CN113768892A - 一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法，该片剂组合物由依折麦布冻干粉、填充剂、润滑剂组成。所述的依折麦布冻干粉为依折麦布与磺丁基‑β‑环糊精衍生物经过冻干制备而成，所述的磺丁基‑β‑环糊精衍生物为4‑甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠，依折麦布与4甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比例为1:2.2‑2.8。所述的填充剂由微晶纤维素和羟丙基纤维素组成，其中微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比为1:1.7‑2.3；所述的润滑剂为硬脂酸镁。本发明提供的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，其在pH1.2的盐酸溶液中，30min溶出度不低于90%，优选15min溶出度不低于90%，生物利用度高，大大保证了依折麦布的治疗效果，临床疗效显著提高；在加速条件下放置6个月，降解产物杂质A和杂质B含量低，质量稳定。

Description

一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，涉及一种治疗心血管的片剂组合物及其制备方法，更具体涉及一种包含依折麦布的治疗心血管的片剂组合物及其制备方法。
背景技术
依折麦布第一个也是唯一一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：
Figure BDA0003322015510000011
依折麦布是一类新型治疗心血管的降胆固醇药物，通过作用于胆固醇转运蛋白，抑制肠道内胆固醇的吸收，切断胆固醇的外源性吸收途径。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，也没有诱导P450酶的作用，因此不会和经过P450酶代谢的“他汀”药物起到相互作用，他汀类药物是细胞内胆固醇合成的限速酶，可以减少胆固醇的合成，依折麦布作为首选胆固醇吸收选择性的抑制剂。
依折麦布不溶于水，根据BCS系统分类判断原则，依折麦布属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。当经口服用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中才能被吸收发挥疗效。制成的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，具有十分重要的意义和价值。
依折麦布为难溶性药物，采用环糊精或其衍生物对难溶药物进行包合，是现代难溶性药物增溶的一种广为应用的方式。常见的环糊精包括磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。有文献报道，SBE-β-CD相比于HP-β-CD，具有肾毒性小，溶血作用小的优点，并且具有更好的包合能力。但是SBE-β-CD和药物的包合物稳定性还有待加强，长期放置的稳定性对临床实际使用具有很重要的影响。其和有效活性成分，杂质含量，生物利用度息息相关。
发明内容
本发明目的在于，提供了一种含有依折麦布的片剂组合物，该片剂组合物能够快速释放、质量稳定、降解产物含量低，从而保证了治疗心血管疾病用药的安全性与有效性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
一种治疗心血管的片剂组合物，由依折麦布冻干粉、填充剂、润滑剂组成。
所述的依折麦布冻干粉为依折麦布与磺丁基-β-环糊精衍生物经过冻干制备而成，所述的磺丁基-β-环糊精衍生物为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠，依折麦布与4甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠摩尔比例为1:2.2-2.8；优选1:2.5。
所述的4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠结构式如下：
Figure BDA0003322015510000021
所述的平均聚合度n为6.5-7.5，优选7.1。
进一步的，所述的4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备方法为：在氮气气氛下，向含有无水乙醇的反应器投入磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯、辛酸亚锡；其中磺丁基-β-环糊精钠，4-甲基丁内酯、辛酸亚锡的摩尔比为1：24-29：0.01，升温至60-80℃，回流搅拌条件下反应17-22h，冷却至室温，反应液直接倾入乙酸乙酯中，析出沉淀，沉淀用水溶解，无水乙醇重结晶，获得白色结晶，得到4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠。
所述的填充剂由微晶纤维素和羟丙基纤维素组成，其中微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比为1:1.7-2.3。优选1:1.9。
进一步的，所述的微晶纤维素为微晶纤维素PH301或PH302。
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
所述的依折麦布冻干粉的制备方法为：将依折麦布、4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠加入注射用水中，滤芯过滤，进行冷冻干燥得到；所述冷冻干燥包括预冻和真空干燥；进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-36℃至-34℃，低温段停留时间20-25h；所述中温段温度范围为(-5)℃-(-2)℃，从低温段升温至中温段所用时间4-4.5h；所述高温段温度范围为30-40℃。
上述治疗心血管的片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)准备原辅料：将处方中原辅料分别过40目及以上筛，备用；
(2)制粒：将依折麦布冻干粉、填充剂混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒；制粒完成后，在40℃-50℃减压干燥颗粒；颗粒干燥完成后，进行整粒；
(3)压片：将步骤(2)制备得到的颗粒与润滑剂混合均匀后，压片，得到含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物。
上述含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物的制备方法，步骤(2)40℃-50℃减压干燥颗粒至水分小于1.5％。
上述含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物的制备方法，步骤(3)中压片压力为55-60KN。
