ES2895432T3

ES2895432T3 - Imatinib para uso en el tratamiento de accidente cerebrovascular

Info

Publication number: ES2895432T3
Application number: ES17760399T
Authority: ES
Inventors: Ulf Eriksson; Nils Gunnar Wahlgren
Original assignee: Brain Consultant Nils Gunnar Wahlgren AB; Hamra Invest AB
Current assignee: Brain Consultant Nils Gunnar Wahlgren AB; Hamra Invest AB
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2022-02-21
Anticipated expiration: 2037-02-27
Also published as: WO2017151043A1; RU2739382C1; HUE056798T2; JP6914957B2; RS62465B1; US20190030030A1; AU2017227515B2; JP2019507165A; EP3423060B1; SE539450C2; EP3423060A1; CN108697711A; SI3423060T1; US10953010B2; EP3423060A4; PT3423060T; SE1650260A1; PL3423060T3; AU2017227515A1; LT3423060T

Abstract

Imatinib para uso en el tratamiento del accidente cerebrovascular, caracterizado porque dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis de 650 mg/día o superior durante al menos 3 días consecutivos, preferiblemente durante al menos 4 días consecutivos, y lo más preferiblemente para al menos 5 días consecutivos.

Description

DESCRIPCIÓN

Imatinib para uso en el tratamiento de accidente cerebrovascular

Campo técnico

Esta divulgación se refiere en general al campo de la medicina y el tratamiento del accidente cerebrovascular y, en particular, a un nuevo método y uso en el tratamiento del accidente cerebrovascular que implica la administración de Imatinib a una dosis prescrita durante al menos 3 días consecutivos.

Antecedentes

Un accidente cerebrovascular se define como la muerte súbita de células cerebrales en un área localizada debido a un flujo sanguíneo interrumpido o inadecuado. Según las Estadísticas Europeas de Enfermedades Cardiovasculares de 2012, el accidente cerebrovascular es la segunda causa de muerte más común en Europa: representa casi 1,1 millones de muertes cada año. Más de una de cada siete mujeres (15%) y uno de cada diez hombres (10%) mueren a causa de la enfermedad (Melanie Nichols et al., Estadísticas europeas de enfermedades cardiovasculares, edición de 2012, Departamento de Salud Pública, Universidad de Oxford). Dependiendo del factor causal y la progresión, un accidente cerebrovascular se puede designar como uno de los siguientes dos tipos principales:

Accidente cerebrovascular isquémico, que ocurre como resultado de una obstrucción o coágulo dentro de un vaso sanguíneo que suministra sangre al cerebro. Esto explica la gran mayoría de todos los casos de accidente cerebrovascular.

Accidente cerebrovascular hemorrágico, que se produce cuando se rompe un vaso sanguíneo. El motivo de la rotura puede ser un aneurisma o una malformación arteriovenosa, que pueden ser defectos congénitos. Sin embargo, la causa más común es la hipertensión no controlada.

La siguiente descripción se centrará en el accidente cerebrovascular isquémico y, en particular, en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. El objetivo de todos los tratamientos existentes del accidente cerebrovascular isquémico es restaurar rápidamente el flujo sanguíneo y prevenir o al menos reducir la probabilidad de otro accidente cerebrovascular. Actualmente, el único tratamiento aprobado por la FDA para los accidentes cerebrovasculares isquémicos es el activador del plasminógeno tisular (tPA (por sus siglas en inglés), ALTEPLASE®, ACTIVASE®). El tPA actúa disolviendo el coágulo y mejorando el flujo sanguíneo a la parte del cerebro que está privada de flujo sanguíneo. Si se administra temprano, el tPA puede mejorar las posibilidades de recuperarse de un accidente cerebrovascular. Sin embargo, se sabe que el tPA tiene efectos secundarios graves tales como neurotoxicidad y aumento de la permeabilidad vascular debido a una función alterada de la barrera hematoencefálica. Hay indicios de que el equilibrio entre los efectos positivos del tPA y los efectos secundarios se vuelve menos favorable para el paciente cuando se retrasa el inicio de la terapia con tPA. Los umbrales exactos varían, pero en general se recomienda que la terapia con tPA se inicie lo antes posible y, preferiblemente, no más tarde de 4 a 5 horas después del accidente cerebrovascular. A veces, se recomienda una ventana terapéutica aún más estrecha.

Antes de administrar tPA u otra trombólisis farmacéutica, debe determinarse si el paciente sufre un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un accidente cerebrovascular hemorrágico. En el caso de hemorragia, la trombólisis empeoraría la condición. Los síntomas por sí solos generalmente no son lo suficientemente específicos para hacer esta distinción, por lo que generalmente el paciente se somete a una tomografía computarizada o una resonancia magnética para descartar cualquier hemorragia intracraneal. Solo entonces se puede iniciar el tratamiento trombolítico. Dependiendo de los recursos disponibles y las capacidades de diagnóstico, esto puede retrasar el tiempo de inicio de la terapia trombolítica, o incluso hacer que el cuidador se abstenga por completo de dicha terapia como medida de precaución. Además, para que sea más eficaz, la trombólisis debe iniciarse dentro de las 3 horas siguientes a la aparición del accidente cerebrovascular, preferiblemente lo antes posible.

La trombólisis es el tratamiento de elección para el accidente cerebrovascular agudo dentro de las 3 a 4,5 horas posteriores al inicio de los síntomas. Hay ensayos que indican que el alteplase 3-4,5 h después del inicio fue mejor que el placebo, y un estudio de registro lo respalda. Se han emitido recomendaciones profesionales a favor de estos resultados, pero aún no se han aceptado plenamente. Sin embargo, existen indicios de que la terapia trombolítica de inicio tardío puede estar asociada con efectos secundarios más graves. Como consecuencia, es posible que un paciente no reciba la terapia más adecuada, ya sea por una incertidumbre en el diagnóstico (accidente cerebrovascular isquémico vs hemorrágico), o por un retraso en llegar al diagnóstico (retrasos en la obtención de una TC, o falta del equipo necesario), o una combinación. En la práctica, solo alrededor del 10% de los pacientes reciben terapia trombolítica. Otros tratamientos incluyen la trombectomía mecánica, es decir, la extirpación quirúrgica o la desintegración del coágulo, y la terapia antiplaquetaria, que evita la formación de nuevos coágulos. La experiencia acumulada muestra que la trombectomía aumenta significativamente las probabilidades de recuperación o al menos reduce el daño neurológico después de un accidente cerebrovascular. A diferencia de los fármacos trombolíticos, los agentes antiplaquetarios no tienen efecto sobre los coágulos que ya están presentes. La aspirina es el agente antiplaquetario más utilizado y hay indicios de que es eficaz para el tratamiento temprano del accidente cerebrovascular isquémico agudo, preferiblemente en combinación con dipiridamol.

