CN102266559A - 包含替米沙坦盐和钙离子拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

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CN102266559A CN2010101886401A CN201010188640A CN102266559A CN 102266559 A CN102266559 A CN 102266559A CN 2010101886401 A CN2010101886401 A CN 2010101886401A CN 201010188640 A CN201010188640 A CN 201010188640A CN 102266559 A CN102266559 A CN 102266559A
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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，它包含替米沙坦盐和钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；所述的替米沙坦盐选自替米沙坦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐，所述的钙离子拈抗剂选自氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、巴尼地平、马尼地平、贝尼地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐。该组合物用于预防、延缓进展或治疗患者高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心功能不全、血脂异常、糖尿病、肾功能损害或者高血压同时伴有阿尔茨海默病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

Description

包含替米沙坦盐和钙离子拮抗剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型的药物组合物，它包含替米沙坦盐和钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、肾功能损害或者高血压同时伴有阿尔茨海默病，属于医药技术领域。 
背景技术
由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长趋势，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明，我国城市人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37％和28％；居死亡原因首位。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。 
近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害；降压药物的联合给药，用于预防、延缓进展或治疗患者原发性高血压、继发性高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、青光眼或者高血压同时伴有阿尔茨海默病(参照非专利文献3、4、5)，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。 
有关文献(参照非专利文献1)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70％-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于：不同作用机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质 量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。 
专利文献1公开了结晶的替米沙坦钠盐、包含替米沙坦钠的药物组合物以及包含替米沙坦钠和氢氯噻嗪的药物组合物，其中替米沙坦钠采用干法制粒或直接压片法。该组合物降压效果明显，心脑血管病的发病率和/或死亡率明显降低，结果非常令人满意。 
专利文献2、3公开了包含替米沙坦和氨氯地平的药物组合物，由于替米沙坦以酸形式存在，在pH值为1～7之间溶解性不好，因而其生物利用度较差，结果难以令人满意。 
专利文献4公开了替米沙坦的无定形物和多晶型物以及包含替米沙坦钠的药物组合物，其生物利用度较替米沙坦高。 
专利文献5公开了替米沙坦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵盐，其中替米沙坦盐的溶解度较高，容易制备，可以替代原来的替米沙坦，具有较高的推广应用前景。 
本发明的药物组合物或药盒，它包含替米沙坦盐和一种或多种钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；将其制成剂量固定配比的复方制剂联合给药，不仅能增强降压效果，产生协同降压作用，还能用于预防、延缓进展或治疗患者心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血、青光眼或者高血压同时伴有阿尔茨海默病，减少与高血压有关的心脑血管疾病的发病率和/或死亡率，减少单一药物用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；同时改善了患者服药的顺应性，具有良好的实用性，是今后世界各国临床用药的迫切需要。 
本发明的药物组合物或药盒，每天给药1～3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。 
非专利文献1：中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31-32 
非专利文献2：2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710 
非专利文献3：董浩然.降压药有助于避免老年性痴呆症.心血管病防治知识，2007年12期，27
非专利文献4：王焕荣，杨霄鹏.缬沙坦对血管性痴呆大鼠突触素表达的影响.医学信息，2006年2月第19卷第2期，287-288 
非专利文献5：王焕荣.缬沙坦对血管性痴呆大鼠微管相关蛋白一2的影响.中国老年学杂志，2006年11月第26卷，1549-1550 
专利文献1：中国专利CN100589802C 
专利文献2：中国专利CN1298389C 
专利文献3：中国专利CN101052381A 
专利文献4：中国专利CN101068792A 
专利文献5：中国专利CN1548421A 
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种包含替米沙坦盐和一种或多种钙离子拈抗剂的药物组合物，所述的替米沙坦盐在胃酸中的溶解性和溶出度较替米沙坦高，因而其生物利用度亦相应提高，增强降压效果。 
本发明的另一个目的在于提供一种包含替米沙坦盐和一种或两种或两种以上钙离子拈抗剂的药物组合物的剂型，所述的药物组合物的剂型可以是药学上可接受的的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂、干混悬剂或分散片。 
本发明的另一个目的还在于提供上述组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血或青光眼。 
