CZ305738B6 - Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305738B6 CZ305738B6 CZ2014-915A CZ2014915A CZ305738B6 CZ 305738 B6 CZ305738 B6 CZ 305738B6 CZ 2014915 A CZ2014915 A CZ 2014915A CZ 305738 B6 CZ305738 B6 CZ 305738B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- aryl
- nmr
- mhz
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 17
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical class [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 2 Chemical compound 0.000 description 44
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 31
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- PVWWOFBIYKSBEX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-chlorophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 PVWWOFBIYKSBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- ZPYDWBKHIVRMJI-UHFFFAOYSA-N 2-oxidooxazaphosphinin-2-ium-4-one Chemical compound O1[N+](=PC(C=C1)=O)[O-] ZPYDWBKHIVRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- VMPSLRIBFXHPED-UHFFFAOYSA-N diphenyl [2-(phenylcarbamoyl)phenyl] phosphate Chemical compound P(=O)(OC1=CC=CC=C1)(OC1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O VMPSLRIBFXHPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCRAHGZZLAXPCG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxy-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QCRAHGZZLAXPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- UGHQTZMKJRZACQ-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [2-[(4-bromophenyl)carbamoyl]-4-chlorophenyl] phosphate Chemical compound P(=O)(OCC1=CC=CC=C1)(OCC1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)Cl)C(NC1=CC=C(C=C1)Br)=O UGHQTZMKJRZACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZKDOWBICRSKHG-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [4-chloro-2-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]phenyl] phosphate Chemical compound P(=O)(OCC1=CC=CC=C1)(OCC1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)Cl)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O JZKDOWBICRSKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKCFHRYMOQJJGQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxy-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZKCFHRYMOQJJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSJBLPJKXGNMFW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RSJBLPJKXGNMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCTRTGJSMMGAMH-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-chloro-2-[phenoxy(phenyl)phosphoryl]oxybenzamide Chemical compound Clc1ccc(OP(=O)(Oc2ccccc2)c2ccccc2)c(c1)C(=O)Nc1ccc(Br)cc1 JCTRTGJSMMGAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZQWJPYBKZGRDV-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-chloro-2-diphenylphosphoryloxybenzamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(OC1=C(C=C(C=C1)Cl)C(NC1=CC=C(C=C1)Br)=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZQWJPYBKZGRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- PNVGDBCCGYYRSE-UHFFFAOYSA-N dibenzyl [4-chloro-2-[(3,4-dichlorophenyl)carbamoyl]phenyl] phosphate Chemical compound Clc1ccc(OP(=O)(OCc2ccccc2)OCc2ccccc2)c(c1)C(=O)Nc1ccc(Cl)c(Cl)c1 PNVGDBCCGYYRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- RLACRPKMRNEAIU-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 RLACRPKMRNEAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical compound ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3282—Esters with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi derivátů kyslíkatých kyselin fosforu se substituovanými salicylanilidy obecného vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. = H, halogen, nebo NO.sub.2.n.; R.sup.3.n., R.sup.4.n. = H, halogen, NO.sub.2.n., nebo CF.sub.3.n.; R.sup.5.n. = H, halogen, nebo NO.sub.2.n.; R.sup.6.n. = C.sub.2.n. až C.sub.16.n. alkyl, C.sub.6.n. až C.sub.18.n. aryl, C.sub.6.n. až C.sub.18.n. aryloxy, nebo C.sub.6.n. až C.sub.18.n. aryl C.sub.2.n. až C.sub.16.n. alkyloxy; R.sup.7.n. = C.sub.6.n. až C.sub.18 .n.aryl, C.sub.6.n. až C.sub.18.n. aryloxy, C.sub.6.n. až C.sub.18.n. aryl C.sub.2.n. až C.sub.16.n. alkyloxy, nebo chybí; R.sup.8.n. = H nebo je jednoduchou vazbou na fosfor. Tyto sloučeniny lze připravit jednoduchými syntézami a vyznačují se vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší použití tohoto typu aromatických derivátů kyslíkatých kyselin fosforu a salicylanilidů obecného vzorce I jako antituberkulotik a/nebo antimykobakteriálních léčiv. Řešením je i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látkou derivát obecného vzorce I.
Description
(54) Název vynálezu:
Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující (57) Anotace:
Antituberkuloticky účinné látky na bázi derivátů kyslíkatých kyselin fosforu se substituovanými salicylanilidy obecného vzorce I, kde R1, R2 = H, halogen, nebo NO2; R3, R4 = H, halogen, NO2, nebo CF3; R5 = H, halogen, nebo NO2; R6 = C2 až C16 alkyl, C6 až C18 aryl, C6 až Ci8 aryloxy, nebo C6 až C18 aryl C2 až C16 alkyloxy; R7 = C6 až C18 aryl, C6 až C18 aryloxy, C6 až Cl8 aryl C2 až Ci6 alkyloxy, nebo chybí; R8 = H nebo je jednoduchou vazbou na fosfor. Tyto sloučeniny lze připravit jednoduchými syntézami a vyznačují se vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší použití tohoto typu aromatických derivátů kyslíkatých kyselin fosforu a salicylanilidů obecného vzorce I jako antituberkulotik a/nebo antimykobakteriálních léčiv. Řešením je i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látkou
Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických derivátů kyslíkatých kyselin na bázi fosforu, které jsou účinné vůči mykobakteriím včetně multirezistentních kmenů.
Současny stav techniky
Tuberkulóza (TB) je jedno z celosvětově nejproblematičtějších infekčních onemocnění, vyvolané kmeny komplexu Mycobacterium tuberculosis, které se šíří kapénkovou nákazou. Toto onemocnění se stalo celosvětově závažným zdravotnickým problémem. WHO ji řadí po HIV jako nejčastější příčinu úmrtí na světě způsobených infekčními onemocněními. Každý rok nově onemocní tuberkulózou 8 až 9 milionů lidí a 1,6 milionů zemře na její následky (Global tuberculosis report 2013). Alarmující jsou především údaje o rostoucím počtu multirezistentní formy (MDR-TB) rezistentní vůči isoniazidu a rifampicinu - a extenzivně rezistentní formy (XDR-TB) - rezistentní navíc vůči jakémukoli fluorochinolonu a nejméně jednomu z injekčních léčiv druhé volby amikacinu, kapreomycinu nebo kanamycinu. XDR-TB je bohužel velmi často neléčitelná, problematická je rovněž koincidence rezistentní tuberkulózy s HIV infekcí, která obvykle končí úmrtím. Léčba rezistentní TB vyžaduje prodloužení doby z 6 až 9 měsíců na dva roky, kombinaci velkých dávek antituberkulotik první a druhé řady a tím i obrovskou zátěž pro organismus. Ačkoli byla nedávno zavedena dvě experimentální léčiva, delamanid, známý jako OPC-67683, a diarylchinolin bedachilin (TMC-207), léčba multirezistentní tuberkulózy a latentní formy dosud není uspokojivě vyřešena. Problematické jsou i infekce netuberkulózními (atypickými) kmeny mykobakterií {Mycobacterium avium, M. kansarii, M. abscessus atd.). Tato fakta stimulují vývoj nových účinných antituberkulotik, působících novým/jiným mechanismem účinku, atakujících latentní (spící) formy, které se mohou stát aktivními a pokud jsou zmutovány, mohou způsobit neléčitelnou pandemii. Současné vývojové trendy směřují k syntéze především malých molekul s následujícími parametiy: minimální MIC (vůči M. tbc. H37Rv), vhodné fyzikálně-chemické parametry jako Lipinského pravidlo pěti, optimální toxikologický profil, vyjádřený indexem selektivity (SI).
Br
TMC-207.
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních kmenů izolovaným z nemocných pacientů, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I na bázi substituovaného 2-(fenylkarbamoyl)fenyl fosfenitu.