本发明提供的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，其在pH1.2的盐酸溶液中，30min溶出度不低于90％，优选15min溶出度不低于90％，生物利用度高，大大保证了依折麦布的治疗效果，临床疗效显著提高；在加速条件下放置6个月，降解产物杂质A和杂质B含量低，质量稳定。
具体实施方式
本发明公开了一种治疗心血管片剂组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
磺丁基-β-环糊精钠来自西安德立生物化工有限公司，平均取代度约为6.1；
依折麦布的降解杂质结构如下：
Figure BDA0003322015510000041
制备例1：4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备
在氮气气氛下，向含有无水乙醇的反应器投入磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯、辛酸亚锡；其中磺丁基-β-环糊精钠，4-甲基丁内酯、辛酸亚锡的摩尔比为1：24：0.01，升温至70℃，回流搅拌条件下反应20h，冷却至室温，反应液直接倾入乙酸乙酯中，析出沉淀，沉淀用水溶解，无水乙醇重结晶，获得白色结晶，为产品4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠。经过GPC分子量测试，分子量约为4230，内酯开环聚合后的平均聚合度n约为6.5，简称为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠1。
制备例2：4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备
其他条件和制备例1相同，区别在于磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯的摩尔比为1:20。经过GPC分子量测试，所得产物重均分子量约为3580，内酯开环聚合后的平均聚合度n约为4.7，简称为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠2。
制备例3：4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备
其他条件和制备例1相同，区别在于磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯的摩尔比为1:29。经过GPC分子量测试，所得产物重均分子量约为4560，内酯开环聚合后的平均聚合度n约为7.5，简称为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠3。
制备例4：4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备
其他条件和制备例1相同，区别在于磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯的摩尔比为1:27。经过GPC分子量测试，所得产物重均分子量约为4390，内酯开环聚合后的平均聚合度n约为7.1，简称为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠4。
制备例5：4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备
在氮气气氛下，向含有无水处理的DMF溶剂的反应器投入磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯、辛酸亚锡；其中磺丁基-β-环糊精钠，4-甲基丁内酯、辛酸亚锡的摩尔比为1：20：0.005，升温至110℃，回流搅拌条件下反应24h，冷却至室温，反应液直接倾入冰乙醚中，析出沉淀，沉淀用水溶解，无水乙醇重结晶，重结晶2次，获得白色结晶，为产品4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠。经过GPC分子量测试，重分子量约为3620，内酯开环聚合后的平均聚合度n约为5.8，简称为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠5。
制备例6：4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备
其他条件和制备例5相同，区别在于磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯的摩尔比为1:30。经过GPC分子量测试，所得产物分子量约为4360，内酯开环聚合后的平均聚合度n约为8.3，简称为4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠6。
制备例7-16：依折麦布冻干粉的制备
Figure BDA0003322015510000061
制备方法:
(1)溶解：将4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠加入注射用水中，缓慢加入依折麦布，搅拌溶解至澄清，得到溶解液；
(2)真空干燥：将步骤(1)得到的溶解液滤芯过滤，进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的工艺包括预冻和真空干燥，预冻温度为(-45)℃-(36)℃；进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-36℃至-34℃，低温段停留时间20-25h；所述中温段温度范围为(-5)℃-(-2)℃，从低温段升温至中温段所用时间4-4.5h；所述高温段温度范围为30-40℃。
制备例17-18：依折麦布冻干粉的制备
制备例17 制备例18
依折麦布(mol) 1 1
磺丁基-β-环糊精钠(mol) 2.5 －
羟丙基-β-环糊精(mol) － 2.5
制备方法：同制备例7-16。
实施例1-10：包含依折麦布的片剂组合物(一)处方组成(每片中组分的含量)：
Figure BDA0003322015510000071
注：每个实施例的投料量为10000片；以下同。
(二)制备方法：
(1)准备原辅料：将处方中的依折麦布冻干粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过40目及以上筛，备用；
(2)制粒：将依折麦布冻干粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒；制粒完成后，在40℃-50℃减压干燥颗粒至水分小于1.5％；颗粒干燥完成后，进行整粒；
(3)压片：将步骤(2)制备得到的颗粒与润滑剂混合均匀后，压片压力为55-60KN，压片，得到含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物。
实施例11-15：包含依折麦布的片剂组合物(一)处方组成：
Figure BDA0003322015510000081
(二)制备方法：同实施例1-10。
对比例1-2：包含依折麦布的片剂组合物(一)处方组成：
Figure BDA0003322015510000082
(二)制备方法：同实施例1-10。
