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 30,00 | 3,46 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 45,00 | 5,10 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 30,00 | 3,46 |
| Magnézium-sztearát | 4,50 | 0,52 |
| 870,00 | 100 | |
| 15. példa: | ||
| Készítmény kapszulákban | ||
| Alkotórész mg/kapszula | tömeg% | |
| Gombaellenes vegyület | 100,00 | 26,67 |
| Pluronic F68 felületaktív anyag | 50,00 | 13,33 |
| Mikrokristályos cellulóz | 179,38 | 47,84 |
| a) Kroszkarmellóz-nátrium | 12,50 | 3,33 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 18,75 | 5,00 |
| b) Kroszkarmellóz-nátrium | 12,50 | 3,33 |
| Magnézium-sztearát | 1,87 | 0,50 |
375,00 100
16-23. példák:
Készítmény kapszulákban
Lényegileg az 1-2., 4-5. és 10-12. példákban alkalmazott eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy Pluronic F68 helyett Pluronic F87-et használunk.
24-29. példák:
Készítmény tablettákban
Lényegileg a 6-9. és 13-14. példákban alkalmazott eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy Pluronic F68 helyett Pluronic F127-et használunk.
Claims (19)
1. Fokozott biológiai hasznosulású gombaellenes gyógyszerkészítmény, amely (i) 2-85 tömeg% mennyiségben (A) képletű ()-(2Rcisz)-4- {4-[4- {4-[ {5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro5-[(1Η-1,2-4-triazol-1 -il)-metil]-3-furil} -metoxi]fenil} -1 -piperazinil]-fenil} -2,4-dihidro-2-[(S)-1 etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-l,2-4-triazol-3-on gombaellenes hatóanyagot;
(ii) 5-50 tömeg% mennyiségben legalább egy nemionos felületaktív anyagot; és (iii) 10-90 tömeg% mennyiségben hígítószert tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely nemionos felületaktív anyagként etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimert tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely nemionos felületaktív anyagként az etilén-oxid és propilén-oxid (I) általános képletű blokkkopolimerjét tartalmazza, mely képletben a értéke 10-től 110-ig terjedő egész szám és b értéke 20-tól 60-ig terjedő egész szám.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olyan (I) általános képletű blokk-kopolimert tartalmaz, ahol
HU 221 371 Β1 a értéke 12-től 80-ig terjedő egész szám és b értéke 20-tól 56-ig terjedő egész szám.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely olyan (I) képletű blokk-kopolimert tartalmaz, ahol a értéke 80 és b értéke 27.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 5-25 tömeg% nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely hígítószerként mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely még egy (iv) szétesést elősegítő anyagot is tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely szétesést elősegítő anyagként kroszkarmellóz-nátriumot tartalmaz.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely még egy (v) kötőanyagot is tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
12. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely még egy (vi) síkosítóanyagot is tartalmaz.
13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely síkosítóanyagként magnézium-sztearátot tartalmaz.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely kapszula, tabletta vagy ezek képzésére szolgáló por adagolási formájú.
15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 50-200 mg gombaellenes hatóanyagot tartalmazó kapszula.
16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely körülbelül 50 mg vagy körülbelül 100 mg gombaellenes hatóanyagot tartalmazó kapszula.
17. Az 1 -13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely 50-200 mg gombaellenes hatóanyagot tartalmazó tabletta.
18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely körülbelül 50 mg vagy körülbelül 100 mg gombaellenes hatóanyagot tartalmazó tabletta.