- 1 CZ 305738 B6
R3
R7'PR6
O (I), kde R1, R2 = H, halogen, nebo NO2; R3, R4 = H, halogen, NO2, nebo CF3; R5 = H, halogen, nebo NO2; R6 = C2 až Cl6 alkyl, Ce až Cig aryl, C6 až Cis aryloxy, nebo C6 až Cig aryl C2 až C,6 alkyloxy; R7 = C6 až Cig aryl, C6 až Cis aryloxy, C6 až C|g aryl C2 až C,6 alkyloxy, nebo chybí; R8 = H nebo je jednoduchou vazbou na fosfor. V případě, že R6 je fenyl, R7 chybí a současně R8je jednoduchou vazbou na fosfor, pak alespoň jeden ze substituentů R1 až Rs není vodíkem. Z hlediska ochrany nových sloučenin se nepožaduje ochrana pro 2,3-difenyl-3-hydrobenzo[e][1,3,2]oxazafosfinin-4-on 2-oxid.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I jako antituberkulotik a/nebo antimykobakteriálních léčiv. Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou přístupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byla použita syntetická metoda podle práce: Krátký, M., Vinšová, J., Buchta, V., Horvati, K., Bosze, S., Stolaříková, J. New amino acid esters of salicylanilides active against MDR -TB and other microbes. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 6106-6113 (viz Schéma 1).
R3
Schema 1.
Připravený substituovaný salicylanilid byl esterifikován s chloridy příslušných kyslíkatých kyselin fosforu podle práce: Vinšová, J.; Kozic J.; Krtáký, M.; Stolaříková, J.; Mandíková, J.; Trejtnar, F.; Buchta, V. Salicylanilide diethyl phosphates: Synthesis, antimicrobial activity and cytotoxicity. Bioorg. Med. Chem. 2014,22, 728-737 (Schéma 2).
Cl TEA + r7p-r6 ----*A DCM
R3
R7P'R6 O
TEA - triethylamin, DCM - dichlormethan.
-2CZ 305738 B6
Schéma 2
Některé deriváty I byly připraveny reakcí substituovaného salicylanilidu s fosfitem v přítomnosti báze a tetrachlormethanu (Silverberg, L. J.; Dillon, J. L.; Vemishetti, P. A simple, rapid and efficient protocol for the selective phosphorylation of phenols with dibenzyl phosphite. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 771-774; Schéma 3).
DIPEA - A-ethyl-A, A-diisopropylamin, DMAP - TV, A-dimethylaminopyridin, MeCN - acetonitril, R = aryl, arylalkohol.
Schéma 3
Výchozí salicylanilidy pro syntézu heterocyklů obecného vzorce I (R7 chybí; R8 je jednoduchou vazbu na fosfor) jsou připravovány reakcí podle Schématu 1. 2-Hydroxybenzamidy jsou pak cyklizovány modifikovanou metodou pomocí dichloridu příslušné fosfonové kyseliny či fosforodichloridátu v přítomnosti nadbytku triethylaminu ve vroucím dichlormethanu (Schéma 4).
TEA - triethylamin, DCM - dichlormethan.
Schéma 4
Příprava sloučenin obecného vzorce I není synteticky náročná a výchozí suroviny, ze kterých jsou látky připraveny, jsou snadno přístupné a levné. Oproti dříve popsaným salicylanilidovým diethyl fosfátům (Vinšová, J.; Kozic J.; Krátký, M.; Stolaříková, J.; Mandíková, J.; Trejtnar, F.; Buchta, V. Salicylanilide diethyl phosphates: Synthesis, antimicrobial activity and cytotoxicity. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 728-737) jsou tyto deriváty odvozeny od aromatických kyselin fosforu. Zavedení aromátu a větších alifatických a alicyklických zbytků do molekuly zvyšuje hydrofobicitu, která je klíčová pro průnik antimykobakteriálních látek skrze vysoce lipofilní buněčnou stěnu mykobakterií (Sarathy, J. P.; Dartois, V.; Jee, E. J. D. The Role of Transport Mechanisms in Mycobacterium Tuberculosis Drug Resistance and Tolerance. Pharmaceuticals 2012, 5, 1210-1235). Navíc jsou obecně aromatické estery kyselin na bázi fosforu hydrolyticky stabilnější než alifatické (Kirby, A. J.; Medeiros, M.; Oliveira, P. S. M.; Orth, E. S.; Brandao, T. A. S.; Wanderlind, E. H.; Amer, A.; Williams, N. H.; Nome, F. Activating Water: Important Effects ofNon-leaving Groups on the Hydrolysis of Phosphate Triesters, Chem. Eur. J. 2011, 17, 14996-15004).
-3CZ 305738 B6
Připravené sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I byly testovány ve Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Šulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimy5 kobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 (H37RV) a sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88, M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinickému izolátu 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena vůči účinnosti isoniazidu (INH), nejčastěji používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 1.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny M. tuberculosis) s označením 7357/1998, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy ve Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky 15 izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 2. Aktivita sloučenin odpovídající obecnému vzorci I byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky na multilékové rezistentní kmeny jsou shrnuty v tabulce č. 3.
Podstatou vynálezu jsou nové typy salicylanilidových derivátů s kyslíkatými kyselinami fosforu 20 - typu esterů a cyklických analogů obecného vzorce I, jejich antimykobakteriální aktivita a farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku některou ze sloučenin obecného vzorce I.
Příklady uskutečnění vynálezu
V dalším textu budou uvedeny substituované aromatické deriváty kyselin fosforu obecného vzorce I
kde symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mají výše uvedený význam.
Příklad 1: Difenyl [2-(fenylkarbamoyl)fenyl] fosfát (1)
0=P-0
-4CZ 305738 B6
Sloučenina 1 se připravuje reakcí salicylanilidu (2-hydroxy-V-fenyibenzamid; 0,001 mol), který je suspendován v 7 ml dichlormethanu a k němuž je přidán triethylamin (Et3N) (0,0015 mol) a po 5 minutovém míchání při laboratorní teplotě je přidán postupně difenylfosforyl chlorid (0,0015 mol). Reakce je monitorována na TLC, po 60 min se odpaří do sucha, odparek je suspendován v ethyl-acetátu (EtOAc), nerozpustný podíl je odfiltrován a filtrát je odpařen do sucha. Krystalizace provedena ze soustavy EtOAc/hexan, rekrystalizace ze stejné soustavy, produkt je promyt 2 x 5 ml studené vody, následně 2 x 5 ml hexanu a vysušen.
C25H2oN05P, M. hm. 445,40. Výtěžek: 92 %.
Příklad 2: 4-Chlor-2-[(4-chlorfenyl)karbamoyl]fenyl difenylfosfát (2)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-A-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-A-(4-chlorfenyl)-2-hydroxybenzamid.
C25Hi8C12NO5P, M. hm. 514,29. Výtěžek: 78 %.
Příklad 3: 2-[(4-Bromfenyl)karbamoyl]4-chlorfenyl difenylfosfát (3)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-A-fenylbenzamidu se použije jV-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid.
C25Hl8BrClNO5P, M. hm. 558,74. Výtěžek: 89 %.
-5CZ 305738 B6
Příklad 4: 4-Chlor-2-{[4-(trifluonnethyl)fenyl)karbamoyl} fenyl difenylfosfát (4)
0=P-0
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-JV-fenylbenzamidu se použije 5chlor-2-hydroxy-/V-[4-(trifluormethyl)fenyl]benzamid.
C26H18C1F3NO5P, M. hm. 547,85. Výtěžek: 77 %.
Příklad 5: 4-Chlor-2-[(3,4-dichlorfenyl)karbamoyl]fenyl difenylfosfát (5)
0=P-0
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-7V-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-jV-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybenzamid.
C26Hi8C1F3NO5P, M. hm. 548,74. Výtěžek: 86 %.
Příklad 6: 4-Brom-2-{[4-(trifluormethyl)fenyl]karbamoyl} fenyl difenylfosfát (6)
0=P-0
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-7V-fenylbenzamidu se použije 5-brom-2-hydroxy-A-[4-(trifluonnethyl)fenyl]benzamid.
C26H18BrF3NO5P, M. hm. 592,30. Výtěžek: 87 %.
-6CZ 305738 B6
Příklad 7: Dibenzyl 2-[(fenylkarbamoyl)fenyl] fosfát (7)
Výchozí salicylanilid (2-hydroxy-V-fenylbenzamid; 0,001 mol) je suspendován v 9 ml acetonitrilu, přidán triethylamin (0,002 mol), W-dimethylaminopyridin (0,0001 mol) a po 5 minutách míchání za laboratorní teploty přidán tetrachlormethan (1 ml) a dibenzylfosfit (0,0014 mol). Reakce je monitorována na TLC do vymizení výchozích sloučenin (průměrně 1 hod). Po této době je reakční směs odpařena, zbytek suspendován v EtOAc, nerozpustný podíl odfiltrován a filtrát odpařen do sucha. Krystalizace a rekrystalizace se provádí ze soustavy EtOAc/hexan. Produkt je promyt 2x 5 ml studené vody, pak 2x 5 ml hexanu a vysušen.
C27H24NO5P, M. hm. 475,46. Výtěžek: 92 %.
Příklad 8: Dibenzyl {4-chlor-2-[(4-chlorfenyl)karbamoyl]fenyl} fosfát (8)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 7, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-jV-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-A-(4-chlorfenyl)-2-hydroxybenzamid.
C27H22C12NO5P, M. hm. 542,35. Výtěžek: 76 %.
-7CZ 305738 B6
Příklad 9: Dibenzyl {2 [(4-bromfenyl)karbamoyl]^-chlorfenyl} fosfát (9)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 7, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-AMenylbenzamidu se použije AH4-bromfenyl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid.
C27H22BrClNO5P, M. hm. 586,80. Výtěžek: 76 %.
Příklad 10: Dibenzyl {4-chlor-2-[(4-trifluormethyl)fenylkarbamoyl]fenyl} fosfát (10)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 7, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-7V-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-2-hydroxy-V-[4-(trifluormethyl)fenyl]benzamid.
C28H22C1F3NO5P, M. hm. 575,90. Výtěžek: 68 %.
Příklad 11: Dibenzyl {4—chIor-2—[(3,4-dichlorfenyl)karbamoyl]fenyl} fosfát (11)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 7, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-V-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-V-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybenzamid.
-8CZ 305738 B6
C27H21C13NO5P, M. hm. 576,79. Výtěžek: 75 %.
Příklad 12: Dibenzyl {4-brom-2-[(4-trifluormethyl)fenylkarbamoyl]fenyl} fosfát (12)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 7, přičemž místo výchozího 2-hydroxy A-fenylbenzamidu se použije 5-brom-V-[4-(trifIuormethyl)fenyl]benzamid.
C28H22BrF3NO5P, M. hm. 620,35. Výtěžek: 65 %.
Příklad 13: 2-(Fenylkarbamoyl)fenyl difenylfosfinát (13)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo difenylfosforyl chloridu se použije difenylfosfinyl chlorid a krystalizace je v případě potřeby prováděna z acetonu.
C25H20NO3P, M. hm. 413,40. Výtěžek: 94 %.
Příklad 14: 4-Chlor-2-[(4-chlorfenyl)karbamoyl]fenyl difenylfosfinát (14)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-7V-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-V-(4-chlorfenyl)-2-hydroxybenzamid, místo difenylfosforyl chloridu se použije difenylfosfmyl chlorid a kiystalizace je v případě potřeby prováděna z acetonu.
-9CZ 305738 B6
C25HI8C12NO3P, M. hm. 482,30. Výtěžek: 86 %.
Příklad 15: 2-[(4-Bromfenyl)karbamoyl]-4-chlorfenyl difenylfosfinát (15)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-A-fenylbenzamidu se použije A-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid, místo difenylfosforyl chloridu se použije difenylfosfinyl chlorid a krystalizace je v případě potřeby prováděna z acetonu.
C25HlgBrClNO3P, M. hm. 526,75. Výtěžek: 98 %.
Příklad 16: 4-Chlor-2-[(4-trifluormethylfenyl)karbamoyl]fenyl difenylfosfinát (16)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-A-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-2-hydroxy-/V-[4-(trifluormethyl)fenyl]benzamid, místo difenylfosforyl chloridu se použije difenylfosfinyl chlorid a krystalizace je v případě potřeby prováděna z acetonu.
C26Hi8C1F3NO3P, M. hm. 515,85. Výtěžek: 95 %.
Příklad 17: 4-Chlor-2-[(3,4-dichlorfenyl)karbamoyl]fenyl difenylfosfinát (17)
-10CZ 305738 B6
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-N-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-V-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybenzamid, místo difenylfosforyl chloridu se použije difenylfosfinyl chlorid a krystalizace je v případě potřeby prováděna z acetonu.
C25H17C13NO3P, M. hm. 516,74. Výtěžek: 90 %.
Příklad 18: 4-Brom-2[(4-trifluormethylfenyl)karbamoyl]fenyl difenylfosfinát(18)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 1, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-V-fenylbenzamidu se použije 5-brom-2-hydroxy-V-[4-(trifluormethyl)fenyl]benzamid, místo difenylfosforyl chloridu se použije difenylfosfinyl chlorid a krystalizace je v případě potřeby prováděna z acetonu.
C26Hi8BrF3NO3P, M. hm. 560,20. Výtěžek: 97 % teorie.
Příklad 19: Fenyl [2-(fenylkarbamoyl)fenyl] fenylfosfinát(19)
Dichlorid fenylfosfonové kyseliny (0,001 mol) je rozpuštěn v 5 ml benzenu a po částech se přidá roztok fenolu (0,001) a triethylaminu (0,001 mol) v 5 ml benzenu. Směs se ponechá reagovat 12 hodin (monitorace pomocí TLC), pak se přidá po částech roztok příslušného salicylanilidu (0,001 mol) s triethylaminem (0,0012 mol) v 5 ml DCM, reakce se monitoruje na TLC po dobu 180 min za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl je odfiltrován, filtrát je odpařen do sucha a je provedena krystalizace z EtOAc/hexanu. Produkt se promyje 2x 5 ml studené vody a 2x 5 ml hexanu a vysuší. V případě potřeby se provede další rekrystalizace ze stejné soustavy.
C25H2oN04P, M. hm. 429,40. Výtěžek: 81 %.
-11 CZ 305738 B6
Příklad 20: 4-Chlor-2-[(4-chlorfenyl)karbamoyl]fenyl fenylfosfonát (20)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 19, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-/V-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-A-(4-chlorfenyl)-2-hydroxybenzamid.
C25H18C12NO4P, M. hm. 498,29. Výtěžek: 62 % teorie.
Příklad 21: 2-[(4-Bromfenyl)karbamoyl]^l-chlorfenyl fenyl fenylfosfonát (21)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 19, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-/V-fenylbenzamidu se použije V-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid.
C25H18BrCINO3P, M. hm. 542,75. Výtěžek: 52 % teorie.
Příklad 22: 2,3-Difenyl-3-hydrobenzo[e][l,2,3]oxazafosfinin^l-on 2-oxid (22)
Sloučenina se připravuje reakcí salicylanilidu (0,001 mol), který je suspendován v 7 ml dichlormethanu a k němuž je za laboratorní teploty přidán triethylamin (Et3N) (0,004 mol). Po 5 minutovém míchání je přidán dichlorid fenylfosfonové kyseliny (0,002 mol). Reakční směs je přivedena pod zpětným chladičem k varu a ponechá se za této teploty reagovat po dobu 3 hodin (monitorace pomocí TLC). Po ochlazení se reakční směs odpaří do sucha, odparek je suspendován v ethyl-acetátu (EtOAc), nerozpustný podíl odfiltrován a filtrát je odpařen do sucha. Krystalizace se provádí z EtOAc, získaný produkt je promyt 2x 5 ml studené vody, následně 2x 5 ml hexanu a vysušen.
Ci9Hi4NO3O, M. hm. 335,30. Výtěžek: 77 %.
- 12CZ 305738 B6
Tato sloučenina byla připravena již dříve, avšak jinou metodou (Kostka, K., Porada, M. Synthese und zytostatische Wirkung einiger 2-Phenyl-3-alkyl(aryl)-2,3-dihydro-l,3,2(Z5)-benzoxazaphosphorin^l—on-Derivate. Arch. Pharm. 1992,325, 325-328).
Příklad 23: 6-Chlor-3-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-3-hydrobenzo[e][l,2,3]oxazafosfmin^l-on 2oxid (23)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 22, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-7V-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-7V-(4-chlorfenyl)-2-hydroxybenzamid.
Ci9Hi2C12NO3P, M. hm. 404,18. Výtěžek: 84 % teorie.
Příklad 24: 6-Chlor-2-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3-hydroxybenzo[e][ 1,2,3]oxazofosfinin^4-on 2-oxid (24)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 22, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-jV-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-2-hydroxy-7V-[4-(trifluormethyl)fenyl]benzamid.
C20Hi2CIF3NO3P, M. hm. 437,74. Výtěžek: 76 % teorie.
Příklad 25: 6-Chlor-3-(3,4-dichlorfenyl)-2-fenyl-3-hydroxybenzo[e][l,2,3]oxazofosfinin-4on 2-oxid (25)
Postupuje se stejně jako u Příkladu 22, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-jV-fenylbenzamidu se použije 5-chlor-N-(3,4-difluorfenyl-2-hydroxybenzamid.
^9ΗΗα3ΝΟ3Ρ, M. hm. 438,62. Výtěžek: 72 % teorie.
Příklad 26: 6-Brom-2-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-3-hydroxybenzo[e][ 1,2,3]oxazofosfinin-4-on 2-oxid (26)
- 13 CZ 305738 B6
Postupuje se stejně jako u Příkladu 22, přičemž místo výchozího 2-hydroxy-jV-fenylbenzamidu se použije 5-brom-2-hydroxy-/V-[4-(trifluormethyl)fenyl]benzamid.
C20HI2BrF3NO3P, M. hm. 482,19. Výtěžek: 47 % teorie.
Tabulka 1. Minimální inhibiční koncentrace (gmol.T1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových Pdestičkách po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro oba kmeny M. kansasii
| M. tuberculosis My 331/88 | M. avium My 330/88 | M. kansasii My 6509/96 | M. kansasii My 235/80 | |
| 1 | 125/250 | 125/125 | 125/250/250 | 250 / 500 / 500 |
| 2 | 4/4 | 16/16 | 8/8/8 | 4/8/8 |
| 3 | 4/8 | 16/16 | 8/8/8 | 4/8/16 |
| 4 | 2/2 | 8/8 | 4/4/4 | 2/4/4 |
| 5 | 2/2 | 16/16 | 4/4/8 | 4/8/8 |
| 6 | 2/2 | 8/8 | 4/4/4 | 2/4/8 |
| 7 | 125/250 | 500/500 | 125/250/250 | 250/500/500 |
| 8 | 16/16 | 32 / 62,5 | 16/32/32 | 16/32/32 |
| 9 | 8/16 | 62,5 / 62,5 | 32/32/32 | 32 / 32 / 32 |
| 10 | 2/4 | 32/32 | 16/16/16 | 16/32/32 |
| 11 | 32/32 | 125/125 | 125/ 125/ 125 | 62,5 / 62,5 / 62,5 |
| 12 | 8/8 | 32 / 62,5 | 8/16/16 | 8/16/16 |
| 13 | 62,5 /125 | 125/125 | 250/250/250 | 62,5/125/250 |
| 14 | 4/4 | 16/16 | 8/8/8 | 4/8/8 |
| 15 | 4/4 | 16/16 | 8/8/8 | 4/8/8 |
| 16 | 1/2 | 8/8 | 4/4/4 | 2/4/4 |
. 14.
| 17 | 2/2 | 16/32 | 4/8/8 | 4/8/8 |
| 18 | 2/2 | 8/16 | 4/4/4 | 4/8/8 |
| 19 | 250 / 250 | 250 / 500 | 250/500/500 | 500 / 500 / 500 |
| 20 | 4/4 | 16/16 | 8/8/8 | 4/8/8 |
| 21 | 4/4 | 16/16 | 8/8/8 | 4/8/8 |
| 22 | >500/>500 | >500/>500 | 50015001500 | 500/500/500 |
| 23 | 4/4 | 16/16 | 16/16/16 | 8/16/16 |
| 24 | 0,5/1 | 8/8 | 8/8/8 | 8/8/8 |
| 25 | 2/2 | 16/16 | 16/16/16 | 8/8/8 |
| 26 | 1/1 | 8/8 | 8/8/8 | 4/8/8 |
| isoniazid | 1/1 | >250/>250 | > 250/> 250/> 250 | 4/8/8 |
Tabulka 2. Minimální inhibiční koncentrace (pmol.T1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
| M. tuberculosis | 7357/1998 | 234/2005 | 9449/2007 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 |
| Streptomycin | >27,5 R | 27,5 R | >27,5 R | 13,7 R | >27,5 R | >27,5 R |
| Isoniazid | 14,6 R | 14,6 R | 58,3 R | 14,6 R | 14,6 R | 14,6 R |
| Etambutol | 19,6 R | 19,6R | 9,8 C | 39,2 R | 19,6R | 39,2 R |
| Rifampicin | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R | >9,7 R |
| Ofloxacin | 11,1 R | 0,69 C | 2,75 C | 1,38 C | >22,2 R | 22,2 R |
| Gentamicin | 1,05 C | 0,26 C | 1,05 C | 1,05 C | 0,52 C | >8,37 R |
| Clofazimin | 0,13 C | 0,06 C | 0,13 C | 0,53 R | 0,53 R | 0,26 C |
| Amikacin | 0,85 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,43 C | 0,85 C | >27,2 R |
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku
C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 3. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových Pdestičkách po 14 a 21 dnech inkubace pro multirezistentní kmeny M. tuberculosis.
-15CZ 305738 B6
| M. tuberculosis (MDR kmeny) | ||||||
| 234/2005 | 9449/2007 | 7357/1998 | Praha 1 | Praha 4 | Praha 131 | |
| 16 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 |
| 24 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 |
| 26 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 | 1/1 |
Tabulka 4. NMR a IČ spektra látek obecného vzorece I
| 'hnmr | I3C NMR | |
| 1 | Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,98 (1H, s, NH), 7,94 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,56-7,49 (4H, m), 7,29- -7.07 (14H, m). | 13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ 162.85, 149,87 (d, J= 7,5 Hz), 146,37 (d, J= 7,2 Hz), 137,92, 132,32 (d, 1,5 Hz), 131,84, 129,95, 128,78, 126,57 (d,J = 1,4 Hz), 126,00 (d, J= 1,5 Hz), 124,24, 121,03 (d, J = 2,4 Hz), 119,95 (d, J = 4,7 Hz), 119,93,119,84. |
| IČ (ATR-Ge): 3272, 1645, 1609, 1030, 1011, 966, 954, 934, 783, 75Ί | 557, 1488, 1450, 1441, 1312, 1194, 1180, \ 748, 686. | |
| 2 | *H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,15 (1H, s, NH), 7,88 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,49-7,41 (3H, m), 7,28 (4H, t, J= 8,0 Hz), 7,21-7,15 (9H, m). | I3C NMR (126 MHz, CDCI3): δ 161.53, 149,70 (d, J= 7,7 Hz), 144,67 (d, J= 7,3 Hz), 136,30,132,41 (d, J= 1,9 Hz), 132,23 (d, J= 1,6 Hz), 131,61,130,05, 130,04, 129,34, 128,76,126,24 (d,J= 1,4 Hz), 122,69 (d, J-2,3 Hz), 121,06, 119,91 (d,J=4,8 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 3316, 1681, 1600, 1163,1107, 1026,1014, 981,970/ | 531, 1490, 1480, 1313, 1267, 1190, 1183, >50,911,824, 775, 766, 692. | |
| 3 | *H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,16 (1H, s, NH), 7,87 (1H, á,J = 2,0 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,40-7,36 (2H, m), 7,35-7,32 (2H, m), 7,28 (4H, t, J= 8,0 Hz), 7,21-7,15 (6H, m). | 13C NMR (126 MHz, CDC13): δ 161,56, 149,68 (d, J= 7,6 Hz), 144,65 (d, J= 7,3 Hz), 136 80,132,22 (d, J= 1,6 Hz), 131,70, 131,58 (d, J= 0,9 Hz), 130,05, 130,04,129,55,126,24 (d, J= 1,4 Hz), 122,67 (d,J=2,4 Hz), 121,38,119,90 (d, J= 4,8 Hz), 116,98. |
-16CZ 305738 B6
| IČ (ATR-Ge): 3249, 1687, 1677, 1 1181,1157,1007,966,938,911,81 | 1600, 1590, 1538, 1487, 1317, 1287, 1191, 18, 777, 766, 689. | |
| 4 | 'Η NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,36 (1Η, s, ΝΗ), 7,85 (1Η, dd, J = 2,5 Hz, 7= 1,0 Hz), 7,57 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,50-7,42 (4H, m), 7,25 (4H, t, J= 8,0 Hz), 7,18-7,12 (6H, m). | 13C NMR (126 MHz, CDCI3): δ 161,95, 149,65 (d, J= 7,7 Hz), 144,62 (d, 7= 7,3 Hz), 140,73,132,54,132,40 (d,7= 1,5 Hz), 131,60 (d, J= 0,9 Hz), 130,05, 130,04, 126,30 (d, J= 1,3 Hz), 126,06 (q, J= 32,8 Hz), 125,97 (q, J= 3,7 Hz), 124,08 (q, J= 272,1 Hz), 122,83 (d, J= 2,3 Hz), 119,93 (d, J= 4,8 Hz), 119,45. |
| IČ (ATR-Ge): 3279, 1691, 1674, 1183, 1163, 1139, 1115, 1067,1013 | 603, 1534, 1481, 1411, 1320, 1285, 1261, 1, 961, 910, 839, 832, 795, 772, 758, 689. | |
| 5 | lH NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,28 (1H, s, NH), 7,82 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,58 (lH,d, 7=2,1 Hz), 7,50-7,40 (2H, m), 7,35-7,13 (12H, m). | 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 161,74, 149,61 (d, J= 7,7 Hz), 144,45 (d, J= 7,3 Hz), 137,13,132,39, 132,38 (d,7= 1,7 Hz), 131,55 (d, 7=0,9 Hz), 130,17, 130,11,130,06, 130,05,127,43, 126,28 (d, J= 1,3 Hz), 122,84 (d, J= 2,3 Hz), 121,31,119,93 (d,7=4,7Hz), 118,90. |
| IČ (ATR-Ge): 3299, 1681, 1598, 1105,1013, 962, 953, 910, 835, 80^ | 537, 1476, 1315, 1266, 1171, 1158, 1149, 1, 775, 766, 747, 688. | |
| 6 | ’H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,36 (1H, s, NH), 8,01 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J= 1,0 Hz), 7,63 (1H, dd,7=8,5 Hz, J= 2,5 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dd,7= 8,7 Hz, 7 = 1,2 Hz), 7,26 (4H, t, J= 8,0 Hz), 7,19-7,13 (6H, m). | 13C NMR (126 MHz, CDC13): δ 161,84, 149,62 (d, J= 7,6 Hz), 145,18 (d, J= 7,3 Hz), 140,70, 135,34 (d, J= 1,6 Hz), 134,48 (d, J= 0,7 Hz), 130,03,130,02, 129,63,126,28 (d, J= 1,4 Hz), 126,03 (q, J= 32,8 Hz), 125,94 (q, 7= 3,8 Hz), 124,06 (q,7 = 272,2 Hz), 123,05 (d,7= 2,2 Hz), 119,91 (d, 7= 4,7 Hz), 119,43. |
| IČ (ATR-Ge): 3284, 1683, 1634, 1192,1163,1114,1066,1025,1101 | 591, 1540, 1488, 1412, 1323, 1286, 1263, , 966,906, 846, 768, 755, 688. | |
| 7 | ΊΪ NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,19 (1H, s, NH), 7 94(1H, d,7= | NMR (75 MHz, CDC13): δ 162,97, 146,76 (d,7= 7,0 Hz), 138,15,134,68 (d, |
-17CZ 305738 B6
| 7,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44-7,22 (15H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,11 (4H, d,7=8,7 Hz). | 7= 6.6 Hz), 131.63,128.91 (d,7=5.2 Hz), 128.63,128.09, 125.94 (d, J= 1.2 Hz), 124.27,120.91 (d,J = 2A Hz), 119.87, 70.67 (d, J = 5.9 Hz). | |
| IČ (ATR-Ge): 3252, 1675, 1600, 1040,1020,1003, 969, 887, 750, 7^ | 548, 1488, 1444, 1328, 1257, 1246, 1225, 11,731,693. | |
| 8 | Ή NMR (500 MHz, DMSO): δ 9,29 (1H, s, NH), 7,89 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,59 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,38-7,23 (13H, m), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,16-5,06 (4H, m). | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 161,51, 145,13 (d, J= Ί, 1 Hz), 135,54, 134,44 (d, 7= 6,2 Hz), 132,15 (d, 7 = 1,5 Hz), 131,70 (d,7= 1,8 Hz), 131,52,129,45,129,14, 128,99, 128,76, 128,23, 122,55 (d, J =2^ Hz), 121,14,71,05 (d, 7= 5,8 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 3260, 1674, 1591, 1 1214, 1036,1016, 981,956, 939,91 | 524, 1492, 1475, 1400, 1308, 1263, 1235, 12, 879,818, 778, 748, 738, 700. | |
| 9 | 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,31 (1H, s, NH), 7,88 (1H, d, 7= 2,5 Hz), 7,54 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,40 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,38- -7,23 (11H, m), 7,18 (1H, d, J= 9,0 Hz), 5,15-5,06 (4H,m). | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 161.53, 145,10 (d, 7 = 7,1 Hz), 137,04,134,42 (d, 7= 6,2 Hz), 132,14 (d,7= 1,5 Hz), 131,92, 131,48, 129,12, 128,74, 128,28, 128,21, 122,53 (d,7=2,3 Hz), 121,44, 117,06,71,02 (d,7=6,0 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 3289, 1674, 1649, 1215, 1072, 1008, 956, 894, 825, 7Í | 604, 1541, 1489, 1456, 1403, 1315, 1245, Π, 737, 697. | |
| 10 | 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,51 (1H, s, NH), 7,88(1H, d,J= 2,0 Hz), 7,75 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J =8,0 Hz), 7,36-7,21 (11H, m), 7,18(1H, d,7= 9,0 Hz), 5,15-5,06 (4H,m). | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 161,85, 145,13 (d, 7= 7,1 Hz), 140,97,134,38 (d, 7= 6,2 Hz), 132,32 (d,7= 1,5 Hz), 131,72 (d, 7= 1,8 Hz), 131,52, 129,15,128,74, 128,70,128,20,126,18 (q, 7= 3,8 Hz), 126,15 (q, 7= 32,8 Hz), 124,05 (q,7= 272,2 Hz), 122,61 (d, 7= 2,3 Hz), 119,59, 71,08 (d, 7=5,9 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 3257, 1681, 1607, 1154, 1116, 1065, 1044, 1028, IK 695. | 548, 1479, 1413, 1319, 1284, 1266, 1215, )1, 976, 956, 911, 897, 843, 822, 738, 727, |
-18CZ 305738 B6
| 11 | 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,65 (1Η, s,NH), 7,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,88 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,73 (1H, dd, 7=9,0 Hz, 7= 2,5 Hz), 7,36-7,23 (13H, m), 4,99 (4H, d, 7= 8 3 Hz). | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 162,38, 148,35 (d, 7,0 Hz), 138,28,136,90 (d, 7= 6,9 Hz), 132,35, 132,02 (d,7= 1,5 Hz), 131,21,130,36,129,59, 128,37, 128,09,127,54,127,00,123,29 (d, J= 1,8 Hz), 121,47, 119,42,68,87 (d, J= 6,3 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 3341, 1666, 1588, 1242,1214, 1081, 1014,957,912,í | 527, 1477, 1456, 1405, 1386, 1308, 1264, 179, 864, 855, 823,765, 742,696. | |
