MX2014013639A - Metodos nuevos. - Google Patents

Metodos nuevos.

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Marc F Pelletier
George William Farr
Paul Robert Mcguirk
Christopher H Hall
Walter F Boron
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Aeromics Llc
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de acuaporinas selectivas, por ejemplo, de acuapori-4 o acuaporin-2, por ejemplo, ciertos compuestos de fenilbenzamida, para la profilaxis, tratamiento y control de condiciones mediadas por acuaporina, por ejemplo, enfermedades de desequilibrio de agua, por ejemplo, edema (en particular edema del cerebro y médula espinal, por ejemplo, después de trauma o accidente isquémico, así como el edema asociado con glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética, abscesos, eclampsia, enfermedad de Creurzfelft-Jakob, lupus cerebritis, así como edema consecuente con micro-gravedad y/o exposición a radiación, así como edema consecuente con procedimientos del sistema nervioso central invasivos, por ejemplo, neurocirugía, remoción de coagulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma, o estimulación cerebral profunda, así como edema retinal), asi como hiponatremia y retención excesiva de fluido, y enfermedades tales como epilepsia, isquemia retinal y otras enfermedades el ojo asociadas con anormalidades en presión intraocular y/o hidratación de tejido, isquemia al miocardio, isquemia al miocardio/daño por reperfusión, infarto al miocardio, hipoxia al miocardio, falla cardiaca congestiva, sepsis, y neuromielitis óptica, así como migrañas, así como a ensayos novedosos para identificar inhibidores de acuaporina.

Description

MÉTODOS N U EVOS Solicitudes Relacionadas El asunto materia de este caso se refiere a la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61 /644,268, presentada el 8 de mayo de 2012 , Solicitud Provisional Norteamericana No. 61 /651 ,778, presentada el 25 de mayo de 201 2 y la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61 /799,606, presentada el 15 de marzo de de 2013, cuyos contenidos individuales están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia .
Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de inhibidores de acuaporinas selectivas , por ejemplo, de acuaporina-4 o acuaporina-2 , por ejemplo, ciertos compuestos de fenilbenzamida, para la profilaxis, tratamiento y control de condiciones mediadas por acuaporina , por ejemplo, enfermedades de desequilibrio de ag ua, por ejemplo, edema (en particular edema del cerebro y med ula espinal , por ejemplo, después de trauma o accidente isquémico, así como el edema asociado con glioma , meningitis, mal agudo de montaña , ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética , abscesos, eclampsia, enfermedad de Creurzfelft-Jakob, lupus cerebritis, así como edema consecuente con micro-gravedad y/o exposición a radiación , así como edema consecuente con procedimientos del sistema nervioso central invasivos, por ejemplo, neurocirug ía, remoción de coagulo endovascular, pu nción lumbar, reparación de aneurisma, o estimulación cerebral profunda, así como edema retinal) , así como hiponatremia y retención excesiva de fluido, y enfermedades tales como epilepsia, isquemia retinal y otras enfermedades el ojo asociadas con anormalidades en presión infraocular y/o hid ratación de tejido, isquemia al miocardio, isquemia al miocardio/daño por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia al miocardio, falla cardiaca congestiva , sepsis , y neuromielitis óptica, así como mig rañas, así como a ensayos novedosos para identificar inhibidores de acuaporina. Antecedentes de la I nvención Las acuaporinas son proteínas de membrana celular que actúan como canales de agua moleculares para transmitir el flujo de ag ua dentro y fuera de las celulas. Aunque existe cierto g rado de difusión pasiva u ósmosis del agua a través de las membranas celulares, el transporte de ag ua rápido y selectivo dentro y fuera de las células implica las acuaporinas. Estos canales de agua conducen selectivamente las moléculas de agua dentro y fuera de la célula , bloqueando al mismo tiempo el paso de los iones y otros solutos, conservando de esta forma el potencial de membrana de la célula. Las acuaporinas se encuentran virtualmente en todas las formas de vida, pasando por bacterias, plantas y hasta an imales. En humanos, se encuentran en las celulas de todo el cuerpo.
El edema cerebral (CE) es u n contribuyente importante del daño por ataque, y puede dar como resultado presión intracerebral incrementada (ICP), disminución correspondiente en la perfusión cerebral y daño al cerebro potencialmente permanente o fatal. El edema también contribuye al daño en el CNS, por ejemplo, en lesión cerebral y de columna vertebral traumática, glioma , meningitis, mal ag udo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética, abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt y lupus cerebritis . Los pacientes q ue sobreviven el período de I CP máximo, normalmente los tres d ías después del ataque o lesión traumática del cerebro, es probable que sobrevivan. Desafortunadamente, están disponibles únicamente alg unas opciones de tratamiento para CE , y éstas tienen eficiencia limitada.
La hiponatremia, caracterizada por niveles de sodio en suero de £1 35 mM , es la forma más común de desequilibrio de electrolitos con reportes en hospitales nacionales con u na incidencia del 15 al 20% . La retención de fluidos asociada es sintomática de falla card íaca (H F), cirrosis hepática, trastorno nefrótico y síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuada (SIADH) . Se utilizan diversos diuréticos para tratar la congestión asociada con H F . Al inhibir el cotransportador Na/K/CI en el asa ascendente g ruesa de Henle, los d iureticos de asa originan natriuresis disminuyendo la reabsorción de Na + y CT de la orina. U na terapia alternativa para la hiponatremia es el uso de antagonistas de receptor de vasopresina, que inhiben la reabsorción de agua inhibiendo el tráfico de AQ P2 inducido por vasopresina. Desafortu nadamente, tanto los diuréticos de asa como los antagonistas de receptor de vasopresina actúan indirectamente hacia un resultado fisiológico deseado. U n fármaco ideal podría bloquear directamente la reabsorción de ag ua, minimizando de esta forma los efectos secundarios potenciales originados por los efectores de corriente ascendente, aunque dichos fármacos no son actualmente conocidos.
La epilepsia es un trastorno en el cerebro caracterizado por ataques recurrentes. Los ataques ocurren debido a una actividad cerebral perturbada que da como resultado cierto g rado de d isfunción cerebral temporal. Los ataques pueden originar ag itación no controlable y pérdida de la conciencia, aunq ue más comú nmente, una persona que experimenta un ataq ue, detiene el movimiento o se vuelve inconsciente de lo que está sucediendo. Los anticonvulsivos pueden ser utilizados para tratar epilepsia, sin embargo los anticonvulsivos no son efectivos para todas las personas con epilepsia .
La isquemia es una condición caracterizada por una interrupción o suministro inadecuado de sangre a los tejidos. La isquemia retinal ocu rre debido a u n suministro deficiente de sang re a la retina. La oclusión vascu lar, glaucoma y retinopatía diabetica están asociadas con isquemia retinal y pueden producir edema retinal y muerte celular de ganglio que conduce a daño visual y ceguera. AQP4 se expresa en las células de M üller que se encuentran en la retina. Debido al tratamiento relativamente no efectivo, la isquemia retinal permanece como una causa común de daño visual y ceguera.
La isquemia del miocardio es una condición originada por un bloqueo o constricción de una o más de las arterias coronarias, tal como puede ocurrir con la oclusión o ruptura de placa aterosclerótica. El infarto del miocardio , un ataque card íaco, ocurre cuando la isquemia del miocardio excede un umbral crítico y supera los mecanismos de reparación celular del miocardio diseñados para mantener la fu nción de operación y homeostasis normales . El infarto del miocardio permanece como la causa principal de morbid idad y mortalidad a nivel mundial. Los compuestos efectivos para tratar isquemia del miocardio, isquemia del miocard io/lesión por reperfusión , infarto del miocardio, y falla cardíaca congestiva pueden ser farmacéuticos útiles.
Los compuestos de fenilbenzamida son conocidos como farmacéuticos. Las fenilbenzamidas incluyen compuestos tales como niclosamida (5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2- hidroxibenzamida), u n agente antihemíntico utilizado para tratar lombrices, pero no se sabe q ue tengan algún efecto en las acuaporinas. La Publicación de Patente Norteamericana No. US 2010/0274051 A1 (cuyos contenidos están incorporados a la presente invención como referencia) describe ciertas fenilbenzamidas como útiles para inhibir NF-kB a traves de la inhibición selectiva de I KK-b, en tanto que la Patente Norteamericana No. US 7,626,042 (también incorporada a la presente invención como referencia) describe derivados de O-acilo de dichos compuestos, en tanto que la Patente Norteamericana No. US 7,700,655 (también incorporada a la presente invención como referencia) describe ciertas fenilbenzamidas como útiles para tratar enfermedades alérgicas. Sin embargo, estas aplicaciones de patente, no describen nada con respecto al edema cerebral o desequilibrio de agua (acuaresis) o acuaporinas.
En un documento del año 2004, u n grupo investigó la eficacia de A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-5-cloro-2-hidroxi-benzamida en el bloqueo de fosforilación I KB en un modelo de rata de isquemia de miocardio/lesión por reperfusión . Onai, Y. et al, “I nhibition of I KB Phosphorilation in Cardiomyocytes Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion I nju ry” (I nhibición de Fosforilación de I KB en Cardiomiocitos Atenúa la Isquemia al Miocardio/Lesión por reperfusión) Cardiovascular Research , 2004, 63, 51 -59. El grupo reportó cierta actividad . Sin embargo, subsecuentemente, el efecto de la actividad no pudo ser confirmado y por consiguiente no se continuó con N-( 3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-5-cloro-2-hidroxi-benzamida para esta indicación en hu manos.
Antes de la presente invención , no se han conocido inhibidores de acuaporinas validados, específicos, por ejemplo AQP4 o AQP2. En alg ún punto ciertos fármacos antiepilepticos o de sulfonamida (por ejemplo, acetilsulfanilamida, acetazolamida, 6-etoxi-benzotiazol-2-sulfonamida, topiramato, zonisamida, fenitoína, lamotrigina y sumatriptan) fueron reportados como posibles inhibidores de AQ P4 , aunque éste último probó ser incorrecto. Yang , et al . , B100rganic & Medicinal Chemistry (2008) 16: 7489-7493. No se han reportado inhibidores directos de AQ P2. La búsqueda de inh ibidores de acuaporina terapéuticamente útiles se ha visto obstaculizada por la carencia de ensayos de clasificación de alto rendimiento efectivos, así como por la carencia de inhibidores altamente selectivos para desarrollar y validar los ensayos y servir como controles positivos o competidores de enlace.
Existe una gran necesidad de métodos mejorados para tratar y controlar enfermedades del desequilibrio de agua , tal como edema , por ejemplo edema cerebral , y retención de agua e hiponatremia, así como enfermedades tales como epilepsia, isquemia retinal , isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión, infarto del miocardio, hipoxia del miocardio, falla card íaca congestiva , sepsis y neu romielitis óptica , así como migrañas, Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona el uso de inhibidores de acuaporina selectivos, por ejemplo, de acuaporina-4 o acuaporina-2 para la profilaxis, tratamiento y control de condiciones transmitidas por acuaporina, por ejemplo, enfermedades de desequilibrio de agua , por ejemplo , edema (en particular edema del cerebro y medula espinal , por ejemplo, después de trauma o accidente isquémico, así como el edema asociado con glioma , men ingitis , mal ag udo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia , intoxicación por ag ua, falla hepática , encefalopatía hepática , cetoacidosis diabética, abscesos, eclampsia, enfermedad de Creurzfelft-Jakob, lupus cerebritis, así como edema consecuente con micro-gravedad y/o exposición a radiación , así como edema consecuente con procedimientos del sistema nervioso central invasivos, por ejemplo, neurocirugía, remoción de coagulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma, o estimulación cerebral profunda , así como edema retinal), así como hiponatremia y retención excesiva de fluido, y enfermedades tales como epilepsia, isquemia retinal y otras enfermedades el ojo asociadas con anormalidades en presión infraocular y/o hid ratación de tejido, isquemia al miocardio, isquemia al miocardio/daño por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia al miocardio, falla cardiaca congestiva, sepsis , y neu romielitis óptica , así como mig rañas.
La presente invención proporciona además el uso de ciertas fenilbenzamidas para inhibir acuaporinas, particularmente AQP4 y AQ P2.
La presente invención proporciona, entre otros, metodos para tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina, por ejemplo, enfermedades o condiciones del desequilibrio de agua y otras enfermedades, por ejemplo, edema del cerebro y médula espinal, por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de la cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis , mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia , intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética, abscesos, eclampsia , enfermedad de Creurzfelft-Jakob, lupus cerebritis, o procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirug ía, eliminación de coág ulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma, o estimulación cerebral profunda, o, por ejemplo, edema de méd ula espinal después de trauma de la médu la espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal; o edema cerebral y/o de nervios ópticos después de exposición a microgravedad y/o radiación ; o edema retinal; o h iponatremia o retención de líq uidos excesiva, por ejemplo, despues de falla card íaca (H F), cirrosis hepática, enfermedad nefrótica o síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuada (SIADH); o epilepsia, isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión infraocular y/o h idratación de tejido, isquemia del miocardio , isquemia del miocardio/lesión por reperfusión, infarto del miocardio, hipoxia del miocardio, falla cardíaca congestiva , sepsis o neuromielitis óptica ; o migrañas, en donde los métodos comprenden administrar a un paciente q ue necesita del mismo una cantidad efectiva de u n inhibidor de acuaporina, por ejemplo, un inhibidor de AQP2 o AQP4, por ejemplo fenilbenzamida, por ejemplo, niclosamida o un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. U S 2010/0274051 A1 o US 7,700,655, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas generales (I) , (1-1 ) , ( I -2 ) , (I-3) y (I-4) tal como ahí se establecen, por ejemplo, seleccionados de los Compuestos Nos. 1 a 223 tal como se establece en la Patente Norteamericana No. US 2010/0274051 , o los Compuestos Nos. 301 a 555 tal como se establece en la Patente Norteamericana No. U S 7,700,655, o u n compuesto de la fórmula (I) , tal como se describe en la Patente Norteamericana No. US 7,626,042 , por ejemplo, seleccionado de los Compuestos Nos. 1 a 1 51 tal como ahí se establecen ; por ejemplo un compuesto de la fórmula 1 a : en donde R-i , R2, R , R4 y R5 se seleccionan de H , halo, C1 -4 alquilo halogenado (por ejemplo, trifluorometilo) y ciano; y R0 se selecciona de H y g rupos acilo fisiológ icamente h idrolizables y aceptables, en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además ensayos de alto rendimiento para la identificación de acuaporinas específicas, en donde los ensayos comprenden medir la respuesta de la población de célu la que expresa acuaporina versus una población de célula de control a una solución hipertónica o hipotónica en la presencia o ausencia del compuesto de prueba.
La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmu la Las áreas adicionales de aplicabilidad de la presente invención podrán ser apreciadas a partir de la descripción detallada q ue aqu í se proporciona. Deberá q uedar entendido q ue la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican la modalidad preferida de la presente invención, están proyectados únicamente con propósitos de ilustración , y no pretenden limitar el alcance de la presente invención .
Breve Descripción de las Figuras La presente invención podrá ser comprendida totalmente a partir de la descripción detallada y los dibujos adjuntos, en donde: La figura 1 , ilustra resultados del ensayo de cambio de volumen celular transmitido por acuaporin-4 (figura 1 A) y acuaporin-2 (figura 1 B), y el efecto inhibidor del Compuesto 3 (el compuesto de la fórmula 1 a en donde R , R3 y R5 cada uno son cloro, y R2, R4 y Re son H) contra estas acuaporinas.
La figura 2 ilustra la especificidad del Compuesto 3 hacia AQP-1 , AQP-2 , AQ P-4-M 1 , AQP-4-M23 y AQP-5.
La figu ra 3, ¡lustra un ensayo estilo Hummel-Dryer para el Compuesto 4 etiquetado por [3H] (compuesto de la fórmula 1 a en donde R3 y R5 cada uno son trifluorometilo y R2, 4 y Re son H) que enlaza a AQP4b purificado.
La figura 4, ilustra el porcentaje de curvas de supervivencia del modelo de toxicidad por ag ua de ratón utilizando 0.76 mg/kg del Compuesto 1 (compuesto de la fórmula 1 a en donde R^ es cloro, R3 y R5 cada uno son trifluorometilo, y R2, R4 y Re son H).
La figura 5, ilustra la inhibición de la formación de edema cerebral en un modelo de toxicidad por ag ua de ratón determinado por el contenido de agua en el cerebro utilizando el Compuesto 1 .
La fig ura 6, ilustra la inhibición de la formulación del edema cerebral a traves del Compuesto 1 en el modelo de toxicidad de agua de ratón mediante el análisis de volumen de cerebro M RI , con n = 14 ratones/tratamiento. Se muestra un transcurso de tiempo de la formación de edema, comparando sin fármaco versus el Compuesto 1 en 0.76 mg/kg . El punto de primera vez en 5.67 minutos comcide con u na rebanada de exploración en la parte media del cerebro durante la primera exploración post-inyección . De la misma forma se indican otros puntos de tiempo. Los datos se ajustan a una ecuación exponencial simple: V/V0 = V¡ + dVmax( 1 -e ( kt)) ; en donde V/V0 = volumen relativo del cerebro, V¡ = volumen relativo del cerebro inicial, dVmax = cambio máximo en volumen relativo del cerebro, k = contante de rango de primer orden (min 1 ) y t = tiempo en minutos.
La fig ura 7, ilustra el ensayo de pu nto extremo de fluorescencia de calceína utilizado para clasificación de alto rendimiento.
La figura 8, ilustra la validación por acierto utilizando el Ensayo de Acuaporina de Ráfaga Celular; la inserción muestra la estructura del Compuesto 3.
La figura 9, ilustra la red ucción en la presión intracraneal (ICP) en el modelo de toxicidad por agua de ratón con el Compuesto 1 en 0.76 mg/kg .
