CN108904459A - 一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法,是医药制剂领域,本发明采用合适的溶剂将载体材料以及他克莫司分散于溶剂中制备成混悬液,采用珠磨机将混悬液粉碎至微米甚至纳米级别,将其喷雾至第二载体颗粒表面同时获得干燥效果,并附着于第二载体混合物颗粒的表面用于压片,本发明通过改进制备他克莫司固体分散体的工艺步骤,使得附着于第二载体混合物颗粒表面的含药微粒更微小分布均匀。本发明操作性强,条件要求低,并使他克莫司缓释片具备相同或更优的释放行为。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,更具体的,涉及一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法。
背景技术
他克莫司(tacrolimus,FK-506)是大环内酯类抗生素(红霉素族),化学名称为[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26a-六-癸氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物,化学结构如式I所示:
他克莫司主要用于器官和组织移植前后治疗机体的排斥反应,具有与环孢素A(CsA)相似而更广泛的免疫抑制作用,效力比CsA高10~100倍,而不良反应更少。他克莫司的结构属于23元大环内脂类抗生素,由亲免疫性蛋白的结合区段与结合后发挥免疫抑制效应的效应区段两部分组成,具有高度脂溶性,分子量为822.05,广泛分布于各组织中,具有强大的免疫作用。最早口服和静脉滴注用于骨髓移植和肝肾移植后预防排斥反应。FK-506在器官移植中的应用非常广,临床主要用于各种急性排斥反应。但该药的有效血药浓度范围较窄,血药浓度稍高即可出现毒副作用,稍低则出现排斥反应。由于这一特点,他克莫司用药要求血药浓度平稳。同时由于他克莫司水溶性很差,做成速释药片剂难以溶出,导致生物利用度降低。因此,自上世纪八十年代起,就逐渐有人将其制备成固体分散体缓释片剂。常规难溶性药物固体分散体制备方法有:溶剂法、熔融法、研磨法、喷雾干燥法。目前市面上在售他克莫司缓释片是以HPMC为骨架材料采用MeltDose技术制备的固体分散体颗粒后压片。该技术在制备固体分散体的基础上进一步控制颗粒粒径,从而调整他克莫司从药片中的释放。
他克莫司制剂每天一次用药是已知的。现有技术中,制备他克莫司缓释片的方法是以PEG6000和泊洛沙姆188作为第一载体,将他克莫司溶解于熔融的第一载体材料中,在锅体中带有低速或高速剪切装置的类似于底喷流化床的装置中喷雾粉碎于第二载体上,所述第二载体为乳糖和HPMC的混合物。第一载体和第二载体物的温度差异导致第一载体快速固化,凝结在第二载体颗粒的表面。通过控制温度从而达到控制第二载体颗粒表面凝聚物大小的目的。但是该制备方法的缺点也是明显的,将第一载体融化并喷出在常规的流化床上根本无法实现,只能采用特定的装置,保证熔融状态的第一载体在喷雾管道里不会凝结,在喷枪里不会堵塞,这就要求类似流化床装置需在管道和喷枪全程架设加热控温装备,且温度至少高于60℃以保证其熔融状态。为了保证第一载体均匀的分散于第二载体表面,则需在流化床锅体底部安装剪切设备。
因此有必要发展更简单有效的他克莫司缓释片制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法,通过严格控制喷雾时混悬液的粒径进一步控制第二载体颗粒表面凝聚物颗粒粒径,从而调整他克莫司从药片中的释放。
本发明要解决的另一个技术问题是:提供一种他克莫司固体分散体片剂。
为解决上述技术问题,本发明采取的技术方案是:
一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)初混悬液的制备:将他克莫司和混悬剂溶于溶剂中,形成初混悬液,所述混悬剂的处方组成包括助悬剂、湿润剂和水溶性基质,所述溶剂为乙醇和水的混合溶剂;
(2)纳米混悬液的制备:将步骤(1)中得到的初混悬液放入介质研磨机中研磨至形成液体粒径为200nm-20um的纳米混悬液;
(3)喷雾干燥:在底喷流化床装置中,将步骤(2)中得到的纳米混悬液滴喷在第二载体混合物上进行喷雾干燥,得到干物料;
(4)压片:将步骤(3)中得到的干物料、润滑剂和稳定剂混合均匀后压片即可。
步骤(1)中,包括以下步骤:
(1a)将他克莫司和湿润剂溶解于乙醇中,得到乙醇溶液;
(1b)将水溶性基质和助悬剂溶解于水中,得到水溶液;
(1c)将步骤(1a)中得到的乙醇溶液和步骤(1b)中得到的水溶液充分混合,剪切,制备成所述初混悬液;
其中,所述助悬剂占初混悬液的质量体积比为15-50g/L;