| 12 | -¾ NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,48 (1H, s, NH), 8,03 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,74 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,53 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,5 Hz, J= 2,5 Hz), 7,36-7,21 (10H, m), 7,11 (1H, dd, J= 8,5 Hz, 7= 1,3 Hz), 5,15-5,06 (4H, m). | ,3C NMR (126 MHz, DMSO): δ 161,73, 145,69 (d,7= 7,0 Hz), 140,97, 135,31 (d, J= 1,5 Hz), 134,48, 134,37 (d, J= 6,2 Hz), 129,17, 128,75,128,21, 126,19 (q,7 = 3,8 Hz), 126,17 (q, J= 32,8 Hz), 124,05 (q, 7 = 272,1 Hz), 122,91 (d,7=2,3 Hz), 119,59,119,21 (d,7= 1,9 Hz), 71,11 (d, 7 = 5,8 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 3326, 1682, 1605, 1218, 1153, 1109, 1062, 1028, 10C 700, 678. | 545, 1480, 1456, 1412, 1319, 1280, 1267, 10, 957, 906, 896, 851, 830, 812, 743, 735, | |
| 13 | -¾ NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,45 (1H, s, NH), 7,92-7,87 (5H, m), 7,57 (2H, dt, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz), 7,49-7,43 (6H, m), 7,27- -7,17 (4H, m), 7,09-7,05 (2H, m). | 13C NMR (126 MHz, CDCh): δ 163,58, 147,44 (d,7= 8,4 Hz), 138,17, 133,03 (d, 7=2,9 Hz), 131,94, 131,84(d,7= 10,8 Hz), 131,45,129,51 (d,7= 137,7 Hz), 128,88 (d,7= 13,7 Hz), 128,73, 128,36 (d,7=4,9 Hz), 125,29,124,10,120,93 (d, 7= 3,8 Hz), 119,76. |
| IČ (ATR-Ge): 3230, 1669, 1600, 1129,1113,1095, 939, 916, 887, 7ť | 548, 1491, 1450, 1439, 1329, 1237, 1208, 4,753, 729, 695. | |
| 14 | hH NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,95 (1H, s, NH), 7,86-7,80 (4H, m), 7,78 (1H, d, .7=2,5 Hz), 7,59 (2H, dt, J= 7,5 Hz, J = 1,0 Hz), 7,51-7,45 (6H, m), 7,22-7,18 (2H, | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 162,45, 145,54 (d,7= 8,4 Hz), 136,75, 133,34 (d, 7= 2,9 Hz), 131,77 (d, 7= 10,8 Hz), 131,61, 131,11,130,24 (d, 7= 4,8 Hz), 129,18,129,01 (d,7= 13,7 Hz), 128,91 |
- 19CZ 305738 B6
| m), 7,06 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz), 6,81 (1H, dd, 8,8 Hz, J= 1,3 Hz). | (d, 7= 137,7 Hz), 128,77, 128,36 (d, 7= 4,0 Hz), 122,25 (d,7= 3,7 Hz), 121,00. | |
| IČ (ATR-Ge): 3247, 1676, 1608, 1206,1132, 1110,1101,958,931, < | 545, 1494, 1479, 1440, 1407, 1319, 1218, )03, 822,780,751,730,691. | |
| 15 | Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,96 (1H, s, NH), 7,86-7,80 (4H, m), 7,78 (1H, d, 7 = 2,5 Hz), 7,59 (2H, dt,7=7,5 Hz, 7 = 1,0 Hz), 7,48-7,42 (6H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,05 (lH,dd,7=8,8 Hz, 7 = 2,8 Hz), 6,80 (1H, dd, 7= 8,8 Hz, 7= 1,3 Hz). | ,3C NMR (126 MHz, DMSO): δ 162,47, 145,53 (d, 7=8,4 Hz), 137,25, 133,35 (d, 7=2,9 Hz), 131,78 (d,7= 10,9 Hz), 131,70,131,62,131,12,130,22 (d, 7= 4,8 Hz), 129,02 (d, 7= 13,8 Hz), 128,89 (d, J = 137,7 Hz), 128,33 (d,7= 3,9 Hz), 122,25 (d,7= λ7 Hz), 121,34,116,85. |
| IČ (ATR-Ge): 3247, 1677, 1607, 1218, 1206, 1179, 1132, 1106, 107 692. | 591, 1543, 1490, 1476, 1440, 1406, 1319, 4, 1007, 958, 931, 903, 822, 779, 751, 731, | |
| 16 | Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ 10,25 (1H, s, NH), 7,86-7,80 (4H, m), 7,77 (1H, d, 7= 2,5 Hz), 7,69 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,59 (2H, dt, J = 7,5 Hz, 7= 1,0 Hz), 7,50 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,47-7,41 (4H, m), 7,03 (1H, dd, 7= 8,8 Hz, 7= 2,8 Hz), 6,77 (1H, dd, 7 = 9,0 Hz, 7 = 1,0 Hz). | 1JC NMR (126 MHz, DMSO): δ 162,91, 145,49 (d, 7= 8,3 Hz), 141,24,133,38 (d, 7= 2,9 Hz), 131,74 (d,7= 10,7 Hz), 131,11, 131,07, 131,03,13025 (d,7 = 4,8 Hz), 129,02 (d,7= 13,7 Hz), 128,83 (d,7 = 137,7 Hz), 126,00 (q, 7= 3,7 Hz), 125,95 (q, 7 = 32.,7 Hz), 124,09 (q, 7 = 272,2 Hz), 122,27 (d, 7= 3,7 Hz), 119,47. |
| IČ (ATR-Ge): 3300, 1667, 1605, 1217,1153,1115, 1065,935, 903, f | 545, 1480, 1442, 1411, 1319, 1273, 1237, !56, 837, 788, 751,727, 694. | |
| 17 | *H NMR (500 MHz, CDC13): δ 10,24 (1H, s, NH), 8,20 (1H, d,7 = 2,5 Hz), 7,85-7,80 (4H, m), 7,74 (1H, d, 7= 2,5 Hz), 7,59 (2H, dt, 7 = 7,8 Hz,7= 1,3 Hz), 7,49-7,42 (6H, m), 7,29 (1H, d, 7= 9,0 Hz), | ’’C NMR (126 MHz, DMSO): δ 162,71, 145,50 (d,7= 8,4 Hz), 137,75,133,44 (d, 7=2,9 Hz), 132,43, 131,68 (d,7= 10,9 Hz), 131,67,131,00,130,94,130,26, 130,07 (d, 7 = 4,8 Hz), 129,04 (d, 7= 13,8 Hz), 128,77 (d,7= 138,1 Hz), 127,28, |
-20CL 305738 B6
| 7,02 (1H, dd, J= 8,8 Hz, J= 2,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J= 1,0 Hz). | 122,06 (d, 7= 3,7 Hz), 121,42,119,11. | |
| IČ (ATR-Ge): 3255, 1681, 1610, 1234,1214,1179,1131,1102,957, | 590, 1535, 1528, 1476, 1439, 1381, 1312, 928, 895,878,815,755,729,696. | |
| 18 | *H NMR (500 MHz, CDC13): δ 10,28 (1H, s,NH), 7,91 (1H, d,J = 23 Hz), 7,84-7,79 (4H, m), 7,70 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,59 (2H, dt, J = 7,5 Hz, J= 1,0 Hz), 7,50 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,46-7,41 (4H, m), 7,17(1H, dd,7=8,8 Hz,7=2,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J= 9,0 Hz, J= 1,0 Hz). | 13CNMR (126 MHz, DMSO): δ 162,83, 146,07 (d, J= 8,4 Hz), 141,27,134,64, 133,93, 133,37 (d, 7= 2,8 Hz), 131,73 (d, J= 10,9 Hz), 130,57 (d, J= 4,9 Hz), 129,02 (d, J= 13,7 Hz), 128,81 (d, J = 137,8 Hz), 126,00 (q, J= 3,9 Hz), 125,94 (q, J= 32,8 Hz), 124,10 (q, 7 = 272,1 Hz), 122,53 (d, 7=3,7 Hz), 119,47,118,48. |
| IČ (ATR-Ge): 3257, 1739, 1678, 1228,1208,1164,1155,1132, lili 732, 691. | 609, 1547, 1475, 1440, 1414, 1323, 1270, 5,1094,1067, 926, 889, 847, 818, 779, 746, | |
| 19 | 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,21 (1H, s, NH), 7,97-7,91 (3H, m), 7,62 (1H, dt, 7= 7,5 Hz, 7 = 1,5 Hz), 7,55 (2H, d,7 = 8,0 Hz), 7,49-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, dt, J = 7,8 Hz, J= 1,7 Hz), 7,31-7,25 (4H, m), 7,23-7,18 (2H, m), 7,14-7,07 (4H, m). | 13C NMR (126 MHz, CDC13): δ 163,08, 149,82 (d, 7= 7,4 Hz), 146,57 (d, 7= 8,0 Hz), 138,13, 133,83 (d, 7 = 3,3 Hz), 132,29 (d,7= 10,7 Hz), 132,13 (d,7= 1,4 Hz), 131,77, 129,81 (d, 7 = 0,8 Hz), 128,95 (d, 7 = 16,1 Hz), 128,80, 125,98 (d, 7= 1,1 Hz), 125,53 (d, 7= 192,6 Hz), 125,50 (d, 7= 1,1 Hz), 124,18, 121,36 (d, 7 = 2,9 Hz), 120,36 (d, 7 = 4,4 Hz), 119,81. |