本发明的另一个目的还在于提供上述组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者高血压同时伴有阿尔茨海默病。 
本发明解决的技术方案如下： 
(1)一种药物组合物，其特征在于，它包含： 
(a)一定量的替米沙坦盐，其中所述的替米沙坦盐选自替米沙坦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐； 
(b)一定量的一种或多种钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐；以及 
(c)药学上可接受的载体。 
本发明所述的替米沙坦盐选自替米沙坦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐，其中替米沙坦的胺盐选自替米沙坦二乙基铵盐、替米沙坦叔丁胺盐、替米沙坦丙基铵盐、替米沙坦丁基铵盐、替米沙坦-L-精氨酸盐或替米沙坦-L-赖氨酸盐。替米沙坦盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。中国专利CN100589802C、CN101068792A、CN1548421A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。 
所述的替米沙坦盐为一种口服有效的特异性血管紧张素(AT)Ⅱ受体拈抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素Ⅱ受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会引起咳嗽的副作用。替米沙坦盐的结构式如下： 
其中M+为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵盐；铵盐优选为叔丁胺盐。 
本发明所述的一定量的一种或多种钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐，包括一种或两种或两种以上钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐；优选为一种钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐。所述的钙离子拈抗剂可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。 
钙离子拈抗剂也叫钙通道阻滞剂，分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类；二氢吡啶类钙离子拈抗剂选自氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、马尼地平、巴尼地平、硝苯地平、依拉地平、阿雷地平、尼伐地平、或其药学上 可接受的盐；非二氢吡啶类钙离子拈抗剂选自维拉帕米、地尔硫卓(Diltiazem)、氟桂利嗪、普尼拉明、或其药学上可接受的盐。 
钙离子拈抗剂的作用机理为阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压；它还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。 
本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。 
所述的药学上可接受的载体可以优选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、溶剂或湿润剂、润滑剂、溶出度或溶解度促进剂和它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。 
合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、表面活性剂、补钙剂、甜味剂、着色剂以及它们的组合；补钙剂选自碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸苹果酸钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、乳酸钙或醋酸钙；甜味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖或阿斯巴甜；着色剂选自胭脂红或柠檬黄。 
合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉以及它们的组合； 
合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉以及它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30； 
合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石以及它们的组合； 
合适的溶剂或湿润剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液； 
合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石以及它们的组合； 
合适的溶出度或溶解度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯以及它们的组合。 
术语“药学上可接受的盐”指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非 晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。 
(2)如权利要求(1)所述的药物组合物，其特征在于，所述的替米沙坦盐为替米沙坦钠。 
(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐选自：氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、马尼地平、巴尼地平、硝苯地平、依拉地平、阿雷地平、尼伐地平、普拉地平、尼伐地平、依福地平、尼古地平、尼鲁地平、布地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、依高地平、依那地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、来米地平、甲硫地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普罗地平、利奥地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、伐尼地平、新尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐； 
优选为：氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、马尼地平、巴尼地平、硝苯地平、依拉地平、阿雷地平、尼伐地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐。 
(4)如权利要求(1)至(3)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐选自氨氯地平或其药学上可接受的盐；其中氨氯地平或其药学上可接受的盐选自苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平。 