乙醇的量占初混悬液的质量比为5-40%;
他克莫司占初混悬液的质量体积比为0.25-5g/L,将他克莫司主药溶解于乙醇溶液中,可以根据混悬液形成以及喷雾时黏连情况调整乙醇的体积;
湿润剂占初混悬液比例为5-50g/L;
水溶性基质占初混悬液比例为20-200g/L;
其余部分为水。
所述湿润剂选自泽49、卖泽51、苄泽35、西黄蓍胶、吐温80、泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种;
所述水溶性基质选自聚乙二醇6000、甘油、聚山梨醇溶液中的一种或多种,水溶性基质的作用是增大主药溶解度、稳定混悬体系;
所述助悬剂选自甘油、卡波姆、聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、葡聚糖或阿拉伯胶中的一种或多种,优选为羟丙甲基纤维素、甘油或卡波姆934,将其溶解于水中形成稠度较高的透明溶液。
步骤(1)中,所述初混悬液的粘度为5000cps~20000cps;所述初混悬液的制备方法为:使用匀浆机将他克莫司和混悬剂的溶液1500~3000rpm打散1-5min,继而800~1200rpm搅拌5~10min。
步骤(2)中,所述介质研磨机中填装的研磨介质为硅酸锆;所述硅酸锆的粒径为1~1.2mm,所述硅酸锆的填装量为介质研磨机腔体体积的55-75%;所述研磨的时间为10-30min;所述研磨的初混悬液流速为80-120ml/min。
步骤(3)中,所述第二载体混合物选自乳糖、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、PVP、PLGA、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂、硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶、纤维素衍生羧甲基纤维素钠(SCMC)、壳聚糖或聚乙烯醇中的一种或多种,优选的为乳糖、MCC和HPMC、PLGA、乙基纤维素、SCMC、丙烯酸树脂中的一种或多种;优选的,所述羟丙甲基纤维素为HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M中的一种或多种;所述第二占总处方的35-80%质量比,优选的,所述第二载体混合物包括一种填充剂和一种缓释材料,通过调整两种物料的比例,调整片子的释放。更优选的,所述填充剂选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂、硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶或纤维素衍生羧甲基纤维素钠中的一种或多种;所述缓释材料选自乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种。最优选的,所述填充剂优选为乳糖或MCC,所述缓释材料为HPMC、SCMC;组合物影响药物的释放,因此以不同的载体的种类和比例组合可以调整药物的释放。在本法的优选的实施例中所述填充剂和缓释材料的混合比例为1:1~1:2时效果最好。
步骤(3)中,所述喷雾干燥的参数为:流化床进风温度50~65℃,物料温度40-50℃,排风频率为38-70%,雾化压力0.1-0.2mpa,供液速度为0.1-3g/min。
步骤(4)中,所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或几种;优选的,当润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉三者混合时,三者分别占总处方的质量百分比为硬脂酸镁0.1-1%、二氧化硅0.15-3%和滑石粉0.1-3%。所述稳定剂为酒石酸、二甲硅油、二丁羟基甲苯、EDTA、丁羟基茴香醚、枸橼酸或SDS中的一种或多种;在本发明一个优选的实施方案中,稳定剂为酒石酸、二丁羟基甲苯和二甲硅油,三者分别占总处方的质量百分比为酒石酸0.05%,起到稳定作用;二丁羟基甲苯0.0065%,起到抗氧剂作用;二甲硅油0.00015%,起到抗静电剂作用。
本发明所述的制备方法制备得到的他克莫司固体分散体片剂,其中各组分占总处方的质量百分比为:他克莫司:0.3%~2.5%,助悬剂:7%~13%,水溶性基质:15%~25%,湿润剂:7%~13%,填充剂17.5%~40%,缓释材料:17.5%~40%,稳定剂:小于0.1%,润滑剂:0.1%-5%。
本发明中,总处方指压片中所有的辅料,总处方重等同于总片重。
本发明方法通过控制研磨参数调整所形成的液滴大小,通过控制流化床喷雾参数调整附着于载体表面的含药颗粒的大小,通过筛选载体组成和比例自由调整药物的初始释放。本发明不需全程加热的步骤,使用普通流化床即可实现,本发明不需要物料在锅底被搅拌剪切。