实施例16：溶出度
(一)测定方法
根据中国药典2015版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第一法，将实施例1-15、对比例1-2制备的片剂组合物置于溶出杯中，以900mL经脱气的pH1.2的盐酸溶液为释放介质，转速为75rpm，温度为(37±0.5)℃，依法操作，分别在15min、30min，取释放溶液10mL，同时补充等量同温新鲜介质，经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液注入高效液相色谱仪中测定。
(二)测定结果：
Figure BDA0003322015510000091
实施例17：加速稳定性试验
(一)测定方法：将实施例1-15、对比例1-2制备的片剂组合物，在加速条件下(40±2℃，相对湿度75±5％)放置6个月，检测在pH1.2的溶出度及杂质A、杂质B的含量。
(二)测定结果:
Figure BDA0003322015510000101
由实施例16、实施例17可知，填充剂的配比影响片剂组合物的溶出度，本发明中的填充剂由微晶纤维素和羟丙基纤维素组成，当微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比为1:1.7-2.3时(如实施例1-12)，制备得到的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，其在pH1.2的盐酸溶液中，30min溶出度不低于90％，优选15min溶出度不低于90％，加速放置6个月后，其溶出度30min溶出度不低于90％，溶出稳定、生物利用度较高、疗效好；当微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比不在1:1.7-2.3范围内时(如实施例13的1:1，实施例14的1:2.9、实施例15的1:1.3)，制备得到的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，溶出不稳定，加速放置6个月后，其溶出度30min溶出度远远低于90％，生物利用度较低，疗效差。
根据实施例17可知，制备得到的4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠中，当平均聚合度n为6.5-7.5，优选7.1时，)制备得到的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，依折麦布稳定，不发降解或发生少量降解，如实施例1-3、实施例5-8、实施例11-15所示，降解产物杂种A含量低于0.05％，甚至未检出杂质A，降解产物杂质B的含量低于0.05％，甚至未检出杂质B；当n高于7.5或者n低于6.5时，制备得到的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，依折麦布不稳定，容易降解成杂质A或杂质B，如实施例4、实施例9-10所示，杂质A的含量为0.25％-0.42％，杂质B的含量为0.19％-0.37％。
当使用磺丁基-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精制备依折麦布冻干粉，进一步制备得到的含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物，依折麦布不稳定，容易降解成杂质A或杂质B，对比例1-2所示，杂质A的含量为0.54％-0.68％，杂质B的含量为0.46％-0.71％。
因此，优选聚合度n为6.5-7.5的4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠。

Claims (10)

1.一种治疗心血管的片剂组合物，由依折麦布冻干粉、填充剂、润滑剂组成，所述的填充剂由微晶纤维素和羟丙基纤维素组成，其中微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比为1:1.7-2.3；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述的依折麦布冻干粉为依折麦布与磺丁基-β-环糊精衍生物经过冻干制备而成，所述的磺丁基-β-环糊精衍生物为4-甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠，依折麦布与4甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠摩尔比例为1:2.2-2.8。
3.根据权利要求2所述的片剂组合物，其特征在于，所述4-甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠，平均聚合度n为6.5-7.5。
4.根据权利要求3所述的片剂组合物，其特征在于，所述的n为7.1。
5.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述的微晶纤维素和羟丙基纤维素二者重量比为1:1.9。
6.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述的依折麦布冻干粉的制备方法为：将依折麦布、4-甲基丁内酯改性的磺丁基倍他环糊精钠加入注射用水中，滤芯过滤，进行冷冻干燥；所述冷冻干燥的工艺包括预冻和真空干燥，进行真空干燥时，分为低温段，中温段和高温段；所述低温段温度范围为-36℃至-34℃，低温段停留时间20-25h；所述中温段温度范围为（-5）℃-（-2）℃，从低温段升温至中温段所用时间4-4.5h；所述高温段温度范围为30-40℃。
7.一种制备如权利要求1至6所述任一片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）准备原辅料：将处方中原辅料分别过40目及以上筛，备用；
（2）制粒：将依折麦布冻干粉、填充剂混合均匀，加入纯化水进行湿法制粒；制粒完成后，在40℃-50℃减压干燥颗粒；颗粒干燥完成后，进行整粒；
（3）压片：将步骤（2）制备得到的颗粒与润滑剂混合均匀后，压片，得到含有依折麦布的治疗心血管的片剂组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）40℃-50℃减压干燥颗粒至水分小于1.5%。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（3）中压片压力为55-60KN。
10.根据权利要求3所述的片剂组合物，其特征在于，所述的4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠的制备方法为：在氮气气氛下，向含有无水乙醇的反应器投入磺丁基-β-环糊精钠、4-甲基丁内酯、辛酸亚锡；其中磺丁基-β-环糊精钠，4-甲基丁内酯、辛酸亚锡的摩尔比为1：24-29：0.01，升温至60-80℃，回流搅拌条件下反应17-22h，冷却至室温，反应液直接倾入乙酸乙酯中，析出沉淀，沉淀用水溶解，无水乙醇重结晶，获得白色结晶，得到4-甲基丁内酯改性的磺丁基-β-环糊精钠。
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