El documento WO 2007/124308 describe métodos y composiciones para prevenir o mejorar los efectos secundarios y para mejorar el tratamiento, o extender la ventana de tratamiento, de tPA donde se desea la trombólisis, mediante el uso de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF por sus siglas en inglés) y antagonismo del receptor de PDGF para contrarrestar los efectos indeseables del tPA. El documento WO 2007/124308 también describe una terapia de combinación en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico usando tPA y un antagonista del receptor de PDGF. El mesilato de imatinib se proporciona como un ejemplo de sustancias adecuadas que inhiben el receptor de PDGF.

En cualquier caso, considerando la alta prevalencia de accidente cerebrovascular isquémico agudo y las graves consecuencias como discapacidades y muerte, existe la necesidad de mejores tratamientos y nuevos fármacos.

Breve descripción de la invención

Un objetivo es mejorar el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, independientemente de que implique la extirpación quirúrgica de un coágulo o coágulos (trombectomía) o un tratamiento trombolítico farmacéutico, como la administración de un activador del plasminógeno tisular, o la terapia antiplaquetaria, o una combinación de los mismos.

Otro objetivo es ampliar la ventana terapéutica para la trombólisis, haciendo posible iniciar la terapia trombolítica más tarde de lo recomendado actualmente.

Otro objetivo más es poner a disposición nuevos métodos para el tratamiento del accidente cerebrovascular, no limitados al accidente cerebrovascular isquémico agudo, sino también aplicables, por ejemplo, al accidente cerebrovascular hemorrágico.

Otros objetivos, aspectos correspondientes de la invención y las ventajas asociadas con las soluciones ofrecidas por la invención serán evidentes para un experto en la técnica tras el estudio de la descripción y los ejemplos, junto con las reivindicaciones adjuntas.

Según un primer aspecto, los presentes inventores describen que Imatinib (GLEEVEC®, GLIVEC®, STI-571, un inhibidor de la tirosina quinasa) se puede usar en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, en el que dicho Imatinib se administra a un paciente. a una dosis de 650 mg/día o más durante al menos 3 días consecutivos, preferiblemente durante al menos 4 días consecutivos, y lo más preferiblemente durante al menos 5 días consecutivos. Según una realización de dicho primer aspecto, dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis de 700 mg/día o más, preferiblemente 750 mg/día o más, más preferiblemente 800 mg/día o más.

Según otra realización más, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente antes, al mismo tiempo o después de la trombectomía (extirpación quirúrgica o descomposición de un coágulo).

Según otra realización más, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente antes, simultáneamente o después de la trombólisis (degradación farmacológica de un coágulo de sangre).

Según una realización preferida, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente antes de someterse o haber sido sometido a trombectomía y trombólisis.

Lo más preferiblemente, Imatinib se administra a un paciente lo antes posible, incluso antes de que se haya determinado si el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un accidente cerebrovascular hemorrágico. Según otra realización más, libremente combinable con lo anterior, dicha trombólisis comprende la administración de un activador del plasminógeno tisular (tPA), preferiblemente elegido entre alteplase (ACTIVASE®), reteplase (RETEVASE®, RAPILYSIN®) y tenecteplase (TNKasa). ®).

Según una realización preferida, que puede combinarse libremente con las realizaciones anteriores, dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis inicial de 1000 mg/día o superior el día 1, y a una dosis en el intervalo de 650 mg/día. a 1000 mg/día en los días siguientes.

Aunque la dosis inicial debería ser más alta que la dosis posterior, actualmente se contempla que Imatinib no debería administrarse a una dosis superior a 1600 mg/día como dosis inicial. Además, se contempla que Imatinib no debe administrarse a dosis superiores a 1200 mg/día en ninguno de los días consecutivos. Según otra realización más, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra por vía oral.

Según una realización alternativa, libremente combinable con la anterior, en la que dicho Imatinib se administra por vía intravenosa. También se contempla que al menos una parte de la dosis inicial de Imatinib se administre por vía intravenosa, mientras que las dosis consecutivas posteriores se administren por vía oral.

Según un segundo aspecto no reivindicado, los presentes inventores ponen a disposición un método para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, en el que se administra Imatinib (GLEEVEC®, GLIVEC®, STI-571, un inhibidor de tirosina quinasa) a un paciente a una dosis de 650 mg/día o más durante al menos 3 días consecutivos, preferiblemente durante al menos 4 días consecutivos, y lo más preferiblemente durante al menos 5 días consecutivos. Según una realización de dicho segundo aspecto, el imatinib se administra a un paciente a una dosis de 700 mg/día o más, preferiblemente 750 mg/día o más, más preferiblemente 800 mg/día o más.

De acuerdo con otra realización más, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra a un paciente antes, al mismo tiempo o después de la trombectomía. La trombectomía se entiende aquí como cualquier extirpación quirúrgica o ruptura de un coágulo, independientemente del método utilizado.

De acuerdo con otra realización más, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra a un paciente antes, al mismo tiempo o después de la trombólisis. La trombólisis se entiende aquí como la degradación farmacológica de un coágulo de sangre, independientemente del fármaco o tratamiento farmacológico particular utilizado. De acuerdo con una realización preferida, que puede combinarse libremente con lo anterior, Imatinib se administra a un paciente antes de someterse o haber sido sometido a trombectomía y trombólisis.

Lo más preferiblemente, Imatinib se administra a un paciente lo antes posible, incluso antes de que se haya determinado si el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un accidente cerebrovascular hemorrágico. Según otra realización más, libremente combinable con la anterior, en la que dicha trombólisis comprende la administración de un activador del plasminógeno tisular (tPA) (elegido entre alteplase (ACTIVASE®), reteplase (RETEVASE®, RAPILYSIN®) y tenecteplase (TNKasa) ®).

Según una realización preferida, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis inicial de 1000 mg/día o superior el día 1, y a una dosis en el intervalo de 650 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día en los días siguientes. Si bien la dosis inicial debe ser más alta que la dosis o dosis posteriores, actualmente se contempla que Imatinib no debe administrarse a una dosis superior a 1600 mg/día como dosis inicial. Además, se contempla que Imatinib no debe administrarse a dosis superiores a 1200 mg/día en ninguno de los días consecutivos.

Según otra realización más, que puede combinarse libremente con lo anterior, Imatinib se administra por vía oral.

Según una realización alternativa, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra por vía intravenosa. También se contempla que al menos una parte de la dosis inicial de Imatinib se administre por vía intravenosa, mientras que las dosis consecutivas posteriores se administren por vía oral.

Los pasos de cualquier método divulgado en este documento no tienen que realizarse en el orden exacto divulgado, a menos que se indique explícitamente.

Una realización particular no reivindicada incluye una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende Imatinib en una dosis en un rango de 400 a 1200, preferiblemente de 800 a 1000 mg en una solución adecuada para administración intravenosa, por ejemplo en NaCl al 0,8-1,0%. solución, como 500 ml de solución de NaCl al 0,9%. La composición farmacéutica para administración intravenosa se puede preparar en la farmacia de un hospital, en la sala de cuidados intensivos o junto a la cama (Punto de atención). Imatinib debe almacenarse lejos del calor, la humedad y la luz. Preferiblemente, el imatinib se proporciona en forma liofilizada, almacenado en viales sellados de vidrio oscuro, posiblemente mezclado con uno o más agentes estabilizantes adecuados. Cuando se prepara una composición para administración intravenosa, el Imatinib liofilizado se reconstituye mediante la adición de WFI estéril o solución salina, y se agrega a una solución para administración intravenosa en una concentración deseada.

Por tanto, una realización específica no reivindicada es el uso de una composición farmacéutica adecuada para administración intravenosa, comprendiendo dicha composición Imatinib y opcionalmente adyuvantes y excipientes, en el tratamiento del accidente cerebrovascular.

Otra realización no reivindicada es un kit de partes, que comprende Imatinib, preferiblemente en forma liofilizada, y una solución adecuada para reconstituir el Imatinib liofilizado, y una solución adecuada para administración intravenosa, y adyuvantes y excipientes opcionales. En una realización particular, Imatinib se suministra en dosis de 400 mg y 800 mg en viales separados, y la solución adecuada para la administración intravenosa es una solución de NaCl al 0,8-1,0%, preferiblemente una solución de NaCl al 0,9%, suministrada en envases, como bolsas flexibles con un volumen de 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml o 1000 ml, preferiblemente 500 ml.

Actualmente se prefiere que Imatinib se administre por vía intravenosa, pero como Imatinib está disponible en forma de tableta, se contempla que una dosis inicial de Imatinib se administre por vía intravenosa, durante al menos el Día 1 del tratamiento, mientras que Imatinib durante el resto del tratamiento. se administra por vía oral. Por lo tanto, otra realización no reivindicada es un kit de partes, que comprende una solución de 1000 mg de Imatinib en 500 ml de NaCl al 0,9% y comprimidos de n * 400 mg de Imatinib, donde n es un número entero entre 2 y 4.

Otros aspectos y realizaciones resultarán evidentes para una persona experta en la técnica tras el estudio de las figuras y la siguiente descripción detallada y ejemplos.

Breve descripción de los dibujos

La invención y realizaciones de la misma se describen ahora, a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 ilustra las características logísticas del estudio clínico. La primera flecha de la izquierda representa "En total, 60 pacientes reclutados entre febrero de 2011 y noviembre de 2014". La segunda flecha de la izquierda representa "Todos los pacientes tratados con trombólisis intravenosa iniciada dentro de las 4,5 h: Inicio del accidente cerebrovascular al inicio: Mediana 1h25m Rango: 0h35m-4h25m". La tercera flecha de la izquierda representa "25 pacientes tratados con trombectomía mecánica, que finalizaron en 7h45min: Inicio del accidente cerebrovascular hasta el final: mediana 4h38m Rango: 2h25m-7h45m". La cuarta flecha de la izquierda representa "43 asignados al azar a imatinib (17 para control): inicio del accidente cerebrovascular hasta la primera dosis: mediana 4h00m Rango: h5m-11 h54min".

La figura 2 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas (ng/ml) de Imatinib en función del tiempo (día 0 a día 6) para tres dosis diferentes, 400, 600 y 800 mg. D0 = 3 h después de la primera dosis; D1-D5 = antes de la dosis matutina del día 1-5; D6 = en la mañana del día 6. Por cada 600 mg y 800 mg de D0-D2, N = 14; por cada 400 mg y por cada 600 mg y 800 mg de D3-D6, N=1.

La figura 3 muestra los resultados como la puntuación media según la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos de Salud (NIHSS, por sus siglas en inglés)

La figura 4 muestra los resultados según una escala de Rankin modificada. Una puntuación de 0 a 2 indica independencia funcional.

Descripción detallada de la invención

Debe observarse que, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" también incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Además, el término "aproximadamente" se usa para indicar una desviación de /- 2% de un valor dado, preferiblemente /- 5%, y más preferiblemente /- 10% del valor dado, cuando sea aplicable.

Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI por sus siglas en inglés) son moléculas pequeñas bioactivas, generalmente aromáticas, que se están investigando actualmente para su uso en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, metabólicas, proliferativas y neurodegenerativas. Los inhibidores de tirosina quinasa pueden unirse al sitio activo de un receptor de TK evitando así la fosforilación y al hacerlo inhiben, regulan o modulan la señalización, a menudo con actividad citostática. Algunos inhibidores de quinasas potentes exhibirán selectividad por ciertos receptores de TK, mientras que otros son menos selectivos. Por ejemplo, algunos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de las quinasas receptoras del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR por sus siglas en inglés), pero inhibidores débiles de las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR por sus siglas en inglés) y las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés).

En la actualidad, la Administración de Alimentos y Medicamentos ha aprobado ocho medicamentos TKI, incluidos Imatinib y Gefitinib, para su uso en humanos. Un TKI, Toceranib (Palladia), fue aprobado recientemente para el tratamiento del cáncer en perros. Erlotinib (Tarceva), que al igual que Gefitinib, inhibe EGFR. Lapatinib (Tykerb) es un inhibidor dual de EGFR y una subclase llamada EGFR humano tipo 2. El EGFR no es el único factor de crecimiento objetivo. Sunitinib (Sutent) tiene múltiples objetivos e inhibe el PDGFr y el VEGF.