有益效果:
本发明方法使用普通流化床即可实现,喷雾过程无需全程加热,与现有技术相比,操作更简单,本发明方法得到的产品与原研市售品相比,具备相同或更优的释放行为,且产品释放均一性较好,质量稳定。本发明生产成本更低,有利于工业化生产,具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1和2制备得到的他克莫司固体分散体和市售样品释放曲线。
图2为实施例3和4制备得到的他克莫司固体分散体和市售样品释放曲线。
图3为实施例5和6制备得到的他克莫司固体分散体和市售样品释放曲线。
图4为实施例7制备得到的他克莫司固体分散体和市售样品释放曲线。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的内容仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明使用仪器与试剂:
本发明所使用的介质研磨机为瑞士华宝WAB-T2F珠磨机,混悬液颗粒大小采用BT-9300S激光粒度分布仪测定;流化床的品牌型号为浙江小伦,FBL-10。
本发明所使用原料和试剂均为市售产品,其中他克莫司原料药购自福建科瑞药业有限公司,批号:141001;
市售他克莫司缓释片购自安斯泰来制药有限公司,批号:5277801B。
本发明缩写的含义如下:EDTA表示乙二胺四乙酸,SDS表示十二烷基磺酸钠、CMC表示羧甲基纤维素钠、PEG表示聚乙二醇、HPMC表示羟丙甲基纤维素、PVP表示聚维酮、PLGA表示聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
实施例1
批量3000片,片重:253.5mg/片。
处方组成:
制备方法如下:
将卡波姆943和聚山梨醇溶解于纯化水中,将吐温80和他克莫司溶解于乙醇中,将乙醇溶液和水溶液混合,匀浆机2000rpm打散1min,继而1000rpm搅拌5min。将混悬液加入介质研磨机的加料斗内,介质用硅酸锆,粒径约为1-1.2mm,流速约为100ml/min。研磨时长为30min。将乳糖和HPMC充分混合后放入流化床锅体中,将研磨好的具备纳米结构的混悬液喷在第二上。流化床进风温度为65℃,物料温度控制在55℃左右,排风频率为40%,雾化压力0.15mpa,供液速度为0.6g/min。混合润滑剂压片,片重252-255mg,硬度20N。
采用FDA公布的他克莫司缓释片溶出方法对本发明的药片的溶出行为进行测定:
其中,溶出介质为质量百分比0.5%SDS+0.005羟丙基纤维素%的水溶液,用磷酸调节pH至4.5.
溶出方法为转速100rpm,经0.5h,1h,2.5h,4.5h,6.5h,8.5h,12h取样10ml,并及时补液。采用HPLC法测定样品含量。
实施例2
批量3000片,片重:253.5mg/片。
处方组成:
制备方法如下:
制备方法同实施例1.
实施例1,2的释放度
时间 | 实施例1释放度 | 实施例2释放度 | 市售样释放度 |
0.5h | 1.72 | 5.07 | 2.42 |
1h | 4.36 | 10.49 | 6.35 |
2.5h | 10.22 | 25.61 | 19.07 |
4.5h | 30.28 | 48.63 | 38.08 |
6.5h | 55.63 | 67.76 | 58.87 |
8.5h | 69.20 | 79.23 | 82.53 |
12h | 87.91 | 97.77 | 100.28 |
见附图1。
实施例3
批量4000片,片重:203mg/片。
处方组成:
制备方法如下:
将CMC-Na和PEG6000溶解于纯化水中,将泊洛沙姆188和他克莫司溶解于乙醇中,将乙醇溶液和水溶液混合,匀浆机2000rpm打散1min,继而1000rpm搅拌5min。将混悬液加入介质研磨机的加料斗内,介质用硅酸锆,粒径约为1-1.2mm,流速约为80ml/min。研磨时长为40min。将微晶纤维素和HPMC充分混合后放入流化床锅体中,将研磨好的具备纳米结构的混悬液喷在第二载体混合物上。流化床进风温度为60℃,物料温度控制在50℃左右,排风频率为45%,雾化压力0.12mpa,供液速度为0.8g/min。混合润滑剂压片,片重200-205mg,硬度20N。
实施例4
批量4000片,片重:203mg/片。
处方组成:
他克莫司 | 4g |
CMC-Na | 50g |
泊洛沙姆188 | 60g |
PEG6000 | 130g |
微晶纤维素 | 280g |
HPMC-K100M | 280g |
滑石粉 | 8g |
乙醇 | 300g |
纯化水 | 1200g |
制备方法如下:
制备方法同实施例3.
