KR20020037027A - 초정밀 마이크로입자 및 나노입자의 완만한 제조 방법 - Google Patents

초정밀 마이크로입자 및 나노입자의 완만한 제조 방법 Download PDF

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KR20020037027A
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Abstract

본 발명은 매트릭스 물질을 대상으로 하여, 무수 또는 물 함량이 감소된 매질 및/또는 저온, 바람직하게는 실온(20℃), 특히 물의 빙점 아래의 온도에서 고압 균질화 공정을 수행하여, 이와 같이 균질화된 물질의 화학적 안정성에 대한 손상을 최소화시키면서 입자 크기를 완만하게 감소시킴을 특징으로 하는, 물을 배제시키거나 물을 최소화하고/하거나 가소제를 배제시키고/시키거나 온도(열) 부하를 감소시키면서 초정밀 마이크로입자 및 나노입자를 완만하게 제조하는 방법, 및 이러한 초정밀 마이크로입자 및 나노입자에 관한 것이다.

Description

초정밀 마이크로입자 및 나노입자의 완만한 제조 방법{METHOD FOR CONTROLLED PRODUCTION OF ULTRAFINE MOCROPARTICLES AND NANOPARTICLES}
마이크로입자 및 나노입자는 이들의 조성에 따라서 3가지 큰 그룹, 즉 다음으로 구성된 입자들로 나눌 수 있다:
I. 순수한 약물,
II. 순수한 매트릭스 물질(예: 중합체, 천연 매크로분자, 지질),
III. 활성 성분이 부하된 매트릭스 물질.
크기가 10㎛를 초과하는 입자는, 임의로 질소 냉각 과정이 수반된 통상적인 크기 감소 기술, 예를 들면, 막자를 이용한 연마 공정에 의해 용이하게 입수 가능하다. 크기가 10 내지 20㎛ 보다 작은 초정밀 입자, 특히 크기가 1㎛ 보다 작은 나노입자, 특히 수 100nm 범위의 나노입자를 제조하는 것은 더욱 어렵다.
에어-제트(air-jet) 분쇄 공정을 이용하여, 크기가 25㎛ 이하인 입자 분포물을 수득하였으며[참조: Peters, K., "Nanosuspensions for the i.v. administration of poorly soluble drugs - stability during sterilization and long-term storage", 22ndInt. Symp. CRS, 1995, 2212]; 또한, 열 부하와 산소에 대한 노출은 민감한 활성 성분의 화학적 안정성에 손상을 입힐 수 있다.
수중 습식 연마 공정[참조: List, P.H., Arzneiformenlehre, 3rdEdition, 1982, WVG, Stuttgart]이 적합한 냉각시 온도 부하를 감소시키긴 하지만, 이들 공정은 가수분해에 민감한 활성 성분에 대해 사용하기에 적합하지 못하다.
대체 제조 방법은 입자를 침전시키는 방법인데, 예를 들면, 약물 나노입자(소위 하이드로졸)를 제조하는 방법이다[참조: Sucker, H., Hydrosole - eine Alternative fur die parenterale Anwendung von schwer wasserloslichen Wirkstoffen, in: Muller, R.H., Hildebrand, G.E., (Eds.), Pharmazeutische Technologie: Modern Arzneiformen, 2ndEdition, 1998, WVG, Stuttgart]. 이러한 방법의 단점은 일반적으로 유기 용매를 사용해야만 한다는 것이다(생성물 내의 잔기). 추가의 문제점은 약물이 용매에 적어도 가용성이어야만 한다는 것이다. 이와 동시에, 상기 용매를 오슈트왈트-미어(Ostwald-Mier)에 따라서 비-용매에 첨가함으로써 입자를 침전시키기 위해서는, 상기 용매가 또한 비-용매와 혼화성이어야만 한다. 이때, 이로써 생성된 입자는, 안정화용 계면활성제 혼합물을 능숙하게 선택함으로써 이러한 입자가 상기 침전 공정 동안에 성장하지 못하도록 해야만 하고 장기간 저장 동안에도 이를 안정시켜야만 한다.
마이크로입자 및 나노입자를 제조하는 기타 방법은, 예를 들면, 분무-건조 방법[참조: Wagenaar, B.W., Muller, B.W., Piroxicam release from spray-dried biodegradable microspheres, Biomaterials 1994, 15, 49-53], 용매 증발법[참조: Nihant, N., et al., Polylactide Microparticles Prepared by Double Emulsion Evaporation Technique. I. Effect of Primary Emulsion Stability, Pharm. Res., 1994, 11, 1479-1484], 용매 침착 및 상 분리 방법[참조: Speiser, P.P., Nanopartikel, in: Muller, R.H., Hildebrand, G.E., (Eds.), Pharmazeutische Technologie: Modern Arzneiformen, 2ndedition, 1998, WVG, Stuttgart, 339-357]이다. 그러나, 이들 모두는 대개 유기 용매를 함유하며, 또한 물과의 접촉도 피할 수 없다[참조: Fahr, A. Kissel, T., Mikropartikel und Implantate: Arzneiformen zur parenteralen Applikation, in: Muller, R.H., Hildebrand, G.E., (Eds.), Pharmazeutische Technologie: Modern Arzneiformen, 2ndEdition, 1998, WVG, Stuttgart, 243-259].
독성학적으로 문제가 되는 유기 용매를 사용하지 않고서도 입자 크기 감소를 통하여 마이크로입자 및 나노입자를 제조하는 대체 방법으로서, 고압 균질화 방법을 사용하였다. 감소시키고자 하는 중합체[참조: Muller, B.W., Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und diese enthaltenden pharmazeutischen Praparaten, EP 0 605 933 B1, 1998] 또는 약물[참조: Liversidge, G.G. Surface-modified drug nanoparticles, USA-A-5 145 684, 1991; Haynes, D.H., Phospholipid-coated microcrystals; injectable formulations of water-insoluble drugs, US-A-5 091 187, 1992; Westesen, K., Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof, International Patent Applications WO 94/20072, 1994]을 물에 분산시킨 다음, 현탁액을 고압 균질화기 내로 통과시킨다. 이러한 방법의 단점은 모든 공정의 경우에, 감소시키고자 하는 입자가 물에 노출된다는 것이다. 특히, 중합체의 경우에는, 온도 부하를 또한 상승시켜야 하므로 독성학적으로 바람직하지 못한 가소제를 첨가해야만 하는데, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스의 경우에는 이를 0.3 내지 10% 첨가해야만 하는 것으로 예상된다[참조: Muller, B.W., Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und diese enthaltenden pharmazeutischen Praparaten, EP 0 605 933 B1, 1998]. 약물이 또한 용융되어[참조: Westesen, K., Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof, International Patent Application WO 94/20072, 1994], 화학적 안정성에 손상을 입히는 것 이외에도, 균질화 공정 이후에 다시 결정화되지 못하는 경향이 있다[참조: Siekmann, B., Westesen, K., Preparation and physicochemical characterization of aqueous dispersions of coenzyme Q10 nanoparticles, Pharm. Res., 1995, 12, 201-208].
따라서, 일반적으로, 균질화시키고자 하는 물질의 특성에 따라서, 보다 완만하게 크기를 감소시키는 방법을 위해서는, 다음 사항이 필요하다: 즉,
- 물과의 접촉을 최소화하거나 배제시키고,
- 독성학적으로 바람직하지 못한 유기 용매(예: 디클로로메탄)의 사용을 배제시키며,
- 온도 부하를 최소화하거나 회피하고,
- 독성학적으로 바람직하지 못한 첨가제(예: 가소제)의 첨가를 피하며,
- 산소에 대한 노출을 최소화하거나 배제시키고,
- 용융되는 것을 피하고, 처리될 물질을 고체 상태로 유지시키는 것이 필요하다.