La figura 1 0, ilustra los niveles en plasma y suero del Compuesto 1 convertidos a partir del Compuesto 5 (compuesto de la fórmula 1 a en donde R T es cloro, R3 y R5 son trifluorometilo, R2 y R4 son H y R6 es P( = 0)(0)2 en forma de sal d isódica) .
La figura 1 1 , ilustra el modelo de oclusión de arteria cerebral media (MCAo) de ratón del ataque isquemico .
La figura 12 , ilustra el cambio relativo en el volumen de cerebro hemisférico en el modelo de oclusión de arteria cerebral medio (MCAo) .
La figura 1 3, ilustra el resultado neurológico después de MCAo en ratones tratados con solución salina (sin fármaco ·) , o el Compuesto 5 (o).
Descripción Detal lada de la Invención La descripción que se encuentra a contin uación de las modalidades preferidas tiene una naturaleza meramente de ejemplo, y no pretende en forma alg una limitar la presente invención , su aplicación o usos.
La expresión de Acuaporina-4 (AQ P4) se activa en modelos animales de trauma , ataque e intoxicación por agua, así como alrededor de tumores cerebrales malignos humanos. La Acuaporina-4 (AQ P4) ha mostrado desempeñar un papel importante en el desarrollo de edema cerebral y de medula espinal . AQ P4 proporciona la ruta principal para el movimiento de ag ua a través de BBB y glia limitans. Los ratones de eliminación AQP4, sin el gen APQ4, han incrementado su supervivencia en comparación con ratones tipo silvestre en modelos de ataque isquémico, toxicidad por agua , meningitis bacteriana y compresión de la médula espinal .
El edema cerebral (CE) generalmente se divide en 2 categorías principales: vasogénico y citotóxico. El edema cerebral vasogénico puede ocu rrir cuando ocurre una ruptura en la barrera de sangre-cerebro (BBB) que permite que entre en el cerebro agua y solutos. Se ha reportado que los ratones n ulos AQ P4 tienen edema cerebral incrementado en u n modelo de hemorragia subaraenoide, lo que sugiere q ue AQP4 puede ser requerida para el despeje del agua recolectada en el espacio intercelular. En contraste, el edema cerebral citotóxico puede ser iniciado por isquemia que da como resultado la osmolaridad de plasma reducida en lugar de una BBB interrumpida. La isquemia puede caer en niveles ATP , lo cual se considera que disminuye el bombeo de ATPasa Na-K que da como resultado captación de Na+ y CT a traves de las trayectorias de filtración . El efecto neto puede ser u n desequilibrio osmótico celular, extrayendo H2O en las células - más astrocitos q ue neuronas -y conduciendo a ICP incrementado. Los modelos de ratón de ataq ue isquémico, toxicidad de agua, meningitis bacteriana y compresión de médula espinal fallan en esta categoría. En estos modelos, los ratones nulos AQ P4 tienen un CE red ucido que señala hacia AQ P4 como la trayectoria central para el movimiento de agua en el cerebro durante la formación de CE citotóxico. Sin embargo, el edema citotóxico y vasogénico no son categorías marcadamente divididas; una lesión que inicialmente origina edema citotóxico puede continuar posteriormente, por ejemplo, en las siguientes horas hasta d ías, hasta edema vasogénico. Esto puede sugerir diferentes tratamientos para el edema cerebral en diferentes momentos.
Se ha reportado que la propensión a convulsiones epilépticas está relacionada con el volumen de espacio celular y extracelular (ECS) relativo. La hiperexcitabilidad y actividad epileptiforme incrementada resulta de la exposición h ipotónica que disminuye el volumen de ECS , mientras que la actividad epileptiforme atenuada resulta del medio hiperosmolar. La fu rosemida, que bloquea la hinchazón celular inducida por las convulsiones, ha sido reportada por inhibir la actividad epileptiforme in vitro e in vivo. Se reportó q ue los ratones de eliminación AQ P4 tienen menor susceptibilidad a convulsiones que el pentilenotetrazol convulsivo , y un mayor umbral de convulsiones electrográficas cuando las convulsiones son inducidas por estimulación electrica en el hipocampo. También se reportó que los ratones de eliminación AQP4 tuvieron convulsiones evocadas por estimu lación del hipocampo más prolongadas en comparación con los ratones tipo silvestre.
AQ P4 se expresa en las células de M üller en la retina. Los estud ios han implicado a las células de M üller en la patogénesis de lesión retinal después de isq uemia. Se ha reportado que la eliminación de AQ P4 en ratones confirió la conservación significativa de la función y arquitectura retinal después de isquemia retinal.
AQP4 se reportó en corazones de mamífero. Se ha reportado que la expresión de AQP4 en corazón humano está presente tanto en el nivel de mARN como de proteína. Se acumula agua en el miocard io como resultado de isquemia , cuando el tejido isquémico se vuelve hiperosmolar y atrae ag ua del lumen capilar. El agua es transportada dentro de las células del miocardio, por ejemplo , en cardiomiocitos. La reperfusión suministra sangre normoosmolar en las células hiperosmolares, lo cual conduce a hinchazón celular adicional , que incluso puede implicar celulas fuera del área de riesgo. Esta acumulación de agua conduce a una depresión pronunciada de la función card íaca, y agrava los efectos de la escases de oxígeno y suministro de nutrientes. La isq uemia del miocardio/lesión por reperfusión se refiere al daño originado por isquemia después de reperfusión en el corazón . Se ha reportado que los ratones de eliminación AQP4 tienen un tamaño de infarto reducido después de isquemia-reperfusión tanto después de isquemia-reperfusión ex vivo , como después de isquemia sin reperfusión in vivo. Se concluyó que el genotipo de eliminación AQP4 confirió tolerancia incrementada a la lesión isquémica.
La neuromielitis óptica (N MO) es una enfermedad desmielinante neu romflamatoria que afecta principalmente el nervio óptico y la méd ula espinal . Una característica de N MO es la presencia de anticuerpos de suero dirigidos contra epítopes extracelulares en AQP4. Se ha reportado que la mayor parte, sino es que todos los pacientes N MO , son seropositivos para autoanticuerpos AQP4 (NMO-lgG). Se considera que el enlace de N MO-lgG a AQP4 en astrocitos, inicia una cascada inflamatoria y la neuroinflamación y pérdida de mielina subsecuentes producen déficits neu rológicos. El bloqueo del enlace de estos anticuerpos a AQP4 , puede evitar el inicio de la cascada inflamatoria .
En una modalidad , la presente invención proporciona metodos para tratar edema transmitido por acuaporina, por ejemplo, AQP4, en donde el edema es consecuente a hipoxia, es decir, hipoxia sistémica general, por ejemplo, hipoxia originada por una interrupción de la perfusión sangu ínea, por ejemplo en donde el edema es edema cerebral después de hipoxia originado por paro cardíaco, ataque u otra interrupción de la perfusión de sangre al cerebro, o en donde el edema es edema cardíaco después de isquemia card íaca u otra interrupción del flujo sanguíneo al corazón . La hipoxia puede conducir al desarrollo de acidosis metabólica (por ejemplo, acidosis láctica) , q ue a su vez cond uce a edema, y el edema por si mismo posteriormente puede red ucir la perfusión de sang re, conduciendo a muerte celular y resu ltados deficientes, particularmente en tejidos en donde la hinchazón es físicamente restringida, por ejemplo dentro del cráneo o dentro del pericardio. Esta hipoxia se considera la razón , de por qué, por ejemplo, los pacientes que han sido rescatados de paro cardíaco pueden presentar subsecuentemente hinchazón del cerebro, así como daño al tejido cardíaco. El bloqueo de los canales de acuaporina , por ejemplo, AQ P4, por ejemplo, mediante la administración de un compuesto que inhibe acuaporina tal como aquí se describe, in hibe o controla este edema, limitando de esta forma el daño adicional al tejido afectado.
La Acuapori na-2 (AQ P2) es la ruta principal de movimiento de agua en el ducto de recolección en el riñón . El bloqueo de este canal de ag ua puede disminuir la reabsorción de agua sin incurrir a desequilibrios de electrolitos o interferir con la señalización transmitida por receptor de vasopresina. La evidencia de que u n bloqueador AQ P2 puede no prod ucir desequilibrios de electrolitos, y ser más bien u n tratamiento efectivo de hiponatremia, viene de pacientes con diabetes insípidos q ue carecen de AQP2 funcional . Ellos presentan acuaresis crónica, pero - si se mantiene una hidratación normal - no demuestran cualquier consecuencia de su perdida a largo plazo de la función de AQP2.
La presente invención proporciona por lo tanto el uso de inhibidores de acuaporina para controlar enfermedades o condiciones del desequilibrio de ag ua, incluyendo edema, particularmente edema del cerebro y méd ula espinal , por ejemplo, después de trauma o ataque isquémico, así como edema asociado con glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataq ues epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática , encefalopatía hepática , hipoxia, y cetoacidosis diabética, in hibiendo la captación de agua a través de BBB , y también son útiles para tratar y controlar hiponatremia y retención excesiva de líquidos, inhibiendo la captación de ag ua en los riñones. La presente invención también proporciona el uso de inhibidores de acuaporina para controlar enfermedades o condiciones incluyendo epilepsia, isquemia retinal y otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido, isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión , infarto del miocardio , hipoxia del miocardio, falla cardíaca congestiva, sepsis, neuromielitis óptica y mig rañas.
En una modalidad , la presente invención proporciona un metodo (Método 1 ) para tratar o controlar u na enfermedad o condición transmitida por una acuaporina , que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fenilbenzamida, por ejemplo, u na cantidad efectiva de niclosamida (5-cloro-N-(2-cloro-4-n itrofenil)-2-hidroxibenzamida) o un compuesto de la fórmula I : en donde X representa un grupo de conexión cuyo número de átomos en la cadena principal es de 2 a 5 (dicho grupo de conexión puede ser sustituido) , A representa un átomo de hidrógeno o un g rupo acilo que puede ser sustituido, o un grupo C a Ce alquilo que puede ser sustituido , o A puede enlazar al g rupo de conexión X para formar una estructura cíclica que puede ser sustituida , E representa un grupo arilo q ue puede ser sustituido o un gru po heteroarilo que puede ser sustituido, el anillo Z representa un areno que puede tener uno o más sustituyentes además del grupo representado por la fórmula— O-A, en donde A tiene el mismo significado que el definido anteriormente y el grupo representado por la fórmula— X-E, en donde cada uno de X y E tiene el mismo sig nificado al definido anteriormente, o un heteroareno que puede tener uno o más sustituyentes además del grupo representado por la fórmula— O-A, en donde A tiene el mismo significado que el definido anteriormente y el g rupo representado por la fórmula— X-E, en donde cada uno de X y E tiene el mismo significado que el definido anteriormente, en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable , incluyendo formas de solvato o hidrato; por ejemplo. 1 .1 . El Método 1 , en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona de los compuestos de la fórmula (I) , tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. US 2010/0274051 A1 y US 7,700,655 , por ejemplo, un compuesto de las fórmulas generales (I), (1- 1 ), ( I - 2 ) , (I-3) y (I-4) tal como ah í se establecen , por ejemplo, seleccionado de los Compuestos Nos. 1 a 223 tal como se establece en la Patente Norteamericana No. US 2010/0274051 o los Compuesto Nos. 301 a 555 tal como se establece en la Patente Norteamericana No. US 7,700,655. 1 .2. Método 1 .1 , en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona de las formas de sal libre o farmacéuticamente aceptable de: N-[3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-5-fluoro-2-hid roxibenzamida , N-[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]-5-ciano-2-hid roxibenzamida, N-[3,5-bis(trifl uoro metil) fe nil]-2-hidrox¡-5-(trifluorometil)benzamida, N-[3, 5-b¡s(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-( 1 1 ,2 ,2,2-pentafluoroetil)benzamida, N-[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(2,2-dicianoeten-1 -¡l)-2-hidroxibenzamida , N-[3, 5-bis(tr¡fluorometil)fen¡l]-5-etin¡l-2-h¡droxibenzamida , N-[3,5-b¡s(trifl uoro metil) fe n¡l]-2-hidroxi-5-(feniletinil)benzamida , N-[3, 5-bis(trifl uoro metil) fe nil]-2-hidroxi-5-[(trimetilsilil)etinil]benzamida , N-[3, 5-bis(trifl uoro metil) fe nil]-4-hidroxibi fe nil-3-carboxamida, N-[3,5-bis(trifl uoro metil) fe nil]-2-hidroxi-5-(3-tienil)benzamida, N-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(1 -pirrolil)benzamida, N-[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hi roxi-5-(2-metiltiazol-4-il)benzamida, N-[3,5-bis(trifl uoro metil) fe n¡l]-2-hidrox¡-5-(2-piridil)benzamida, N-[3,5-bis(trifl uoro metil) fe ni l]-5-dimetilsulfamoil-2- h idroxibenzamida N-[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-5-(pirrol-1 -sulfonil)benzamida , N-[2 ,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-cloro-2-hidroxibenzamida, N -(2 , 5-bis(trifluorometM)fenil-5-bromo-2- hidroxibenzamida, 2-acetoxi-N-[2,5-bis(trifluorometil)fen il]-5-clorobenzamida, 2-acetoxi-N-[3 ,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-clorobenzamida, 5-cloro-N-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-h idroxibenzamida, 5-cloro-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-h idroxibenzamida, 5-clo ro-N-[2- cloro -5-(trifluoro metil)fenil]-2-h idroxibenzamida, 5-b romo-N-[2 -cloro -5-(trifluoro metil)fenil]-2-h idroxibenzamida, 2-acetoxi-5-cloro-N-[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-h idroxibenzamida, 5-bromo-N-[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-hid roxibenzamida, 5-cloro-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-bromo-N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2-h idroxibenzamida, 5-cloro-2-h id roxi-N-[2-nitro-5- (tnfluorometil)fenil]benzamida, 5-bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-2-hid roxi-N-[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-metil-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 2-hidroxi-5-metil-N-[2-metil-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hid roxi-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]benzamida, 2-hidroxi-5-metil-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-bromo-2-hidroxi-N-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hid roxi-N-[2-metoxi-5-trifluorometil)fenil]benzamida , 5-bromo-2-hid roxi-N-[3-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[4-metoxi-3- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-metilsulfanil-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2-(1-pirrolidino)-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-cloro-2-hidroxi-N-[2“-morfolino-5- (trifluorometil)fenil]benzamida, 5-b romo- N-[5-b rom o-4-(trifluoromet¡l)tiazol-2-M]-2-hidroxibenzamida, 5-cloro-N-{5-ciano-4-[(1 , 1 -dimetil)etil]tiazol-2-il}-2-hidroxibenzamida, 5-bromo-N-{5-ciano-4-[(1,1-dimetil)etil]tiazol-2-il}-2-hidroxibenzamida, etilester de ácido 2-(5-bromo-2-hidroxibenzoil)amino-4 (trifluorometil)tiazol-5-carboxílico. 1.3. El Método 1, en donde A es C1-4 acilo (por ejemplo acetilo) . 1.4. El Método 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la Patente Norteamericana No. US 7,626,042, por ejemplo de la fórmula I-1, por ejemplo cualquiera de los Compuestos Nos. 1 a 151 tal como se describe en la Patente Norteamericana No. US 7,626,042. 1.5. El Método 1.4, en donde A es C1-4 acilo (por ejemplo acetilo). 1.6. El Método 1, en donde A es el residuo de un aminoácido. 1 .7. El Metodo 1 , en donde A es un g rupo carbonilo de anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, por ejemplo, un grupo carbonilo de anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno en la forma de átomos de constitución de anillo (átomos que forman anillo) del anillo heterocíclico y enlaza al grupo carbonilo en el átomo de nitrógeno, por ejemplo, en donde el an illo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros se selecciona de un grupo 1 -pirrolidinilo, grupo piperid ino, grupo morfolino y grupo 1 -piperazinilo, y el anillo heterocíclico puede ser sustituido con u no o más sustituyentes, por ejemplo, seleccionados independientes de un grupo alquilo, u n grupo alquil-oxi-carbonilo, y un grupo carboxi ; por ejemplo en donde A es (morfolin-4-il)carbonilo. 1 .8. El Método 1 , en donde A es u n g rupo carbamoilo N , N-di-sustituido, en donde dos sustituyentes del grupo carbamoilo se pueden combinar uno con el otro, ju nto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar u n grupo heterocíclico q ue contiene nitrógeno el cual puede ser sustituido. 1 .9. El Método 1 , en donde A es (morfolin-4-il)carbonilo. 1 .10. El Método 1 , en donde A es un grupo fosfono, que puede ser sustituido, por ejemplo , dibencil fosfono, o no sustituido. 1 .1 1 . El Método 1 , en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1 a: en donde R , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de H, halo, C -4 alquilo halogenado (por ejemplo, trifluorometilo) y ciano; y Re se selecciona de H y acilo fisiológicamente hidrolizable y aceptable, por ejemplo, en donde R6 es A tal como se definió anteriormente, en cualquiera de los Metodos 1 a 1.9; en forma de sal libre, farmacéuticamente aceptable. 1.12. El Método 1.11, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, en donde R, se selecciona de trifluorometilo, cloro, fluoro y bromo; R3 y R5 son los mismos o diferentes y se seleccionan de trifluorometilo, cloro, fluoro y bromo; y R2 y R4 ambos son H. 1.13. El Método 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, en donde RT se selecciona de cloro y bromo; R3 y R5 ambos son trifluorometilo; y R2, R4 y Re todos son H, por ejemplo, en donde el compuesto de la fórmula 1a se selecciona de: Compuesto 1 y Compuesto 2 1.14. El Metodo 1.11 o 1.12, en donde R6 es H. 1.15. El Método 1.11 o 1.12, en donde R6 es acetilo. 