本发明所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。中国专利CN1352634A、CN101209991A、CN1609102A、CN1678583A、CN1678584A、CN2605490A、CN1608051A、CN1681786A、CN1495166A、CN1505614A、CN1915974A、CN1927836A、CN1927837A、CN1956956A、CN101111478A、CN101367759A、CN101481348A、CN101528697A、CN101544597A所公开的那些，在此将此全文引入作为参考。 
所述的氨氯地平为钙通道阻滞剂，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细 胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松驰血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64～80％，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35～50小时，每日一次，连续给药7～8天后血药浓度达至稳态。 
氨氯地平公开于EP-A-89167、US 4572909、EP 89167中，其化学学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，C20H25ClN2O5，MR408.88，具有下列结构： 
Figure GDA0000021945350000081
(5)如权利要求(1)至(4)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的替米沙坦盐为替米沙坦钠，所述的钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐为苯磺酸氨氯地平。 
其中替米沙坦钠的结构式如下： 
其中Me为甲基； 
其中苯磺酸氨氯地平的化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基) -4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，英文名称为：amlodipine Besylate。 
(6)如权利要求(1)至(5)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；非缓控释型选自：片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、干混悬剂、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、酊剂、栓剂、软膏剂、丸剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、散剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；缓控释剂型选自：缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；注射剂选自：小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂。优选为：片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、缓控释剂型或注射剂；更优选为片剂、胶囊剂或分散片；最优选为片剂。 
(7)如权利要求(1)至(6)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的替米沙坦盐的量以替米沙坦计为5.00mg～320.00mg，更佳地为20.00mg～80.00mg；所述的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐的量为0.50mg～360.00mg，更佳地为1.00mg～90.00mg。其中所述的钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐选自氨氯地平或其药学上可接受的盐，以氨氯地平计为0.625mg～40.00mg，更佳地为1.25mg～10.00mg。 
(8)在患者身上获得治疗效果的包含权利要求1所述药物组合物的药盒，其特征在于，它包含： 
(a)第一单位剂型的一定量的替米沙坦盐以及药学上可接受的载体； 
(b)第二单位剂型的一定量的一种或多种钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；以及 
(c)用于容纳第一、第二单位剂型的容器。 
在本发明的一种变通方式中，本发明同样涉及一种“组分药盒”，例如意即依照本发明所组合的组分可单独或通过使用特定量组分的不同固定组合给药，即同时或于不同时间点给药。由此，组分药盒中的各部分可例如同时或按时间顺序交错施用，即组分药盒中的各部分于不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用。优选地，时间间隔的选择应使得组合使用各组分对所治疗疾病或病症的效果大于仅使用任一组分所获得的效果。 
因此，本发明进一步涉及一种组分药盒，它包含： 
(a)第一单位剂型的一定量的替米沙坦盐以及药学上可接受的载体； 
(b)两种或三种或更多种组分的独立单位形式的、一定量的一种或多种钙离子拈抗剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；以及 
(c)用于容纳各单位剂型的容器。 
典型的药盒还含对不同活性物给药的用于同时、分别或相继使用的说明书。 
(9)如权利要求(1)至(8)任一项所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述的药物组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血或青光眼；优选为用于预防、延缓进展或治疗患者原发性高血压、继发性高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、血脂异常、糖尿病或糖尿病并发症；更优选为用于预防、延缓进展或治疗患者高血压、心绞痛、动脉粥样硬化或脑卒中。该药物组合物能减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，同时改善患者服药的顺应性。 
(10)如权利要求(1)至(8)任一项所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述的药物组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者高血压同时伴有阿尔茨海默病。 
术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。 
在本发明上下文中，由通用名称或商品名称加以区分的活性物质的结构可以得自现行版的标准纲要“The Merck Index”，或得自数据库，例如国际专利数据库(例如IMS world Publications)。其相应内容在此引入作为参考。任何本领域技术人员完全能够鉴别活性物质，并基于这些参考文献同样能够制造之，并在标准的体外和体内试验模型中测试药物适应症和性质。 
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备并且是那些适于经肠如口服或直肠以及经胃肠外施用于包括人在内的患者的药物组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体组合的药理学活性物质；尤其是适于经肠或胃肠外应用的与一种或多种药学上可接受的载体组合的药理学活性物质，例如，药物制剂由含有例如约0.1％至100％，优选约1％至约90％，更优选约10％至约60％的活性物质组成。 
这些药物制剂用于经肠如口服以及直肠或经胃肠外施用于患者，所述制剂包含与药学上可接受的载体一起的药理学活性物质。用于经肠或经胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂以及注射剂。这些制剂以本身已知的方法制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可通过以下方法获得：将活性物与固体赋形剂混合，如果需要，将已获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入适宜的辅料后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。 
合适的给药途径可以包括例如口服、直肠、局部、鼻、肺、眼、肠内及肠胃外给药；主要的肠胃外给药途径包括静脉内、肌内及皮下给药；次要的给药途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心内、脑池内、皮内、病灶内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内及心室内给药。本发明的药物组合物的给药途径优选为口服给药、静脉内、肌内及皮下给药，更优选为口服给药。要使用的制剂类型和给药途径以及是优选局部给药还是优选全身给药，根据要治疗的适应症与药物的物理、化学和生物学特性而定。 
将本发明的包含替米沙坦盐的片剂和胶囊剂进行溶出度试验，替米沙坦盐的溶出度均达到90％以上，说明包含替米沙坦盐的药物组合物不仅满足中国药典要求，而且具有比普通的替米沙坦药物组合物溶出更迅速，药效发挥更快的优点。由于替米沙坦盐特别是替米沙坦钠溶解性好，溶出度高，因而提高了生物利用度，给临床用药带来了方便。 
同现有技术相比，本发明提供的包含替米沙坦盐的药物组合物，具有以下预料不到的技术效果： 
(1)本发明所述的的替米沙坦盐，特别是替米沙坦钠，在pH值为1～7的范围内，溶解性较好，溶出度更高； 
(2)本发明所述的的替米沙坦盐，其稳定性较替米沙坦好，药效高； 
(3)本发明的包含替米沙坦盐的药物组合物，不仅溶出度和生物利用度远远高于现有技术产品，而且给临床用药带来了极大方便； 
(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的、低成本的工业化制备方法。 
将本发明提供的包含替米沙坦盐的药物组合物进行稳定性试验考察：在高温 为60℃、高湿度(相对湿度90％±5％)、光照4500LX条件下分别放置10天，各项检测指标均无明显变化；在温度为40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速试验6个月，各项检测指标均没有明显变化；在温度为25℃、相对湿度为60％±10％条件下进行长期试验24个月，各项检测指标均没有明显变化。 
本发明提供的包含替米沙坦盐的药物组合物，进行急性毒性试验和异常毒性试验检查，结果均符合规定，安全性得到证明。 
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。 
实施例1：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的片剂 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   10.00   20.00   40.00   80.00
  苯磺酸氨氯地平   6.94   6.94   6.94   6.94
  微晶纤维素   3.96   14.86   36.66   80.26
  聚维酮K30   2.50   5.00   10.00   20.00
  羧甲淀粉钠   0.82   1.65   3.30   6.60
  微粉硅胶   0.20   0.40   0.80   1.60
  硬脂酸镁   0.58   1.15   2.30   4.60
  片重   25.00   50.00   100.00   200.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，与已混合均匀的微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； 
(E)将已压实物料过20目筛碾磨形成已碾磨物料； 
(F)将已碾磨物料混合形成氨氯地平替米沙坦钠颗粒； 
(G)使用旋转压片机将氨氯地平替米沙坦钠颗粒压制成片剂，制成10000片，即可。 
实施例2：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的片剂 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   20.00   40.00   80.00   160.00
  苯磺酸氨氯地平   1.74   3.47   6.94   13.88
  优化微晶纤维素   8.48   16.96   33.91   67.82
  聚维酮K30   5.00   10.00   20.00   40.00
  羧甲淀粉钠   1.50   3.00   6.00   12.00
  微粉硅胶   0.41   0.82   1.65   3.30
  硬脂酸镁   0.38   0.75   1.50   3.00
  片重   37.50   75.00   150.00   300.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将优化微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中混合均匀； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，和已混合均匀的优化微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)测定主药含量，计算片重，用旋转压片机直接压制成片剂，制成10000片，控制片剂硬度为4.0～10.0kg； 
(E)用欧巴代Ⅱ和适量纯化水搅拌均匀制成包衣液，将上述所压制的片剂进行薄膜包衣。 
实施例3：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的片剂 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   10.00   20.00   40.00   80.00
  苯磺酸氨氯地平   6.94   6.94   6.94   6.94
  碳酸钙   3.95   14.85   36.64   80.21
  聚维酮K30   2.50   5.00   10.00   20.00
  内加羧甲淀粉钠   0.55   1.10   2.20   4.40
  外加羧甲淀粉钠   0.28   0.55   1.10   2.20
  微粉硅胶   0.20   0.41   0.82   1.65
  硬脂酸镁   0.58   1.15   2.30   4.60
  片重   25.00   50.00   100.00   200.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将碳酸钙、聚维酮K30、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥6小时，过100目筛粉碎； 
(C)将已过筛的碳酸钙、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀； 
(D)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，与已混合均匀的碳酸钙、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(E)将聚维酮K30用纯化水制成10％的聚维酮K30溶液，做黏合剂用； 
(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30溶液中制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，过16目筛整粒，制得氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅰ； 
(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅰ在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅱ，备用； 
(H)测定氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅱ中的两主药含量，计算片重； 
(I)使用旋转压片机将氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅱ压制成10000片。 
实施例4：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的胶囊剂 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   10.00   20.00   40.00   80.00
  苯磺酸氨氯地平   13.88   13.88   13.88   13.88
  碳酸钙   7.96   29.81   73.50   160.87
  聚维酮K30   2.50   5.00   10.00   20.00
  交联聚维酮   1.50   3.00   6.00   12.00
  内加羧甲淀粉钠   0.55   1.10   2.20   4.40
  外加羧甲淀粉钠   0.28   0.55   1.10   2.20
  微粉硅胶   0.20   0.41   0.82   1.65
  硬脂酸镁   0.62   1.25   2.50   5.00
  囊重   37.50   75.00   150.00   300.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将碳酸钙、聚维酮K30、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠、外加羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎； 
(C)将已过筛的碳酸钙、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在混合器中混合均匀； 
(D)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，与已混合均匀的微晶纤维素、交联聚维酮、内加羧甲淀粉钠和微粉硅胶在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(E)将聚维酮K30用30％乙醇溶液制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； 
(F)将已混合均匀的各种原辅料，加入聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，过16目筛整粒，制得氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅰ； 
(G)将外加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅰ在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀，制得氨 氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅱ，备用； 
(H)测定氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅱ中的两主药含量，计算粒重； 
(I)使用胶囊分装机将氨氯地平替米沙坦钠颗粒Ⅱ分装成胶囊剂，制成10000粒。 
实施例5：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的分散片 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   20.00   40.00   80.00   160.00
  苯磺酸氨氯地平   1.74   3.47   6.94   13.88
  甘露醇   10.82   21.63   43.26   86.52
  聚维酮K30   5.00   10.00   20.00   40.00
  羧甲淀粉钠   1.65   3.30   6.60   13.20
  微粉硅胶   0.41   0.82   1.65   3.30
  硬脂酸镁   0.40   0.80   1.60   3.20
  片重   40.00   80.00   160.00   320.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥8小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将甘露醇、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁分别于80℃干燥8小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，与已混合均匀的甘露醇、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； 
(E)将已压实物料过20目筛碾磨形成已碾磨物料； 
(F)将已碾磨物料混合形成氨氯地平替米沙坦钠颗粒； 
(G)使用旋转压片机将氨氯地平替米沙坦钠颗粒压制成分散片，制成10000片，即可。 
实施例6：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的颗粒剂 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   20.00   40.00   80.00   160.00
  苯磺酸氨氯地平   1.74   3.47   6.94   13.88
  甘露醇   16.99   33.98   67.96   135.92
  聚维酮K30   5.00   10.00   20.00   40.00