본 발명은 초정밀 마이크로입자 및 나노입자, 및 물을 배제시키거나 물을 최소화하고/하거나 가소제를 배제시키고/시키거나 온도(열) 부하를 감소시키면서 상기 입자들을 완만하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1: 균질화 공정 주기 수의 함수(2 내지 10회, 1500바)로서, 가소제를 첨가함으로써 제조된 실시예 9로부터의 마이크로입자 분산제(상단)와 본 발명에 따르는 가소제-무함유 분산제(하단)의 50%, 90% 및 95% LD 직경.
도 2: 상이한 온도(20, 40, 60 및 85℃)에서 제조된, 실시예 10으로부터의 본 발명에 따르는 가소제-무함유 분산제의 50%, 90% 및 95% LD 직경.
도 3: 20℃(좌측) 및 40℃(우측)에서 제조된, 가소제가 첨가된 실시예 11로부터의 마이크로입자 분산제(A)와 본 발명에 따르는 가소제 무함유 분산제(O)의 50%, 90% 및 95% LD 직경.
도 4: 무수(물을 함유하지 않음) 매질(WF)에서 균질화시킴으로써 제조된 실시예 3으로부터의 마이크로입자 분산제와, 비교를 위해 물(W)에서 균질화시킴으로써 제조된 실시예 3으로부터의 마이크로입자 분산제의 입자 크기 분포 곡선.
본 발명은 처리될 물질의 특정에 따라서, 이들 파라미터 하나 이상 또는 전부를 동시에 충족시키는, 균질화 공정에 의한 완만한 크기 감소 방법을 실현한다. 특정 파라미터를 충족시키는 것이 필수적이지 않다면(예를 들면, 산소를 배제하는 것이 필요하지 않다), 가능한 한 경제적인 공정을 만들기 위해서는 실용적 이유로 인해 회피된 것은 모두 보류되었다.
고압 균질화 공정의 크기 감소 원리는 공동 현상(cavitation)이다[참조: Muller, R.H., Bohm, B.H.L., Grau, M.J., Nanosuspensions - Formulierungen fur schwerlosliche Arzneistoffe mit geringer Biovefugbarkeit: I. Herstellung und Eigenschaften, Pharm. Ind., 1999, 74-78]. 물 위에서 작용하는 정지 압력(예를들면, 공기압)이 증기압 이하인 경우에 물은 비등한다. 고압 균질화기에서는, 액체가 극히 고속으로 유동함으로써, 정지 압력이 물의 증기압 아래로 떨어지고, 이는 기체 상태로 변환되어 기체 버블을 형성한다. 기체 버블이 와해되면(예를 들어, 균질화 갭을 떠날 때), 이러한 내파로 인해, 강력한 충격파가 발생되어 입자 크기를 감소시킨다. 따라서, 고압 균질화 공정에 의한 물질의 크기 감소는 기존에 물에서 수행되었지만, 증기압이 보다 낮은 액체에서는 수행되지 않았다. 심지어 승온에서 고압 균질화 공정을 수행하는 것이 권장되는데(실온 보다 상당히 높은 온도, 예를 들면, 60 내지 90℃), 이는 이로써 물의 정지 압력(예: 균질화 갭 내의 압력)과 증기압 간의 차이가 보다 용이하게 극복될 수 있기 때문이다. 특히, 균질화 공정은 보다 낮은 온도에서는 수행되지 않았는데, 이는 물의 증기압이 보다 저온에서는 낮아지기 때문에 정지 압력과 증기압 간의 차이가 증가하여 공동 현상이 발생되지 않기 때문이다. 특히, 중합체 크기를 감소시키는 경우에는, 심지어 온도 상승이 효과적인 감소에는 불충분한 것으로 보고되었으며, 가소제를 상기 중합체에 첨가해야만 한다[참조: Muller, B.W., Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und diese enthaltenden pharmazeutischen Praparaten, EP 0 605 933 B1, 1998].
본 발명에서는, 균질화 공정에 사용되는 것이 물이 아니라 비-수성 액체, 특히 증기압이 보다 낮은 비-수성 액체(액상 폴리에틸렌 글리콜, 무수 글리세린)이다. 놀랍게도, 이로써 초정밀 마이크로입자 및 나노입자가 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다(실시예 1 내지 6). 물에서 균질화시킨 입자와 비교해서, 무시할만한 수준 차이가 나타났다(실시예 3). 무수 매질에서의 균질화 공정은 순수한 활성 성분(예: 약물, 화장용 활성 성분 등), 합성 중합체 및 천연 매크로분자에 대해 수행할 뿐만 아니라 활성 성분이 충전된 중합체에 대해서도 수행하였다.
활성 성분의 가수분해 민감도에 따라서, 소량의 물이 분산 매질에 허용된다. 따라서, 일정 비율의 물을 분산 매질에 가하여, 입자 분산제의 균일성을 향상시켰다(실시예 7). 입자 분산제의 평균 직경은 무수 분산 매질과 비교해서 거의 변화가 없는 것으로 나타난다(실시예 6). 그러나, 95% 직경이 약간 떨어지는데, 이는 약간 더 큰 입자가 입자의 주요 집단 이외에도 존재한다는 것을 지시해준다(실시예 13). 이와는 무관하게, 입자 분산제를 추가로 처리하는데 있어서 특정 비율의 물이 종종 요망된다(예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐로의 패킹시 PEG 400에 요망되는데, 이러한 PEG는 특정 비율의 보습제를 함유하여, 젤라틴 캡슐 벽 자체로부터는 어떠한 물도 제거되지 않게 함으로써 상기 캡슐이 부서지기 쉽게 한다). 그러나, 이에 대한 조건은 적어도 분산 매질에서의 낮은 수용해도 또는 혼화성이다. 부가된 물의 비율은, 예를 들면, 1%, 5% 및 10%(예: 실시예 7)이다. 놀랍게도, 이러한 물 비율은 (이론적인 고려 사항과는 반대로) 크기 감소를 증진시키는데 전혀 영향을 미치지 못하였다(50% 직경에서의 변화가 거의 없음).
보다 고비율의 물을 또한 사용하였는데(사용된 물의 최대 양은 80% 또는 99%이다), 입자 크기가 무수 매질과 비교해서 거의 또는 전혀 감소하지 않았다(예: 실시예 7 및 8). 대부분의 생성물의 경우, 이러한 최소한의 차이는 생성물 질과는 무관하다. 정맥내 주사용 현탁제의 경우, 이는, 모세관 봉쇄(색전증)를 회피하기위하여 모세관의 가장 작은 크기 5 내지 6㎛ 아래를 유지하는 것이 명백한 한은 평균 직경이 0.6㎛ 또는 0.7㎛ 이든지 간에 모세관 봉쇄 회피와는 무관하다. 이들 결과는 외부 수 상이 충분한 섬도를 지닌 생성물을 획득하는데 필요하지 않다는 것을 확인시켜 준다.
크기가 명백히 평균 50% 직경 이상인 마이크로입자의 비율은 균질화 공정 주기 수의 함수이다. 이는 균질화 공정 주기 수가 증가함에 따라 감소한다(즉, 이러한 비율의 측정치로서의 D95% 또는 D90%가 감소한다)(실시예 13). 예를 들어, 정맥내 투여 관점에서 마이크로입자의 비율을 감소시키기 위해서는, 일반적으로 주기 수를 증가시켜, 이를 위해서는 물을 분산 매질에 첨가하는 것이 필요하지 않도록 할 수 있다.
무수 용매에 전혀 용해되지 않거나 충분하게 용해되지는 않지만, 최종 제형에 요망되는 물질이나 중합체를 물에 용해시킨 경우에는, 활성 성분의 안정성에 손상을 입히지 않도록 물을 첨가하는 것이 또한 바람직하다. 마이크로입자 또는 나노입자 분산제를 정제 또는 환약과 같은 무수 제형으로 전환시켜야 하는 경우에는, 이형제(mould release agent)로서의 PEG 6000 또는 구조성 부형제로서의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)가 예시된다. 겔화제, 예를 들면, 미글리올 겔[물의 하이드록실 그룹을 통하여 오일 중의 겔화를 증진시키기 위한 수분 함량이 낮은 에어로실(Aerosil)의 용액]이 또한 바람직하다.
문헌[참조: Muller, B.W., Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und diese enthaltenden pharmazeutischenPraparaten, EP 0 605 933 B1, 1998]에 기재된 방법에 필적하는 방식으로 가소제의 영향을 검사하기 위해, 1.74%(중합체를 기준으로 한 m/m) 가소제가 첨가된 에틸 셀룰로오스를 승온에서 균질화시키고, 가소제를 첨가하지 않고 제조된 마이크로입자 현탁제와 비교하였다(실시예 9). 입자 크기의 차이는 작거나, 또는 가소제를 함유하지 않은 분산제는 놀랍게도, 심지어 더 작은 입자 크기를 나타내었으므로, 상기 문헌에 근거한 예상 결과와는 달리, 독성학적으로 바람직하지 못한 가소제를 사용하지 않을 수 있다.
에틸 셀룰로오스와 같은 중합체의 경우에는[참조: Muller, B.W., Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und diese enthaltenden pharmazeutischen Praparaten, EP 0 605 933 B1, 1998], 보다 고온에서의 균질화 공정으로 인해, 더 작은 입자가 생성되어야 한다. 이는 균질화기 내의 정지 압력과 분산 매질의 증기압 간의 차이가 보다 작고 중합체의 연화점에 접근하고 있다는 이론적인 사항들을 고려한 것이다. 따라서, 에틸 셀룰로오스를 상이한 온도에서 균질화시킨 다음, 입자 크기를 비교하였다(실시예 10). 차이는 최소한이고, 이는 대체로 생성물 질과는 무관하다. 따라서, 생성물-관련된 질이나 입자 크기를 상실하지 않고서도 85℃ 대신 40 내지 60℃ 또는 실온(20℃) 이상의 온도에서 이들 물질을 작동시키는 것이 또한 가능하다.
고압 균질화 공정은 열 유동 에너지의 소산 단계[참조: Jahnke, S., Theorie der Hochdruckhomogenisation, Workshop Dispergiertechnik, 4thExpert Meeting,cdc 1999], 생성물 가온 단계[예를 들면, LAB 40(APV Deutschland GmbH, Lubeck, Germany)의 경우에는 주기마다 대략 10 내지 20℃씩 상승시킴]를 포함한다. 온도에 극히 민감한 물질의 경우에는, 생성물로부터 열을 제거하는 것을 생성물 용기 단계까지 기다리지 말고, 바람직하게는 감소 공정 동안에 균질화용 타워 내에서 미리 수행해야 한다. 이들 경우에는, 상기 공정을 보다 저온에서 수행하는데(실시예 14), 즉 4℃ 또는 0℃ 보다 훨씬 저온, 예를 들면, -20℃ 또는 -50℃에서 냉각시키는데, 이는 물을 제거한 순수한 외부 상으로서만 가능하다. 이론적으로 고려한 사항들과는 달리(심지어 이들 저온에서의 물의 더 낮은 증기압에서도), 고압 균질화 공정은 놀랍게도, 초정밀 입자 분산제를 제조하는데 충분히 효과적이었다. 추가의 조치는 분산 매질을 탈기시키고(예를 들면, 진공하 또는 가열함으로써) 부가적으로 보호용 기체를 발생시키는 것이다(예를 들면, 질소를 포함함)(실시예 16).
초정밀 마이크로입자 또는 나노입자로 전환시키고자 하는 물질(예를 들면, 활성 성분, 중합체 또는 활성 성분이 부하된 중합체)은, 교반시킴으로서 수반된 분말로서 액상 매질(분산 매질)에 분산시켜 예비현탁제를 제조한다. 분산 공정은 각종 디자인의 혼합기, 예를 들면, 프로펠러 혼합기, 회전자-고정자 혼합기(Ultra-Turrax), 용해기 디스크 등을 사용하여 수행할 수 있다. 또 다른 한편으론, 이러한 분말상 물질을, 예를 들면, 모르타르(모르타르 분쇄기)를 사용하여 점차적으로 습윤시킬 수도 있다. 분산 매질을 혼합 과정 동안에 상기 모르타르 내의 물질에 점진적으로 가한다.
물과는 별개로, 점도가 충분히 낮은 모든 액체를 분산 매질로서 사용할 수있는데, 예를 들면 다음과 같다:
폴리올, 예를 들면, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEGs)(예: PEG 400 및 PEG 600), 폴리에테르 및 폴리에스테르 폴리올, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜,
오일, 예를 들면, 중쇄 트리글리세라이드(MCT)(예: 미글리올), 장쇄 트리글리세라이드(LCT), 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 식물성 오일, 예를 들면, 아보카도 오일, 면실유, 잇꽃유, 땅콩유, 호호바유, 코코넛 오일, 아마인유, 호두유, 올리브유, 야자핵 오일, 참깨유, 대두유, 피마자유, 밀배아유, 동물성 오일, 예를 들면, 대구 간유, 핼리벗(halibut) 간유, 우각유,
액상 탄화수소, 예를 들면, 액상 파라핀, 점성 파라핀 및 헥산,
알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올, 알릴 알코올, 프로파길 알코올.
최종 생성물에 바람직할 경우, 일정 비율의 물을 상기 분산 매질에 가할 수 있다(예를 들면, 나중의 연질 젤라틴 캡슐로의 패킹 측면을 고려하면 PEG 400에 물을 첨가함). 대체로, 이러한 물의 비율은 1 내지 10%의 범위이지만, 보다 고비율로 사용할 수도 있다. 이러한 경우의 제한 요인은 균질화시키고자 하는 물질의 화학적 안정성이다. 보다 고비율의 물이, 제조된 입자 분산제의 평균 직경에 전혀 또는 거의 영향을 미치지는 않지만, 보다 큰 입자의 비율은 부가적으로 최소화된다. 일반적으로, 95% 직경이 약간 감소된다. 많은 생성물의 경우, 이와 무관하다. 그러나, 이는 정맥내 주사용 나노입자 분산제를 제조하는데 유용하다. 5㎛보다 큰 입자가 너무 많이 생성물 내에 잔존하는 경우에는, 이로써 모세관 봉쇄가 야기될 수 있다.