1.16. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, en donde R se selecciona de cloro y bromo; R3 y R5 ambos son trlfluorometilo; y R2 y R4 son H y Re es acetilo, por ejemplo, en donde el compuesto de la fórmula 1a se selecciona de: 1.17. El Método 1.13, en donde el compuesto de la fórmula 1a es Compuesto 1 1.18. El Metodo 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, en donde R3 y R5 cada uno son cloro, y R2, R4 y R cada uno son H (Compuesto 3). 1.19. El Método 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, en donde R1 R3 y R5 cada uno son trifluorometilo, y R2, R4 y Re cada uno son H (Compuesto 4). 1.20. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, y R6 es C1-4 acilo (por ejemplo acetilo). 1.21. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, y R6 es el residuo de un aminoácido. 1.22. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, y R6 es un grupo carbonilo de anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, por ejemplo un grupo carbonilo de anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros el cual comprende al menos un átomo de nitrógeno como átomos que constituyen anillos (átomos que forman anillos) del anillo heterocíclico, y enlaza al grupo carbonilo en el átomo de nitrógeno, por ejemplo, en donde el anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo 1 -pirrolidinilo, grupo piperidino, grupo morfolino y grupo 1 -piperazinilo, y el anillo heterocíclico puede ser sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, seleccionado Independientemente de un grupo alquilo, un grupo alquil-oxi-carbonilo y un grupo carboxi; por ejemplo en donde R6 es (morfolin-4-il)carbonilo. 1.23. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, y R6 es un grupo carbamoilo N, N -di -sustituido, en donde los dos sustituyen tes del grupo carbamoilo se pueden combinar uno con el otro, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual puede ser sustituido. 1.24. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, y R6 es un grupo (morfolin-4-il)carbonilo. 1.25. El Método 1.11 o 1.12, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula 1a, y R6 es un grupo fosfono, el cual puede ser sustituido, por ejemplo dibencilfosfono, o no sustituido. 1.26. El Método 1.25, en donde el compuesto de la fórmula 1 a se selecciona de: , 1.27. El Metodo 1.26, en donde el compuesto de la fórmula 1a es un Compuesto 5 1.28. El Método 1, en donde el compuesto fenilbenzamida es niclosamida o el compuesto que se muestra a continuación 1.29. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde la acuaporina es AQP4. 1.30. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de la cabeza , ataque isquémico , glioma, meningitis, mal ag udo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por ag ua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo, edema de médula espinal , por ejemplo , edema de médula espinal después de trauma de méd ula espinal, por ejemplo, compresión de médula espinal . 1 .31 . El Método 1 .30, que comprende además un tratamiento seleccionado de u no o más de los siguientes: posicionamiento óptimo de cabeza y cuello para facilitar la secreción venosa, por ejemplo, elevación de la cabeza a 30° ; evitar la deshid ratación ; hipotensión sistémica; mantenimiento de normotermia o h ipotermia; medidas adhesivas, osmoterapia, por ejemplo, utilizando manitol o solución salina hipertón ica; hiperventilación , terapia de presión terapéutica para incrementar perfusión cerebral; administración de barbituratos para reducir el metabolismo cerebral (CM02) ; hemicraniectomía; administración de aspirina ; administración de amantadina; trombolisis intravenosa (por ejemplo utilizando rtPA) ; eliminación de coágulo mecánico; angioplastía; y/o stents. 1 .32. Cualquiera del Método 1 , y siguientes, en donde el paciente está en un riesgo elevado de edema cerebral, por ejemplo, debido a trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por ag ua , falla hepática, encefalopatía hepática o cetoacidosis diabetica. 1.33. El Método 1.30, en donde el paciente ha sufrido de un ataque, lesión de la cabeza, o lesión espinal. 1.34. El Método 1.33, en donde el paciente ha sufrido de ataque, lesión en la cabeza o lesión espinal en las 12 horas anteriores, por ejemplo 6 horas anteriores, preferentemente 3 horas anteriores de que comience el tratamiento. 1.35. El Método 1.30, en donde el paciente está en riesgo elevado de sufrir un ataque, lesión de cabeza o lesión espinal, por ejemplo, en un combate o en una competencia atlética. 1.36. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde el paciente ya tiene edema cerebral. 1.37. Cualquiera de Método 1, y siguientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o lesión cerebral traumática. 1.38. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque a la arteria cerebral media. 1.39. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después del trauma de cabeza cerrado. 1.40. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.32, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque epiléptico. 1.41. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.32, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues de una infección. 1.42. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.32, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de trastorno metabólico. 1.43. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.32, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de glioma. 1.44. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.32, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de meningitis, mal agudo de montaña, o intoxicación por agua. 1.45. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.32, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética. 1.46. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de un absceso. 1.47. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de eclampsia. 1.48. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 1.49. Cualquiera de los Metodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de lupus cerebritis. 1.50. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema después de hipoxia, por ejemplo, hipoxia sistémica general, por ejemplo, hipoxia originada por interrupción de la perfusión de la sangre, por ejemplo en donde el edema es edema cerebral después de hipoxia originado por paro cardíaco, ataque u otra interrupción de la perfusión de sangre al cerebro, o en donde el edema es edema cardíaco después isquemia cardíaca u otra interrupción del flujo de sangre al corazón. 1.51. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral y/o de nervio óptico después de exposición a microgravedad y/o radiación, por ejemplo, exposición por vuelo espacial o por trabajo con materiales radioactivos o por trabajar en áreas radioactivas. 1.52. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.31, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central, por ejemplo, neuroci rugía, eliminación de coágulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma o estimulación cerebral profunda. 1.53. El Método 1.51 o 1.52, en donde el paciente está en riesgo elevado de edema, por ejemplo, debid a exposición a microgravedad y/o radiación, neurocirugía, eliminación de coágulo endovascular, punción espinal, reparación de aneurisma o estimulación profunda del cerebro. 1.54. El Metodo 1.51 o 1.52, en donde el paciente ya tiene edema. 1.55. Cualquiera de los Métodos 1, y siguientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 1.56. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.45 o 1.50, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 1.57. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.30, en donde la condición que será tratada o controlada es edema de médula espinal, por ejemplo, edema de la médula espinal después de trauma de la médula espinal, por ejemplo, compresión de la médula espinal. 1.58. El Método 1.57, en donde la condición que será tratada o controlada es edema de médula espinal después de compresión de médula espinal. 1.59. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.30, en donde la condición que será tratada o controlada es edema retinal. 1.60. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es epilepsia. 1.61. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido. 1.62. Cualquiera de los Metodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio. 1.63. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio/lesión por reperfusión. 1.64. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es infarto al miocardio. 1.65. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es hipoxia del miocardio. 1.66. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es falla cardíaca congestiva. 1.67. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es sepsis. 1.68. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.29, en donde la condición que será tratada o controlada es una migraña. 1.69. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.28, en donde la acuaporina es AQP2. 1.70. Cualquiera de los Métodos 1 a 1.28 o 1.69, en donde la condición que será tratada es hiponatremia o retención excesiva de líq uidos, por ejemplo, después de falla cardíaca (H F) , por ejemplo falla cardíaca congestiva, cirrosis de h ígado, enfermedad nefrótica o síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuada (SIADH). 1 .71 . Cualquiera de los Métodos 1 a 1 .28 o 1 .69 a 1 .70, q ue comprende además uno o más de restricción de sodio, l íquidos y/o alcohol en la dieta; y/o administración de uno o más diu réticos, antagonistas del receptor de vasopresina, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) , inhibidores de aldosterona , bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs) , antagonistas beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores) y/o digoxina. 1 .72. Cualquiera del Método 1 , y siguientes, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a inhibe la actividad de acuaporina , por ejemplo, la actividad de AQP2 y/o AQP4, en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos, por ejemplo inhibe la actividad de APQ2 y/o AQP4 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de célula transmitida por acuaporina , por ejemplo, está activo en cualquiera de los ensayos del Método 10, y siguientes, infra. 1 .73. Cualq uiera de los Métodos 1 a 1 .29, en donde la condición que será tratada o controlada es neuromielitis óptica. 1 .74. Cualquiera del Método 1 , y siguientes, en donde la n iclosamida o el compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a se administra en forma oral. 1.75. Cualquiera del Metodo 1, y siguientes, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o la fórmula 1a se administra en forma parenteral. 1.76. El Método 1.75, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1a se administra en forma intravenosa. 1.77. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde el paciente es un humano. 1.78. Cualquiera del Método 1, y siguientes, en donde la generación de acción de cualquiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1.28 es muy rápida.
La presente invención proporciona además una fenilbenzamida, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1a tal como se describió anteriormente, para utilizarse en el tratamiento o control de una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina, por ejemplo, en cualquiera de los Métodos 1, 1.1, y siguientes.
La presente invención proporciona además una fenilbenzamida, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1a tal como aquí se describe, en la fabricación de un medicamento para tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por acuaporina, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los Métodos 1, 1.1, y siguientes.
La presente invención proporciona además u na composición farmaceutica que comprende una fenilbenzamida, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente , en combinación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable para utilizarse en tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina , por ejemplo , en cualquiera de los Métodos 1 , 1 .1 , y sig uientes.
Las fenilbenzamidas, por ejemplo de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo , sales de adición de ácido. En la presente especificación , a menos que se indique lo contrario, el lenguaje tal como “un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a” o “compuestos de la fórmula I o fórmula 1 a” quedará entendido q ue abarcan los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma de sal de adición base o de ácido libre. Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la téenica e incluyen sales que son fisiológicamente aceptables en la cantidad y forma de dosificación q ue será administrada, por ejemplo, clorhid ratos.
Los ejemplos del grupo acilo incluyen por ejemplo , formilo, grupo glioxiloilo , g rupo tioformilo, grupo carbamoilo, grupo tiocarbamoilo, grupo sulfamoilo, grupo sulfamoilo, grupo carboxi , g rupo sulfo , g rupo fosfono y grupos representados por las siguientes fórmulas: -c— R«', O - C— C— Ral. o o C— N— R.al, O H -C— N— R,J O RJI C— N— R"1, S ii R"1 O -S II— N— Rel, O H o s II— R" ,', O en donde Ra1 y Rb1 pueden ser los mismos o diferentes y representan un grupo hidrocarburo o un grupo heterocíclico, o R a 1 y R61 se combinan entre sí, junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, para formar un grupo amino cíclico. El acilo incluye un grupo acilo fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Los ejemplos del grupo acilo de “un grupo acilo que puede ser sustituido”, tal como aqu í se utiliza , por ejemplo, en relación con “A”, incluyen grupos similares al grupo acilo en la definición antes mencionada. “A” es un grupo seleccionado del sig uiente grupo sustituyente w: [Grupo sustituyente w] un g rupo de h id rocarbu ro-carbonilo que puede ser sustituido , un g rupo de an illo heterocíclico-carbonilo que puede ser sustituido, un g rupo de hidrocarburo-oxi-carbonilo que puede ser sustituido, u n g rupo de h idrocarburo-sulfonilo que puede ser sustituido, un grupo sulfamoilo que puede ser sustituido, un grupo sulfo q ue puede ser sustituido, un g rupo fosfono que puede ser sustituido, y un g rupo carbamoilo que puede ser sustituido. Por el termino “acilo fisiológicamente hidrolizable o aceptable”, tal como se utiliza en la presente invención , por ejemplo, en relación con “A" o “R6” en los compuestos de la fórmula I o fórmula 1 a , sig nifica un residuo de un ácido , por ejemplo un ácido carboxílico, un ácido carbámico o un ácido fosfórico (por ejemplo, carbonilo opcionalmente sustituido tal como acetilo o el residuo de un aminoácido, carbamoilo opcionalmente sustituido, por ejemplo (morfolin-4-il)carbonilo, o fosfono opcionalmente sustituido por ejemplo, dibencilfosfono) , enlazado a un oxígeno , por ejemplo, tal como se ilustra en la fórmula 1 o fórmula 1 a anterior, por ejemplo para formar un éster o fosfoéster con u n compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a, que tiene la capacidad de hidrólisis a partir del hidrógeno bajo condiciones fisiológicas para prod ucir un ácido el cual es fisiológicamente tolerable en las dosis que serán administradas, junto con el compuesto hidroxi correspondiente de la fórmula I o fórmula 1 a, en donde A o R6 son H. Tal como se apreciará, el termino abarca de esta manera formas de profármaco farmacéutico convencionales, aunque no se requiere necesariamente que los compuestos deban ser hidrolizados con el objeto de ser activo. Los compuestos acilo pueden prepararse a través de medios convencionales, por ejemplo, mediante acilación de un compuesto de la fórmula 1 o fórmula 1 a, en donde A o R6 es H , con el ácido o haluro de ácido deseado. Los ejemplos de compuestos acilados y métodos para elaborarlos se proporcionan , por ejemplo , en las Patentes Norteamericanas US 2010/0274051 A1 , US 7, 700,655 y US 7,626,042, cada una incorporada a la presente invención como referencia.
El término “paciente”, incluye un paciente hu mano o no h umano (por ejemplo, animal) . En una modalidad particular, la presente invención comprende tanto humano como no humano. En otra modalidad , la presente invención comprende no humano . En otra modalidad, el término comprende humano.
El término “muy rápido” con respecto a la generación de acción , significa que el tiempo que tarda en responder un compuesto administrado es de 30 minutos o menos, por ejemplo 20 min utos o menos, por ejemplo o 15 minutos o menos, por ejemplo 10 minutos o menos, por ejemplo 5 min utos o menos, por ejemplo 1 minuto o menos.
Las fenilbenzamidas, por ejemplo la fórmula 1 o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente para utilizarse en los metodos de la presente invención , se pueden utilizar como un agente terapéutico solo, aunque también se pueden utilizar en combinación o para coadministración con otros agentes activos, por ejemplo junto con terapias convencionales para edema cerebral, ataque, lesión de cerebro traumática, glioma , meningitis , mal agudo de montaña , infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática , encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética , abscesos, eclampsia, enfermedad de Creurzfelft-Jakob, lupus cerebritis, edema de nervios ópticos, hiponatremia , retención de líquidos, epilepsia, isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión infraocular y/o hidratación de tejido, isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión, infarto del miocardio, hipoxia del miocardio, falla card íaca congestiva, sepsis, neuromielitis óptica , o mig rañas.