  三氯蔗糖   1.25   2.50   5.00   10.00
  草莓香精   0.02   0.05   0.10   0.20
  粒重   45.00   90.00   180.00   360.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于60℃～80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将甘露醇、三氯蔗糖分别于60℃～80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； 
(E)将已混合均匀的各种原辅料和处方量的草莓香精，加入10％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得氨氯地平替米沙坦钠颗粒； 
(F)将氨氯地平替米沙坦钠颗粒使用颗粒分装机分装成颗粒剂，制成10000袋，即得。 
实施例7：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的口腔崩解片 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   20.00   40.00   80.00   160.00
[0151] 
  苯磺酸氨氯地平   1.74   3.47   6.94   13.88
  甘露醇   21.54   43.08   86.16   172.32
  聚维酮K30   5.00   10.00   20.00   40.00
  碳酸氢钠   0.48   0.95   1.90   3.80
  三氯蔗糖   1.25   2.50   5.00   10.00
  片重   50.00   100.00   200.00   400.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥6小时，过8目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将甘露醇、碳酸氢钠、三氯蔗糖分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，和已混合均匀的甘露醇、碳酸氢钠、三氯蔗糖在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； 
(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的30％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，55℃烘干，16目整粒，制得氨氯地平替米沙坦钠颗粒； 
(F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成口腔崩解片，制成10000片，即得。 
实施例8：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的滴丸 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   2.000   4.000   8.000   16.000
  苯磺酸氨氯地平   0.174   0.347   0.694   1.388
  PEG6000   6.526   13.053   26.106   52.212
  聚山梨酯80   0.050   0.100   0.200   0.400
  丸重   8.750   17.500   35.000   70.000
[0161] 制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将PEG6000和聚山梨酯80混匀后加热至55℃～60℃使熔融； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平加至熔融液中搅拌均匀，移至漏斗中，55℃～60℃保温，调节滴斗大小，以-20～-5的二甲基硅油或液体石蜡为冷却相，进行滴制，制成10000丸，过滤、洗涤、选丸，即可。一次口服10丸，一日一次。 
实施例9：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的咀嚼片 
  原辅料名称   剂量1(mg)   剂量2(mg)   剂量3(mg)   剂量4(mg)
  替米沙坦钠   20.00   40.00   80.00   160.00
  苯磺酸氨氯地平   1.74   3.47   6.94   13.88
  聚维酮K30   4.50   9.00   18.00   36.00
  微晶纤维素   11.76   23.53   47.06   94.12
  胭脂红溶液   0.40   0.80   1.60   3.20
  柠檬黄溶液   0.40   0.80   1.60   3.20
  三氯蔗糖   0.50   1.00   2.00   4.00
  甘露醇   10.5   21.00   42.00   84.00
  草莓香精   0.20   0.40   0.80   1.60
  片重   50.00   100.00   200.00   400.00
制备方法： 
(A)将替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平分别于80℃干燥8小时，过100目筛粉碎，然后在混合器中按等量递加法混合均匀； 
(B)将三氯蔗糖、甘露醇和微晶纤维素分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已混合均匀的替米沙坦钠、苯磺酸氨氯地平，和已混合均匀的三氯蔗 糖、甘露醇、微晶纤维素在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)取处方量的聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成10％聚维酮K30的50％乙醇溶液，作为粘合剂； 
(E)将已混合均匀的各种原辅料和处方量的0.5％胭脂红溶液、0.25％柠檬黄溶液、草莓香精，加入10％聚维酮K30的30％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，60℃烘干，16目整粒，制得氨氯地平替米沙坦钠颗粒； 
(F)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，使用旋转压片机将氨氯地平替米沙坦钠颗粒压制成咀嚼片，制成10000片，即得。 
实施例10：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的片剂 
Figure GDA0000021945350000201
制备方法： 
(Ⅰ)替米沙坦钠颗粒的制粒： 
(A)将替米沙坦钠于80℃干燥6小时，过100目筛粉碎； 
(B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已过筛的替米沙坦钠和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； 
(E)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料； 
(F)将已碾磨物料混合形成替米沙坦钠颗粒，备用； 
(Ⅱ)苯磺酸氨氯地平颗粒的制粒： 