19. Fokozott biológiai hasznosulású gombaellenes gyógyszerkészítmény, amely
- 18-50 tömeg% mennyiségben (A) képletű (-)-(2Rcisz)-4-{4-[4-{4-[{5-(2,4-difluor-fenil)-tetrahidro-5[(lH-l,2-4-triazol-l-il)-metil]-3-furil}-metoxi]-fenil}l-piperazinil]-fenil}-2,4-dihidro-2-[(S)-l-etil-2(S)-hidroxi-propil]-3H-l,2-4-triazol-3-on gombaellenes hatóanyagot;
- 9-50 tömeg% mennyiségben legalább egy nemionos felületaktív anyagot;
- 12-60 tömeg% mennyiségben egy hígítószert, amely mikrokristályos cellulóz;
-4-10 tömeg% mennyiségben egy szétesést elősegítő anyagot, amely kroszkarmellóz-nátrium;
-3-6 tömeg% mennyiségben egy kötőanyagot, amely poli(vinil-pirrolidon);
- 0,3-1,5 tömeg% mennyiségben egy síkosítóanyagot, amely magnézium-sztearát; és
- adott esetben 3-8 tömeg% mennyiségben nátriumlauril-szulfátot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65532996A | 1996-05-24 | 1996-05-24 | |
| PCT/US1997/019388 WO1998007429A2 (en) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904265A2 HUP9904265A2 (hu) | 2000-04-28 |
| HUP9904265A3 HUP9904265A3 (en) | 2000-05-29 |
| HU221371B1 true HU221371B1 (en) | 2002-09-28 |
Family
ID=24628452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904265A HU221371B1 (en) | 1996-05-24 | 1997-05-21 | Antifungal pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0914127B1 (hu) |
| JP (1) | JP3366648B2 (hu) |
| KR (1) | KR100307427B1 (hu) |
| CN (1) | CN1121860C (hu) |
| AR (1) | AR007250A1 (hu) |
| AT (1) | ATE213632T1 (hu) |
| AU (1) | AU719109B2 (hu) |
| BR (1) | BR9711167A (hu) |
| CA (1) | CA2255663C (hu) |
| CO (1) | CO4840511A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ293586B6 (hu) |
| DE (1) | DE69710729T2 (hu) |
| ES (1) | ES2169440T3 (hu) |
| HK (1) | HK1017855A1 (hu) |
| HU (1) | HU221371B1 (hu) |
| ID (1) | ID16956A (hu) |
| IL (1) | IL126979A (hu) |
| MY (1) | MY118988A (hu) |
| NO (1) | NO316997B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ332699A (hu) |
| PE (1) | PE68898A1 (hu) |
| PL (1) | PL188401B1 (hu) |
| RU (1) | RU2207119C2 (hu) |
| SK (1) | SK281818B6 (hu) |
| TR (1) | TR199802424T2 (hu) |
| TW (1) | TW504390B (hu) |
| WO (1) | WO1998007429A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA974428B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| DE60028754T2 (de) | 1999-11-12 | 2007-05-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| CZ309209B6 (cs) * | 2001-01-26 | 2022-05-25 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
| US20050163839A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-07-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| BR112013010714A2 (pt) | 2010-11-01 | 2024-01-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Composição farmacêutica e uso de um composto antibiótico |
| RU2450807C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью фирма "Вита" | Стабилизированный фармацевтический состав с противогрибковым действием |
| CN103845292A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 泊沙康唑微丸及其制备方法 |
| US9763934B2 (en) * | 2014-03-05 | 2017-09-19 | Professional Compounding Centers Of America | Synergistic effect of poloxamer-based composition and itraconazole on fungus and yeast |
| TR201620462A2 (tr) | 2016-12-31 | 2018-07-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | POSAKONAZOL İÇEREN FARMASÖTİK BİLEŞİMLER ve ÜRETİM YÖNTEMİ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| CA2179396C (en) * | 1993-12-21 | 2001-04-17 | Anil K. Saksena | Tetrahydrofuran antifungals |
-
1997
- 1997-05-21 JP JP50544798A patent/JP3366648B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 ID IDP971708A patent/ID16956A/id unknown
- 1997-05-21 TW TW086106780A patent/TW504390B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CO CO97027673A patent/CO4840511A1/es unknown
- 1997-05-21 TR TR1998/02424T patent/TR199802424T2/xx unknown
- 1997-05-21 EP EP97949341A patent/EP0914127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 HU HU9904265A patent/HU221371B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 DE DE69710729T patent/DE69710729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 CN CN97196513A patent/CN1121860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 AU AU59399/98A patent/AU719109B2/en not_active Ceased
- 1997-05-21 CZ CZ19983790A patent/CZ293586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 RU RU98123611/14A patent/RU2207119C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 WO PCT/US1997/019388 patent/WO1998007429A2/en active IP Right Grant
- 1997-05-21 AT AT97949341T patent/ATE213632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 ZA ZA9704428A patent/ZA974428B/xx unknown
- 1997-05-21 NZ NZ332699A patent/NZ332699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 BR BR9711167A patent/BR9711167A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 PL PL97330480A patent/PL188401B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 KR KR1019980709501A patent/KR100307427B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 ES ES97949341T patent/ES2169440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-21 IL IL12697997A patent/IL126979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 SK SK1608-98A patent/SK281818B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-21 CA CA002255663A patent/CA2255663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 PE PE1997000400A patent/PE68898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-22 MY MYPI97002234A patent/MY118988A/en unknown
- 1997-05-22 AR ARP970102173A patent/AR007250A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985447A patent/NO316997B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-13 HK HK99103016A patent/HK1017855A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834472A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| EP1239835B1 (en) | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations | |
| US5846971A (en) | Oral antifungal composition | |
| CA2258683C (en) | Oral composition comprising a triazole antifungal compound | |
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| CZ293841B6 (cs) | Částice s obsahem itrakonazolu | |
| HU221371B1 (en) | Antifungal pharmaceutical composition with enhanced bioavailability | |
| EP3065707B1 (en) | Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs | |
| WO2009110010A2 (en) | Stable oral dosage form | |
| MXPA98009611A (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |