CN105030747B - 氯硝柳胺在制备防治近视药物中的应用 - Google Patents
氯硝柳胺在制备防治近视药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氯硝柳胺在制备防治近视药物中的应用，氯硝柳胺可通过抑制屈光度的近视性偏移、抑制近视性玻璃体腔深度的延长、抑制近视性眼轴长度的延长等方面来实现防治近视的作用，且对正常眼的屈光参数发育影响不大，说明氯硝柳胺可以作为一种防治近视的潜在药物，具有一定的研究前景。
Description
技术领域
本发明涉及氯硝柳胺在制备防治近视药物中的应用。
背景技术
近视是一种常见的屈光不正。正常情况下，眼的屈光系统及眼轴长度相互配合，使得来自外界物体的平行光线(一般认为来自5m以外)经过眼的屈光系统，聚焦在视网膜的黄斑中心凹上，形成清晰的物像，其要求的精确度达0.1mm。当眼轴相对较长时，平行光线成像于视网膜之前，形成近视。临床患者表现为能看清近处的物体而看不清远处的物体，往往需要借助凹透镜校正。全世界有超过5亿的近视眼患者，单纯性近视给患者的生活带来不便，而高度近视，特别是病理性近视则可能伴随各种严重的并发症，甚至致盲。近视己经成为严重的公共卫生问题，世界卫生组织(WHO)已将近视眼的防治列入全球防盲计划。迄今为止，近视发生发展的机制仍未明了，临床上无法获得有效的近视防治方法和手段。
近视的药物治疗一直在研究之中，治疗的药物种类繁多，但疗效却不十分确切和有效，真正应用于临床的药物有限。如大量研究已经证实了阿托品能防止近视的进展，但是阿托品的副作用如畏光、视近模糊、眼压升高等限制了它的临床广泛应用。实验研究也证实哌仑西平对近视的进展有抑制作用，但临床应用的观察时间较短，具体疗效不确定。针对不同近视发病机理而产生的相应治疗药物，虽然在一定程度上的确对近视的防治起到了一定的效果，但近视仍然没有从根本上得到攻克。
氯硝柳胺(niclosamide)是WHO唯一保留推荐使用的灭螺药，广泛用于杀灭钉螺预防血吸虫病，同时还是一种良好的临床驱除绦虫的药物，且对人、畜及植物的毒性较小，临床不良反应轻微。目前氯硝柳胺在治疗近视方面的应用未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种氯硝柳胺在制备防治近视药物中的应用，可通过抑制屈光度的近视性偏移、抑制近视性玻璃体腔深度的延长、抑制近视性眼轴长度的延长等方面来实现防治近视的作用，且对正常眼的屈光参数发育影响不大。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
氯硝柳胺在制备预防和/或治疗近视药物中的应用。
一实施例中：所述预防和/或治疗近视是指抑制屈光度的近视性偏移。
一实施例中：所述预防和/或治疗近视是指抑制近视性玻璃体腔深度的延长。
一实施例中：所述预防和/或治疗近视是指抑制近视性眼轴长度的延长。
一实施例中：所述氯硝柳胺为口服给药，日剂量为20～25mg/kg。
本发明中所涉及的各类实验仪器、试剂及方法，除有特别说明外，均为本领域常规技术。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
1.在研的治疗近视的药物种类繁多，但大部分疗效有限，也都无法从根本上攻克近视。氯硝柳胺作为传统意义上的灭螺药和驱除绦虫的药物，是首次发现其在眼科领域上具有一定的药效，口服4周后，可以抑制小鼠近视的发生发展，包括抑制屈光度的近视性偏移、近视性玻璃体腔深度的延长及近视性眼轴长度的延长等，效果明显，说明其具有作为预防和治疗近视药物的研究前景。
2.氯硝柳胺是被美国FDA批准用于治疗人肠道寄生绦虫感染的药物，已知的不良反应多为轻微的头晕、胸闷、腹部不适等，具有良好的临床安全性。
3.氯硝柳胺口服4周后，对正常小鼠的眼屈光参数影响不大，进一步佐证了其作为近视防治药物的前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为氯硝柳胺对FDM小鼠屈光度影响示意图，图中Ctrl、Ctrl+Ni，FDM，FDM+Ni分别对应对照组，对照+氯硝柳胺组，FDM组，FDM+氯硝柳胺组，OD为右眼(剥夺眼)，OS为左眼(对侧眼)。
图2为氯硝柳胺对FDM小鼠玻璃体腔深度(VCD)影响示意图，图中Ctrl、Ctrl+Ni，FDM，FDM+Ni分别对应对照组，对照+氯硝柳胺组，FDM组，FDM+氯硝柳胺组，OD为右眼(剥夺眼)，OS为左眼(对侧眼)。
图3为氯硝柳胺对FDM小鼠眼轴长度(AL)影响示意图，图中Ctrl、Ctrl+Ni，FDM，FDM+Ni分别对应对照组，对照+氯硝柳胺组，FDM组，FDM+氯硝柳胺组，OD为右眼(剥夺眼)，OS为左眼(对侧眼)。
图4为APCMin小鼠与WT小鼠自出生至84天时屈光度变化示意图。
图5为APCMin小鼠与WT小鼠自出生至84天时玻璃体腔深度(VCD)变化示意图。
图6为氯硝柳胺对APCMin小鼠屈光度影响示意图，图中WT、APCMin，APCMin+Ni分别对应WT组，APCMin组，APCMin+氯硝柳胺组。
图7为氯硝柳胺对APCMin小鼠玻璃体腔深度(VCD)响示意图，图中WT、APCMin，APCMin+Ni分别对应WT组，APCMin组，APCMin+氯硝柳胺组。
图8为氯硝柳胺对APCMin小鼠眼轴长度(AL)影响示意图，图中WT、APCMin，APCMin+Ni分别对应WT组，APCMin组，APCMin+氯硝柳胺组。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1：氯硝柳胺对FDM小鼠(小鼠形觉剥夺近视眼模型小鼠)屈光度的影响
实验动物：SPF级雄性C57BL/6J小鼠(3-4周龄)购买于南京大学-南京生物医药研究院。裂隙灯显微镜和红外偏心摄影验光仪(EIR)检查排除眼疾，除去小眼畸型，角膜混浊，白内障和双眼屈参差的小鼠。所有小鼠在参与实验前均在SPF级条件下饲养，每天给予12小时光照，笼周光照强度为500lux，室温控制在(25±2℃)，给予充足的食物和饮水。实验开始后转入普通级条件下饲养，自由摄食；室温控制在20-25℃，光照强度为250-300lux。
分组：小鼠随机分为：对照组，FDM组，对照+氯硝柳胺组，FDM+氯硝柳胺组。
造模及给药：参照已报道的形觉剥夺诱导的小鼠近视模型造模方式(TkatchenkoTV,Shen Y Fau-Tkatchenko AV,Tkatchenko AV.Mouse experimental myopia hasfeatures of primate myopia等)，将直径8mm，边缘1mm，透光率为0.6-0.8％的半球形塑料眼罩用胶水粘贴在FDM组和FDM+氯硝柳胺组小鼠眼球周围，小鼠眼睑可自由运动，颈部套塑料项圈防止小鼠将眼罩剥离。对照组和对照+氯硝柳胺组小鼠颈部套塑料项圈，眼睛不作任何处理。每天检查眼罩，如果发现有松动或脱落，用胶水及时粘好。在实验过程中或实验结束后出现以下情况即排除：1)有严重的结膜炎、角膜混浊和进行性白内障等眼疾；2)实验过程中眼罩经常脱落的小鼠，尤其是FDM造模一周以后；3)去除眼罩后眼睑不能完全张开而影响屈光状态测量的小鼠。造模同时，对照+氯硝柳胺组和FDM+氯硝柳胺组小鼠每天胃灌注氯硝柳胺200mg/kg，对照组和FDM组小鼠灌注溶剂水。持续造模及给药28天(即4周)。分别测量实验前后各组小鼠的眼部各项参数。
屈光度测试方法：使用专门针对小鼠的红外偏心摄影验光仪(EIR)检测屈光(ZhouX,Xie J,Shen M,Wang J,Jiang L,Qu J,Lu F.Biometric measurement of the mouseeye us ing optical coherence tomography with focal plane advancement.VisionRes.2008Apr；48(9):1137-43)。该仪器采用红外发光二极管为光源，将通过眼屈光系统后返回瞳孔区的眼底反光分情况传输到电脑，由Schaeffel等(Schaeffel F,Burkhardt E,Howland HC,Williams RW.Measurement of refractive state and deprivation myopiain two strains of mice.Optom Vis Sci 2004；81:99-110.)设计的软件自动计算其垂直子午线方向的屈光力。测量前在暗室中暗适应约1分钟，不需麻醉，当Purkinje影像(浦金野氏血管影像)位于瞳孔中央，且瞳孔直径和屈光状态处于稳定时，记录此时的屈光度，单眼连续测量3次，取平均值。
实验结果：如表1所示，实验前，各组内和各组间实验动物左右眼屈光度差异不显著(P>0.05，配对t检验，P>0.05，单因素方差分析)。
如表2及图1所示，实验4周后，对照组和对照+氯硝柳胺组内左右眼屈光度差异不显著(P>0.05，配对t检验)，说明氯硝柳胺不影响正常小鼠屈光度发育。FDM组的剥夺眼(右眼)较对侧眼(左眼)的近视性偏移-7.88±2.52diopter(D)(P<0.01,左右眼配对t检验)，在FDM+氯硝柳胺组中，剥夺眼较对侧眼的近视偏移减小为-2.60±2.85D(P<0.05,配对t检验)，两组间差异有统计学意义(FDM+氯硝柳胺组vs FDM组，P<0.01，单因素方差分析)，说明FDM+氯硝柳胺组中小鼠的形觉剥夺性近视受到部分抑制。
实施例2：氯硝柳胺对FDM小鼠玻璃体腔深度(VCD)的影响
实验动物：同实施例1。
分组：同实施例1。
造模及给药：同实施例1。
玻璃体腔深度测试方法：采用光学相干断层扫描仪OCT(波长1310nm，光源带宽60nm，分辨力精度10μm)测量眼球生物学参数(Zhou X,Xie J Fau-Shen M,Shen M Fau-Wang J,et al.Biometric measurement of the mouse eye using optical coherencetomography with focal plane advancement.)利用弱相干光干涉仪的原理检测生物组织不同深度层面对入射弱相干光的背向反射或几次散射信号，通过扫描可得到生物组织二维或三维结构图像，可进行活体眼组织结构的非接触式、非侵入性断层成像。OCT通过光源的相干特性，可测量小鼠眼球的各个屈光参数。腹腔注射0.08～0.2mL的氯胺酮和甲苯噻嗪的混合液麻醉小鼠，将其放入固定器中，测量玻璃体腔深度(VCD)。测量3次，取平均值。OCT测量数值为光学距离，计算时需根据各参数的屈光指数转换为物理距离，各参数的屈光指数分别为角膜1.4015、房水1.3336、玻璃体1.332、眼轴1.334，晶状体的屈光指数随着年龄的增长会呈现线性变化的趋势(y＝0.0005x+1.557,R2＝0.98)(Schmucker C,Schaeffel F.Aparaxial schematic eye model for the growing C57BL/6mouse.Vision Res 2004；44:1857-1867)。
实验结果：如表1所示，实验前，各组内和各组间实验动物左右眼玻璃体腔深度(VCD)差异不显著(P>0.05，配对t检验，P>0.05，单因素方差分析)。
如表2及图2所示，实验4周后，对照组和对照+氯硝柳胺组内左右眼玻璃体腔深度(VCD)之差差异不显著(P>0.05，单因素方差分析)，说明氯硝柳胺不影响正常小鼠玻璃体腔深度(VCD)发育。FDM组的剥夺眼较对侧眼的玻腔深度增加0.022±0.006mm(P<0.01,配对t检验)，而在FDM+氯硝柳胺组中剥夺眼与对侧眼玻腔深度差异无统计学意义(P＝0.785,配对t检验)，相较于对侧眼，FDM组的玻腔深度的延长大于FDM+氯硝柳胺组(P<0.001,单因素方差分析)，说明氯硝柳胺口服给药可以减缓形觉剥夺小鼠眼玻璃体腔深度的延长。
实施例3：氯硝柳胺对FDM小鼠眼轴长度(AL)的影响
实验动物：同实施例1。
分组：同实施例1。
造模及给药：同实施例1。
眼轴长度测试方法：采用如实施例2所述的光学相干断层扫描仪OCT、测试和计算方法测量眼轴长度。眼轴长度定义为从角膜的前表面到视网膜神经RGC细胞层。
实验结果：如表1所示，实验前，各组内和各组间实验动物左右眼眼轴长度(AL)差异不显著(P>0.05，配对t检验，P>0.05，单因素方差分析)。
如表2及图3所示，实验4周后，FDM组的剥夺眼较对侧眼的眼轴长度增加0.048±0.003mm(P<0.01，配对t检验)；而在FDM+氯硝柳胺组中剥夺眼与对侧眼眼轴长度差异无统计学意义(P＝0.447,配对t检验)，相较于对侧眼，FDM组的眼轴长度的延长大于FDM+氯硝柳胺组(P<0.001,单因素方差分析)，说明氯硝柳胺口服给药可以减缓形觉剥夺眼眼轴长度的延长。
实施例4：氯硝柳胺对眼角膜曲率半径(corneal radius of curvature，CRC)的影响
实验动物：同实施例1。
分组：同实施例1。
造模及给药：同实施例1。
眼角膜曲率半径测试方法：+20.0D的镜片放置在角膜曲率计上，测量不同已知曲率的钢珠，读取角膜曲率计上的读数，以此读数为X轴，以钢珠真实半径为Y轴，绘制散点图，得出一个关于X，Y的二元一次方程：Y＝0.183X。测量时不需麻醉，固定小鼠头颈部及尾巴，将小鼠身体偏斜30°左右放置，角膜曲率计对准小鼠眼球中心测量，单眼连续测量3次取其平均值得到X值，根据Y＝0.183X计算得到Y值，代表小鼠的实际角膜曲率径。
实验结果：如表1所示，实验前，各组内和各组间实验动物左右眼角膜曲率半径差异不显著(P>0.05，配对t检验，P>0.05，单因素方差分析)。
如表2所示，实验4周后，对照组和对照+氯硝柳胺组内左右眼眼角膜曲率半径之差差异不显著(P>0.05，单因素方差分析)。说明氯硝柳胺不影响正常小鼠眼角膜曲率半径发育。
表1.实验前各组小鼠的屈光度和屈光系统参数
表2.实验4周后小鼠的屈光度和屈光系统的参数
实施例5：氯硝柳胺对APCMin小鼠屈光度(Diopter)的影响
实验动物：APCMin小鼠是一种家族性腺瘤性息肉病的模型动物。如图4和图5所示，APCMin小鼠出生后屈光状态向近视方向发展，出生后70天屈光度达到-4.39±1.50，出生后84天屈光度为-4.42±1.95，与同龄WT小鼠的差异存在显著的统计学意义。APCMin小鼠出生后瞳孔大小及角膜曲率半径无明显变化，晶状体变小，玻璃体腔深度相对延长而眼轴长度相对缩短，巩膜胶原纤维粗细不均且排列紊乱，是作近视研究的模型动物之一。C57BL/6J-ApcMin(3-4周龄)购买于南京大学-南京生物医药研究院。裂隙灯显微镜和EIR检查排除眼疾，除去小眼畸型，角膜混浊，白内障和双眼屈参差的小鼠。所有小鼠在参与实验前均在SPF级条件下饲养，每天给予12小时光照，笼周光照强度为500lux，室温控制在(25±2℃)，给予充足的食物和饮水。实验开始后转入普通级条件下饲养，自由摄食；室温控制在20-25℃，光照强度为250-300lux。