(G)将苯磺酸氨氯地平于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎； 
(H)将聚维酮K30、优化微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80℃干燥6小时，过100目筛粉碎，然后混合均匀； 
(I)将已过筛的苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、优化微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(J)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； 
(K)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料； 
(L)将已碾磨物料混合形成苯磺酸氨氯地平颗粒，备用； 
(Ⅲ)压制成单层片剂： 
(M)将制得的替米沙坦钠颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(N)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。 
实施例11：包含替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平的片剂 
Figure GDA0000021945350000211
Figure GDA0000021945350000221
制备方法： 
(Ⅰ)替米沙坦钠颗粒的制粒： 
(A)将替米沙坦钠于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎； 
(B)将聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(C)将已过筛的替米沙坦钠和已混合均匀的聚维酮K30、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(D)将上述混合得到的混合粉使用滚转压实机压实形成已压实物料； 
(E)将已压实物料过18目筛碾磨形成已碾磨物料； 
(F)将已碾磨物料混合形成替米沙坦钠颗粒，备用； 
(Ⅱ)苯磺酸氨氯地平颗粒的制粒： 
(G)将苯磺酸氨氯地平于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎； 
(H)将聚维酮K30、优化微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁和羧甲淀粉钠分 别于80℃干燥6小时，过80目筛粉碎，然后混合均匀； 
(I)将已过筛的苯磺酸氨氯地平和已混合均匀的聚维酮K30、优化微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(J)将处方量的聚维酮K30用30％乙醇制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做黏合剂用； 
(K)将已混合均匀的各种原辅料，加入10％聚维酮K30的30％乙醇溶液中制软材，过18目筛制粒，60℃烘干，16目整粒，制得苯磺酸氨氯地平颗粒，备用；(Ⅲ)压制成单层片剂： 
(L)将制得的替米沙坦钠颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中按等量递加法混合均匀； 
(M)测定中间体含量，根据检验结果计算片重，用旋转压片机压制成单层片剂，制成10000片，即得。 
实施例12：替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平联用时对自发性高血压大鼠血压和血压波动性的协同作用 
目的：观察替米沙坦钠和苯磺酸氨氯地平联用时对自发性高血压大鼠血压和血压波动性效应的协同作用。 
受试药物：替米沙坦钠，无色结晶，按中国专利CN100589802C提供的现有工艺制备，并经结构确认；苯磺酸氨氯地平，淡黄色粉末，由宁夏康亚药业有限公司提供。 
动物：自发高血压大鼠80只，20～22周龄，体重200～300g，雌雄各半，由四川大学华西实验动物中心提供。 
实验分组： 
表1动物实验分组和给药剂量 
  序号   组别  动物数n(只)   剂量(mg/kg)
  1   羧甲基纤维素钠(空白对照)组   10   0
  2   氨氯地平组1   10   0.5
  3   氨氯地平组2   10   1.0
[0220] 
  4   氨氯地平组3   10   2.0
  5   替米沙坦钠   10   13
  6   替米沙坦钠+氨氯地平组1   10   13+0.5
  7   替米沙坦钠+氨氯地平组2   10   13+1.0
  8   替米沙坦钠+氨氯地平组3   10   13+2.0
给药方式：经胃瘘管给药。 
主要实验步骤： 
用聚乙烯管PE10和PE50热对接制成动脉导管。应用时导管内充满肝素化聚乙烯吡咯烷酮液。自发性高血压大鼠以地西伴5mg/kg+盐酸氯氨酮50mg/kg腹腔注射麻醉后背位固定。将动脉导管从左侧股动脉插入到腹主动脉下段。然后进行胃造瘘插管。术后恢复2天，将动脉导管经灌注三通管与压力换能器连接。每博血压信号经压力换能器转换为生物信号，由计算机实时记录每博收缩压，舒张压和心动间期。大鼠与计算机系统连接稳定12小时后，记录一小时内血压和心动间期作为正常对照。然后经胃瘘管给予受试药物或空白对照液。连续记录给药后25小时内的血压和心动间期。观察收缩压、舒张压及其波动性和心动间期的变化情况。 
实验结果： 
表2替米沙坦钠和氨氯地平对自发性高血压大鼠给药后第24小时血压的影响 
Figure GDA0000021945350000241
N＝10，与给药前相比，*P＜0.05，**P＜0.01 
实验结果表明： 
替米沙坦钠组、替米沙坦钠+氨氯地平组1、替米沙坦钠+氨氯地平组2以及替米沙坦钠+氨氯地平组3可显著降低自发性高血压大鼠给药后第24小时的收缩压；氨氯地平组3、替米沙坦钠+氨氯地平组2和替米沙坦钠+氨氯地平组3可显著降低自发高血压大鼠给药后第24小时的舒张压。 
表3替米沙坦钠和氨氯地平对自发性高血压大鼠给药后第24小时血压波动性的影响 
N＝10，与给药前相比，*P＜0.05，**P＜0.01 
实验结果表明： 
氨氯地平组2、氨氯地平组3、替米沙坦钠+氨氯地平组2以及替米沙坦钠+氨氯地平组3可显著降低自发性高血压大鼠给药后第24小时收缩压及舒张压波动性；氨氯地平组1、替米沙坦钠组和替米沙坦钠+氨氯地平组1对自发性高血压大鼠给药后第24小时收缩压及舒张压波动性无显著影响。 
表4替米沙坦钠和氨氯地平对自发高血压大鼠收缩压降压概率 
Figure GDA0000021945350000252
Figure GDA0000021945350000261
注：以给药后第24小时与给药前一小时平均收缩压相比，收缩压降低20mmHg即为有效降压。 
表4列出了各组动物对相应的药物起有效反应的百分率。按此百分率，再以下列公式求出三种不同比例联用的Q值。Q＝PA+B/(PA+PB-PA×PB)。实验结果表明：替米沙坦钠+氨氯地平以替米沙坦钠+氨氯地平组2的比例降低自发高血压大鼠收缩压的Q值最大(1.25)，而替米沙坦钠+氨氯地平组1和替米沙坦钠+氨氯地平组3的Q值分别为1.15和1.18。实验结果表明：替米沙坦钠+氨氯地平组时有显著的协同降压作用。 
实验结论： 
本实验结果提示：替米沙坦钠+氨氯地平组联用时对降低自发性高血压大鼠收缩压有协同作用。 
实验动物：自发高血压大60只，20～22周龄，体重200～300g，雌雄各半，由四川大学华西实验动物中心提供。 