마이크로입자 및 나노입자 분산제를 궁극적으로 처리시키고자 하는 최종 제형에 바람직하다면, HPMC, PEG 6000 또는 에어로실 등의 물질을 물에 용해시킬 수도 있다. 이들은 정제의 제조 공정과 관련하여 특히 중요한데, 이의 예로는 인산칼슘, 락토즈, 전분 및 이의 유도체, 예를 들면, 전분 가수분해물, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 헥사이트, 글루코즈가 있으며; 연고의 제조 공정과 관련해서는, 벤토나이트, 에어로실, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 알기네이트, 펙티네이트, 트라가칸드, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 검, 폴리아크릴레이트, 파라핀, 폴리메타크릴레이트, 석유, 플라스티베이스(plastibase) 등의 물질을 고려할 수 있고; 캅셀제로의 처리 과정과 관련해서는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀, 액상 트리글리세라이드(식물성 또는 동물성)이 중요하다.
상기 현탁제와 이로부터 제조된 마이크로입자 및 나노입자를 안정화시키기 위해, 안정화 물질을 분산 매질에 가할 수 있다. 이의 예는 다음과 같다:
1. 입체적으로 안정화시키는 물질, 예를 들면, 폴옥사머 및 폴옥사민(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 에톡시화 솔비탄 지방산 에스테르, 특히 폴리솔베이트[예: 폴리솔베이트(Polysorbate) 80 또는 트윈 80®), 에톡시화 모노- 및 디글리세라이드, 에톡시화 지질, 에톡시화 지방 알코올 또는 지방산, 및 당 또는 당 알코올과 지방산 또는 지방 알코올과의 에스테르 및 에테르(예: 삭카로즈스테아레이트, 삭카로즈 디스테아레이트, 삭카로즈 라우레이트, 삭카로즈 옥타노에이트, 삭카로즈 팔미테이트, 삭카로즈 미리스테이트).
2. 하전된 이온성 안정화제, 예를 들면, 디아세틸 포스페이트, 포스파티딜글리세롤, 각종 기원의 레시틴(예: 난 레시틴 또는 대두 레시틴), 화학적으로 개질된 레시틴(예: 수소화 레시틴), 인지질 및 스핑고지질, 레시틴과 인지질과의 혼합물, 스테롤(예: 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체 뿐만 아니라 스티그마스테롤), 및 하전된 및 하전되지 않은 지방산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트 또는 이들의 혼합물, 아미노산 또는 응결 방지제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 나트륨 피로포스페이트, 나트륨 솔베이트[참조: Lucks, J.S. et al., Int. J. Pharm., 1990, 58, 229-235]. 양성-이온성 계면활성제, 예를 들면, (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판 설포네이트)[CHAPSO], (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판 설포네이트)[CHAPS] 및 N-도데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판 설포네이트. 양이온성 계면활성제, 특히 방부제로서 사용된 화합물, 예를 들면, 벤질디메틸 헥사데실암모늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸-피리디늄 클로라이드.
초정밀 마이크로입자 및 나노입자를 제조하는 방법에 사용될 수 있는 물질은 다음과 같다:
1. 순수한 물질(예: 약제 및 화장품 분야의 활성 성분),
2. 중합체,
3. 활성 성분이 부하된 중합체.
상기 순수한 물질은 예를 들어, 약제 및 화장품 분야의 활성 성분으로만 제한되는 것이 아니라, 극히 상이한 분야(예를 들면, 농업 경영학, 식료품)로부터 유래된다. 농업 분야에서는, 특정 범위의 살충제가 물에 불안정하다. 따라서, 이들은 에멀션의 오일 상에 용해시키고, 이는 물의 비율을 최소화하기 위해 고도로 농축된 형태로 제조된다. 그럼에도 불구하고, 저장 안정성은 제한된다. 본 발명의 방법에서는, 화학적으로 불안정한 살충제를 무수 공정에서 미세한 나노입자 분산제로 완만하게 전환시킨 다음, 이를 식물에 살포할 수 있다. 이러한 경우, 물과 혼화성인 분산 매질, 예를 들면, PEG 400에서 균질화시키는 것이 바람직하다. 살포하기 전에, PEG에 분산된 나노입자를 물과 혼합하고, 통상적인 살포용 장비를 사용하여 살포 과정을 수행한다.
식료품 분야에서는, 예를 들면, 향미 증진제를 활성 성분으로서 고려할 수 있다.
더우기, 목재 보호 또는 연마제가 활성 성분으로서 관심이 있다.
약제 분야에서는, 주로, 생체내 이용 효율이 너무 낮고/낮거나 물에서 화학적으로 불안정한 활성 성분이 관심의 대상이다. 이의 전통적인 예는 지금까지 마이크로에멀션(임계 용액)으로서 시판되고 있는 사이클로스포린이다. 이러한 마이크로에멀션의 단점은 신독성으로 인해 초기 혈장 피크가 높다는 것이다. 나노현탁제로 전환시킴으로써, 분말상 활성 성분과 비교해서, 용해율이 증가되고 이에 따라 생체내 이용 효율이 증가되며, 이와 동시에, 용액으로부터 활성 성분이 신속하게확산되는 것을 피할 수 있다. 또 다른 예는 HIV-유효 물질인 아조디카본아미드(ADA)이다. 분산 매질로서 물을 사용하여 ADA를 나노입자로 전환시키면, 발포성 분산제가 형성된다. 이와 같이 형성된 마이크로발포체는 수 주간에 걸쳐 안정한 상태를 유지하고 있으므로, 이러한 발포성 생성물은 추가로 처리할 수 없다.