分组：10周龄WT小鼠(野生型小鼠)和10周龄C57BL/6J-APCMin小鼠若干只，随机分为3组：WT组，APCMin组，APCMin+氯硝柳胺组。
给药：APCMin+氯硝柳胺组小鼠每天胃灌注氯硝柳胺200mg/kg，WT组和APCMin组小鼠灌注溶剂水。持续造模及给药28天(即4周)。分别测量实验前后各组小鼠的眼部各项参数。
屈光度测试方法：同实施例1。
实验结果：实验前，APCMin组和APCMin+氯硝柳胺组小鼠屈光度差异不显著(P>0.05，独立样本t检验)，而APCMin组和APCMin+氯硝柳胺组和WT组小鼠相比，屈光向近视方向发展。
如图6所示，实验4周后，APCMin组小鼠右眼的屈光度数为-11.12±4.95D，而APCMin+氯硝柳胺组中，右眼的屈光度数为-5.86±5.52D，两组间差异有统计学意义(P<0.01，单因素方差分析)，说明APCMin+氯硝柳胺组中小鼠的形觉剥夺性近视受到部分抑制。
实施例6：氯硝柳胺对APCMin小鼠玻璃体腔深度(Vitreous chamber depth，VCD)的影响
实验动物：同实施例5。
分组：同实施例5。
给药：同实施例5。
玻璃体腔深度测试方法：同实施例2。
实验结果：实验前，APCMin组和APCMin+氯硝柳胺组小鼠左右眼玻璃体腔深度差异不显著(P>0.05，独立样本t检验)，而APCMin组和APCMin+氯硝柳胺组和WT组小鼠相比，屈光向近视方向发展。
如图7所示，实验4周后，APCMin组小鼠右眼的玻璃体腔深度为0.062±0.01mm，而APCMin+氯硝柳胺组小鼠右眼的玻璃体腔深度为0.059±0.01mm。说明口服给药氯硝柳胺可以减缓APCMin小鼠玻璃体腔的延长。
实施例7：氯硝柳胺对APCMin小鼠眼轴长度(Axial length，AL)的的影响
实验动物：同实施例5。
分组：同实施例5。
给药：同实施例5。
眼轴长度测试方法：同实施例3。
实验结果：实验前，APCMin组和APCMin+氯硝柳胺组小鼠眼轴长度差异不显著(P>0.05，独立样本t检验)，而APCMin组和APCMin+氯硝柳胺组和WT组小鼠相比，屈光向近视方向发展。
如图8所示，实验4周后，APCMin+氯硝柳胺组小鼠右眼的眼轴长度短于APCMin组小鼠右眼的眼轴长度，说明口服给药氯硝柳胺可以减缓APCMin小鼠眼轴长度的延长。
上述实施例之中，氯硝柳胺为口服给药，小鼠的日剂量为200mg/kg，根据本领域常规的药理学体表面积换算等效剂量法，折算为人的等效剂量为日剂量20～25mg/kg。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (5)
1.氯硝柳胺在制备预防和/或治疗近视药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的氯硝柳胺在制备预防和/或治疗近视药物中的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗近视是指抑制屈光度的近视性偏移。
3.根据权利要求1所述的氯硝柳胺在制备预防和/或治疗近视药物中的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗近视是指抑制近视性玻璃体腔深度的延长。
4.根据权利要求1所述的氯硝柳胺在制备预防和/或治疗近视药物中的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗近视是指抑制近视性眼轴长度的延长。
5.根据权利要求1所述的氯硝柳胺在制备预防和/或治疗近视药物中的应用，其特征在于：所述氯硝柳胺为口服给药，日剂量为20～25mg/kg。
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