En modalidades adicionales, la presente invención proporciona un método (Método 2) para tratar o controlar edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral , por ejemplo edema cerebral después de trauma cabeza, ataque isquémico, glioma , meningitis, mal agudo de montaña , ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por ag ua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabetica, absceso, eclampsia , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o lupus cerebritis, así como edema subsecuente a exposición a microgravedad y/o radiación , así como edema después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central, por ejemplo, neurocirug ía , eliminación de coágulo sanguíneo, punción espinal , reparación de aneurisma, estimulación profunda del cerebro o, por ejemplo, edema retinal o, por ejemplo, edema de médula espinal , por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal , por ejemplo, compresión de méd ula espinal , en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de AQ P4 , por ejemplo, un compuesto que enlaza a AQP4, a un paciente que necesita del mismo, por ejemplo, en donde el inhibidor de AQ P4 se selecciona de fenilbenzamidas, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 anteriores, por ejemplo. 2. 2.1 . El Método 2, q ue comprende además u n tratamiento seleccionado de uno o más de los siguientes: posicionamiento óptimo de cabeza y cuello para facilitar la secreción venoso, por ejemplo, elevación de la cabeza a 30° ; evitar la deshid ratación ; hipotensión sistémica; mantenimiento de normotermia o hipotermia; medidas adhesivas, osmoterapia , por ejemplo, utilizando manitol o solución salina hipertónica; hiperventilación , terapia de presión terapeutica para incrementar perfusión cerebral; administración de barbituratos para reducir el metabolismo cerebral (CM02) ; hemicraniectom ía; administración de aspirina; administración de amantadina; trombolisis intravenosa (por ejemplo utilizando rtPA) ; eliminación de coágulo mecánico; angioplastía; y/o stents. 2.2. El Método 2 o 2.1 , en donde el paciente está en un riesgo elevado de edema cerebral, por ejemplo, debido a trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, men ingitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones , trastornos metabólicos, intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática o cetoacidosis diabética. 2.3. El Método 2, 2.1 o 2.2 , en donde el paciente ha sufrido de un ataque, lesión de la cabeza, o lesión espinal . 2.4. Cualquiera del Método 2 , en donde el paciente ha sufrido de ataque, lesión en la cabeza o lesión espinal en las 1 2 horas anteriores, por ejemplo 6 horas anteriores, preferentemente 3 horas anteriores de que comience el tratamiento. 2.5. Cualquiera del Método 2, en donde el paciente está en riesgo elevado de sufrir u n ataque, lesión de cabeza o lesión espinal, por ejemplo, en un combate o en u na competencia atlética. 2.6. Cualquiera del Metodo 2, y sigu ientes , en donde el paciente ya tiene edema cerebral . 2.7. Cualq uiera del Método 2, y siguientes , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o lesión cerebral traumática. 2.8. Cualquiera del Método 2, y sig uientes, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque a la arteria cerebral media. 2.9. Cualquiera del Método 2, y sigu ientes, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después del trauma de cabeza cerrado. 2.10. C ualquiera de los Métodos 2 a 2.2 , en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque epiléptico. 2.1 1 . C ualquiera de los Métodos 2 a 2.2, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de u na infección . 2.12. C ualquiera de los Métodos 2 a 2.2, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de trastorno metabólico. 2.13. C ualquiera de los Métodos 2 a 2.2 , en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de glioma. 2.14. C ualquiera de los Métodos 2 a 2.2 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues de meningitis, mal agudo de montaña, o intoxicación por ag ua. 2.15. Cualquiera de los Métodos 2 a 2.2, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética. 2.16. El Método 2 o 2.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es edema cerebral después de u n absceso. 2.7. El Método 2 o 2.1 en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de eclampsia. 2.18. El Método 2 o 2.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 2.19. El Método 2 o 2.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de lupus cerebritis. 2.20. El Método 2 o 2.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral y/o de nervio óptico después de exposición a microgravedad y/o radiación , por ejemplo, exposición por vuelo espacial o por trabajo con materiales radioactivos o por trabajar en áreas radioactivas. 2.21 . El Método 2 o 2.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirugía, eliminación de coágulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma o estimulación cerebral profunda. 2.22. El Metodo 2.20 o 2.21 , en donde el paciente está en riesgo elevado de edema , por ejemplo, debido a exposición a microgravedad y/o radiación , neurocirug ía , eliminación de coágulo endovascular, punción espinal, reparación de aneurisma o estimulación profunda del cerebro. 2.23. El Método 2.20 o 2.21 , en donde el paciente ya tiene edema. 2.24. Cualq uiera de los Métodos 2, y siguientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 2.25. Cualq uiera de los Métodos 2 a 2.1 5, y siguientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 2.26. El Método 2, en donde la cond ición que será tratada o controlada es edema de médula espinal , por ejemplo, edema de la médula espinal después de trauma de la médula espinal, por ejemplo, compresión de la médula espinal . 2.27. El Método 2.26, en donde la condición que será tratada o controlada es edema de méd ula espinal después de compresión de médula espinal. 2.28. El Método 2, en donde la condición que será tratada o controlada es edema retinal. 2.29. Cualquiera del Método 2 , y siguientes, en donde el inhibidor AQ P4 inhibe una actividad AQP4 en al menos 50% en concentraciones de 10 mícromolares o menos, por ejemplo inhibe la actividad AQP4 en al menos el 50% en concentraciones de 10 mícromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de celula transmitido por acuaporina, por ejemplo, es activo en cualquiera de los ensayos del Método 1 0, y sig uientes, infra. 2.30. Cualquiera del Método 2 , y siguientes, en donde la duración del tratamiento con un inhibidor AQP4 es mejor a 21 d ías, por ejemplo, menor a 2 semanas, por ejemplo, una semana o menos. 2.31 . Cualquiera del Método 2 , y sig uientes, en donde el inhibidor AQP4 se administra en forma oral . 2.32. Cualquiera del Método 2 , y sig uientes, en donde el inhibidor AQ P4 se administra en forma parenteral . 2.33. El Método 2.32, en donde el inhibidor AQP4 se administra en forma intravenosa . 2.34. Cualquiera del Método 2, y siguientes, en donde el paciente es el h umano. 2.35. Cualq uiera del Método 2 , y siguientes, en donde inicio de acción de cualquiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 es muy rápida . 2.36. Cualquiera del Método 2, y siguientes, en donde el edema es consecuente a hipoxia, por ejemplo, hipoxia sistémica general, por ejemplo, hipoxia originada por una interrupción de la perfusión de sangre, por ejemplo, en donde el edema es edema cerebral despues de hipoxia originada por paro cardíaco u otra interrupción de la perfusión de sang re al cerebro.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método (Método 3) para tratar o controlar una condición seleccionada de hiponatremia y retención excesiva de líquido, por ejemplo, después de falla card íaca (H F), por ejemplo, falla cardíaca congestiva, cirrosis hepática, trastorno nefrótico , o síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuada (S IADH), en donde el método comprende administrar u na cantidad efectiva de un inhibidor de AQ P2 , por ejemplo, un compuesto que enlaza a AQP2 , por ejemplo, a un paciente que necesita del mismo, por ejemplo, en donde el in hibidor de AQP2 se selecciona de fenilbenzamidas, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualq uiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 anteriores , por ejemplo. 3. 3.1 . El Método 3, que comprende además u no o más de restricción de sodio, líquido y/o alcohol en la dieta; y/o administración de uno o más diuréticos, antagonistas de receptor de vasopresina , inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) , inhibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de ang iotensina (ARBs) , antagonistas beta-ad renérgicos (beta-bloqueadores) y/o digoxina. 3.2. Cualquiera del Metodo 3, et seq . en donde el inhibidor AQP2 inhibe la actividad de AQP2 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos, por ejemplo inhibe la actividad de APQ2 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen celular transmitido por acuaporina, por ejemplo, es activo en cualquiera de los ensayos del Método 10, y siguientes, infra. 3.3. Cualquiera del Método 3, y siguientes, en donde el inhibidor AQP2 se administra en forma oral . 3.4. Cualquiera del Método 3, y siguientes, en donde el inhibidor AQP2 se administra en forma parenteral. 3.5. El Método 3.4, en donde el inhibidor AQP2 se administra en forma intravenosa. 3.6. Cualquiera del Método 3, y sig uientes , en donde el paciente es humano . 3.7. Cualquiera del Método 3, y siguientes, en donde la generación de acción de cualqu iera de los compuestos identificados en Métodos 1 a 1 .28 es muy rápida .
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método (Método 4) para tratar o controlar una condición seleccionada de epilepsia, isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos, asociadas con anormalidades en la presión infraocular y/o hid ratación del tejido, isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión, infarto del miocardio, hipoxia del miocardio, falla , cardíaca congestiva crónica , sepsis, neu romielitis óptica , o mig rañas, en donde el metodo comprende administrar u na cantidad efectiva de un inhibidor de AQP4, por ejemplo un compuesto que enlaza a AQP4, a un paciente que necesita del mismo , por ejemplo, en donde el inhibidor de AQP4 se selecciona de fenilbenzamidas, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 anteriores, por ejemplo, 4. 4.1 . El Método 4, en donde la cond ición que será tratada o controlada es isq uemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido. 4.2. El Método 4, en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio . 4.3. El Método 4, en donde la cond ición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio/lesión por reperfusión . 4.4. El Método 4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es infarto al miocardio. 4.5. El Método 4, en donde la cond ición que será tratada o controlada es hipoxia del miocardio. 4.6. El Método 4, en donde la condición que será tratada o controlada es falla card íaca congestiva . 4.7. El Metodo 4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es sepsis. 4.8. El Método 4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es neuromielitis óptica. 4.9. El Método 4, en donde la cond ición q ue será tratada o controlada es migraña. 4.10. Cualquiera del Método 4, y siguientes, en donde el inhibidor AQP4 inh ibe la actividad de AQP4 en al menos el 50% en concentraciones de 1 0 micromolares o menos, por ejemplo inhibe la actividad APQ4 en al menos 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen celu lar transmitido por acuaporina, por ejemplo, está activo en cualqu iera de los ensayos del Método 10, y siguientes, infra. 4.1 1 . Cualquiera del Método 4, y siguientes , en donde el inhibidor AQP4 se administra en forma oral . 4.12. Cualquiera del Método 4, y sig uientes, en donde el inhibidor AQP4 se administra en forma parenteral . 4.13. El Método 4.1 2, en donde el inhibidor AQP4 se administra en forma intravenosa. 4.14. Cualquiera del Método 4, y siguientes, en donde el paciente es h umano. 4.15. Cualquiera del Método 4, y sigu ientes , en donde la generación de acción de cualquiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 es muy rápida.
En una modalidad ad icional , la presente invención proporciona un metodo (Método 5) para tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina, en donde el método comprende admin istrar a un paciente que necesita del mismo una fenilbenzamida, por ejemplo, n iclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmu la 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los compuestos identificados en el Método 1 a 1 .28 anterior, en una cantidad efectiva para inhibir la acuaporina, por ejemplo. 5. 5.1 . El Método 5, en donde la acuapori na es AQ P4. 5.2. El Método 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema , por ejemplo edema del cerebro o médula espinal , por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de la cabeza, ataq ue isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones , trastornos metabólicos, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo, edema de médula espinal, por ejemplo , edema de médula espinal después de trauma de méd ula espinal , por ejemplo, compresión de médula espinal. 5.3. El Método 5.2 , que comprende además u n tratamiento seleccionado de u no o más de los siguientes: posicionamiento óptimo de cabeza y cuello para facilitar la secreción venosa, por ejemplo, elevación de la cabeza a 30° ; evitar la deshidratación ; hipotensión sistemica; mantenimiento de normotermia o hipotermia; medidas adhesivas, osmoterapia , por ejemplo, utilizando manitol o solución salina hipertónica; h iperventilación , terapia de presión terapéutica para incrementar perfusión cerebral; administración de barbituratos para reducir el metabolismo cerebral (CM02) ; hemicraniectom ía; administración de aspirina; administración de amantadina; trombolisis intravenosa (por ejemplo utilizando rtPA); eliminación de coág ulo mecánico; angioplastía; y/o stents. 5.4. Cualquiera del Método 5, y siguientes , en donde el paciente está en u n riesgo elevado de edema cerebral, por ejemplo, debido a trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis, mal ag udo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por ag ua , falla hepática, encefalopatía hepática o cetoacidosis diabética. 5.5. Cualquiera del Método 5, y siguientes , en donde el paciente ha sufrido de un ataque, lesión de la cabeza, o lesión espinal . 5.6. Cualqu iera del Método 5.6, y siguientes , en donde el paciente ha sufrido de ataq ue , lesión en la cabeza o lesión espinal en las 12 horas anteriores, por ejemplo 6 horas anteriores , preferentemente 3 horas anteriores de que comience el tratamiento. 5.7. Cualquiera del Método 5, en donde el paciente está en riesgo elevado de sufrir un ataque, lesión de cabeza o lesión espinal , por ejemplo, en un combate o en u na competencia atletica. 5.8. Cualquiera del Método 5, y siguientes, en donde el paciente ya tiene edema cerebral. 5.9. Cualq uiera de Método 5, y sig uientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o lesión cerebral traumática. 5.10. Cualquiera del Método 5, y sigu ientes , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque a la arteria cerebral media . 5.1 1 . Cualquiera del Método 5, y sigu ientes , en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después del trauma de cabeza cerrado. 5.12. Cualq uiera de los Métodos 5 a 5.54, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque epiléptico. 5.13. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de una infección . 5.14. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de trastorno metabólico. 5.1 5. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral despues de glioma . 5.16. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de meningitis, mal agudo de montaña, o intoxicación por agua. 5.17. Cualqu iera de los Métodos 5 a 5.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética. 5.18. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de un absceso. 5.19. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de eclampsia. 5.20. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob . 5.21 . Cualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de lupus cerebritis. 5.22. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema después de hipoxia , por ejemplo, hipoxia sistémica general, por ejemplo, hipoxia originada por interrupción de la perfusión de la sangre, por ejemplo en donde el edema es edema cerebral despues de hipoxia originado por paro card íaco, ataque u otra interrupción de la perfusión de sang re al cerebro, o en donde el edema es edema card íaco después isquemia card íaca u otra i nterrupción del flujo de sangre al corazón. 5.23. Cualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral y/o de nervio óptico después de exposición a microgravedad y/o radiación , por ejemplo, exposición por vuelo espacial o por trabajo con materiales radioactivos o por trabajar en áreas radioactivas. 5.24. C ualquiera de los Métodos 5 a 5.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirugía , eliminación de coágulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma o estimulación cerebral profunda. 5.25. El Método 5.23 o 5.24, en donde el paciente está en riesgo elevado de edema, por ejemplo, debido a exposición a microg ravedad y/o radiación , neu rocirug ía , eliminación de coágulo endovascular, punción espinal , reparación de aneurisma o estimu lación profunda del cerebro. 5.26. El Método 5.23 o 5.24, en donde el paciente ya tiene edema. 5.27. Cualquiera de los Métodos 5, y siguientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 5.28 Cualquiera de los Metodos 5 a 5.17 o 5.22 , en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 5.29. El Método 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema de méd ula espi nal , por ejemplo, edema de la médula espinal después de trauma de la médula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal. 5.30. El Método 5.29, en donde la condición que será tratada o controlada es edema de méd ula espinal después de compresión de médula espinal. 5.31 . Cualquiera de los Métodos 5 a 5.2 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema retinal . 5.32. El Método 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es epilepsia. 5.33. El Método 5 o 5.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido. 5.34. El Método 5 o 5.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es isq uemia del miocardio. 5.35. El Métodos 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio/lesión por reperfusión . 5.36. El Metodos 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es infarto al miocardio. 5.37. El Método 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es hipoxia del miocardio. 5.38. El Método 5 o 5.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es falla cardíaca congestiva. 5.39. El Método 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es sepsis. 5.40. El Método 5 o 5.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es una migraña. 5.41 . El Método 5, en donde la acuaporina es AQP2. 5.42 El Método 5 o 5.41 , en donde la condición que será tratada es hiponatremia o retención excesiva de líquidos, por ejemplo, después de falla card íaca (H F) , por ejemplo falla card íaca congestiva, cirrosis de h ígado, enfermedad nefrótica o síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuada (SIADH). 5.43. El Método 5.42 , que comprende además uno o más de restricción de sod io, l íquidos y/o alcohol en la dieta; y/o administración de uno o más diuréticos , antagon istas del receptor de vasopresina, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) , inhibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de ang iotensina (ARBs) , antagon istas beta-ad renérgicos (beta-bloqueadores) y/o d igoxina. 5.44. Cualquiera del Método 5, y siguientes, en donde el compuesto de la fórmula I o la fórmu la 1 a inh ibe la actividad de acuaporina, por ejemplo, la actividad de AQP2 y/o AQP4, en al menos el 50% en concentraciones de 1 0 micromolares o menos, por ejemplo in hibe la actividad de APQ2 y/o AQP4 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de celula transmitida por acuaporina, por ejemplo, está activo en cualquiera de los ensayos del Método 1 0, y siguientes, infra. 5.45. Cualquiera del Método 5, y siguientes , en donde la duración del tratamiento con la fenilbenzamida es menor a 21 d ías, por ejemplo, menor a 2 semanas, por ejemplo, una semana o menos . 5.46. Cualquiera del Método 5, y siguientes, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administran en forma oral . 5.47. Cualquiera del Método 5, y siguientes, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administra en forma parenteral. 5.48. El Método 5.47, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administra en forma intravenosa. 5.49. Cualquiera del Método 5, y siguientes , en donde el paciente es humano. 5.50. Cualquiera del Método 5, y siguientes, en donde la generación de acción de cualquiera de los compuestos identificados en los Metodos 1 a 1 .28 es muy rápida.
En una modalidad ad icional , la presente invención proporciona un método (Método 6) para inhibir una acuaporina, en donde el método comprende contactar la acuaporina con una cantidad efectiva de una fenilbenzamida , por ejemplo, niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los compuestos identificados en el Método 1 a 1 .28 anterior, por ejemplo. 6. 6.1 . El Método 6, en donde la acuaporina se inhibe in vivo. 6.2. El Método 6, en donde la acuaporina se inhibe in vi tro. 6.3. Cualquiera de los Métodos 6, y sig uientes, en donde la acuaporina es AQ P4. 6.4. Cualquiera del Método 6, y sig uientes, en donde la acuaporina es AQ P2. 6.5. Cualquiera del Método 6, y siguientes, en donde el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a inhiben la actividad de acuaporina, por ejemplo, la actividad de AQP2 y/o AQP4, en al menos el 50% en concentraciones de 1 0 micromolares o menos , por ejemplo inhibe la actividad de APQ2 y/o AQP4 en al menos el 50% en las concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de célula transmitida por acuaporina, por ejemplo, es activo en cualquiera de los ensayos del Metodo 10, y siguientes, infra. 6.6. El Método 6.1 , en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administran en forma intravenosa. 6.7. El Método 6.1 , en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administra en forma parenteral . 6.8. El Método 6.7, en donde la n iclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administra en forma intravenosa.
En una modalidad adicional , la presente invención proporciona un método (Método 7) para inhibir una acuaporina en un paciente que padece de una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de una fenilbenzamida, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los compuestos identificados en el Método 1 a 1 .28 anterior, para inhibir acuaporina. 7. 7.1 . El Método 7, en donde la acuaporina es AQ P4. 7.2. El Método 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de la cabeza , ataq ue isquémico, glioma, meningitis, mal ag udo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo, edema de méd ula espinal , por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal, por ejemplo, compresión de médula espinal. 7.3. El Método 7.2 , que comprende además un tratamiento seleccionado de uno o más de los siguientes: posicionamiento óptimo de cabeza y cuello para facilitar el la secreción venosa , por ejemplo, elevación de la cabeza a 30° ; evitar la deshid ratación ; hipotensión sistémica; mantenimiento de normotermia o hipotermia; medidas adhesivas, osmoterapia , por ejemplo, utilizando manitol o solución salina hipertónica; h iperventilación , terapia de presión terapéutica para incrementar perfusión cerebral ; administración de barbitu ratos para reducir el metabolismo cerebral (CM02) ; hemicraniectomía; administración de aspirina ; administración de amantadina; trombolisis intravenosa (por ejemplo utilizando rtPA) ; eliminación de coágulo mecánico; angioplastía; y/o stents. 7.4. Cualquiera del Método 7, y sig uientes, en donde el paciente está en un riesgo elevado de edema cerebral, por ejemplo, debido a trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática o cetoacidosis diabetica. 7.5. Cualquiera del Método 7, y sig uientes, en donde el paciente ha sufrido de un ataque, lesión de la cabeza, o lesión espinal . 7.6. Cualquiera del Método 7, y sig uientes, en donde el paciente ha sufrido de ataq ue, lesión en la cabeza o lesión espinal en las 12 horas anteriores , por ejemplo 6 horas anteriores, preferentemente 3 horas anteriores de que comience el tratamiento. 7.7. Cualquiera del Método 7, y sig u ientes , en donde el paciente está en riesgo elevado de sufrir un ataque, lesión de cabeza o lesión espinal, por ejemplo, en u n combate o en una competencia atlética . 7.8. Cualquiera del Método 7, y sigu ientes , en donde el paciente ya tiene edema cerebral . 7.9. Cualquiera del Método 7, y sig u ientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o lesión cerebral traumática . 7.10. Cualquiera del Método 7, y sig uientes, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque a la arteria cerebral media. 7.1 1 . Cualquiera del Método 7, y siguientes, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después del trauma de cabeza cerrado. 7.12. C ualquiera de los Métodos 7 a 7.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues de ataque epiléptico. 7.13. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de u na infección . 7.14. C ualquiera de los Métodos 7 a 7.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de trastorno metabólico . 7.15. C ualquiera de los Métodos 7 a 7.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de g lioma . 7.16. C ualquiera de los Métodos 7 a 7.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de meningitis, mal agudo de montaña , o intoxicación por agua. 7.17. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética. 7.18. C ualquiera de los Métodos 7 a 7.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de u n absceso. 7.19. C ualquiera de los Métodos 7 a 7.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de eclampsia. 7.20. Cualquiera de los Metodos 7 a 7.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 7.21 . Cualquiera de los Métodos 7 a 7.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de lupus cerebritis. 7.22. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema después de h ipoxia, por ejemplo , hipoxia sistémica general, por ejemplo, hipoxia originada por interrupción de la perfusión de la sangre, por ejemplo en donde el edema es edema cerebral después de h ipoxia orig inado por paro card íaco, ataque u otra interrupción de la perfusión de sangre al cerebro, o en donde el edema es edema card íaco después isquemia cardíaca u otra interrupción del flujo de sangre al corazón . 7.23. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral y/o de nervio óptico después de exposición a microgravedad y/o radiación , por ejemplo , exposición por vuelo espacial o por trabajo con materiales radioactivos o por trabajar en áreas radioactivas. 7.24. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neu rocirug ía , eliminación de coág ulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneu risma o estimulación cerebral profu nda. 7.25. El Metodo 7.23 o 7.24 , en donde el paciente está en riesgo elevado de edema , por ejemplo, debid a exposición a microgravedad y/o radiación , neurocirugía , eliminación de coágulo endovascular, punción espinal , reparación de aneurisma o estimulación profunda del cerebro. 7.26. El Método 7.23 o 7.24, en donde el paciente ya tiene edema. 7.27. Cualq uiera de los Métodos 7, y siguientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 7.28. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.1 7 o 7.22 , en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 7.29. Cualquiera de los Métodos 7 a 7.2 , en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema de médula espinal , por ejemplo, edema de la médula espinal después de trauma de la méd ula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal . 7.30. El Método 7.29 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema de médula espinal después de compresión de médula espinal. 7.31 Cualq uiera de los Métodos 7 a 7.2 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema retinal. 7.32. El Método 7 o 7.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es epilepsia. 7.33. El Método 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido. 7.34. El Métodos 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isq uemia del miocardio. 7.35 El Método 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isq uemia del miocardio/lesión por reperfusión . 7.36. El Método 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es infarto al miocard io . 7.37. El Método 7 o 7.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es hipoxia del miocardio. 7.38. El Método 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es falla card íaca congestiva. 7.39. El Método 7 o 7.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es sepsis. 7.40. El Método 7 o 7.1 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es u na migraña. 7.41 . El Método 7, en donde la acuaporina es AQP2. 7.42. El Métodos 7 o 7.41 , en donde la condición que será tratada es h iponatremia o retención excesiva de l íqu idos, por ejemplo, después de falla card íaca (H F), por ejemplo falla cardíaca congestiva, cirrosis de h ígado, enfermedad nefrótica o síndrome de secreción de hormona antidiuretica no adecuada (SIADH) . 7.43. El Método 7.42, que comprende además uno o más de restricción de sodio, líq uidos y/o alcohol en la dieta ; y/o administración de u no o más diuréticos, antagonistas del receptor de vasopresina, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) , inhibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de angiotensi na (ARBs), antagonistas beta-ad renérgicos (beta-bloqueadores) y/o digoxina. 7.44. Cualquiera del Método 7, y siguientes, en donde el compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a inh ibe la actividad de acuaporina, por ejemplo, la actividad de AQ P2 y/o AQP4, en al menos el 50% en concentraciones de 1 0 micromolares o menos , por ejemplo inhibe la actividad de APQ2 y/o AQP4 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de célula transmitida por acuaporina, por ejemplo, está activo en cualquiera de los ensayos del Método 10, y siguientes , infra. 7.45. Cualquiera del Método 7, y siguientes , en donde la d uración del tratamiento con la fenilbenzamida es menor a 21 d ías, por ejemplo, menor a 2 semanas, por ejemplo, una semana o menos. 7.46. Cualquiera del Método 7, y siguientes, en donde la n iclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administran en forma oral . 7.47. Cualquiera del Metodo 7, y siguientes , en donde la n iclosamida o el compuesto de la fórmu la I o fórmula 1 a se administra en forma parenteral . 7.48. El Método 7.47, en donde la niclosamida o el compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a se administra en forma intravenosa. 7.49. Cualquiera del Método 7, y siguientes , en donde el paciente es humano. 7.50. Cualquiera del Método 7, y siguientes, en donde la generación de acción de cualqu iera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 es muy rápida.
En una modalidad ad icional , la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende fenilbenzamida, por ejemplo niclosamida o u n compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 anteriores para utilizarse (Uso 8) para inhibir u na acuaporina en un paciente que padece de u na enfermedad o condición transmitida por la acuaporina. Por ejemplo, para utilizarse en cualqu iera de los métodos anteriores. 8. 8.1 . El Uso 8, en donde la acuaporina es AQ P4. 8.2. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal , por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de la cabeza , ataq ue isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo, edema de médula espinal , por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal, por ejemplo, compresión de médula espinal. 8.3. El Uso 8.2, q ue comprende además u n tratamiento seleccionado de u no o más de los siguientes: posicionamiento óptimo de cabeza y cuello para facilitar la secreción venosa, por ejemplo , elevación de la cabeza a 30° ; evitar la deshidratación ; hipotensión sistémica; mantenimiento de normotermia o hipotermia ; medidas adhesivas, osmoterapia, por ejemplo, uti lizando manitol o solución salina hipertónica; h iperventilación , terapia de presión terapéutica para incrementar perfusión cerebral; administración de barbitu ratos para reducir el metabolismo cerebral (CM02) ; hemicraniectom ía; administración de aspi rina ; administración de amantadina; trombolisis intravenosa (por ejemplo utilizando rtPA) ; eliminación de coágulo mecánico; angioplastía ; y/o stents. 8.4. Cualquiera del Uso 8, y siguientes, en donde el paciente está en un riesgo elevado de .edema cerebral, por ejemplo, debido a trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis, mal ag udo de montaña, ataques epilepticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática o cetoacidosis diabética. 8.5. Cualquiera del Uso 8, y siguientes , en donde el paciente ha sufrido de un ataque, lesión de la cabeza, o lesión espinal . 8.6. Cualquiera del Uso 8, y sig uientes, en donde el paciente ha sufrido de ataque, lesión en la cabeza o lesión espinal en las 12 horas anteriores, por ejemplo 6 horas anteriores, preferentemente 3 horas anteriores de que comience el tratamiento. 8.7. Cualquiera del Uso 8, y siguientes, en donde el paciente está en riesgo elevado de sufri r un ataque, lesión de cabeza o lesión espinal, por ejemplo, en un combate o en u na competencia atlética. 8.8. Cualquiera del Uso 8, y siguientes, en donde el paciente ya tiene edema cerebral . 8. Q. Cualquiera del Uso 8, y siguientes, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o lesión cerebral traumática. 8.10 Cualquiera del Uso 8, y sig uientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque a la arteria cerebral media . 8.1 1 . Cualquiera del Uso 8 , y sig uientes , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues del trauma de cabeza cerrado . 8.12. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque epiléptico. 8.13. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de una infección . 8.14. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de trastorno metabólico . 8.15. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de glioma . 8.16. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de meningitis, mal agudo de montaña , o intoxicación por ag ua. 8.17. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de falla hepática , encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética. 8.18. Cualquiera de los Usos 8 a 8.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de un absceso. 8.19. Cualquiera de los Usos 8 a 8.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues de eclampsia. 8.20. Cualquiera de los Usos 8 a 8.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 8.21 . Cualquiera de los Usos 8 a 8.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de lupus cerebritis. 8.22. Cualquiera de los Usos 8 a 8.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema después de h ipoxia, por ejemplo , hipoxia sistémica general , por ejemplo, hipoxia originada por interrupción de la perfusión de la sangre, por ejemplo en donde el edema es edema cerebral después de hipoxia originado por paro card íaco, ataque u otra interrupción de la perfusión de sangre al cerebro, o en donde el edema es edema card íaco después isquemia card íaca u otra interrupción del flujo de sangre al corazón . 8.23. Cualquiera de los Usos 8 a 8.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral y/o de nervio óptico después de exposición a microg ravedad y/o radiación , por ejemplo, exposición por vuelo espacial o por trabajo con materiales radioactivos o por trabajar en áreas radioactivas. 8.24. Cualquiera de los Usos 8 a 8.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues de procedimientos invasivos del sistema nervioso central, por ejemplo, neurocirug ía, eliminación de coágulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma o estimulación cerebral profu nda. 8.25. El Uso 8.23 o 8.24, en donde el paciente está en riesgo elevado de edema , por ejemplo , debido a exposición a microgravedad y/o radiación , neu rocirug ía, eliminación de coágulo endovascular, punción espinal , reparación de aneu risma o estimulación profunda del cerebro. 8.26. El Uso 8.23 o 8.24, en donde el paciente ya tiene edema . 8.27. C ualquiera del Uso 8, y sig uientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico . 8.28. Cualquiera del Uso 8 a 8.17 o 8.22 , en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico . 8.29. Cualquiera de los Usos 8 a 8.2 , en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema de méd ula espinal , por ejemplo, edema de la médula espinal después de trauma de la médula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal . 8.30. El Uso 8.29, en donde la condición que será tratada o controlada es edema de médula espinal después de compresión de médula espinal. 8.31 . Cualquiera de los Usos 8 a 8.2 , en donde la cond ición que será tratada o controlada es edema retinal . 8.32. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es epilepsia. 8.33. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido. 8.34. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isq uemia del miocardio. 8.35. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocard io/lesión por reperfusión. 8.36. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es infarto al miocardio. 8.37. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es hipoxia del miocardio. 8.38. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es falla cardíaca congestiva. 8.39. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es sepsis. 8.40. El Uso 8 o 8.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es u na mig raña. 8.41 . El Uso 8 , en donde la acuaporina es AQP2. 8.42. El Uso 8 o 8.41 , en donde la condición que será tratada es h iponatremia o retención excesiva de líquidos, por ejemplo, despues de falla card íaca (H F) , por ejemplo falla card íaca congestiva, cirrosis de h ígado, enfermedad nefrótica o síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuada (SIADH) . 8.43. El uso 8.42, que comprende además u no o más de restricción de sodio, líquidos y/o alcohol en la dieta ; y/o administración de uno o más diuréticos, antagonistas del receptor de vasopresina, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE) , inhibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de ang iotensina (ARBs) , antagonistas beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores) y/o digoxina. 8.44. C ualquiera del Uso 8, y siguientes , en donde el compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a inh ibe la actividad de acuaporina, por ejemplo, la actividad de AQ P2 y/o AQP4, en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos , por ejemplo i nhibe la actividad de APQ2 y/o AQ P4 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de célula transmitida por acuaporina, por ejemplo, está activo en cualquiera de los ensayos del Método 10, y siguientes , infra. 8.45. C ualquiera del Uso 8 , y sig uientes , en donde la d uración del tratamiento con la fenilbenzamida es menor a 21 d ías, por ejemplo, menor a 2 semanas, por ejemplo, una semana o menos. 8.46. Cualquiera del Uso 8 , y sig uientes, en donde la composición farmaceutica se administra en forma oral . 8.47. Cualquiera del Uso 8, y sig uientes, en donde la composición farmacéutica se administra en forma parenteral. 8.48. El Uso 8.47, en donde la composición farmacéutica se administra en forma intravenosa . 8.49. Cualquiera del Uso 8, y siguientes, en donde el paciente es humano. 8.50. Cualquiera del Uso 8, y sig uientes, en donde la generación de acción de la composición farmacéutica es muy rápida.
En una modalidad ad icional , la presente invención proporciona el uso (Uso 9) de u na fenilbenzamida, por ejemplo, niclosamida o un compuesto de la fórmula I o fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, por ejemplo, cualq uiera de los compuestos identificados en los Métodos 1 a 1 .28 anteriores, en la fabricación de un medicamento para tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina en donde el medicamento comprende la fenilbenzamida en una cantidad efectiva para inhibir la acuaporina. Por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos anteriores. 9. 9.1 . El Uso 9, en donde la acuaporina es AQ P4. 9.2. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema , por ejemplo edema del cerebro o medula espinal , por ejemplo, edema cerebral , por ejemplo edema cerebral después de trauma de la cabeza , ataque isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por ag ua , falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo, edema de méd ula espinal, por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de méd ula espinal, por ejemplo, compresión de médula espinal. 9.3. El Uso 9.2, que comprende además un tratamiento seleccionado de uno o más de los siguientes: posicionamiento óptimo de cabeza y cuello para facilitar la secreción venosa, por ejemplo, elevación de la cabeza a 30°; evitar la deshidratación ; hipotensión sistémica; mantenimiento de normotermia o hipotermia ; medidas adhesivas, osmoterapia, por ejemplo, utilizando manitol o solución salina hipertónica; h iperventilación , terapia de presión terapéutica para incrementar perfusión cerebral; administración de barbituratos para reducir el metabolismo cerebral (CM02) ; hemicraniectomía; administración de aspirina; administración de amantadina; trombolisis intravenosa (por ejemplo utilizando rtPA) ; eliminación de coág ulo mecánico; ang ioplastía; y/o stents. 9.4. Cualquiera del Uso 9, y siguientes, en donde el paciente está en un riesgo elevado de edema cerebral, por ejemplo, debido a trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, men ingitis, mal ag udo de montaña, ataques epilepticos, infecciones, trastornos metabólicos, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática o cetoacidosis diabética. 9.5. Cualquiera del Uso 9, y siguientes, en donde el paciente ha sufrido de un ataque, lesión de la cabeza, o lesión espinal . 9.6. Cualquiera del Uso 9, y siguientes, en donde el paciente ha sufrido de ataq ue, lesión en la cabeza o lesión espinal en las 1 2 horas anteriores, por ejemplo 6 horas anteriores, preferentemente 3 horas anteriores de que comience el tratamiento. 9.7. Cualquiera del Uso 9, y sig uientes, en donde el paciente está en riesgo elevado de sufrir un ataque, lesión de cabeza o lesión espinal, por ejemplo, en un combate o en una competencia atlética. 9.8. Cualquiera del Uso 9, y sig uientes, en donde el paciente ya tiene edema cerebral . 9.9. Cualquiera del Uso 9, y sig uientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o lesión cerebral traumática . 9.10 Cualquiera del Uso 9, y sig uientes, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque a la arteria cerebral media. 9.1 1 . Cualquiera del Uso 9, y siguientes , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral despues del trauma de cabeza cerrado. 9.12. Cualquiera de los Usos 9 a 9.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque epiléptico. 9.13. Cualquiera de los Usos 9 a 9.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de u na infección . 9.14. Cualquiera de los Usos 9 a 9.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de trastorno metabólico. 9.15. Cualquiera de los Usos 9 a 9.4, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de g lioma. 9.16. Cualquiera de los Usos 9 a 9.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de meningitis, mal agudo de montaña, o intoxicación por ag ua. 9.17. Cualquiera de los Usos 9 a 9.4, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de falla hepática , encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética. 9.18. Cualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de u n absceso. 9.19. Cualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral despues de eclampsia. 9.20. C ualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 9.21 . Cualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral después de lupus cerebritis. 9.22. Cualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema después de hipoxia , por ejemplo, hipoxia sistémica general , por ejemplo, h ipoxia originada por interrupción de la perfusión de la sang re, por ejemplo en donde el edema es edema cerebral después de hipoxia originado por paro card íaco, ataque u otra interrupción de la perfusión de sangre al cerebro, o en donde el edema es edema card íaco después isquemia card íaca u otra interrupción del flujo de sang re al corazón. 9.23. Cualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral y/o de nervio óptico después de exposición a microgravedad y/o radiación , por ejemplo , exposición por vuelo espacial o por trabajo con materiales radioactivos o por trabajar en áreas radioactivas. 9.24. Cualquiera de los Usos 9 a 9.3, en donde la condición q ue será tratada o controlada es edema cerebral despues de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neu rocirug ía , eliminación de coágulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneu risma o estimulación cerebral profu nda. 9.25. El Uso 9.24 o 9.25, en donde el paciente está en riesgo elevado de edema , por ejemplo , debido a exposición a microgravedad y/o radiación , neurocirug ía, eliminación de coágulo endovascular, punción espinal , reparación de aneu risma o estimulación profunda del cerebro. 9.26. El Uso 9.24 o 9.25, en donde el paciente ya tiene edema. 9.27. Cualquiera del Uso 9, y siguientes, en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 9.28. Cualquiera del Uso 9 a 9.1 7 o 9.22 , en donde el edema es edema cerebral citotóxico o es edema cerebral principalmente citotóxico. 9.29. Cualquiera de los Usos 9 a 9.2, en donde la condición que será tratada o controlada es edema de médula espinal , por ejemplo , edema de la médula espinal después de trauma de la médula espinal, por ejemplo, compresión de la méd ula espinal . 9.30. El Uso 9.29, en donde la cond ición q ue será tratada o controlada es edema de médula espinal después de compresión de médula espinal. 9.31 . Cualquiera de los Usos 9 a 9.2 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema retinal . 9.32. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es epilepsia. 9.33. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia retinal u otras enfermedades de los ojos asociadas con anormalidades en la presión intraocular y/o hidratación de tejido. 9.34. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio. 9.35. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es isquemia del miocardio/lesión por reperfusión. 9.36. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es infarto al miocardio . 9.37. El Uso 9 0 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es hipoxia del miocardio. 9.38. El Uso 9 0 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es falla cardíaca congestiva . 9.39. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es sepsis. 9.40. El Uso 9 o 9.1 , en donde la condición que será tratada o controlada es una migraña. 9.41 . El Uso 9, en donde la acuaporina es AQ P2. 9.42. El Uso 9 o 9.41 , en donde la condición que será tratada es h iponatremia o retención excesiva de líquidos, por ejemplo, despues de falla card íaca (H F), por ejemplo falla cardíaca congestiva, cirrosis de h ígado, enfermedad nefrótica o síndrome de secreción de hormona antidiu rética no adecuada (SIADH). 9.43. El Uso 9.42 , que comprende además uno o más de restricción de sod io, l íquidos y/o alcohol en la d ieta ; y/o administración de uno o más diuréticos, antagonistas del receptor de vasopresina, inh ibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE), inhibidores de aldosterona, bloqueadores de receptor de ang iotensina (ARBs) , antagonistas beta-adrenérgicos (beta-bloqueadores) y/o digoxina . 9.44. Cualquiera del Uso 9, y siguientes , en donde el compuesto de la fórmula I o la fórmu la 1 a inh ibe la actividad de acuaporina, por ejemplo, la actividad de AQP2 y/o AQP4, en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos, por ejemplo inhibe la actividad de APQ2 y/o AQP4 en al menos el 50% en concentraciones de 10 micromolares o menos en un ensayo de cambio de volumen de célula transmitida por acuaporina, por ejemplo, está activo en cualquiera de los ensayos del Método 10, y siguientes , infra. 9.45. Cualquiera del Uso 9, y siguientes , en donde la du ración del tratamiento con la fenilbenzamida es menor a 21 d ías, por ejemplo, menor a 2 semanas, por ejemplo, una semana o menos . 9.46. Cualquiera del Uso 9, y siguientes, en donde el medicamento se formula para administración oral. 9.47. Cualquiera del Uso 9, y sig uientes, en donde el medicamento se formula para administración parenteral . 9.48. El Uso 9.47, en donde el medicamento se formula para administración intravenosa.