表5动物实验分组和给药剂量 
  序号   组别   动物数(只)   剂量(mg/kg/d)
  1   空白对照组   10   0
  2   氨氯地平组   10   1.0
  3   替米沙坦钠   10   13
  4   替米沙坦钠+氨氯地平组1   10   6.5+0.5
  5   替米沙坦钠+氨氯地平组2   10   13+1.0
  6   替米沙坦钠+氨氯地平组3   10   26+2.0
给药方式： 
将药物按动物每日的食料量掺入大鼠标准饲料中，让动物自行食用。 
主要实验步骤： 
将药物按动物每日的食料量掺入大鼠标准饲料中，让动物自行食用，对照组 
动物则食用不加药物的大鼠标准饲料。动物自由饮水，各组动物的室内温度、相对湿度及光照时间均相同。治疗四个月后，各组大鼠以地西伴5mg/kg+盐酸氯氨酮50mg/kg腹腔注射麻醉后背位固定，将动脉导管从左侧股动脉插入到腹主动脉下段，同时行左侧股静脉插管。恢复2天后，将动脉导管经灌注三通管与压力换能器连接。每博血压信号经压力换能器转换为生物信号，由计算机实时记录每博收缩压和舒张压。大鼠与计算机系统连接后稳定6小时，然后连续记录5小时收缩压和舒张压。记录完后将动物断头处死，取心脏和主动脉进行病理学检查。 
实验结果： 
表6替米沙坦钠和氨氯地平长期治疗对自发性高血压大鼠24小时平均血压影响 
Figure GDA0000021945350000271
注：与对照组相相比，**P＜0.01 
表6实验结果表明：与对照组相比较，各药物治疗组自发性高血压大鼠的收缩压和舒张压均显著降低。氨氯地平组、替米沙坦钠组以及替米沙坦钠+氨氯地平治疗组(6.5+0.5、13+1.0、26+2.0)的收缩压分别比对照组下降14.6％、10.3％、13.5％、18.9％和24.9％，其舒张压分别比对照组下降12.3％、11.5％、13.1％、18.9％和24.6％。 
表7替米沙坦钠和氨氯地平长期治疗对自发性高血压大鼠器官损伤的影响 
Figure GDA0000021945350000272
Figure GDA0000021945350000281
注：与对照组相相比，*P＜0.05，**P＜0.01 
表7实验结果表明：与对照组相比较，各药物治疗组自发性高血压大鼠的左心室肥厚(其指标为左心室重和体重之比)和主动脉肥厚(其指标为胸主动脉重和长度之比)均显著减轻。替米沙坦钠、氨氯地平组以及替米沙坦钠加氨氯地平(6.5+0.5、13+1.0、26+2.0)治疗组的左心室重和体重之比分别比对照组下降13.6％、12.9％、10.2％、21.0％和23.1％，其胸主动脉重和长度之比分别比对照组下降15.3％、16.0％、19.4％、22.9％和26.4％。 
表8替米沙坦钠和氨氯地平对自发高血压大鼠收缩压降压概率 
Figure GDA0000021945350000282
注：与空白对照组相比，治疗组动物的收缩压和舒张压降低20mmHg即为有效降压。对于器官损伤指标(左心室重和体重之比和胸主动脉重和长度之比)， 则以对照组该指标平均值的1/5为标准值，与对照组相比较，治疗组动物该指标的下降值大于或等于其标准值即为有效降低。表8列出了各组动物不同指标对相应药物起有效反应的百分率和按此百分率求出的Q值。Q＝PA+B/(PA+PB-PA×PB)。Q≥1.15，说明两药合用后产生协同作用；Q≤0.85，说明两药合用后产生拈抗作用。实验结果表明：替米沙坦钠加氨氯地平以13+1.0mg/kg/d的剂量进行长期治疗时，其收缩压、舒张压、左心室重和体重之比和胸主动脉重和长度之比四个指标的Q值均大于1.15。实验结果表明：替米沙坦钠加氨氯地平以13+1.0mg/kg/d的剂量长期治疗，在降压和保护靶器官损伤上具有协同作用。 
实验结论： 
本实验结果提示，替米沙坦钠和氨氯地平以13+1.0mg/kg/d的剂量联用进行长期治疗时，对自发性高血压大鼠的血压控制及器官保护具有协同作用。 
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。 

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，它包含：
(a)一定量的替米沙坦盐，其中所述的替米沙坦盐选自替米沙坦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；
(b)一定量的一种或多种钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐；以及
(c)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的替米沙坦盐为替米沙坦钠。
3.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐选自氨氯地平、拉西地平、西尼地平、乐卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、贝尼地平、马尼地平、巴尼地平、硝苯地平、依拉地平、阿雷地平、尼伐地平、维拉帕米、地尔硫卓、或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐选自氨氯地平或其药学上可接受的盐，其中氨氯地平或其药学上可接受的盐选自苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平。
5.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的替米沙坦盐为替米沙坦钠，所述的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐为苯磺酸氨氯地平。
6.如权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、缓控释剂型或注射剂。
7.如权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的替米沙坦盐的量以替米沙坦计为5.00mg～320.00mg，更佳地为20.00mg～80.00mg；所述的钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐的量为0.50mg～360.00mg，更佳地为1.00mg～90.00mg。
8.在患者身上获得治疗效果的包含权利要求1所述药物组合物的药盒，其特征在于，它包含：
(a)第一单位剂型的一定量的替米沙坦盐以及药学上可接受的载体；
(b)第二单位剂型的一定量的一种或多种钙离子拮抗剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；以及
(c)用于容纳第一、第二单位剂型的容器。
9.如权利要求1至8任一项所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述的药物组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂异常、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能损害、心室肥厚、动脉瘤、心肌缺血或青光眼。
10.如权利要求1至8任一项所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述的药物组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者高血压同时伴有阿尔茨海默病。
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