본 발명에서 처리하고자 하는 약물은, 예를 들면, 다음의 치료학적 그룹으로부터의 것이다:
진통제/항류마티스제
BTM 기제, 예를 들면, 모르핀, 코데인, 피리타미드, 펜타닐 및 펜타닐
유도체, 레보메타돈, 트라마돌, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신,
나프록센, 피록시캄, 페니실라민
항알레르기제
페니라민, 디메틴덴, 테르페나딘, 아스테미졸, 로라티딘, 독실아민,
메클로진, 바미핀, 클레마스틴
항생제/화학요법제
폴리펩티드 항생제, 예를 들면, 콜리스틴, 폴리믹신 B. 테이코플라닌,
반코마이신; 항말라리아성 생성물, 예를 들면, 퀴닌, 할로판트린,
메플로퀸, 클로로퀸; 바이러스 증식 억제제, 예를 들면, 간시클로비르,
포스카르넷, 지도부딘, 아사이클로비르; 및 다프손, 포스포마이신,
푸사푼긴, 트리메토프림
항간질제
페니토인, 메석시미드, 에토석시미드, 프리미돈, 페노바르비탈,
발프로산, 카르바마제핀, 클로나제팜
항진균제
a) 내용제(internal):
니스타틴, 나타마이신, 암포테리신 B, 플루사이토신, 미코나졸,
플루코나졸, 이트라코나졸
b) 또한, 외용제(external):
클로트리마졸, 에코나졸, 티오코나졸, 펜티코나졸, 비포나졸,
옥시코나졸, 케토코나졸, 이소코나졸, 톨나프타테
코르티코이드(내용제)
알도스테론, 플루드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론,
플루오코르톨론, 하이드록시코르티손, 프레드니솔론, 프레드닐리덴,
클로프레드놀, 메틸프레드니솔론
피부병약
a) 항생제:
테트라사이클린, 에리트로마이신, 네오마이신, 젠타마이신,
클린다마이신, 프라마이세틴, 티로트리신, 클로로테트라사이클린,
미피로신, 푸시드산
b) 상기와 같은 바이러스 증식 억제제, 또한:
포도필로톡신, 비다라빈, 트로만타딘
c) 상기와 같은 코르티코이드, 또한:
암시노니드, 플루프레드니덴, 알클로메타손, 클로베타솔, 디플로라손,
할시노니드, 플루오시놀론, 클로코르톨론, 플루메타손,
디플루코르톨론, 플루드록시코르티드, 할로메타손, 데속시메타손,
플루오시놀리드, 플루오코르틴부틸, 프레드니카르바테, 데소니드
진단제
a) 지질 또는 리포이드 또는 기타 분자 또는 복합체 내에 공유 결합된
방사성 동위원소, 예를 들면, Te99m, In111 또는 I131
b) 고도로 치환된 요오드 함유 화합물, 예를 들면, 지질
지혈제/항출혈제
혈액-응고 인자 VIII, IX
최면약, 진정제
사이클로바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 메타쿠알론(BTM),
벤조디아제핀(플루라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 로르메타제팜,
플루니트라제팜, 트리아졸람, 브로티졸람, 테마제팜, 로프라졸람)
뇌하수체 및 시상하부 호르몬, 조절성 펩티드 및 이들의 억제제
코르티코트로핀, 테트라코삭티드, 코리오고나도트로핀, 우로폴리트로핀,
우로고나도트로핀, 소마트로핀, 메테르골린, 브로모크립틴,
테를리프레신, 데스모프레신, 옥시토신, 아르기프레신, 오르니프레신,
레우프로렐린, 트리프토렐린, 고나도렐린, 부세렐린, 나파렐린,
고셀레린, 소마토스타틴
면역요법제 및 사이토킨
디메프라놀-4-아세테이트아미도벤조에이트, 티모펜틴, α-인터페론,
β-인터페론, γ-인터페론, 필그라스팀, 인터루킨, 아자티오프린,
사이클로스포린
국부 마취제
내용제
부타닐리카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 리도카인,
아르티카인, 프릴로카인,
또한, 외용제
프로피포카인, 옥시부프로카인, 테트라카인, 벤조카인
항편두통제
프록시바르발, 리수리드, 메티세르기드, 디하이드로에르고타민,
클로니딘, 에르고타민, 피조티펜
마취제
메토헥시탈, 프로포폴, 에토미다테, 케타민, 알펜타닐, 티오펜탈,
드로페리돌, 펜타닐
상피소체 호르몬, 칼슘 대사 조절제
디하이드로타키스테롤, 칼시토닌, 클로드론산, 에티드론산
안약
아트로핀, 사이클로드린, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀,
트로피카미드, 스코폴라민, 폴레드린, 에독수딘, 이도우리딘,
트로만타딘, 아시클로비르, 아세타졸라미드, 디클로페나미드,
카르테올롤, 티몰롤, 메티프라놀롤, 베탁솔롤, 핀돌롤, 베푸놀롤,
부프라놀롤, 레보부누놀, 카르바콜, 필로카르핀, 클로니딘, 네오스티그민
정신약리학 제제
벤조디아제핀(로라제팜, 디아제팜), 클로메티아졸
갑상선 치료제
1-티록신, 카르비마졸, 티아마졸, 프로필티오우라실
혈청, 면역글로불린, 백신
a) 면역글로불린, 일반적으로 및 구체적으로, 예를 들면, 간염 유형,
풍진, 사이토메갈리아, 광견병, FSME, 바리셀라-조스터
(varicella-zoster), 파상풍, Rh 인자(Rhesus factors)
b) 면역 혈청, 예를 들면, 보툴리누스 증독증 항독소, 디프테리아,
기체 괴저, 사독, 전갈독
c) 백신, 예를 들면, 인플루엔자, 결핵, 콜레라, 디프테리아, 간염 유형,
FSME, 풍진, 헤모필루스 인플루엔자, 마진, 나이세리아속(Neisseria),
유행성 이하선염, 소아마비, 파상풍, 광견병, 발진티푸스
성 호르몬 및 이들의 억제제
아나볼릭, 안드로겐, 항안드로겐, 제스타겐, 에스트로겐, 항에스트로겐
(타목시펜 등)
세포 증식 억제제 및 전이 억제제
a) 알킬화 약물, 예를 들면, 니무스틴, 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴,
사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실,
부설판, 트레오설판, 프레드니무스틴, 티오테파
b) 항대사제, 예를 들면, 사이타라빈, 플루오로우라실, 메토트렉세이트,
머캅토퓨린, 티오구아닌
c) 알카로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신
d) 항생제, 예를 들면, 아클라루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신,
다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신,
플리카마이신
e) 아그룹 원소(예: Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Ru, Pt)의 착물, 예를
들면, 카보플라틴, 시스플라틴 및 메탈로센 화합물, 예를 들면,
티타노센 디클로라이드
f) 암사크린, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토포시드,
하이드록시카르바미드, 미토크산트론, 프로카르바진, 테미포시드
g) 알킬아미도인지질[문헌(J.M. Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann and
H.J. Roth, Archiv der Pharmazie, 324 1991, 687)에 기재된 바와
같음]
h) 에테르 지질, 예를 들면, 문헌[참조: R. Zeisig, D. Arndt and H.
Brachwitz, Pharmazie 45 (1990) 809-818]에 기재된,
헥사데실포스포콜린, 일모포신 및 동족체
i) 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀.
펩티드 및 단백질 활성 성분, 특히 재조합 펩티드 및 단백질, 예를 들면, 사이클로스포린, LH-RH 동족체, 난포 자극 호르몬(FSH), 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제(GnRHA), 사람 코리오고나도트로핀(hCG), 성장 호르몬 방출 인자(GHRF), 사람 성장 호르몬(hGH), 인터페론-베타 1a, 사람 종양 괴사 인자-연결성 단백질(HTBP), 사람 인터루킨-6(HIL-6), 림프구 활성화 유전자 3, 유형 1 인터페론 수용체.