| IČ (ATR-Ge): 3246, 1670, 1599, 1211,1191,1161,1131,1096,947, | 548, 1491, 1450, 1442, 1329, 1254, 1238, 933,913,889, 779, 751,691. | |
| 20 | ‘H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,47 (1H, s,NH), 7,97-7,88 (2H, m), 7,85 (1H, d,J=2,l Hz), 7,67 (1H, dt, J= 7,5 Hz, J= 1,5 Hz), | 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 161,82, 149,52 (d, 7= 7,7 Hz), 144,75 (d, 7= 8,0 Hz), 136,52,134,20 (d,7= 3,1 Hz), 132,29 (d, 7 = 10,7 Hz), 131,99 (d, 7 = 1,6 |
-21 CZ 305738 B6
| 7,55-7,45 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J= 2,5 Hz), 7,24-7,17 (4H,m), 7,13-7,05 (4H, m). | Hz), 131,79 (d,J= 1,7 Hz), 131,57, 131,56, 130,11 (d,J=4,9Hz), 129,91 (d, J= 0,8 Hz), 129,13 (d, J= 16,1 Hz), 128,80,125,77 (d, J= 1,4 Hz), 124,98 (d, J= 191,2 Hz), 122,92 (d, J= 2,7 Hz), 120,97, 120,34 (d, 7= 4,3 Hz). | |
| IČ (ATR-Ge): 3249, 1670, 1598, 1252, 1215, 1193, 1165, 1131, 111 719, 688. | 542, 1490, 1475, 1439, 1407, 1314, 1272, 1, 947, 932, 910, 903, 836, 821, 776, 746, | |
| 21 | fH NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,48 (1H, s, NH), 7,97-7,88 (2H, m), 7,84 (1H, d, J= 2,5 Hz), 7,67 (1H, dt, J=7,5 Hz, J= 1,6 Hz), 7,45-7,34 (4H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,7 Hz, J= 2,7 Hz), 7,24-7,17 (4H, m), 7,13-7,05 (4H, m). | l3C NMR (75 MHz, CDC13): δ 161,82, 149,50 (d, J= Ί,Ί Hz), 144,73 (d, J= 7,9 Hz), 137,02, 134,21 (d, J=3,2Hz), 132 29 (d, J = 10,7 Hz), 132,00 (d, J = 1,5 Hz), 131,80 (d,J= 1,9 Hz), 131,74, 131,57, 130,12 (d, J= 5,0 Hz), 129,91 (d, J= 0,8 Hz), 129,14 (d, J= 16,0 Hz), 125,79 (d, J= 1,1 Hz), 124,97 (d, J= 191,8 Hz), 122,92 (d, J =2,8 Hz), 121,30, 120,34 (d, J= 4,2 Hz), 116,91. |
| IČ (ATR-Ge): 3250, 1672, 1591, 1 1252, 1216, 1194, 1165, 1131, 111 716, 688. | 539, 1488, 1439, 1406, 1313, 1294, 1272, 0, 947, 933, 906, 902, 834, 819, 775, 746, | |
| 22 | 'H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8,23 (1H, dd, J= 8,0 Hz, J= 2,0 Hz), 7,78-7,72 (2H, m), 7,69-7,64 (1H, m), 7,58 (1H, dt, J = 7,5 Hz, J= 1,5 Hz), 7,45-7,26 (7H,m), 7,21-7,17 (2H, m). | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 162,12 (d, J= 5,0 Hz), 151,22 (d, J= 7,9 Hz), 135,68,134,83 (d, J= 3,3 Hz), 133,34 (d, J= 3,3 Hz), 132 31 (d, J= 11 1 Hz), 130,45,129,75 (d, J= 2,4 Hz), 129,28, 128,67 (d, J= 16,0 Hz), 126,45 (d, J= 183,5 Hz), 124,99, 118,87 (d, J= 8,9 Hz), 117,57 (d, J =2,3 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 1692, 1610, 1486, 930, 793, 780,754,747, 726, 695, ( | 456, 1438, 1304, 1271, 1217, 1128, 1121, )89. | |
| 23 | Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ | 13C NMR (126 MHz, CDC13): δ 160,94 (d, |
-22CZ 305738 B6
| 8,16 (1H, d, 7=2,5 Hz), 7,767,69 (2H, m), 7,63-7,59 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, t, 7=8,8 Hz), 7,11 (2H, d, 7= 8,5 Hz). | 7= 4,9 Hz), 149,54 (d, 7= 8,2 Hz), 135,75,134,29 (d,7= 3,2 Hz), 132,31 (d, 7= 11,2 Hz), 130,94 (d, 7= 2,4 Hz), 130,77,129,86,129,64 (d,7= 0,8 Hz), 128,92 (d, 7= 16,1 Hz), 128,69,125,56 (d,7= 183,5 Hz), 121,33, 120,54 (d, 7 = 9,0 Hz), 118,55 (d, 7= 2,3 Hz). | |
| IČ (ATR-Ge): 1652, 1630, 1609, 1 1140, 1112, 1101, 1011,997, 936/ | 553, 1491, 1419, 1322, 1288, 1221, 1175, )04, 823, 754, 745, 721, 695, 657. | |
| 24 | 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,17 (1H, d, 7 = 2,5 Hz), 7,76-7,69 (2H, m), 7,63-7,58 (4H, m), 7,48-7 43 (2H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, t,7=8,8 Hz). | I3C NMR (126 MHz, CDCI3): δ 160,81 (d, 7 = 4,4 Hz), 149,49 (d, 7 = 8,1 Hz), 135,90, 134,43 (d,7= 3,3 Hz), 132,29 (d, 7= 11,2 Hz), 130,98 (q, 7= 33,1 Hz), 130,88,130 12 (d, 7= 2,4 Hz), 129,89, 128,99 (d, 7= 16,1 Hz), 126,48 (q,7=3,6 Hz), 125,42 (d,7= 183,2 Hz), 123,49 (q, 7 = 273,0 Hz), 120,56 (d, 7= 8,9 Hz), 118,47 (d, 7 =2,3 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 1652, 1603, 1538, 1185,1170,1107,1069,1017,992, | 480, 1440, 1416, 1325, 1273, 1221, 1204, 935, 901, 843, 823, 749, 726, 694. | |
| 25 | *H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,17 (1H, d, 7=2,5 Hz), 7,787,72 (2H, m), 7,67-7,62 (2H, m), 7,51-7,46 (2H, m), 7,39 (1H, d,7 = 8,5 Hz), 7,30-7,28 (1H, m), 7,23 (1H, d, 7= 9,0 Hz), 7,07-7,03 (1H, m). | 13C NMR (126 MHz, DMSO): δ 160,79 (d, 7= 4,7 Hz), 149,49 (d, 7= 8,1 Hz), 135 93,134,50 (d,7= 3 2 Hz), 133,58 (d, 7= 1,5 Hz), 133,30 (d, 7= 1,0 Hz), 132,51 (d, 7= 3,6 Hz), 132,34 (d, 7= 11,2 Hz), 131,61 (d, 7= 2,4 Hz), 130,94,130,91, 129,91,129,06 (d, 7= 16,1 Hz), 128,96 (d, 7 =2,4 Hz), 125,31 (d,7= 183,1 Hz), 120,58 (d, 7= 8,9 Hz), 118,42 (d, 7= 2,3 Hz). |
| IČ (ATR-Ge): 1682, 1608, 1474, 1128,1034, 937, 906, 827, 819, 766 | 442, 1418, 1314, 1289, 1265, 1216, 1137, >,749, 731,701,691. | |
| 26 | ‘H NMR (300 MHz, DMSO): δ | 13C NMR (76 MHz, DMSO): δ 160,35 (d, |
-23CZ 305738 B6
| 8,16 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,99 (1H, | J= 4,4 Hz), 149,74 (d, J= 8,1 Hz), | |
| dd, J= 8,7 Hz, J= 2,1 Hz), 7,95-7,84 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d,J=6,9Hz), 7,55-7,42 (4H, m). | 139,11,137,65 (d, J= 1,5 Hz), 134,87 (d, 7=3,0 Hz), 132,81 (d,J= 11,9 Hz), 131,89,130,65 (d,7=2,2 Hz), 129,36 (d, 7= 16,8 Hz), 129,22 (q, 7= 32,6 Hz), 126,57 (q, 7=3,4 Hz), 124,99 (d, 7 = 181,9 Hz), 123,91 (q,7= 274,3 Hz), 121,83 (d, 7= 8,8 Hz), 119,30 (d, 7= 2,4 Hz), 117,26. | |
| IČ (ATR-Ge): 1684, 1604, 1471, 1167, 1132, 1115, 1070,1035, 102^ | 441, 1412, 1333, 1311, 1276, 1265, 1216, l, 934, 868, 824, 801,749, 733, 692. |
Tabulka 5. Elementární analýza látek obecného vzorce I
| Vypočteno | Změřeno | |
| 1 | C 67,41, H 4,53, N 3,14. | C 67,34, H 4,32, N 3,07 |
| 2 | C 58,38, H 3,53, N 2,72 | C 58,35, H 4,48, N 2,39 |
| 3 | C 53,74, H 3,25, N 2,51. | C53 60, H 3,12, N 2,53 |
| 4 | C 57,00, H 3,31, N 2,56 | C 56,85, H 3,17, N 2,37 |