U na dosis o metodo de administración de la dosis de la presente invención no están particularmente limitados. Las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención variarán por supuesto dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad o condición particular que será tratada, el compuesto particular utilizado, el modo de administración y la terapia deseada. Los compuestos pueden administrarse a través de cualquier ruta adecuada, incluyendo oral , parenteral , transdérmica, o mediante inhalación . En ataque o en otras enfermedades o condiciones severamente debilitantes, por ejemplo, cuando el paciente puede estar inconsciente o no tener la capacidad de tragar, se puede preferir una infusión IV o bolo IV. En general, se obtend rán resultados satisfactorios en la administración oral , por ejemplo para el tratamiento de enfermedades tal como las aquí establecidas, en dosificaciones del orden de aproximadamente 0.01 hasta 1 5.0 mg/kg . En mam íferos más grandes , por ejemplo h umanos, una dosis diaria indicada para administración oral por consigu iente está dentro del rango de aproximadamente 0.75 hasta 1000 mg por d ía, administrada en forma conveniente una vez, o en dosis divididas 2 a 3 veces, diariamente o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación unitaria para administración oral, pueden comprender por lo tanto, por ejemplo de aproximadamente 0.2 hasta 75 o 150 mg , por ejemplo de aproximadamente 0.2 o 2.0 hasta 50, 75, 100, 125, 1 50 o 200 mg de un Compuesto de la presente invención , junto con un diluyente o transportador farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se utiliza el medicamento a través de inyección (subcutánea, intramuscular o intravenosa) la dosis puede ser de 0.25 a 500 mg al día mediante bolo, o si es IV, med iante bolo o infusión .
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula I o fórmu la 1 a se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y téenicas conocidas en las artes galénicas. Por lo tanto las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.
Los métodos para elaborar y formu lar compuestos de la fórmula I o fórmula 1 a se establecen en las Patentes Norteamericanas Nos. US 2010/0274051 A1 , US 7,700,655 y US 7,626,042, cada una incorporada a la presente invención como referencia.
En una modalidad ad icional , la presente invención proporciona un método, por ejemplo, Método 10 , para identificar inhibidores de acuaporina específicos, en donde el metodo comprende medir la respuesta de una población de células que expresan acuaporina versus una población de célula de control a una solución hipertónica o hipotónica en la presencia o ausencia de un compuesto de prueba . Por ejemplo, la presente invención proporciona, por ejemplo, 1 0. 1 0.1 . El Método 10, en donde la población celular q ue expresa acuaporina expresa AQ P2 o AQ P4. 1 0.2. Cualquiera del Método 10 o 1 0.1 , en donde las células son de mamífero, por ejemplo, células de CHO transgénico. 1 0.3. Cualquiera del Método 10, y siguientes, en donde las células de control expresan una proteína de transmembrana transgénica además de acuaporina , por ejemplo, CD81 . 10.4. Cualquiera del Método 10 , y sig uientes, en donde las células se exponen a u n ambiente hipotónico du rante un período de tiempo en una concentración que origina que la mayor parte de la población celular que expresa acuaporina que explota en la ausencia del compuesto de prueba, pero no la población de células de control, por ejemplo, 3 a 8 minutos en agua . 1 0.5. El Método 10.4, en donde el estallido celular se mide med iante u na señal fluorescente que es producida mediante células viables pero no mediante células estallada, por ejemplo, conversión de calceína de acetoximetilo (calceína-AM) a calceína de tinta fluorescente. 10.6. El Metodo 10.4 o 10.5, en donde las células se exponen a un ambiente hipotónico, por ejemplo, agua desionizada , durante un período de 3 a 8 minutos, y posteriormente se regresan al ambiente normotónico (por ejemplo aproximadamente 300 mOSM) , posteriormente se mide la proporción de células viables. 1 0.7. Cualquiera de los Métodos 10 anteriores, y siguientes , en donde la medición de viabilidad es la capacidad q ue tienen las células de convertir la calce ína de acetoximetilo (calceína-AM) en calceína de tinta fluorescente. 10.8. Cualq uiera de los Métodos 10.4 anteriores, y siguientes , en donde un compuesto de la fórmula I tal como se describe, por ejemplo, de la fórmula 1 a , se utiliza como un control positivo, que inhibe la población celular que expresa acuaporina que estalla en un ambiente hipotónico . 1 0.9. Cualquiera de los Métodos 10.4 a 10.8 anteriores, en donde un compuesto de prueba es identificado como ten iendo actividad inhibidora de acuaporina , cuando la población celular que expresa acuaporina es identificada como viable, por ejemplo, mediante la capacidad que tienen las células de convertir la calceína de acetoximetilo (calceína-AM) en calceína de tinta fluorescente, después de una exposición en presencia del compuesto de prueba a un ambiente hi potónico que hace a la población celular que expresa acuaporina no viable en la ausencia del compuesto de prueba. 1 0.1 0. Cualquiera del Metodo 10 o 10.1 a 10.3 , en donde las células se exponen a un ambiente hipertónico du rante u n período de tiempo y una concentración suficiente para originar q ue la población celular que expresa acuaporina se contraiga en la ausencia del compuesto de prueba, por ejemplo, 3 a 8 min utos en aproximadamente 530 mOsm . 10.1 1 . El método 10.9, en donde la contracción de las células se mide mediante dispersión de luz. 1 0.1 2. Cualq uiera del Método 10.10, y sig uientes, en donde el ambiente hipertónico es de aproximadamente 530 mOsm, y el ambiente normotónico es de aproximadamente 300 mOsm. 1 0.1 3. Cualquiera de los Métodos 10.10 anteriores, y siguientes, en donde el compuesto de la fórmula I tal como aquí se describe, por ejemplo, de la fórmula 1 a, se utiliza como un control positivo, q ue in hibe que la población celular que expresa acuaporina se contraiga en u n ambiente hipertónico. 10.14. Cualquiera de los Métodos 10.1 0 anteriores, y siguientes, en donde un compuesto de prueba es identificado como inhibiendo la actividad de acuaporina, mediante la inhibición de la población celular que expresa acuaporina se contraiga en un ambiente hipertónico. 10.15. Cualquiera de los métodos anteriores, en donde se identifica un compuesto de prueba como q ue inhibe la actividad de acuaporina . 10.1 6. Cualquiera del Método 1 0, y siguientes, en donde la población celular que expresa acuaporina expresa AQ P2. 1 0.1 7. Cualquiera del Método 1 0, y sig uientes, en donde la población celular que expresa acuaporina expresa AQP4. 1 0.1 8. Cualquiera del Método 1 0, y siguientes, en donde el compuesto de prueba es una fenilbenzamida , por ejemplo, de la fórmula I , tal como se describió anteriormente, por ejemplo de la fórmula 1 a.
Tal como se utiliza a lo largo de la descripción , los rangos que se utilizan son reducidos para describi r cada uno de los valores que están dentro del rango . Se puede seleccionar cualquier valor dentro del rango como el término del mismo. Además, todas las referencias aquí mencionadas están incorporadas en sus totalidades a la presente invención como referencia . En el caso de conflicto en una definición en la presente descripción y la de u na referencia mencionada, la presente descripción tomará el control.
A menos q ue se especifique lo contrario, todos los porcentajes y cantidades aq uí expresados y en cualquier parte la presente especificación , deberá quedar entendido que se refieren a porcentajes en peso. Las cantidades proporcionadas están basadas en el peso activo del material .
EJEM PLO 1 Relación de Fenilbenzamida-Estructura AQ P- Actividad Se determinan las relaciones de actividad de estructura (SARs) ensayando análogos de aciertos seleccionados para guiar la química para la preparación de nuevas moleculas que serán probadas para potencia incrementada. Para este proceso interactivo, utilizamos un ensayo cinético cuantitativo - el Ensayo de Cambio de Volumen Celular Transmitido por Acuaporina - en un lector de placa múltiple de 96 depósitos. Detecta cambios en la dispersión de luz a través de una monocapa de célu las CHO que expresan el AQP deseado, ya que se contraen cuando se exponen a solución hipertónica (300 mOsm 530 mOsm) . La figura 1 ilustra el ensayo de cambio de volumen deseado transmitido por acuaporina con células que expresan AQP4 (figura 1 A) y células q ue expresan AQP2 (figura 1 B). Las células que expresan acuaporinas se contraen más rápidamente que las células de control . Debido al flujo de agua incrementado, y dicha contracción puede ser inhibida a través de un compuesto que inhibe la acuaporina.
En la figu ra 1 , las células que expresan acuaporina se muestran en la presencia de DMSO (triáng ulos) o en la presencia del compuesto de prueba (aq u í, el Compuesto 3) en 1 0 m M (cuadros), j unto con células de control que expresan CHO-CD81 en la presencia de DM SO (rombos) . Cada curva representa un promedio de 16 depósitos en la placa de 96 depósitos.
En la figu ra 1 A, cuando las celu las AQ P4b tratadas con DMSO se exponen a choque hipertónico, las células muestran contracción rápida, dando surgimiento a la dispersión de luz (incremento de cambio relativo en absorbancia, Abs/Abs0) seg uido de una disminución de un decaimiento conforme las células se separan de la placa. La línea celular CHO-AQ P4b muestra un incremento de 4.5 veces en el rango de contracción en comparación con las células de control C HO-CD81 (ajustadas a un modelo exponencial doble) . Las células CHO-AQP4b tratadas con el análogo del Compuesto 3 en 10 mM (cuadros), muestran un rango menor de contracción (55% de inhibición) al observado por el “no pliegue” característico de la curva de dispersión de luz. En forma similar, la figura 1 B ilustra u n experimento que compara CHO-AQ P2 tratadas con DMSO o con el Compuesto 3 en 10 m M. La acuaporina-2 tiene u na menor permeabilidad de agua intrínseca q ue AQ P4, tal como se observa en la presente invención . Las líneas de célula CHO-AQP2 tratadas con DMSO (fig ura 1 B , triángulos) mostraron un incremento de 1 .7 veces en el rango de contracción en comparación con las células de control CHO-C D81 (rombos) también tratadas con DMSO (ajustados a un modelo exponencial doble) (figura 1 B) . Las células C HO-AQP2 tratadas con el Compuesto 3 en 1 0 mM (cuadros) muestran un rango menor de contracción (81 % de inhibición) , cuando se compara con el cambio relativo en Abs (Abs/Abs0) (figu ra 1 B) .
Los datos indican que en este ensayo, el Compuesto 3 tiene la capacidad de inhibir significativamente la actividad de AQP2 y AQ P4, por ejemplo , en más del 50% , en concentración de 10 mM .
EJEMPLO 2 - Especificidad de acuaporina de los compuestos de fenilbenzamida La especificidad de los compuestos se prueba contra 13 de las acuaporinas conocidas más cercanamente relacionadas: AQP 1 , AQP2, AQ P5, y ambas variantes de división AQP4 (A y B) . Se crea una línea de celula C HO estable para cada una de las acuapori nas anteriores y se prueba la inh ibición de permeabilidad de agua utilizando el Ensayo de Cambio de Volumen de Célula Transmitido por Acuaporina con 10 m M del Compuesto 3. El Compuesto 3 in hibe AQ P2 y 4, mientras que inhibe en forma deficiente AQ P1 y 5 (fig ura 2).
EJEMPLO 3 - I nteracciones Fármaco-Objetivo Directas entre fenilbenzamidas y AQP4 Para soportar el mecanismo de acción mediante el cual las fenilbenzamidas bloquean directamente AQP4, llevamos a cabo estudios de enlace ¡n vitro utilizando AQ P4b y el Compuesto 4 radioetiquetados con 3H. Utilizando un ensayo estilo Hummel-Dryer, se equilibró una columna de filtración de gel con un amortiguador que contiene detergente, para mantener la solubilidad de AQP4b, y 1 pM [3H]-Compuesto 4. Se diluyó AQ P4b hasta 250 p M en este amortiguador de columna y se incubó a temperatu ra ambiente durante 30 minutos. Posteriormente la muestra se aplicó a la columna, las fracciones se recolectaron y se detectó la presencia de [3 H ] -Compuesto 4 mediante conteo por centelleo líquido. La fig u ra 3 muestra el perfil de elución del [3H]-Compuesto 4 a partir de la columna de filtración de gel con las posiciones de elución de AQP4b tetramerico y monomérico indicadas. El enjuague en [3H]-Compuesto 4 a partir del valor de línea de base de 1 mM , representa el enlace a cada una de estas proteínas. Aunque no se puede detectar fácilmente AQP4b monomérico en n uestro AQP4b altamente pu rificado a través de medios convencionales, este ensayo revela la presencia de una pequeña cantidad de monómero , aunque se desvanece. Las afinidades relativas para el Compuesto 4 son -1 00 m M y menos de 1 p M para el tetrámero y monómero, respectivamente. Este ensayo muestra el enlace relativamente débil del Compuesto 4 a AQ P4b solubilizado; sin embargo, se demuestra claramente que esta fenilbenzamida interactúa directamente con AQ P4b.
EJEMPLO 4 - Prueba Farmacológica de Concepto Modelo de Toxicidad por Agua de Ratón - Curvas de Supervivencia: Las eficacias in vivo de los compuestos se prueban utilizando el modelo de toxicidad por agua de ratón , en donde se inyecta un ratón con agua en 20% de su peso corporal. Ma nlcy, G . T. et al. Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke (La eliminación de Aquaporin-4 en ratones reduce el edema cerebral despues de intoxicación por agua aguda y ataque isquémico) . Nat Med 6, 1 59-163 (2000); G ullans, S . R. & Verbalis, J . G . Control of brain volume during hyperosmofar and hypoosmolar conditions (Control del volumen cerebral durante condiciones hiperosmolares e hipoosmolares) . An nual Review of Medicine 44, 289-301 ( 1993) . La h iponatremia euvolémica resultante conduce rápidamente a CE, haciendo de éste un modelo práctico para probar un inhibidor de la acuaporina del CNS , AQP4b.
La capacidad que tiene un ratón en sobrevivir a toxicidad por H2O, se determina en tres experimentos utilizando 10 a 12 ratones en cada uno (machos/hembras de 1 6 a 19 semanas de edad). Se prepara agua desionizada para inyección ya sea con 0.39 mg/kg fenilbenzamida (placebo) o 0.76 mg/kg con compuesto de prueba. La figura 4 muestra los resultados combinados de estos experimentos (n = 33 placebo, n = 34 Compuesto 1 ) . El porcentaje de supervivencia de los cohortes del Compuesto 1 mejoró en 3.2 veces y el tiempo para el 50% de supervivencia para animales tratados con el Compuesto 1 se mejoró en 52 minutos.
Modelo de Toxicidad por Agua de Ratón - Contenido de Agua en Cerebro: Los compuestos también se probaron con respecto a la capacidad de reducir CE en ratones expuestos a ataque por ag ua revisando el conten ido de agua en el cerebro.
Los ratones son tratados con polvo de ag ua tal como se describió anteriormente, posteriormente se sacrificaron a los 30 minutos. El conten ido de agua en el cerebro se evalúa mediante proporción en peso fresco/seco, es decir, los cerebros se pesaron inmediatamente despues de que se disecaron en un horno a una temperatura de 100°C durante 24 horas, y se midieron los pesos secos (porcentaje de agua en el cerebro = 100 x peso seco/peso fresco) . A los 30 minutos, los ratones tratados con 0.76 mg/kg y 7.6 mg/kg del Compuesto 1 mostraron una reducción del 1 1 .2% y 15.9% en CE , respectivamente (figura 5).