다음 화학 그룹으로부터의 활성 성분을 일반적으로 사용할 수 있다:
- 하이드록시화 탄화수소
- 카보닐 화합물, 예를 들면, 케톤(예: 할로페리돌), 모노삭카라이드,
디삭카라이드 및 아미노 당
- 카복실산, 예를 들면, 지방족 카복실산, 지방족 및 방향족 카복실산의
에스테르, 지방족 및 방향족 카복실산의 염기적으로 치환된 에스테르
(예: 아트로핀, 스코폴라민), 락톤(예: 에리트로마이신), 지방족
카복실산의 아미드 및 이미드, 아미노산, 지방족 아미노카복실산, 펩티드
(예: 사이클로스포린), 폴리펩티드, β-락탐 유도체, 페니실린,
세팔로스포린, 방향족 카복실산(예: 아세틸살리실산), 방향족
카복실산의 아미드, 비닐 위치(vinylogous) 카복실산 및 비닐 위치
카복실산 에스테르
- 이산화탄소 유도체, 예를 들면, 우레탄 및 티오우레탄, 우레아 및 우레아
유도체, 구아니딘 유도체, 하이단토인, 바르비투르산 유도체 및
티오바르비투르산 유도체
- 니트로소 화합물, 예를 들면, 방향족 니트로소 화합물 및
헤테로 방향족 니트로소 화합물
- 아민, 예를 들면, 지방족 아민, 아미노글리코시드, 페닐알킬 아민,
에페드린 유도체, 하이드록시페닐에탄올아민, 아드레날린 유도체,
암페타민 유도체, 방향족 아민 및 유도체, 4급 암모늄 화합물
- 아황 화합물, 예를 들면, 티올 및 디설판
- 설폰, 설폰산 에스테르 및 설폰산 아미드
- 폴리카보사이클, 예를 들면, 테트라사이클린, 방향족 환 A를 갖는
스테로이드, 환 A에 알파, 베타-불포화 카보닐 작용기를 갖고 C17에
알파 케톨 그룹(또는 메틸케토 그룹)을 갖는 스테로이드, C17에
부테놀리드 환을 갖는 스테로이드, C17에 펜타디에놀리드 환을 갖는
스테로이드 및 2급-스테로이드
- O-함유 헤테로사이클, 예를 들면, 크로만 유도체(예: 크로모글릭산)
- N-함유 헤테로사이클, 예를 들면, 피라졸 유도체(예: 프로피페나존,
페닐부타존)
- 이미다졸 유도체(예: 히스티딘, 필로카르핀), 피리딘 유도체(예:
피리독신, 니코틴산), 피리미딘 유도체(예: 트리메토프림), 인돌 유도체
(예: 인도메타신), 라이세르그산 유도체(예: 에르고타민), 요힘빈 유도체,
피롤리딘 유도체, 퓨린 유도체(예: 알로퓨리놀), 크산틴 유도체,
8-하이드록시퀴놀린 유도체, 아미노하이드록시-알킬화 퀴놀린,
아미노퀴놀린, 이소퀴놀린 유도체(예: 모르핀, 코데인), 퀴나졸린 유도체,
벤조피리다진 유도체, 프테리딘 유도체(예: 메토트렉세이트),
1,4-벤조디아제핀 유도체, 트리사이클릭 N-함유 헤테로사이클, 아크리딘
유도체(예: 에타크리딘) 및 디벤자제핀 유도체(예: 트리미프라민)
- S-함유 헤테로사이클, 예를 들면, 티오크산텐 유도체(예:
클로르프로틱센)
- N,O- 및 N,S-함유 헤테로사이클, 예를 들면, 모노사이클릭 N,O-함유
헤테로사이클, 모노사이클릭 N,S-함유 헤테로사이클, 티아디아진 유도체,
바이사이클릭 N,S-함유 헤테로사이클, 벤조티아디아진 유도체,
트리사이클릭 N,S-함유 헤테로사이클 및 페노티아진 유도체
- O,P,N-함유 헤테로사이클(예: 사이클로포스파미드).
합성, 반합성 뿐만 아니라 천연 중합체를 사용할 수 있다. 특히, 예를 들면, 다음을 고려할 수 있다:
셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 하이드록시에틸셀룰로오스
천연 중합체, 예를 들면, 알기네이트, 알부민, 특히 혈청 알부민, 사람 알부민 및 소 알부민, 셀락, 왁스, 밀납, 연마용 왁스, 콜라겐, 카세인, 피브린, 벤토나이트, 트라가칸드, 크산탄, 폴리삭카라이드, 예를 들면, 키틴, 덱스트란, 하이알루론산
합성 중합체, 예를 들면, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 유도체, 폴리에스테르 중합체, 예를 들면, 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체, 폴리무수물, 폴리인산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에스테르로부터의 블록 중합체, 폴리하이드록시부티르산, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리카프롤락톤.
예를 들면, 상기 언급된 치료학적 그룹 및/또는 화학적 그룹으로부터의 활성 성분을 균질화 공정 이전에 중합체 내에 미리 혼입시킬 수 있다. 이러한 활성 성분은 중합체 내에 용해시키거나, 분산시키거나, 가용화시키거나 또는 혼입시킬 수 있다.
이어서, 이러한 예비현탁제를, 예를 들면, 다음의 분산 시스템 중의 하나에서 추가로 처리한다: 피스톤-갭 균질화기 유형의 고압 균질화기(APV Gaulin Systeme, French press, Avestin), 제트-스트림 균질화기(예: 미세유동화기), 회전자-고정자 시스템(Ultra-Turrax, Siverson homogenizers), 초음파 욕, 초음파 로드및 초음파 균질화기.
이와 같이 제조된 예비현탁제는 1회 이상 또는 수회 주기를 이용하여 대략 100바 내지 대략 2000바에서 균질화시킨다. 상기 고압 균질화기에 적용될 압력과 주기 수는 입자의 목적하는 섬도의 함수이다. 대체로, 나노입자를 제조하기 위해서는, 보다 고압(예: 1000바 이상)이어야 하고 주기 수가 보다 많아야 한다. 이와 마찬가지로 주기 수도 균질화기의 분말 밀도에 좌우된다(예를 들면, APV Gaulin 기기의 경우에는 4 내지 20회, 몇몇 경우에는 50회 이하, 또는 미세유동화기의 경우에는 수 백회).
초정밀 마이크로입자 분산제와 나노입자의 특징 확인은 레이저 회절 측정법(LD)(Coulter LS230, Coulter Electronics, Miami, USA) 및 광자 상관 분광법(PCS)(Zetasizer 4, Malvern Instruments, Malvern, United Kingdom)을 통해서 이루어졌다. 특징 확인 파라미터는 LD에 의해 측정된 50%(D50%), 90%(D90%) 및 95%(D95%) LD 직경이다. PCS(대략 3nm 내지 3㎛의 측정 범위)는 PCS 직경, 및 분포도 폭에 대한 측정치로서, 0.000(+ 이상적인 모노분산제) 내지 0.500(매우 넓은 분포도) 범위의 다중분산 지수(PI)를 제공해주는데, 0.5 이상에서는 분포도 폭에 대한 어떠한 추가의 결론도 유추해낼 수 없다.
제조된 분산제의 섬도는 최종 용도에 근거한 것이다. 중합체 입자에 대한 표적 크기는 종종 수 마이크로미터 범위내이다. 이의 예는 정제를 피복하기 위한 에틸 셀룰로오스의 분산제, 또는 관절내 주사 후 매크로파지에 의해 내부이행하기 위한 코르티코이드-부하된 폴리락티드 글리콜리드 입자(표적 크기 대략 1 내지 2㎛)이다. 거의 용해되지 않는 약물, 예를 들면, 아조디카본아미드의 경우에는, 표적 크기가 종종 대략 1㎛ 또는 나노미터 범위이다. 압력과 주기 수를 적당히 선택함으로써, 당해 제조 방법에서 표적 크기를 조절(제어)할 수 있다.
실시예 1
약물 1-[[2,7-비스(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-6-페닐-4-프테리디닐]-(2-하이드록시에틸)-아미노]-2-메틸-[시스[시스]]-프로판-2-올(1%)을, 트윈 80(0.5%)을 첨가하면서 무수 글리세롤에 분산시킨 다음, 이로써 수득된 예비분산제를 불연속 마이크론 LAB40(APV Deutschland GmbH, Lubeck, Germany)에서 고압 균질화시켰다. 생성 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음, 1500바에서 6회 수행하는 것이다. 균질화 공정을 실온에서 수행하였다. 입자 크기는 레이저 회절 측정기(Coulter LS230; Coulter Electronics, USA)를 사용하여 분석하였다. 1500바에서 6회 수행한 후, D50%는 1.7㎛이고, D90%는 4.5㎛이며 D95%는 5.4㎛이었다.
실시예 2
나노입자를 제조하기 위하여, 실시예 1로부터의 약물을 상기 언급된 바와 같이 균질화시키는데, 단 1500바에서 20회 수행하였다. 광자-상관 분광법으로 결정된 평균 PCS 직경은 950nm이고 PI는 0.513이었다.