Otros inhibidores de tirosina quinasa son más especializados. Sorafenib (Nexavar) se dirige a una vía compleja que conduciría a una cascada de señalización de quinasas. El nilotinib (Tasigna), otro inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña, también inhibe la proteína de fusión bcr-abl y generalmente se prescribe cuando un paciente ha mostrado resistencia al imatinib. El nilotinib también se dirige a los receptores de PDGF. Hay indicios de que Nilotinib es más potente que Imatinib, por ejemplo, de 10 a 30 veces más potente que Imatinib en la inhibición de la actividad tirosina quinasa Bcr-Abl. Actualmente, el nilotinib está disponible comercialmente en cápsulas de gelatina dura de 150 mg y 200 mg. Se contempla que los hallazgos realizados en el estudio clínico con Imatinib, y los nuevos y sorprendentes usos de Imatinib definidos posteriormente, así como los nuevos métodos para el tratamiento del accidente cerebrovascular, también sean transferibles a Nilotinib con un ajuste de dosis apropiado.

Actualmente se están desarrollando más inhibidores de la tirosina quinasa, aunque el proceso es lento y terminan abandonándose más fármacos durante las fases clínicas de los que se aprueban. Actualmente, tres inhibidores de la tirosina quinasa se muestran prometedores en ensayos clínicos. Bosutinib se dirige a las quinasas abl y src. Neratinib, como Lapatinib, inhibe EGFR y EGFR humano tipo 2. Vatalanib inhibe tanto VEGFR como PDGFR.

Según un primer aspecto, los presentes inventores describen que Imatinib (GLEEVEC®, GLIVEC®, STI-571, un inhibidor de la tirosina quinasa) se puede usar en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, en el que dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis de 650 mg/día o superior durante al menos 3 días consecutivos, preferiblemente durante al menos 4 días consecutivos, y lo más preferiblemente durante al menos 5 días consecutivos. El médico tratante puede ajustar la dosis exacta y adaptarla a la gravedad de la afección, la edad y el sexo del paciente, el peso corporal y otras particularidades del paciente.

De acuerdo con una realización de dicho primer aspecto, dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis de 700 mg/día o más, preferiblemente 750 mg/día o más, más preferiblemente 800 mg/día o más.

De acuerdo con otra realización más, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente antes, simultáneamente o después de la trombectomía. El término "trombectomía" se usa aquí para definir cualquier extracción o ruptura quirúrgica y/o mecánica de un coágulo. En los Estados Unidos, la FDA ha aprobado tres clases de dispositivos de trombectomía mecánica; recuperadores de bobinas, dispositivos de aspiración y recuperadores de stent. Otros dispositivos y métodos, actualmente en desarrollo, también se incluyen en la definición de trombectomía utilizada en este documento.

Según otra realización más, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente antes, al mismo tiempo o después de la trombólisis. El término "trombólisis" se utiliza aquí para definir cualquier degradación farmacológica de un coágulo de sangre. El fármaco más utilizado actualmente para la terapia trombolítica es el activador del plasminógeno tisular (tPA), pero existen fármacos alternativos que consiguen el mismo efecto. La trombólisis puede implicar la inyección de un fármaco trombolítico a través de una vía intravenosa (IV) o mediante un catéter largo que administra el fármaco directamente en el sitio del bloqueo. La posibilidad de sobrevivir y recuperarse de un accidente cerebrovascular isquémico agudo mejora significativamente si al paciente se le administra un fármaco trombolítico dentro de las 12 horas posteriores al accidente cerebrovascular. Idealmente, el tratamiento trombolítico debe administrarse dentro de los primeros 30 minutos después de la llegada al hospital. Lo más preferiblemente, Imatinib se administra a un paciente lo antes posible, incluso antes de que se haya determinado si el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un accidente cerebrovascular hemorrágico.

Tanto la trombectomía como la trombólisis son tratamientos de emergencia y deben administrarse lo antes posible. Por razones prácticas, el tratamiento trombolítico normalmente se inicia antes de que se pueda realizar la trombectomía, pero como se indica bajo el título Divulgación de la invención, los pasos de cualquier método divulgado en este documento no tienen que realizarse en el orden exacto divulgado, a menos que se indique explícitamente.

De acuerdo con una realización preferida, libremente combinable con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente antes de someterse o haber sido sometido a trombectomía y trombólisis. Más preferiblemente, Imatinib se administra a un paciente lo antes posible, incluso antes de que se haya determinado si el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un accidente cerebrovascular hemorrágico. Una ventaja de esto es que la administración de Imatinib como tal mejora el resultado para el paciente y, además, permite iniciar la terapia de trombólisis más tarde, también fuera de la ventana recomendada, en los casos en los que ha habido retrasos, por ejemplo, en que el paciente alcance la hospital, o retrasos en hacer un diagnóstico correcto, o un retraso en determinar que el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico y no un accidente cerebrovascular hemorrágico, por ejemplo debido a retrasos en la obtención de acceso a equipos de TC o RM.

Según otra realización más, libremente combinable con lo anterior, dicha trombólisis comprende la administración de un activador del plasminógeno tisular (tPA), preferiblemente elegido entre alteplase (ACTIVASE®), reteplase (RETEVASE®, RAPILYSIN®) y tenecteplase ( TNKase®). Si bien la presente divulgación se centra en los fármacos de tPA mencionados anteriormente, otros fármacos actualmente en desarrollo y pendientes de aprobación también pueden ser útiles en un tratamiento de combinación.

De acuerdo con una realización preferida, que se puede combinar libremente con las realizaciones anteriores, dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis inicial de 1000 mg/día o superior el día 1, y a una dosis en el intervalo de 650 mg/día a 1000 mg/día en los días siguientes. Si bien la dosis inicial debe ser más alta que la dosis posterior, actualmente se contempla que Imatinib no debe administrarse a una dosis superior a 1600 mg/día como dosis inicial. Además, se contempla que Imatinib no debe administrarse a dosis superiores a 1200 mg/día en ninguno de los días consecutivos. De nuevo, el médico tratante puede ajustar la dosis exacta y adaptarla a la gravedad de la afección, la edad y el sexo del paciente, el peso corporal y otras particularidades del paciente.

De acuerdo con una realización específica, Imatinib se formula y se administra al paciente de la siguiente manera: se disuelven 800 mg de Imatinib en una solución de NaCl, tal como 500 ml de NaCl al 0,9%, u otra solución intravenosa adecuada, y se administra al paciente durante aproximadamente 12 horas. Después de esta dosis inicial, 400 mg de Imatinib en 500 ml de una solución intravenosa adecuada se administra durante el período consecutivo de 12 horas. Esto equivale a una dosis inicial de 1200 mg/día el día 1 y 800 mg/día cada día consecutivo.

De acuerdo con otra realización más, que se puede combinar libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra por vía oral. Las formas de administración oral incluyen tabletas, cápsulas, comprimidos, suspensiones y soluciones. Un experto en el campo de la química galénica puede preparar una forma de administración oral adecuada sin una carga excesiva.

Según una realización alternativa, que puede combinarse libremente con lo anterior, dicho Imatinib se administra por vía intravenosa. Las formas de administración intravenosa incluyen soluciones intravenosas convencionales, como solución salina (cloruro de sodio al 0,9% en agua estéril), solución salina hipotónica (cloruro de sodio al 0,45% o 0,33% en agua estéril), solución salina hipertónica (cloruro de sodio al 3-5% en agua estéril), dextrosa en agua, dextrosa en soluciones salinas y electrolíticas, por ejemplo, la solución de Ringer. El imatinib se administra preferiblemente añadiendo la dosis deseada a una solución salina normal, por ejemplo, 650 mg de imatinib a 500 ml de solución salina. El imatinib se puede administrar, por ejemplo, en concentraciones tales como 400 mg/500 ml, 500 mg/500 ml, 600 mg/500 ml, 700 mg/500 ml y 800 mg/500 ml de solución intravenosa.

Sin embargo, el médico tratante puede prescribir la adición de Imatinib a otra solución intravenosa, dependiendo del estado del paciente. Además, una persona experta en el campo de la química galénica puede preparar una forma de administración intravenosa adecuada sin una carga excesiva.

También se contempla que al menos una parte de la dosis inicial de Imatinib se administre por vía intravenosa, mientras que las dosis consecutivas posteriores se administren por vía oral.

Según un segundo aspecto, no reivindicado, los presentes inventores ponen a disposición un método para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, en el que se administra Imatinib (GLEEVEC®, GLIVEC®, STI-571, un inhibidor de tirosina quinasa) a un paciente a una dosis de 650 mg/día o más durante al menos 3 días consecutivos, preferiblemente durante al menos 4 días consecutivos, y lo más preferiblemente durante al menos 5 días consecutivos.

De acuerdo con una realización de dicho segundo aspecto, el imatinib se administra a un paciente a una dosis de 700 mg/día o más, preferiblemente 750 mg/día o más, más preferiblemente 800 mg/día o más.

De acuerdo con otra realización más, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra a un paciente antes, simultáneamente con o después de la trombectomía. La trombectomía se entiende aquí como cualquier extirpación quirúrgica o ruptura de un coágulo, independientemente del método utilizado.

De acuerdo con otra realización más, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra a un paciente antes, simultáneamente o después de la trombólisis. La trombólisis se entiende aquí como la degradación farmacológica de un coágulo de sangre, independientemente del fármaco o tratamiento farmacológico particular utilizado.

De acuerdo con una realización preferida, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra a un paciente que se somete o se ha sometido a trombectomía y trombólisis.

Lo más preferiblemente, imatinib se administra a un paciente lo antes posible, incluso antes de que se haya determinado si el paciente ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un accidente cerebrovascular hemorrágico.

Según otra realización más, libremente combinable con la anterior, en la que dicha trombólisis comprende la administración de un activador del plasminógeno tisular (tPA) (elegido entre alteplase (ACTIVASE®), reteplase (RETEVASE®, RAPILYSIN®) y tenecteplase (TNKase®).

Según una realización preferida, libremente combinable con lo anterior, dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis inicial de 1000 mg/día o superior el día 1, y a una dosis en el intervalo de 650 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día en los días posteriores. Si bien la dosis inicial debe ser más alta que la dosis posterior, actualmente se contempla que Imatinib no debe administrarse a una dosis superior a 1600 mg/día como dosis inicial. Además, se contempla que Imatinib no debe administrarse en dosis superiores a 1200 mg/día en ninguno de los días consecutivos. Una vez más, el médico tratante puede ajustar la dosis exacta y adaptarla a la gravedad de la afección, la edad y sexo del paciente, cuerpo que derecho y otros datos del paciente.

De acuerdo con otra realización más, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra por vía oral. Las formas de administración oral incluyen tabletas, cápsulas, comprimidos, suspensiones y soluciones. Un experto en el campo de la química galénica puede preparar una forma de administración oral adecuada sin una carga excesiva.

De acuerdo con una realización alternativa y actualmente preferida, que se puede combinar libremente con lo anterior, Imatinib se administra por vía intravenosa. Las formas de administración intravenosa incluyen soluciones intravenosas convencionales como se ejemplifica anteriormente. Una persona experta en el campo de la química galénica puede preparar una forma de administración intravenosa sin carga indebida.

Una realización particular no reivindicada incluye una composición farmacéutica para administración intravenosa que comprende Imatinib a una dosis de 1000 mg en 500 ml de solución de NaCl al 0,9%. Se contempla que, para uso en sala de emergencias, soluciones intravenosas que contienen imatinib en una solución intravenosa, y en una dosis predefinida, debe estar disponible para su uso inmediato. Como alternativa, una solución que contiene Imatinib se puede preparar agregando una solución concentrada de Imatinib a una solución intravenosa, como solución salina, dextrosa o de Ringer.

Por tanto, una realización no reivindicada es un kit de partes, que comprende Imatinib, preferiblemente en forma liofilizada, y una solución adecuada para reconstituir el Imatinib liofilizado, y una solución adecuada para administración intravenosa, y adyuvantes y excipientes opcionales. En una realización particular, Imatinib se suministra en dosis de 400 mg y 800 mg en viales separados, y la solución adecuada para administración intravenosa es una solución de NaCl al 0,9%, suministrada en envases, como bolsas flexibles con un volumen de 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml o 1000 ml, preferiblemente 500 ml.

Actualmente se prefiere que Imatinib se administre por vía intravenosa, pero como Imatinib está disponible en forma de tableta, se contempla que una dosis inicial de Imatinib se administre por vía intravenosa, durante al menos el Día 1 del tratamiento, mientras que Imatinib durante el resto el tratamiento se administra por vía oral. Por tanto, otra realización no reivindicada más es un kit de partes, que comprende una solución de 1000 mg de Imatinib en 500 ml de NaCl al 0,9% y comprimidos de n * 400 mg de Imatinib, donde n es un número entero entre 2 y 4.

Se contempla que, para uso en la sala de emergencias, se pongan a disposición diferentes kits que contengan Imatinib tanto en forma de solución intravenosa, en diferentes concentraciones, y opcionalmente también en forma de administración oral, a las dosis prescritas, e instrucciones de uso, para permitir una administración rápida y segura a un paciente que lo necesite.

Ejemplos

Los presentes inventores llevaron a cabo un ensayo clínico regional multicéntrico de fase II, con aumento de dosis, de seguridad y tolerabilidad con asignación aleatoria de grupos de tratamiento, tratamiento de etiqueta abierta y evaluación ciega del punto final en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo tratados con trombólisis intravenosa.

En este estudio, el tratamiento con una dosis oral de Imatinib, administrada por vía oral lo antes posible el día de llegada y durante los cinco días siguientes, se comparó con el tratamiento estándar. En una primera fase del estudio (n=20) se utilizó una dosis diaria de 400 mg de Imatinib, seguida en la siguiente fase (n = 20) de 600 mg y finalmente de 800 mg (n=20). Cada aumento de dosis fue precedido por una evaluación de seguridad y una autorización por parte de un comité de seguridad independiente.

La aleatorización fue de 3:1, por lo que se crearon cuatro grupos de igual tamaño (n = 15), incluido el control con un total de 60 pacientes. Todos los pacientes recibieron trombólisis intravenosa de acuerdo con las indicaciones aceptadas y trombectomía mecánica en pacientes con oclusión de grandes arterias que cumplían los criterios locales de intervención.

1. Material y métodos

1.1 Pacientes y centros participantes

El estudio se llevó a cabo en cinco centros del condado de Estocolmo. A los pacientes para los que se consideró la trombectomía mecánica se les inició una trombólisis intravenosa en su hospital local y luego fueron trasladados a1Hospital Universitario Karolinska en Solna (KS). Los pacientes tenían entre 18 y 85 años, con un accidente cerebrovascular isquémico agudo que causaba un déficit neurológico de 7 a 25 puntos en la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS). Todos los pacientes fueron tratados con trombólisis intravenosa, 0,9 mg/kg, dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular de acuerdo con los criterios generalmente aceptados. Tras el consentimiento informado, todos los pacientes debían ser aleatorizados para recibir tratamiento activo o control dentro de la hora posterior a la finalización del tratamiento de reperfusión, ya sea con trombólisis intravenosa sola o seguida de trombectomía mecánica. Si se asignó al tratamiento activo, tuvo que iniciarse tan pronto como fuera prácticamente posible después de la aleatorización.

1.2 Tratamiento

La primera ocasión de tratamiento se produjo tan pronto como fue prácticamente posible después de la aleatorización (día 0). El tratamiento se administró por vía oral en comprimidos de 400 mg, 600 mg u 800 mg, según la fase del estudio. Si fue necesario, las tabletas se trituraron y se administraron a través de una sonda nasogástrica. Desde el día 1 al día 5, se administró un comprimido cada mañana, excepto para el nivel de dosis más alto (800 mg) cuando se administraron comprimidos de 400 mg dos veces al día (mañana y noche).

Se examinaron las concentraciones plasmáticas de Imatinib para un paciente en la fase uno y todos los pacientes en la fase dos y tres en los siguientes tres puntos de tiempo: 1) Tres horas después de la administración del primer comprimido 2) Antes de la dosis matutina del día 13) Antes de la dosis matutina del día 2. Para dos pacientes, uno con 600 mg/día y otro con 800 mg por día, también se examinaron las concentraciones plasmáticas antes de la dosis matutina en el día 3 5.

1.3 Medidas de resultado

1.3.1 Resultado primario

El resultado principal de este estudio fue cualquier evento adverso grave o no grave. Un evento adverso grave se define como cualquier evento médico adverso que resulta en la muerte, es potencialmente mortal, requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa o es una anomalía congénita/defecto congénito. Un acontecimiento adverso no grave se define como cualquier otro signo no intencionado desfavorable (incluido, por ejemplo, un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociados temporalmente con el uso de un medicamento, ya sea que se considere o no relacionado con el medicamento. Estas medidas incluyeron la mortalidad y cualquier desviación adversa de los valores de laboratorio, como parte de la evaluación de seguridad.

1.3.2 Resultado secundario

La aparición y la gravedad de la transformación hemorrágica, la hemorragia intracerebral y el edema cerebral en la tomografía computarizada (TC) posterior al tratamiento o la formación de imágenes por resonancia magnética (RM) se encontraban entre los resultados secundarios. Otros fueron el resultado neurológico a las 2 horas, 24 horas y 7 días después del inicio de la trombólisis intravenosa, el resultado funcional a los 3 meses y el volumen del infarto a los 7 días. La evaluación del volumen de infarto se abordará en una publicación siguiente.

1.4 Evaluación clínica y radiológica

Las evaluaciones clínicas, incluida la determinación de la puntuación NIHSS, se realizaron antes de la trombólisis intravenosa y el inicio del tratamiento del estudio (línea de base), 2 horas (día 0), día 1 y luego diariamente hasta el día 7. Se incluyó una puntuación NIHSS final en la examen de seguimiento de 3 meses. La evaluación de cualquier evento adverso se realizó diariamente desde el día 0 al día 7 y finalmente a los 3 meses. La tomografía computarizada se realizó al inicio, 24 horas (intervalo aceptado 22-36 horas) y, opcionalmente, a los 7 días, resonancia magnética a las 24 h (intervalo aceptado como para la TC) y a los 7 días. Las definiciones de transformaciones hemorrágicas, hemorragias parenquimatosas y edema se describen en una publicación anterior R1 y también se enumeran en la Tabla 1. A los tres meses se evaluó el estado funcional utilizando la puntuación de la Escala de Rankin modificada (mRS por sus siglas en inglés). Los exámenes de seguimiento de tres meses se realizaron a ciegas en un hospital diferente al responsable del tratamiento agudo.

Tabla 1: Definiciones de transformaciones hemorrágicas, hemorragias parenquimatosas y edema cerebral

Definiciones de transformaciones hemorrágicas

HI1: Infarto hemorrágico tipo 1, pequeñas petequias a lo largo de los márgenes del infarto

HI2: Infarto hemorrágico tipo 2, petequias más confluentes dentro del área del infarto pero sin efecto de ocupación de espacio

PH1: Hemorragia parenquimatosa tipo 1, coágulos de sangre que no superan el 30% del área del infarto con algún efecto leve de ocupación de espacio

PH2: Hemorragia parenquimatosa tipo 2, coágulos de sangre que superan el 30% del área del infarto con un efecto de ocupación de espacio significativo

PHr1: Hemorragia parenquimatosa remota tipo 1, coágulos de sangre de tamaño pequeño o mediano ubicados lejos del infarto real; podría estar presente un leve efecto de ocupación de espacio

PHr2: Hemorragia parenquimatosa remota tipo 2, grandes coágulos de sangre densos y confluentes en un área alejada del infarto real; Puede haber un efecto de ocupación de espacio significativo.

Definiciones de edema

CED 1 edema cerebral, tipo 1, inflamación cerebral focal hasta un tercio del hemisferio

CED 2 edema cerebral, tipo 2, inflamación cerebral focal mayor a un tercio del hemisferio

CED 3 edema cerebral, tipo 3, inflamación del cerebro con desplazamiento de la línea media

1.5 Análisis estadístico

Para analizar si Imatinib tuvo algún efecto sobre NIHSS, la dosis de Imatinib se trató tanto como categórica como continua. Al observar puntos de tiempo separados, se utilizó regresión lineal con errores estándar robustos, mientras se ajustaba por trombectomía. Al observar el efecto medio durante todo el transcurso del tiempo, utilizamos un modelo lineal mixto con intercepción aleatoria y ajuste para la trombectomía, utilizando errores estándar robustos y permitiendo que los residuos tengan una correlación autorregresiva 1 (AR1) dentro de los individuos. La elección de utilizar la correlación AR1 se realizó comparando el criterio de información de Akaike con un modelo sin correlación AR1. Debido a que faltaban algunos valores de NIHSS, se utilizó la imputación R2 múltiple. La asociación entre los grupos de tratamiento y la independencia funcional se analizó mediante razones de probabilidad. Se utilizó el software estadístico Stata V.13.

2. RESULTADOS

2.1 Características de los pacientes

En total, se reclutaron 60 pacientes entre febrero de 2011 y noviembre de 2014, 20 pacientes por cada nivel de dosis. Dentro del primer nivel de dosis, 15 pacientes fueron aleatorizados a 400 mg diarios (dosis baja) y 5 al control. El segundo nivel de dosis incluyó a 14 pacientes asignados al tratamiento con 600 mg diarios (dosis media) y 6 al control. En el nivel de dosis final, 14 pacientes fueron aleatorizados a 800 mg diarios (dosis alta) y 6 al control. Las características iniciales se proporcionan en la Tabla 2 y las características logísticas en la Figura 1.

Tabla 2. Datos demográficos y basales según ITT

Todos los pacientes se incluyeron en el análisis de seguridad de acuerdo con la intención de tratar. Otros análisis se realizaron de acuerdo con su tratamiento real. Por lo tanto, tres pacientes en el primer nivel de dosis fueron eliminados del análisis por protocolo ya que recibieron algunas dosis, pero incompletas. Un paciente destinado a 400 mg por día no recibió ningún tratamiento y se analizó como control. Un paciente destinado a 600 mg recibió en cambio 400 mg por día y se incluyó en el grupo de dosis correspondiente. En consecuencia, para el análisis por protocolo, el grupo de control incluyó 18 pacientes, el grupo de dosis baja 12 pacientes, el grupo de dosis media 13 pacientes y el grupo de dosis alta 14 pacientes.

2.2 Concentraciones plasmáticas de Imatinib

La concentración plasmática media de Imatinib durante el período comprendido entre el día 0 y el día 6 fue de 530 ng/ml (95% CI 74-987) para 400 mg diarios, 1094 ng/ml (797-1391) para 600 mg diarios y 2054 ng/ml (1642-2465) por 800 mg al día (Fig. F2). En las tres horas siguientes a la primera dosis, las concentraciones plasmáticas fueron 996 ng/ml para 400 mg, 1572 ng/ml para 600 mg y 1727 ng/ml para 800 mg.

2.3 Análisis de seguridad: mortalidad

Tres pacientes murieron durante el período de estudio. Un paciente, que fue asignado al grupo de dosis baja, pero que no recibió tratamiento activo, murió debido a una hemorragia intracerebral. Un paciente de control murió a causa de una infección. Un tercer paciente, que recibió dos dosis de Imatinib de dosis media, falleció debido a un accidente cerebrovascular isquémico recurrente.

2.4 Análisis de seguridad: eventos adversos

Se informaron cuatro eventos adversos graves, que dieron como resultado la muerte de los tres pacientes informados anteriormente y el deterioro clínico de uno. Un paciente del grupo de control se deterioró debido a fiebre e infección. El paciente también tenía un hematoma femoral creciente en el sitio de la punción de la arteria femoral. No hubo eventos adversos graves en el grupo de dosis alta.

En total, se informaron 118 eventos adversos no graves en 41 pacientes (Tabla 3), 25 de los eventos ocurrieron en el grupo de control, 19 en el grupo de dosis baja, 44 con dosis media y 30 con dosis alta. El número de eventos notificados por paciente varió entre 1 y 7.

Tabla 3. Eventos adversos

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Como se puede ver en la tabla, los eventos adversos más comunes fueron fiebre e infección (21), hemorragia cerebral (15), náuseas y vómitos (12), arritmias incluyendo taquicardia y bradicardia (10) y picazón y reacciones cutáneas (10). Las reacciones cutáneas/picazón y las náuseas/vómitos fueron un poco más frecuentes con las dosis más altas. La mayoría de las hemorragias cerebrales se encontraron en el grupo de dosis media.

La mayoría de los eventos adversos no graves fueron leves (74), 42 de estos se consideraron no relacionados o poco relacionados, 25 posible o probablemente relacionados y 7 no se clasificaron. De todos los eventos leves, 73 se recuperaron y 1 no se clasificó. Para 29 pacientes, los eventos adversos se notificaron moderadamente graves, con 16 relacionados no relacionados o poco probables y 13 posiblemente o probablemente relacionados. La mayoría de estos se recuperaron (21), 4 se recuperaron con secuelas y para un paciente en el grupo de control, los síntomas continuaron. Tres pacientes no fueron clasificados. Se produjeron acontecimientos adversos graves no graves en 3 pacientes, 2 en el grupo de control y uno, que se consideró poco probable relacionado, en el grupo de dosis media. Este último se recuperó, aunque un paciente control se recuperó con secuelas y otro experimentó síntomas continuos. En 14 pacientes, no se clasificó la gravedad; de estos, 9 no estaban relacionados o eran poco probables y 1 posiblemente estaba relacionado. Cuatro pacientes recuperados, cuatro de control y otros seis no fueron clasificados con respecto al resultado del evento.