实施例3,4的释放度
见附图2.
实施例5
批量4000片,片重:203mg/片
处方组成:
他克莫司 | 4g |
CMC-Na | 50g |
泊洛沙姆188 | 60g |
PEG6000 | 130g |
乳糖 | 207g |
PVP | 353g |
滑石粉 | 8g |
乙醇 | 300g |
纯化水 | 1200g |
制备方法如下:
将CMC-Na和PEG6000溶解于纯化水中,将泊洛沙姆188和他克莫司溶解于乙醇中,将乙醇溶液和水溶液混合,匀浆机2000rpm打散1min,继而1000rpm搅拌5min。将混悬液加入介质研磨机的加料斗内,介质用硅酸锆,粒径约为1-1.2mm,流速约为80ml/min。研磨时长为40min。将乳糖和PVP充分混合后放入流化床锅体中,将研磨好的具备纳米结构的混悬液喷在第二上。流化床进风温度为60℃,物料温度控制在50℃左右,排风频率为45%,雾化压力0.12mpa,供液速度为0.8g/min。混合润滑剂压片,片重200-205mg,硬度20N。
实施例6
批量4000片,片重:203mg/片
处方组成:
他克莫司 | 4g |
CMC-Na | 50g |
泊洛沙姆188 | 60g |
PEG6000 | 130g |
乳糖 | 280g |
PVP | 280g |
滑石粉 | 8g |
乙醇 | 300g |
纯化水 | 1200g |
制备方法如下:
将CMC-Na和PEG6000溶解于纯化水中,将泊洛沙姆188和他克莫司溶解于乙醇中,将乙醇溶液和水溶液混合,匀浆机2000rpm打散1min,继而1000rpm搅拌5min。将混悬液加入介质研磨机的加料斗内,介质用硅酸锆,粒径约为1-1.2mm,流速约为80ml/min。研磨时长为40min。将乳糖和PVP充分混合后放入流化床锅体中,将研磨好的具备纳米结构的混悬液喷在第二上。流化床进风温度为60℃,物料温度控制在50℃左右,排风频率为45%,雾化压力0.12mpa,供液速度为0.8g/min。混合润滑剂压片,片重200-205mg,硬度20N。
实施例5,6的释放度
时间 | 实施例5释放度 | 实施例6释放度 | 市售样释放度 |
0.5h | 7.63 | 5.81 | 2.42 |
1h | 13.91 | 12.06 | 6.35 |
2.5h | 28.66 | 25.31 | 19.07 |
4.5h | 49.01 | 45.48 | 38.08 |
6.5h | 68.29 | 64.37 | 58.87 |
8.5h | 80.78 | 81.34 | 82.53 |
12h | 99.08 | 100.29 | 100.28 |
见附图3。
实施例7
批量3000片,片重:253.5mg/片。
处方组成:
他克莫司 | 3g |
卡波姆943 | 80g |
吐温80 | 40g |
聚山梨醇溶液 | 180g |
乳糖 | 150g |
HPMC-K15M | 300g |
滑石粉 | 7.5g |
乙醇 | 150g |
纯化水 | 1350g |
制备方法如下:
将卡波姆943和聚山梨醇溶解于纯化水中,将吐温80和他克莫司溶解于乙醇中,将乙醇溶液和水溶液混合,匀浆机3000rpm打散5min,继而1200rpm搅拌10min。将混悬液加入介质研磨机的加料斗内,介质用硅酸锆,粒径约为1-1.2mm,流速约为120ml/min。研磨时长为10min。将乳糖和HPMC充分混合后放入流化床锅体中,将研磨好的具备纳米结构的混悬液喷在第二上。流化床进风温度为50℃,物料温度控制在40℃左右,排风频率为70%,雾化压力0.2mpa,供液速度为3g/min。混合润滑剂压片,片重252-255mg,硬度20N。
实施例7的释放度
见附图4。
Claims (12)
1.一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)初混悬液的制备:将他克莫司和混悬剂溶于溶剂中,形成初混悬液,所述混悬剂的处方组成包括助悬剂、湿润剂和水溶性基质,所述溶剂为乙醇和水的混合溶剂;
(2)纳米混悬液的制备:将步骤(1)中得到的初混悬液放入介质研磨机中研磨至形成液体粒径为200nm-20um的纳米混悬液;
(3)喷雾干燥:在底喷流化床装置中,将步骤(2)中得到的纳米混悬液滴喷在第二载体混合物上进行喷雾干燥,得到干物料;
(4)压片:将步骤(3)中得到的干物料、润滑剂和稳定剂混合均匀后压片得到片剂即可。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下步骤:
(1a)将他克莫司和湿润剂溶解于乙醇中,得到乙醇溶液;
(1b)将水溶性基质和助悬剂溶解于水中,得到水溶液;
(1c)将步骤(1a)中得到的乙醇溶液和步骤(1b)中得到的水溶液充分混合,剪切,制备成所述初混悬液;
其中,所述助悬剂占初混悬液的质量体积比为15-50g/L;