실시예 3
실시예 1로부터의 약물(1%)을, 트윈 80(0.5%)을 첨가하면서 무수 글리세롤에 분산시키고, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 마이크로입자 분산제를 제조하였는데, 단 1500바에서 10회 동안 균질화 공정을 수행하였다. 비교를 위해, 상기 약물을 동일한 조건 하에서 순수한 수성 분산제(글리세롤이 물로 대체됨)에서 균질화시켰다. 직경은 각각 1.3㎛ 및 0.9㎛(D50%), 및 3.2㎛ 및 2.3㎛(D90%)이었다.
실시예 4
합성 중합체 에우드라기트(Eudragit) RS PO(폴리아크릴산 트리메틸-아미노에틸에스테르, Rohm GmbH, Darmstadt, Germany) 10%을, 1.5% 트윈 80을 첨가하면서프로필렌 글리콜에 분산시켰다. 초음파를 이용하여 분산된 분말의 입자 크기를 결정한 결과, D50%가 79.7㎛이고 D95%가 185㎛인 것으로 나타났다. 균질화 공정은 배치식으로 작동되는 마이크론 LAB40에서 실시예 1과 유사하게 수행하였는데, 생성 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음 1500바에서 2회 수행하는 것이다(실온). 나노입자 분산제의 PCS 직경은 123nm이고, 다중분산 지수는 0.185이었다. D50% LD 직경은 139nm이고 D99%는 149nm이었다.
실시예 5
10% 트라가칸드를, 1% 스판 80을 첨가하면서 미글리올 812에서 분산시키고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 마이크로입자를 제조하였다. 광 현미경으로 결정된 평균 직경은 1500바에서 10회 수행한 후에 7.54㎛이었다.
실시예 6
2개의 마이크로입자 분산제를 실시예 1과 유사하게 제조하였는데, 제조 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음 1500바에서 4회 수행하는 것이다. 하나의 분산제는 무수(0% 물)이고, 또 다른 분산제는 1.0% 물을 함유하였다. 직경은 각각 1.9㎛ 및 2.1㎛(D50%), 및 4.9㎛ 및 5.4㎛(D90%)이었다.
실시예 7
2개의 마이크로입자 분산제를 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 하나의 분산제는 10% 물을 함유하였고, 또 다른 분산제는 30% 물을 함유하였다. 직경은 각각 1.7㎛ 및 1.7㎛(D50%), 및 4.1㎛ 및 4.2㎛(D90%)이었다.
실시예 8
마이크로입자 분산제를 실시예 7과 유사하게 제조하였는데(1500바에서 4회), 단 물의 함량을 50%로 증가시켰다. 실시예 7과 비교해서 물 함량을 증가시켰음에도 불구하고, D50% 및 D90% 직경은 변하지 않은 채로 각각 1.5㎛ 및 3.7㎛이었다.
실시예 9
균질화 공정 결과에 대한 가소제의 영향 결정: 2개의 에틸 셀룰로오스(20cP) 분산제를 교반시킴으로써 제조하였다. 가소제-무함유 분산제의 조성은 다음과 같다: 10.0% 에틸 셀룰로오스, 1.18% 올레산, 0.24% 가성 소다, 및 100%로 만드는 나머지 양의 물. 가소제 함유 분산제는 부가적으로, 1.74% 디부틸 세바케이트를 함유하였다.
균질화 공정을 85℃에서 수행하였고, 균질화 공정 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음, 1500바에서 다양한 횟수로 수행하는 것이다. 1500바에서 각각 2회, 4회, 6회, 8회 및 10회 수행함으로써 5개의 마이크로입자 분산제를 제조하고, 이들의 50%, 90% 및 95% 직경을 결정하였다(도 1). 본 발명에 따르는 가소제 무함유 분산제의 직경은 명백히 낮은데, 즉 가소제를 첨가하는 것이 해당 중합체의 분산능을 증진시키지 않는다.
실시예 10
균질화 공정 결과에 대한 온도의 영향 결정: 가소제 무함유 에틸 셀룰로오스 분산제를 상이한 온도에서 균질화시켰다. 이의 조성은 실시예 9와 동일하고, 균질화 공정 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음, 1500바에서 10회 수행하는 것이며, 4개 제형의 생성 온도는 20, 40, 60 및 85℃였다. 50%, 90% 및95% 직경을 레이저 회절 측정법으로 결정하였는데(도 2), 이는 온도에 따라 변하지 않는다.
실시예 11
보다 저온에서의 균질화 공정 결과에 대한 가소제의 영향 결정: 2개의 에틸 셀룰로오스 분산제를 실시예 9와 동일하게 제조하였다(가소제 무함유 분산제, 가소제 함유 분산제). 균질화 공정을 각 경우에 20℃ 및 40℃에서 수행하였고, 균질화 공정 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음, 1500바에서 2회 수행하는 것이다. 도 3은 50%, 90% 및 95% 직경을 도시하고 있다. 본 발명에 따르는 가소제 무함유 분산제의 직경은 명백히 낮은데, 즉 가소제를 첨가하는 것이 분산 공정을 방해한다.
실시예 12
물질 아조디카본아미드(ADA)(10%)를, 트윈 80(0.5%)을 첨가하면서 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400)에 교반시키면서 분산시켰다. 마이크로입자 분산제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음, 1500바에서 4회 수행하는 것이다. 50% 직경은 3.0㎛이고, D90%는 6.2㎛이며 D95%는 7.2㎛이었다.
실시예 13
일정 비율의 마이크로입자를 50% 직경 이상으로 명백히 크기 감소시킴: 약물을 실시예 6 내지 8과 유사하게 0% 물(글리세롤), 10%, 30%, 50% 물(글리세롤-물 혼합물)을 갖는 분산 매질과 100% 물에서 분산시켰다(조성은 실시예 6 내지 8과 동일하다). 균질화 공정을 실시예 6 내지 8에서와 같이 수행하였는데, 단 1500바에서 10회 수행하였다. D50%는 거의 변하지 않았고, 95% 직경은 3.9㎛(0% 물, 즉 순수한 글리세롤 중에서)에서 2.8㎛(순수한 물 중에서)로 감소되었다(차이는 대략 1.1㎛이다).
또 다른 한편, 이러한 효과는 균질화 공정 주기 수를 단순히 증가시킴으로써 무수 매질에서 달성할 수도 있다. 순수한 글리세롤(0% 물)에서는, D95%가 7.0㎛(1500바에서 2회 수행한 후)에서 3.9㎛(10회 수행한 후)로 감소되었는데, 즉 차이는 대략 3.1㎛이다.
실시예 14
산소가 열악한 조건과 보호용 기체 발생 하의 임상용 배치의 제조: 아조디카본아미드(1)를 실시예 12와 유사하게 트윈 80(0.2%)를 첨가하면서 프로필렌 글리콜 2kg에 분산시키고, 마이크론 LAB 60(APV Deutschland GmbH, Lubeck, Germany)를 사용하여 30분 동안 순환식 공정으로 균질화시켰다(균질화 공정 압력: 700바, 실온). 가열함으로써 프로필렌 글리콜을 미리 탈기시켰다. 생성물 용기를 질소하에 유지시켰다. 광 현미경으로 결정된 평균 직경은 30분간 균질화 공정시킨 후에 5.45㎛이었다.