2.5 Transformaciones hemorrágicas

Hubo un total de 22 transformaciones hemorrágicas (3 HI1, 16 HI2) en el estudio, 6 en cada uno de los grupos de control y de dosis baja, 7 con dosis media y 3 con dosis alta. Se informaron tres hemorragias parenquimatosas. Un tipo de PH1 ocurrió en el grupo de control, uno con dosis alta y uno con dosis media.

Además, se informaron cinco hemorragias parenquimatosas remotas de grado más leve (PHr1), una en cada uno de los grupos bajo y medio y 3 en el grupo de dosis alta.

Para los pacientes que iniciaron el tratamiento con Imatinib dentro de las 5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular, no se informaron hemorragias de 5 tratados en el grupo de dosis alta, mientras que esto ocurrió en 5 de 10 tratados con dosis media y en 4 de 8 tratados en el grupo de dosis alta. grupo de dosis baja.

Para los pacientes que tuvieron su tratamiento de reperfusión (trombólisis intravenosa solamente o en combinación con trombectomía) completado dentro de las 4,5 horas, no se informaron hemorragias en el grupo de dosis alta de 7 tratados, mientras que dentro del mismo marco de tiempo se produjeron 6 hemorragias de 11 tratados. encontrados en dosis media, 5 de 9 se encontraron con dosis baja y 6 de 16 en el grupo de control.

2.6 Edema cerebral

Hubo en total 33 edemas cerebrales (28 CED 1; 3 CED-2 y 2 CED-3) en el estudio, 9 en el grupo de control, 6 en dosis baja, 8 en dosis media y 10 en dosis alta. La forma más leve, CED 1, se observó en 7 pacientes en el control, 4 en dosis baja, 7 en dosis media y en todos los 10 en dosis alta. Se encontraron dos edemas moderadamente severos (CED-2) en el grupo de dosis baja y 1 con dosis media. Dos edemas severos (CED-3) estaban en el control.

Para los pacientes que iniciaron el tratamiento con Imatinib dentro de las 5 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular, 2 de 5 pacientes en el grupo de dosis alta tuvieron CED 1 en el seguimiento, mientras que 5 de 10 pacientes con dosis media y 4 de 8 pacientes con dosis baja tenía CED 1 o 2.

Para los pacientes que tuvieron su tratamiento de reperfusión (trombólisis intravenosa solamente o en combinación con trombectomía) completado en 4,5 horas, 4 de 7 pacientes en el grupo de dosis alta tuvieron CED 1, 6 de 11 con dosis media, 4 de nueve con baja dosis y 8 de 16 en el grupo de control tenían CED 1 o 2; El grupo de control también incluyó 1 paciente con CED 3.

La invención se ha descrito principalmente anteriormente con referencia a algunas realizaciones. Sin embargo, como apreciará fácilmente un experto en la técnica, son igualmente posibles otras realizaciones distintas de las descritas anteriormente dentro del alcance de la invención, como se define en las reivindicaciones de patente adjuntas.

2.7 Resultado neurológico

El tratamiento con Imatinib mejoró significativamente el resultado neurológico. La mejora fue de 0,6 puntos en la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) por 100 mg de imatinib después del ajuste del efecto de la trombectomía. La disminución media (mejoría) de la puntuación NIHSS fue, después del ajuste por trombectomía, 2 puntos para dosis baja (-2,30; IC 95% - 6,30 - 1,70; p <0,259), 3 puntos para dosis media (-3,05; 95% IC -6,75 - 0,64; p <0,106) y 5 puntos para la dosis alta (-4,94; -8,78, -1,11; p <0,012). Para todos los puntos de tiempo individuales, excepto la línea de base y 2 horas, hubo una disminución estadísticamente significativa de la puntuación NIHSS media ajustada para pacientes tratados con dosis altas de Imatinib en comparación con el control para el día 1 en 5 puntos (-5,28; - IC del 95% -9,60, -0,96; p <0,018), durante 7 días en 6 puntos (-5,68; IC del 95% -10,38 - 0,98; p <0,019) y durante 3 meses en 5 puntos (-4,81; - iC del 95%-10,39, -0,98; p <0,019).

2.8 Resultado funcional

El resultado funcional se midió en la escala de Rankin modificada (mRS). Se observó independencia funcional (mRS 0-2) en el 61% del grupo de control, el 72% de todos los pacientes tratados con Imatinib y en el 79% de los pacientes tratados con dosis altas. Para dosis altas, esto fue un aumento absoluto del 17% de la proporción de independencia funcional (OR 2,33; IC del 95%: 0,48 - 11,44; p <0,296).

Dos pacientes del grupo de control puntuaron discapacidad grave (5 puntos en mRS) y 2 pacientes murieron (6 puntos), mientras que esto no ocurrió en ninguno de los pacientes tratados con Imatinib.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Imatinib para uso en el tratamiento del accidente cerebrovascular, caracterizado porque dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis de 650 mg/día o superior durante al menos 3 días consecutivos, preferiblemente durante al menos 4 días consecutivos, y lo más preferiblemente para al menos 5 días consecutivos.

2. Imatinib para uso según se define en la reivindicación 1, donde dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis de 700 mg/día o más, preferiblemente 750 mg/día o más, más preferiblemente 800 mg/día o más.

3. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde dicho Imatinib se administra a un paciente antes, al mismo tiempo o después de la trombectomía.

4. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho Imatinib se administra a un paciente antes, al mismo tiempo o después de la trombólisis.

5. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho Imatinib se administra a un paciente que se somete o se ha sometido a trombectomía y trombólisis.

6. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, donde dicha trombólisis comprende la administración de un activador del plasminógeno tisular (tPA) elegido entre alteplase, reteplase y tenecteplase.

7. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho Imatinib se administra a un paciente a una dosis inicial de 1000 mg/día o superior el día 1, y a una dosis en el intervalo de 650 mg/día a 1000 mg/día en los días subsecuentes.

8. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho Imatinib se administra por vía oral o intravenosa.

9. Imatinib para uso según se define en la reivindicación 8, donde al menos una parte de dicha dosis inicial se administra por vía intravenosa y las dosis consecutivas se administran por vía oral.

10. Imatinib para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde una dosis inicial de Imatinib se administra por vía intravenosa durante al menos el Día 1 del tratamiento, mientras que Imatinib durante el resto del tratamiento se administra por vía oral.