乙醇的量占初混悬液的质量比为5-40%;
他克莫司占初混悬液的质量体积比为0.25-5g/L;
湿润剂占初混悬液比例为5-50g/L;
水溶性基质占初混悬液比例为20-200g/L;
其余部分为水。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述湿润剂选自卖泽49、卖泽51、苄泽35、西黄蓍胶、吐温80、泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种;所述水溶性基质选自PEG6000、甘油、聚山梨醇溶液中的一种或多种,所述助悬剂选自甘油、卡波姆、聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、葡聚糖或阿拉伯胶中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述初混悬液的粘度为5000cps~20000cps。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述介质研磨机中填装的研磨介质为硅酸锆;所述硅酸锆的粒径为1~1.2mm,所述硅酸锆的填装量为介质研磨机腔体体积的55-75%;所述研磨的时间为10-40min;所述研磨的初混悬液流速为80-120ml/min。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述第二载体混合物选自乳糖、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚维酮、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂、硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶、纤维素衍生羧甲基纤维素钠、壳聚糖或聚乙烯醇中的一种或多种;所述第二载体混合物用量占总处方量的35-80%质量比。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述第二载体混合物包括一种填充剂和一种缓释材料,所述填充剂选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂、硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、琼脂、西黄蓍胶、黄原胶、果胶、瓜尔胶或纤维素衍生羧甲基纤维素钠中的一种或多种;所述缓释材料选自乳糖、微晶纤维素、壳聚糖、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述填充剂为乳糖或MCC;所述缓释材料为HPMC或SCMC;所述填充剂和缓释材料的混合比例为1:1~1:2。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述喷雾干燥的参数为:流化床进风温度50~65℃,物料温度40-45℃,排风频率为38-70%,雾化压力0.1-0.2mpa,供液速度为0.1-3g/min。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或多种,所述稳定剂为酒石酸、二甲硅油、二丁羟基甲苯、EDTA、丁羟基茴香醚、枸橼酸、十二烷基硫酸钠中的一种或多种;所述润滑剂和稳定剂占总处方的质量百分比各自独立的为0~5%和0~0.05%,其余部分为干物料。
11.一种他克莫司固体分散体片剂,其特征在于,所述他克莫司固体分散体片剂采用权利要求1~10任一项所述的制备方法制备得到。
12.根据权利要求11所述的他克莫司固体分散体片剂,其特征在于,其中各组分占总处方的质量百分比为:他克莫司:0.3%~2.5%,助悬剂:7%~13%,水溶性基质:15%~25%,湿润剂:7%~13%,填充剂17.5%~40%,缓释材料:17.5%~40%,稳定剂:0~0.1%,润滑剂:0.1%-5%。
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Denomination of invention: Preparation method of Tacrolimus solid dispersion tablet Effective date of registration: 20230711 Granted publication date: 20210305 Pledgee: Bank of Nanjing Co.,Ltd. Jiangning sub branch Pledgor: NANJING RUIJIE PHARMA Co.,Ltd. Registration number: Y2023980047843 |