실시예 15
1% 사이클로스포린을, 울트라-터랙스(Ultra-Turrax)로 교반시키면서(9500rpm, 1분), 1% 트윈 80을 첨가하면서 프로필렌 글리콜에 분산시킨 다음, 실온하 LAB 40에서 150바 하에 2회 동안 균질화 공정을 수행하였다. PCS직경은 203nm이고, 다중분산 지수는 0.132이었다. 사이클로스포린 비율을 5%로 증가시키면, 크기가 182nm이고 PI가 0.131인 입자가 생성되었다. 이러한 입자는 제조 후에, 예를 들면, 원심분리시킴으로써 분리시켜야 한다.
실시예 16
1% PLA/GA(Resomer RG 504, Boehringer Ingelheim, Germany)를, 교반하에 0.5% 트윈 80을 첨가하면서 프로필렌 글리콜에 분산시킨 다음, 마이크론 LAB 40에서 100바 하에 2회, 150바 하에 8회 동안 균질화 공정을 수행하였다. 50% LD 직경은 19.0㎛이었다.
실시예 17
1% 의학 등급의 목탄을, 1% 트윈 80을 첨가하면서 폴리프로필렌 글리콜과 함께 분쇄시킨 다음, 울트라-터랙스(9500rpm, 1분)를 이용하여 분산시킨 후, LAB 40에서 4℃의 실온 아래 온도에서 균질화시켰다. 생성 파라미터는 150바에서 2회, 500바에서 2회 수행한 다음, 1500바에서 5회 수행하는 것이다. 50% 직경은 5.6㎛이고, D90%는 13.5㎛이며 D95%는 16.1㎛이었다. 동일한 조성의 두 번째 배치를 -20℃에서 균질화시켰다. 50% 직경은 5.5㎛이고, D90%는 13.0㎛이며 D95%는 15.3㎛이었다.
본 발명은 매트릭스 물질을 대상으로 하여, 무수 또는 물 함량이 감소된 매질 및/또는 저온, 바람직하게는 실온(20℃), 특히 물의 빙점 아래의 온도에서 고압균질화 공정을 수행하여, 이와 같이 균질화된 물질의 화학적 안정성에 대한 손상을 최소화시키면서 입자 크기를 완만하게 감소시킴을 특징으로 하는, 물을 배제시키거나 물을 최소화하고/하거나 가소제를 배제시키고/시키거나 온도(열) 부하를 감소시키면서 초정밀 마이크로입자 및 나노입자를 완만하게 제조하는 방법, 및 이러한 초정밀 마이크로입자 및 나노입자에 관한 것이다.

Claims (30)

  1. 매트릭스 물질을 대상으로 하여, 무수 또는 물 함량이 감소된 매질 및/또는 90℃ 아래의 저온, 바람직하게는 실온(20℃), 특히 물의 빙점(freezing point) 아래의 온도에서 고압 균질화 공정을 수행하여, 이와 같이 균질화된 물질의 화학적 안정성에 대한 손상을 최소화시키면서 입자 크기를 완만하게 감소시킴을 특징으로 하는, 입자 크기[수 분산도(number distribution)의 평균 직경]가 10㎛ 미만, 특히 5㎛ 미만, 보다 바람직하게는 1㎛ 미만인 초정밀 마이크로입자 및 나노입자를 완만하게 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 균질화시킨 매트릭스 물질이 약물(약제학적 활성 성분 또는 수의학용 약물), 또는 화장품, 농업용 생성물, 식료품 및 방부제에 대한 활성 성분 및/또는 보조제 및/또는 첨가제임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 균질화시킨 매트릭스 물질이 약물인 사이클로스포린, 아조디카본아미드, 파클리탁셀, 프레드니솔론, 카르바마제핀, 탁솔, 모르핀, 디클로페낙, 이부프로펜, 페노바르비탈 또는 크로모글리신임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 균질화시킨 매트릭스 물질이 합성, 반합성 또는 천연 중합체, 특히 천연 매크로분자임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 균질화시킨 매트릭스 물질이 합성 중합체, 특히 중합체 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드/폴리글리콜리드 공중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티레이트(PHB), 폴리하이드록시발레리에이트(PHV), 폴리하이드록시부티레이트/폴리하이드록시발레리에이트 공중합체, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 유도체, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에스테르의 블록 중합체, 폴리하이드록시부티르산, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카보네이트 또는 폴리카프롤락톤임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 균질화시킨 매트릭스 물질이 천연 매크로분자, 특히 알기네이트, 알부민, 바람직하게는 혈청 알부민, 사람 알부민 및 소 알부민, 콜라겐, 카세인, 피브린, 트라가칸드, 크산탄, 폴리삭카라이드, 특히 키틴, 덱스트란 또는 하이알루론산임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 균질화시킨 매트릭스 물질이 약물 또는 활성 성분이 부하된 중합체 또는 천연 매크로분자임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 약물 또는 활성 성분이 부하된 균질화시킨 매트릭스 물질이 중합체 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드/폴리글리콜리드 공중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티레이트(PHB), 폴리하이드록시발레리에이트(PHV), 폴리하이드록시부티레이트/폴리하이드록시발레리에이트 공중합체임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 약물 또는 활성 성분이 부하된 균질화시킨 매트릭스 물질이 천연 매크로분자, 특히 알기네이트, 알부민, 바람직하게는 혈청 알부민, 사람 알부민 및 소 알부민, 콜라겐, 카세인, 피브린, 벤토나이트, 트라가칸드, 크산탄, 폴리삭카라이드, 예를 들면, 키틴, 덱스트란 또는 하이알루론산임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 크기를 감소시키고자 하는 물질이 비-수성 또는 무수 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 오일상 매질, 특히 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 땅콩유, 아보카도 오일, 면실유, 잇꽃유, 장쇄 트리글리세라이드(LCT), 특히 대두유, 트리아세틴 또는 이소프로필 미리스테이트에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 액상 탄화수소, 특히 유체 파라핀, 점성 파라핀, 헥산 또는 옥탄에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 폴리에티렌 글리콜(PEGs), 특히 PEG 100 내지 PEG 1000, 무수 글리세롤, 무수 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올, 알릴 알코올, 프로파길 알코올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올, 또는 프로필렌 글리콜에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이 디메틸 설폭사이드에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 생성물과 관련해서 적거나 최소 비율의 물 또는 목적하는 비율의 물을 함유하는 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 물을 5중량% 미만, 특히 1중량% 미만 함유하는 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 물을 10중량% 미만 함유하는 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 물을 50% 미만 함유하는 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 물을 99중량% 미만, 특히 80중량% 미만 함유하는 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 추가의 물질, 특히 중합체, 바람직하게는 실온에서 고형인 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 PEG 6000, 또는 셀룰로오스 유도체, 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)가 용해된 물을 함유하는 분산 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 감소시키고자 하는 물질이, 일정 비율의 물이 첨가된 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 매질에 분산됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 온도가 실온(20℃) 이상이지만, 바람직하게는 50℃ 아래, 특히 30℃ 아래임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 온도가 실온(20℃), 바람직하게는 실온 아래, 특히 대략 4℃임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 온도가 물의 빙점 아래, 바람직하게는 -20℃ 아래, 특히 -50℃ 아래임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 산소를 배제시키면서, 특히 불활성 기체, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 기체를 발생시키면서, 또는 진공 하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 당해 방법에 사용된 분산 매질을, 사용 전에 탈기시킴을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 고압 균질화 공정을 피스톤-갭 균질화기에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 고압 균질화 공정을 제트-스트림 균질화기, 특히 미세유동화기에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 고압 균질화 공정을 분말 밀도가 높은 회전자-고정자 균질화기에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조될 수 있는 초정밀 마이크로입자 또는 나노입자 분산제.
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