Modelo de Toxicidad por Ag ua de Ratón - Volumen de Cerebro Mediante Imágenes de resonancia magnética (MRI) : se utilizó M RI para medir cambios en el volumen del cerebro en respuesta a choque de ag ua , utilizando el modelo de toxicidad por agua . Tal como se describe para los estudios de supervivencia y contenido de agua en el cerebro anteriores, los ratones fueron inyectados, I P , con un bolo de agua solo o un bolo de ag ua y compuesto de prueba en 0.76 mg/kg, y se monitorearon los cambios en el volumen del cerebro tal como se detectaron mediante M RI . Los volúmenes de cerebro de ratón se evaluaron utilizando exploraciones M RI recolectadas con u n escáner M RI 9.4T Bruker Biospec en el Case Center for Imaging Research at Case Western Reserve U niversity (Centro de Casos para I nvestigación de I mágenes). Se descubrió que este método de generación de imágenes proporciona suficiente contraste y resolución para detectar en forma sensible cambios en el volumen total del cerebro en el modelo de toxicidad por agua de ratones para edema cerebral. Se obtuvieron antes de la inyección de agua exploraciones sagitales ponderadas por T2 de alta resolución (resolución = 0.1 mm x 0.1 mm x 0.7mm) de la cabeza del ratón , 5.67 minutos después de la inyección de ag ua, y posteriormente cada 5.2 minutos hasta q ue el animal expira de la carga de agua. Cada exploración contiene veinticinco rebanadas de imágenes contig uas de 0.7 mm de las cuales 14 a 15 rebanadas contienen una parte del cerebro. El área de sección transversal del cerebro en cada rebanada de generación de imágenes se mide mediante selección man ual de la región de interés utilizando I mageJ . Posteriormente los volúmenes del cerebro se calculan para cada exploración sumando las áreas del cerebro de sección transversal individuales y multiplicando por el g rosor de la rebanada (0.7 mm) .
Tratamiento con Compuesto 1 en 0.76 mg/kg reduce el rango de desarrollo CE de 0.081 a 0.032 min 1 (o 2.5 veces) adaptado a un modelo exponencial simple (figura 6). Asimismo, se reduce el grado de CE durante el período de observación (figura 6) . Además, se encontró que los niveles en plasma en el mismo ensayo fluctúan entre 0.03 a 0.06 mg tal como se determina med iante LC-MS/MS (llevado a cabo en Lerner Center, Cleveland Clinic, Cleveland , O H) y son suficientes para mostrar la eficacia en este modelo para C E.
Tambien se llevó a cabo el experimento de volumen del cerebro mediante imágenes de resonancia magnética con fenilbenzamida (0.39 mg/kg) y Compuesto 4 (0.83 mg/kg) . El Compuesto 4 reduce el rango de desarrollo de CE de 0.081 a 0.022 min 1 (tabla 1 ) . La fenilbenzamida falla en mostrar reducción dentro del rango de C E en ratones (tabla 1 ) .
Tabla 1 . Eficacia de compuestos en la formación de CE en modelo de toxicidad por agua de ratón Para sin fármaco y el Compuesto 1 , n = 14 ratones cada uno. Para fenilbenzamida y el Compuesto 4, n = 12 para cada u no.
EJEMPLO 5 - Ensayo de clasificación de alto rendimiento Bajo choque hipotónico, tanto las células no transfectadas como las q ue expresan una proteína de transmembrana no relacionada (CD81 , a niveles equivalentes a AQP4b) hinchándose lentamente pero permanecieron intactas. Estas observaciones se utilizan para desarrollar n uestro ensayo de clasificación de alto rendimiento (HTS).
Despues de choque hipotónico en u n formato de placa de 384 depósitos, reg resamos la osmolaridad a lo normal (300 mOSM) agregando solución salina amortiguada por fosfato contemplada a 2x suplementada con 2 m M con un derivado de acetoximetilo no fluorescente de calceína (calceína-AM) a cada depósito. Las células intactas captaron calceína-AM y la convirtieron a la calceína de tinta fluorescente - que proporciona una medida cuantitativa de las células intactas restantes . Las células de Bu rst no convierten el precursor a la tinta . La captación de agua mediante células que expresan AQP4 es relativamente rápida, con la mayoría de las células de prueba estallando en 4 minutos de choq ue hipotérmico, mientras que la mayoría de las células q ue expresan CD81 permanecieron viables después de 8 minutos. La conversión intracelular de calceína-AM proporciona u na señal fuerte y fácilmente detectable en 535 nM en nuestro ensayo (fig ura 7) .
Ensayo de punto extremo de fluorescencia de calceína: Se sembraron células 24 horas antes del ensayo para alcanzar la confluencia 100% . Se reemplazó el medio de cultivo con H2O d urante 5:30 minutos (choque osmótico). Posteriormente la osmolaridad se normalizó con la adición de 2x PBS más 2 mM de calceína-AM . Las células se incubaron posteriormente a u na temperatu ra de 37°C durante 30 minutos adicionales y se midió la fluorescencia en u n lector de placa. Se sembraron las filas 1 a 22 con celulas CHO-AQ P4 , y las células 23 a 24 con células C HO-CD81 (placa de 384 depósitos) . Se debe observar que se desecharon todos los bordes de la placa. Se calculó la intensidad de fluorescencia relativa como la intensidad de fluorescencia (Fl) de cada deposito dividida entre el Fl promedio de células AQ P4 tratadas con DMSO (control) . Criterios para ensayo exitoso: coeficientes de variación (CVs) < 1 5% y factores-Z > 0.5. El análisis estadísticos muestra que 5.5 minutos de choque osmótico proporcionan la proporción óptima de señal a ruido.
Tabla 2. Estad ísticas para el ensayo de “calceína” de punto extremo en la figura 7; se muestra el punto de tiempo de 5:30 m in Tal como se podrá observar, la señal para las célu las CD81 es de aproximadamente 5x más que la señal para células APQ4, debido a que en 5.5 minutos, la mayor parte de las células AQP4 sean estalladas, aunque la mayor parte de las células CD81 permanecen intactas. Por consiguiente se puede esperar que la in hibición de AQP4 proporcione una mayor señal , más parecida a las células CD81 .
Este ensayo se aplica en una clasificación piloto de las bibliotecas MicroSource Gen Plus 960 y Maybridge Diversity™ 20k (aproximadamente 21 ,000 compuestos probados, cada compuesto en 1 0 a 20 m M) .
A partir de este ensayo, se identificó u na serie qu ímica específica, fenilbenzamidas, que representa 3 de los 24 aciertos.
Los aciertos del MTS son variables utilizando el mismo ensayo utilizando una diferente distribución del revestimiento. En la figura 8 , mostramos este ensayo de validación utilizado para revisar el Compuesto 3. Se sembraron las celulas en un formato de placa múltiple de 96 depósitos con bordes de las placas omitidas (columnas 1 y 24) y se utilizó una columna entera (n = 16) para probar la capacidad que tiene un compuesto de bloquear el estallido de célula transmitida por AQP4 al momento de choque H2O. Las células CHO que expresan CD81 se sembraron en las columnas 2 y 3 como un control, y las células CHO q ue expresan AQ P4, en las columnas 4 a 23. Las células se trataron con 0.1 % de DM SO en 1 0% de FBS, DM EM (columnas con números pares) o 1 0 mM del Compuesto 1 (columnas con números nones) en 0.1 % de DMSO , 10% de FBS , DMEM du rante 30 minutos. Las célu las se impactaron con H20 durante 5:30 min utos, posteriormente la osmolaridad regresó a 300 mOSM en la presencia de 1 m M de calceína-AM , tal como se describió anteriormente. Las células se incubaron a una temperatura de 37°C durante 30 minutos y se midió la fluorescencia relativa (ex 495/em 535 nM) en un lector de placa múltiple de fluorescencia. Los datos en la figura 8 representan las unidades de fluorescencia relativa promedio (RFU ± SEM, n = 16).
EJEMPLO 6 - Modelo de Toxicidad por Agua para CE: Presión Intracraneal ( I C P ) Se monitoreó ICP utilizando un Sensor Samba 420, transductor de presión, con una unidad de control Samba 202 (Harvard Apparatus, Holliston, MA). Este sistema de monitoreo ICP consiste en un elemento de sensor de silícón de 0.42 mm montado en una fibra óptica. Se implantó una aguja de jeringa de calibre 20 a traves de la cisterna magna a una profundidad de ~ 1 cm. Posteriormente la aguja actúa como una guía para inserción del Sensor Samba y el sitio de implante y el extremo abierto de la aguja se sellan con sellador de silicona al 100%. Se estableció una lectura ICP de línea de base seguido de una inyección IP de bolo de agua (20% en peso del animal) con o sin el Compuesto 1. El ICP se monitoreó hasta que el animal expiró de la carga de agua.
El ajuste para el enjuague ligero en ICP observado en los animales cuando se monitorearon sin la inyección de bolo de agua (figura 9, sin Toxicidad Por Agua), Compuesto 1 en 0.76 mg/kg, reduce el rango relativo de enjuague ICP en un 36%, de 3.6 x 103 min 1 a 2.3 x 103 min 1 (n = 6 ratones/tratamiento, promedio ±SEM).
EJ EMPLO 7 - Conversión del Compuesto 5 al Compuesto 1 Se midieron los niveles en plasma o suero del Compuesto 1 mediante LC-MS/MS en la instalación del Centro de Espectrometría de Masa I I en el Lerner Research I nstitute de la Cleveland Clin ic Foundation . Se tomaron las medidas a los 15 minutos y 24 horas despues de una dosis de carga de 10 mg/kg i .p. y u na dosis de mantenimiento de 1 mg/ml en 8 ml/h (sumin istrada med iante una bomba osmótica i. p. Alzet, Durect Corp. , Cupertino, CA) del Compuesto 5 (n = 5 ratones/punto de tiempo, promedio ±SEM) (figura 10) . Después del procedimiento inicial para eliminar las proteínas (75% de extracción de acetonitrilo), el Compuesto 3 se introdujo para mejorar la cuantificación utilizando el monitoreo de reacción múltiple (M RM) . Las muestras se analizaron med iante LC-MS/MS tándem utilizando cromatografía de fase inversa C 18 y análisis de masa con un espectrómetro de masa de cuadrapolo triple . El método LC es suficiente para separar el Compuesto 1 del Compuesto 3, y el M RM su bsecuente proporcionó cuantificación confiable con una respuesta lineal de 0.004 a 0.4 ng del Compuesto 1 para su ión hija más abundante. La línea punteada en la figura 10 es la concentración en plasma efectiva relativa del Compuesto 1 observada en el modelo de toxicidad por ag ua de ratón. La inclusión de u na bomba osmótica Alzet (Du rect Corp. , Cupertino, CA) q ue contiene el Compuesto 5 en el peritoneo fue suficiente, j unto con una dosis de carga in icial , para mantener el Compuesto 1 arriba de la concentración en plasma eficaz esperada de 20 ng/ml durante 24 horas (fig ura 1 0) .
La solubilidad del Compuesto 1 en ag ua es de 3.8 mg/ml . La solubilidad del Compuesto 5 en agua es de 1 mg/ml . Los experimentos iniciales muestran una rápida bioconversión del Compuesto 5 al Compuesto 1 cuando se agregaron a plasma de ratón in vitro. Menos de 5 min utos a u na temperatu ra de 20°C es suficiente para hacer indetectable el Compuesto 5. Además, el Compuesto 1 es indetectable en muestras de plasma tomadas de ratones inyectados I P con el Compuesto 5. Más bien , el Compuesto 1 se detectó en una concentración consistente con una buena biodisponibilidad y una conversión casi completa del Compuesto 5. Con el compuesto 5, se pueden utilizar dosis de 10 mg/kg y volúmenes de inyección I P en solución salina (0.5 mi para u n ratón de 30 g), que proporcionan concentraciones en suero del Compuesto 1 en exceso de 400 ng/ml (figu ra 10) . Los parámetros PK clave para el Compuesto 5 son : rango de absorción 0.1 2 min 1 ; rango de eliminación 0.017 min 1. EJ EMPLO 8 - Modelo de Ataque Animal La mayoría de los ataq ues isq uemicos (~ 80%) ocurren en la región de la arteria cerebral media (MCA) . Para mimetizar esta lesión en ratones, se utilizó un modelo de monofilamento intraluminal de oclusión de arteria cerebral media (MCAo) . La oclusión se logra insertando un filamento quirú rgico en la arteria carótida externa (ECA) y cosiendola hacia la arteria carótida interna (ICA) hasta que la pu nta bloquea el origen de la MCA. El cierre resultante del flujo sang u íneo da su rgimiento a un infarto cerebral subsecuente en el territorio MCA (Longa , E.Z. et al. , Reversible Middle Cerebral Artery Ocdusion Without Craniectomy in Rats (Oclusión de Arteria Cerebral Media Reversible sin Craneotomía en Ratas); Stroke , 20, 84-91 (1989)). Esta téen ica se utiliza para estud iar una ocl usión temporal en donde se bloqueó la MCA d urante una hora. Posteriormente el filamento se elimina permitiendo que ocurra la reperfusión durante 24 horas antes de que se generen imágenes del cerebro del animal utilizando exploraciones ponderadas 12 en un escáner M RI 9.4T Bruker en el Case Center for I maging Research (Centro de Casos para I nvestigación de I mágenes) (figu ra 1 1 ). La fig ura 1 1 muestra una rebanada individual de una imagen M R ponderada 12 que ¡lustra el centro del cerebro q ue muestra la corteza cerebral, hipocampo, tálamo, am ígdala e hipotálamo de un ratón “Normal” (paneles izquierdo) y un ratón que recibe MCAo durante una hora seg uido de 24 horas de reperfusión (paneles derecho) . Las líneas pu nteadas marcan la línea media del cerebro y muestran un g ran cambio en el cerebro *MCAo debido al edema cerebral. La línea sólida indica la región de infarto en el cerebro MCAo.
Supervivencia - Los ratones se trataron con el Compuesto 5 utilizando una dosis de carga de 2 mg/kg i .p. y 1 mg/ml en una dosis de mantenimiento de 8 mI/h (suministrada mediante una bomba osmótica i.p.) del Compuesto 5, o solución salina proporcionada (controles; n = 1 7) utilizando un metodo idéntico. En este modelo, observamos un incremento del 29.4% en la supervivencia general a las 24 horas cuando los animales fueron tratados con el Compuesto 5 (X 2 ( 1 ) = 4.26; P < 0.05).
Edema Cerebral - A los ratones se les proporcionó solución sali na o se trataron con el Compuesto 5 mediante multidosificación en 5 mg/kg i . p. cada tres horas (n = 8 por tratamiento) . Este régimen de dosificación es suficiente para mantener una concentración en plasma del Compuesto 1 > 10 ng/ml du rante la duración del estudio. El volumen hemisférico ipsilateral y contralateral se mide a partir de las imágenes MR ponderadas T2 de ratones 24 horas después del ¡cus. Se calculó el cambio relativo en el volumen hemisférico como un porcentaje de la d iferencia entre el volumen de cerebro ipsilateral (V ) y el volumen de cerebro contra lateral (Vc) relativo al volumen de cerebro contralateral (Porcentaje de Cambio en el Volumen de Cerebro Hemisférico = ((V¡ - Vc)/Vc) x 1 00%.
Los animales de control muestran una inflamación en el hemisferio ipsilateral con un cambio relativo en el volumen de cerebro ipsilateral de 1 3.4% ± 1 .9% , mientras que a los animales q ue se les proporcionó Compuesto 5, muestran un cambio del 4.2 ± 1 .7% (P = 0.003, ± SEM , ver figu ra 12) . Esto representa una reducción de 3.2 veces en la hinchazón del cerebro despues de MCAo.
Resultado Neurológico - En un experimento igual al anterior, los animales se clasificaron para resultados neurológicos en una escala de 5 puntos simple descrita por Manlcy, G .T. et al . , Aquaporin-4 Deletion in Mice Reduces Brain Edema After Acute Water Intoxication and Ischemic Stroke (La Eliminación de Acuaporina-4 en Ratones Reduce el Edema Cerebral Después de Intoxicación de Agua Aguda y Ataque Isquémico), Nature Medicine, 6, 159-163 (2000). Se observó una mejoría en el resultado neurológico para animales a los que se les administró Compuesto 5. Los animales de control tienen u na calificación neurológica promedio de 2.77 ± 0.66, mientras que a los animales que se les administro Compuesto 5 tienen una calificación promedio de 0.88 ± 0.31 (figu ra 1 3 , inserto, P = 0.025, n = 9 por tratamiento) . A los animales que se les administró Compuesto 5, no prog resaron en un estado de parálisis severa hasta la muerte.
Los datos del modelo de ataque MCAo j unto con el modelo de toxicidad por agua (edema cerebral) están ligados con la farmacología de Compuesto 5/Compuesto 1 con resultados mejorados en el ataque.

Claims (80)

REIVINDICACION ES
1 . U n metodo para tratar o controlar u na enfermedad o condición transmitida por una acuaporina , en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo u na cantidad efectiva de u n in hibidor de fenilbenzamida de acuaporina.
2. U n método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la fenilbenzamida es un compuesto de la fórmula I : en donde X representa un g rupo de conexión cuyo número de átomos en la cadena principal es de 2 a 5 (el grupo de conexión puede ser substituido) , A representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo que puede ser substituido, o un grupo C a C6 alquilo que puede ser substituido , o A puede enlazar a un g rupo de conexión X para formar u na estructu ra cíclica que puede ser substituida, E representa un grupo arilo que puede ser substituido o un grupo heteroarilo q ue puede ser substituido, el anillo Z representa un areno q ue puede tener uno o más sustituyentes además del g rupo representado por la fórmula — O-A en donde A tiene el mismo sig nificado al definido anteriormente, y el grupo representado por la fórmula — X-E en donde cada de X y E tiene el mismo sig nificado al definido anteriormente, o un heteroareno que puede tener uno o más sustituyentes además del grupo representado por la fórmula — O-A en donde A tiene el mismo significado al definido anteriormente y el g rupo representado por la fórmula — X-E en donde cada X y E tienen el mismo significado al definido anteriormente; en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el compuesto de la fórmula I es seleccionado de los compuestos de la fórmula (I) descritos en la Patente Norteamericana No. US 2010/0274051 A1 , los compuestos de la fórmula (I) descritos en la Patente Norteamericana No. US 7,700,655, y los compuestos de la fórmula (I) tal como se describen en la Patente Norteamericana No. 7,626,042.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona de los Nos. de Compuestos 1 a 223 de la Patente Norteamericana US 2010/0274051 A1 , los Nos. de Compuestos 301 a 555 de la Patente Norteamericana US 7 ,700,655 , y los Nos. de Compuestos 1 a 151 de la Patente Norteamericana US 7,626,042.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula I es u n compuesto de la fórmula 1 a: en donde R , R2, R3, R4, y R5 se seleccionan de H , halo, C 1 -4 alquilo halogenado, y ciano; y R6 se selecciona de H y acilo fisiológicamente hidrolizable y aceptable; en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R! se selecciona de trifluorometilo, cloro , fluoro, y bromo, R3 y R5 son los mismos o diferentes y se seleccionan de trifluorometilo, cloro, fluoro, y bromo; y R2 y R4 ambos son H .
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Ri se selecciona de cloro y bromo; R3 y R5 ambos son trifluorometilo; y R2, R4 y R6 todos son H .
8. El método de acuerdo con la reivind icación 5 o 6, en donde R6 es H .
9. El método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R6 es acetilo.
10. El método de acuerdo con la reivi ndicación 8, en donde Ri es seleccionado de cloro y bromo; R3 y R5 ambos son trifluorometilo; y R2 y R4 son H ; y R6 es acetilo.
1 1 . El metodo de acuerdo con la reivindicación 7, en donde cloro.
1 2. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R3 y Rs cada uno son cloro, y R2, R4 y Re cada uno son H .
1 3. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde Ri , R3 y R5 cada uno son trifluorometilo, y R2, R4 y Re cada uno son H .
14. El método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R6 es C1 -4 acilo.
1 5. El método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R6 es el residuo de u n aminoácido.
16. El método de acuerdo con la reivind icación 5 o 6, en donde R6 es un grupo de carbonilo de anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, por ejemplo u n grupo de anillo de carbonilo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, q ue comprende al menos un átomo de nitrógeno como átomos que constituyen anillos (átomos q ue forman anillos) del anillo heterocíclico y enlazado al grupo carbonilo en el átomo de nitrógeno, por ejemplo, en donde el an illo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo 1 -pirrolidinilo, g rupo piperidino, g rupo morfolino, y g rupo 1 -piperazinilo, y el anillo heterocíclico puede ser substituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, seleccionado independientemente del g rupo alquilo , g rupo alquil-oxi-carbonilo, y un g rupo carboxi , por ejemplo en donde R6 es (morfolin-4-il)carbonilo.
1 7. El metodo de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R6 es un grupo carbamoilo N , N-di-sustituido , en donde se pueden combinar entre sí dos sustituyentes de dichos g rupos carbamoilo , junto con el átomo de nitrógeno el cual se enlazan para formar un grupo heterocíclico que contiene n itrógeno que puede ser sustituido.
18. El método de acuerdo con la reivind icación 5 o 6, en donde Rs es un grupo (morfolin-4-il)carbonilo.
1 9. El método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde R6 es un grupo fosfono, que puede ser sustituido, por ejemplo dibencilfosfono, o no sustitu ido.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la fenilbenzamida es niclosamida.
21 . El método de acuerdo con la reivind icación 1 o 5, en donde la fenilbenzamida es seleccionada de ·
22. El metodo de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, en donde la fenilbenzamida es
23. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, en donde la fenilbenzamida es
24. El metodo de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis , mal ag udo de montaña, ataq ue epiléptico, infección , trastorno metabólico, hipoxia , i ntoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética o, por ejemplo, edema de méd ula espi nal , por ejemplo, edema de méd u la espinal después de trau ma de méd ula espinal , por ejemplo, compresión de médula espinal.
25. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición q ue será tratada o controlada se selecciona de edema , por ejemplo edema del cerebro o médula espinal , por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza , ataque isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataque epiléptico, hipoxia, falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis diabética o , por ejemplo, edema de médula espinal , por ejemplo , edema de médula espinal después de trauma de méd ula espinal, por ejemplo, compresión de médula espinal.
26. El método de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de edema , por ejemplo edema del cerebro o medula espinal , por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, meningitis, mal ag udo de montaña, h ipoxia, falla hepática, encefalopatía hepática, o cetoacidosis d iabética o, por ejemplo, edema de médula espinal , por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal , por ejemplo, compresión de médula espinal .
27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que será tratada es edema cerebral después de hipoxia, por ejemplo, después de h ipoxia originada por paro card íaco u otra interrupción de la perfusión de la sangre al cerebro.
28. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición q ue será tratada es edema cerebral después de exposición a microg ravedad y/o radiación, así como edema después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirugía, eliminación de coágulo sanguíneo, punción espinal , reparación de aneurisma, o estimulación profunda del cerebro.
29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de ataque o una lesión cerebral traumática.
30. El metodo de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición q ue será tratada o controlada es epilepsia, isq uemia retinal, isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia del miocardio, falla cardíaca congestiva , sepsis, neuromielitis óptica, o migraña.
31 . El método de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la condición que será tratada es retención de l íq uido excesiva o controlada , por ejemplo, después de falla card íaca (H F) , por ejemplo falla cardíaca congestiva, cirrosis hepática , trastorno nefrótico, o síndrome de secreción de hormona antidiurética no adecuado (SIADH).
32. U na fenilbenzamida, por ejemplo n iclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como se describe anteriormente, para utilizarse en el tratamiento o control de una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina .
33. El uso de la fenilbenzamida, por ejemplo niclosamida o un compuesto de la fórm ula I o la fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por una acuaporina , por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de los métodos de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 27.
34. U na composición farmacéutica que comprende una fenilbenzamida , por ejemplo, niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como se describió anteriormente, en combinación con un diluyente o transportador farmaceuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento o control de u na enfermedad o condición transmitida por una acuaporina.
35. U n método para tratar o controlar edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza , ataq ue isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia , intoxicación por ag ua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética , abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y lu pus cerebritis, así como un edema después de la exposición a microgravedad y/o radiación , así como un edema después de proced imientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirug ía, eliminación de coág ulo endovascular, punción espinal , reparación de aneurisma, estimulación profunda del cerebro, así como edema retinal o, por ejemplo, edema de médula espinal , por ejemplo, edema de méd ula espinal después de trauma de méd ula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal , en donde el método comprende admin istrar una cantidad efectiva de u n inhibidor de AQ P4, por ejemplo, un compuesto q ue enlaza a un AQ P4, a un paciente q ue necesita del mismo.
36. El metodo de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el inhibidor de AQP4 es u na fenilbenzamida, por ejemplo, niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmu la 1 a tal como se describió anteriormente.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 35 o 36, en donde el inhibidor de AQP4 es la fenilbenzamida de acuerdo con las reivindicaciones de la 1 a la 23.
38. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la condición que será tratada o controlada es edema después de trauma de la cabeza, ataque isq uémico, glioma, men ingitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis d iabética , así como edema después de la exposición a microgravedad y/o radiación , así como un edema después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirug ía, eliminación de coág ulo endovascular, punción espinal, reparación de aneurisma , estimulación profunda del cerebro o, por ejemplo, edema de médu la espinal, por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal .
39. U n método para tratar o controlar una condición seleccionada de hiponatremia y retención excesiva de líquidos, por ejemplo, después de falla card íaca (H F) , por ejemplo falla cardíaca congestiva, cirrosis hepática , trastorno nefrótico, o síndrome de secreción de hormona antidi uretica inadecuada (S IADH) , en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de acuaporina-2 (AQP2) a un paciente que necesita del mismo.
40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el inhibidor de AQP2 es una fenilbenzamida, por ejemplo, n iclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como aqu í se describe.
41 . El método de acuerdo con la reivindicación 39 o 40 en donde el in hibidor de AQP2 es la fenilbenzamida de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
42. Un método para tratar o controlar condiciones seleccionadas de epilepsia , isquemia retinal , isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión , infarto al miocard io , hipoxia del miocardio , falla cardíaca congestiva, sepsis , neuromielitis óptica, y migraña , en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de AQP4 a un paciente que necesita del mismo.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el inhibidor de AQ P4 es una fenilbenzamida, por ejemplo n iclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como se describe anteriormente.
44. El método de acuerdo con la reivindicación 42 o 43 en donde el inhibidor de AQP4 es la fenilbenzamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
45. U n metodo para tratar o controlar u na enfermedad o condición transmitida por una acuaporina, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una fenilbenzamida en una cantidad efectiva para inhibir la acuaporina.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la fenilbenzamida es niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmu la 1 a tal como se describió anteriormente.
47. El método de acuerdo con la reivind icación 45 o 46, en donde la fenilbenzamida es una fenilbenzamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
48. El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 45 a la 47, en donde la condición tratada o controlada se selecciona de edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal , por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataq ue isquémico, glioma , mening itis, mal ag udo de montaña , ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua , falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis d iabética, abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o lupus cerebritis, así como un edema después de la exposición a microg ravedad y/o rad iación , así como u n edema después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neurocirugía , eliminación de coágulo endovascular, punción espinal, reparación de aneurisma, estimulación profunda del cerebro, así como edema retinal o, por ejemplo, edema de medula espinal, por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal, por ejemplo, compresión de la médula espinal .
49. El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 45 a la 47, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona del edema , por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral , por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, meningitis, mal agudo de montaña , hipoxia, intoxicación por ag ua , falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo , edema de méd ula espinal , por ejemplo, edema de méd ula espinal después de trauma de médula espinal, por ejemplo, compresión de la médula espinal .
50. El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 45 a la 47, en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de un ataque o lesión cerebral traumática.
51 . El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 45 a la 47, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de epilepsia, isquemia retinal , isquemia del miocardio, isq uemia del miocard io/lesión por reperfusión, infarto al miocard io, hipoxia del miocardio, falla cardíaca congestiva , sepsis, neuromielitis óptica, y mig raña .
52. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones de la 45 a la 47, en donde la condición que será tratada es retención de fluidos controlada o excesiva, por ejemplo, después de falla card íaca (H F), por ejemplo, falla card íaca congestiva , cirrosis hepática, trastorno nefrótico , o síndrome de secreción de hormona antidiurética inadecuada (S IADH) .
53. U n método para in hibir una acuaporina , en donde el método comprende contactar la acuaporina con una cantidad efectiva de una fenilbenzamida.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 53, en donde la fenilbenzamida es niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmu la 1 a tal como se describió anteriormente.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 53 o 54 en donde la fenilbenzamida es u na fenilbenzamida de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
56. U n método para inhibir u na acuaporina en un paciente que padece de una enfermedad o cond ición transmitida por una acuaporina, en donde el método comprende administrar u na cantidad efectiva de una fenilbenzamida.
57. El método de acuerdo con la reivindicación 56, en donde la fenilbenzamida es niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como se describió anteriormente.
58. El método de acuerdo con la reivind icación 56 o 57, en donde la fenilbenzamida es una fenilbenzamida de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
59. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones de la 56 a la 58, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona del edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal , por ejemplo, edema cerebral , por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, men ingitis, mal agudo de montaña , ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólícos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o lupus cerebritis, así como edema subsecuente a exposición a microgravedad y/o radiación , así como edema después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central , por ejemplo, neu rocirugía, eliminación de coágulo endovascu lar, punción espinal , reparación de aneu risma , o estimulación profu nda del cerebro, así como edema retinal o, por ejemplo, edema de méd ula espinal , por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal, por ejemplo, compresión de méd ula espinal.
60. El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 56 a la 58 , en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona del edema , por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral, por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, meningitis, mal agudo de montaña, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética o, por ejemplo , edema de méd ula espinal, por ejemplo edema de médula espinal después de trauma de médula espinal, por ejemplo, compresión de médula espinal .
61 . El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 56 a la 58 , en donde la condición que será tratada o controlada es edema cerebral después de un ataque o lesión cerebral traumático.
62. El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 56 a la 58, en donde la condición que será tratada o controlada se selecciona de epilepsia , isquemia retinal , isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia del miocardio , falla cardíaca congestiva , sepsis, neuromielitis óptica, y migraña.
63. El método de acuerdo con las reivindicaciones de la 56 a la 58, en donde la condición que será tratada es retención de líquidos controlada o excesiva, por ejemplo, después de falla card íaca (H F), por ejemplo falla card íaca congestiva , cirrosis hepática , trastorno nefrótico, o síndrome de secreción de hormona antidiurética inadecuado (S IADH) .
64. El uso de una composición farmacéutica que comprende u na fenilbenzamida para in hibir u na acuaporina en un paciente que padece de una enfermedad o condición transmitida por la acuaporina.
65. El uso de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la fenilbenzamida es niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como se describió anteriormente.
66. El uso de acuerdo con la reivindicación 64 o 65, en donde la fenilbenzamida es una fenilbenzamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
67. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 64 a la 66, en donde la condición es seleccionada de edema, por ejemplo edema del cerebro o médula espinal, por ejemplo, edema cerebral , por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones , trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática , cetoacidosis diabética, abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y lupus cerebritis, así como un edema después de la exposición por microgravedad y/o radiación , así como un edema después de procedimientos invasivos del sistema nervioso central, por ejemplo, neurocirug ía, eliminación de coágulo endovascular, punción espinal , reparación de aneurisma, estimulación profunda del cerebro, así como edema retinal o, por ejemplo, edema de médula espinal, por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal .
68. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 64 a la 66, en donde la condición es edema cerebral despues de un ataque o lesión cerebral traumático.
69. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 64 a la 66, en donde la condición es seleccionada de epilepsia , isquemia retinal , isquemia del miocardio, isquemia del m iocardio/lesión por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia del miocardio, falla card íaca congestiva, sepsis, neuromielitis óptica, y mig raña .
70. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 64 a la 66, en donde la condición es seleccionada de retención de líquidos excesiva , por ejemplo, después de falla card íaca (H F) , por ejemplo falla cardíaca congestiva, cirrosis hepática, trastorno nefrótico, o síndrome de secreción de hormona antidiu rética inadecuada (SIADH) .
71 . El uso de una fenilbenzamida en la fabricación de un medicamento para tratar o controlar una enfermedad o condición transmitida por u na acuaporina en donde el medicamento comprende fenilbenzamida en una cantidad efectiva para inhibir la acuaporina.
72. El uso de acuerdo con la reivindicación 71 , en donde la fenilbenzamida es niclosamida o un compuesto de la fórmula I o la fórmula 1 a tal como se describió anteriormente.
73. El uso de acuerdo con la reivindicación 71 o 72, en donde la fenilbenzamida es una fenilbenzamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23.
74. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 71 a la 73, en donde la condición es selecciona de edema, por ejemplo edema del cerebro o med ula espinal , por ejemplo, edema cerebral , por ejemplo edema cerebral después de trauma de cabeza, ataque isquémico, glioma, meningitis, mal agudo de montaña, ataques epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia, intoxicación por agua, falla hepática, encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética , abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y lupus cerebritis, así como un edema después de la exposición a microgravedad y/o radiación , así como un edema después de proced imientos invasivos del sistema nervioso central, por ejemplo, neurocirug ía , eliminación de coágulo endovascular, punción espinal, reparación de aneurisma, estimulación profunda del cerebro, así como edema retinal o, por ejemplo, edema de méd ula espinal , por ejemplo, edema de médula espinal después de trauma de médula espinal , por ejemplo, compresión de la médula espinal .
75. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 71 a la 73, en donde la condición es edema cerebral después de un ataque o lesión cerebral traumático.
76. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 71 a la 73, en donde la condición es seleccionada de epilepsia, isquemia retinal, isquemia del miocardio, isquemia del miocardio/lesión por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia del miocardio, falla cardíaca congestiva, sepsis, neuromielitis óptica, y migraña.
77. El uso de acuerdo con las reivindicaciones de la 71 a la 73, en donde la condición es seleccionada de retención de líq uidos excesiva, por ejemplo, despues de falla cardíaca (H F), por ejemplo falla card íaca congestiva , cirrosis hepática, trastorno nefrótico, o síndrome de secreción de hormona antidiurética inadecuada (SIADH).
78. Cualquiera de los métodos de uso anteriores en donde el paciente es un humano.
79. Cualquiera de los métodos anteriores o usos en donde la generación de acción del compuesto es muy rápida.
80. Un compuesto de la fórmula . RESUMEN La presente invención se refiere al uso de inhibidores de acuaporinas selectivas, por ejemplo, de acuaporina-4 o acuaporina-2 , por ejemplo, ciertos compuestos de fenilbenzamida , para la profilaxis, tratamiento y control de condiciones mediadas por acuaporina , por ejemplo enfermedades de desequilibrio de ag ua, por ejemplo , edema (en particular edema del cerebro y medula espinal , por ejemplo, después de trauma o accidente isquémico, así como el edema asociado con glioma , men ingitis, mal ag udo de montaña, ataq ues epilépticos, infecciones, trastornos metabólicos, hipoxia , intoxicación por agua, falla hepática , encefalopatía hepática, cetoacidosis diabética, abscesos, eclampsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, lupus cerebritis, así como edema consecuente con micro-gravedad y/o exposición a radiación , así como edema consecuente con procedimientos del sistema nervioso central invasivos, por ejemplo, neurocirug ía, remoción de coágulo endovascular, punción lumbar, reparación de aneurisma, estimulación cerebral profunda, así como edema retinal), así como hiponatremia y retención excesiva de fluido, y enfermedades tales como epilepsia , isquemia retinal y otras enfermedades del ojo asociadas con anormalidades en presión intraocular y/o hidratación del tejido , isquemia al miocardio, isquemia al miocardio/daño por reperfusión , infarto al miocardio, hipoxia al miocardio, falla card íaca congestiva, sepsis, y neuromielitis óptica, así como mig rañas, así como a ensayos novedosos para identificar inhibidores de acuaporina.
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