| 5 | C 54,72, H 3,12, N 2,55 | C 54,49, H 3,02 N 2,35 |
| 6 | C 52,72, H 3,06, N 2,36 | C 52,61, H 2,89, N 2,44 |
| 7 | C 68,49, H 5,11,N 2,96 | C 59,23 H 5,08, N 2,84 |
| 8 | C 59,79, H 4,09, N 2,58 | C 59,59, H 4,12, N 2,30 |
| 9 | C 55,26, H 3,78, N 2,39 | C 55,17, H 3,63, N 2,38 |
| 10 | C 58,40, H 3,85, N 2,43 | C 58,17, H 3,76 N 2,32 |
| 11 | C 56,22, H 3,67, N 2,43 | C 56,03, H 3,65, N 2,16 |
| 12 | C 54,21, H 3,57, N 2,26 | C 54,05, H 3,47, N 2,08 |
| 13 | C 72,63, H 4,88, N 3,39 | C 72,50, H, 5,00 N 3,14 |
| 14 | C 62,26, H 3,76, N 2,90 | C 62,00, H 3,48 N, 2,56 |
| 15 | C 57,00, H 3,44, N 2,66 | C 57,07, H 3,12 N 2,46 |
| 16 | C 60,54, H 3,52, N 2,72 | C 60,28, H 3,40, N 2,56 |
| 17 | C 58,11,H 3,32, N 2,71 | C 57,90, H 3,12 N 2,58 |
| 18 | C 55,73, H 3,24, N 2,50 | C 55,64, H 3,07, N 2,42 |
| 19 | C 69.93, H 4,69, N 3.26 | C 70,02, H 4,50, N 3,03 |
-24CZ 305738 B6
| 20 | C 60.26, H 3,64, N 2.81 | C 60,15, H 3,44 N 2,63 |
| 21 | C 55.32, H 3,34, N 2.58 | C 55,28, H 3,17, N 2,24 |
| 22 | C, 68,06; H, 4,21; N, 4,18 | C 68,12, H 4,24, N 4,28 |
| 23 | C, 56,46; H, 2,99; N, 3,47 | C 56,69, H 2,90, N 3,68 |
| 24 | C, 54,88; H, 2,76; N, 3,20 | C 54,65, H 2,56, N 3,45 |
| 25 | C, 52,03; H, 2,53; N, 3,19 | C 51,80, H 2,33, N 3,43 |
| 26 | C, 49,82; H, 2,51;N, 2,90 | C 49,98, H 2,40, N 3,18 |
Příklady farmaceutických přípravků - tablet
Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií obvyklou v tomto oboru, tedy vlhkou či suchou granulací, která je odborníkovi v oboru dostatečně známa. Jsou využívány běžné a zavedené pomocné látky a přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti.
Příklady na suchou granulaci
Příklad 1: obsah léčivé látky 100 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce 1(16) | 0,1 |
| Mikrokrystalická celulosa | 0,075 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 0,0035 |
| Magnezium-stearát | 0,0005 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,0005 |
Příklad 2: obsah léčivé látky 200 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce I (24) | 0,2 |
| Mikrokrystalická celulosa | 0,095 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 0,007 |
| Magnezium-stearát | 0,001 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,001 |
Příklad 3: obsah léčivé látky 300 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce I (4) | 0,3 |
| Mikrokrystalická celulosa | 0,115 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 0,0105 |
| Magnezium-stearát | 0,0015 |
| Koloidní oxid křemičitý | 0,0015 |
Příklad 4: obsah léčivé látky 400 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce I (6) Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnezi um-stearát Koloidní oxid křemičitý | 0,4 0,135 0,014 0,002 0,002 |
-25CZ 305738 B6
Příklad 5: obsah léčivé látky 500 mg v tabletě
Léčivá látka obecného vzorce 1 (5) 0,5
Mikrokrystalická celulosa 0,155
Sodná sůl karboxymethylškrobu 0,0175
Magnezium-stearát 0,0025
Koloidní oxid křemičitý 0,0025
Léčivá látka se smísí a homogenně promísí s jednotlivými pomocnými látkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Příklady pro vlhkou granulaci
Příklad 6: obsah léčivé látky 100 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce I (26) Bramborový škrob Laktóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon Talek Magnezium-stearát | 0,1 0,048 0,027 0,0035 0,003 0,002 0,0005 |
Příklad 7: obsah léčivé látky 200 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce 1(17) Bramborový škrob Laktóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon Talek Magnezium-stearát | 0,2 0,060 0,034 0,007 0,006 0,004 0,00075 |
Příklad 8: obsah léčivé látky 300 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce 1(16) Bramborový škrob Laktóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon Talek Magnezium-stearát | 0,3 0,072 0,041 0,0105 0,009 0,006 0,001 |
Příklad 9: obsah léčivé látky 400 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce I (24) | 0,4 |
| Bramborový škrob | 0,084 |
| Laktóza | 0,048 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 0,014 |
| Povidon | 0,012 |
| Talek | 0,008 |
| Magnezium-stearát | 0,00125 |
-26CZ 305738 B6
Příklad 10: obsah léčivé látky 500 mg v tabletě
| Léčivá látka obecného vzorce I (25) Bramborový škrob Laktóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon Talek Magnezium-stearát | 0,5 0,096 0,056 0,018 0,015 0,012 0,0015 |
Léčivá látka se postupně smíchá s laktózou a škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smísí se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a talkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (7)
1. Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu obecného vzorce I
kde R1, R2 znamená H, halogen, nebo NO2; R3, R4 znamená H, halogen, NO2, nebo CF3; R5 znamená H, halogen, nebo NO2; R6 znamená C2 až Cje alkyl, Ce až C]8 aryl, C6 až Cí8 aryloxy, nebo C6 až Ci8 aryl C2 až Ci6 alkyloxy; R7 znamená C6 až Ci8 aryl, C6 až Ci8 aryloxy, C6 až C18 aryl C2 až Ci6 alkyloxy, nebo chybí; R8 znamená H nebo je jednoduchou vazbou na fosfor pro použití jako antituberkulotikum a/nebo antimykobakteriální léčivo.
2. Použití substituovaného derivátu kyslíkatých kyselin fosforu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy a/nebo jiných mykobakteriálních infekcí.
3. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu obecného vzorce I podle nároku 1.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3 vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
5. Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu obecného vzorce I
-27CZ 305738 B6
(1), kde R1, R2 znamená H, halogen, nebo NO2; R3, R4 znamená H, halogen, NO2, nebo CF3; R5 znamená H, halogen, nebo NO2; R6 znamená C2 až C]6 alkyl, C6 až C18 aryl, C6 až C)8 aryloxy, nebo C6 až C]8 aryl C2 až C)6 alkyloxy; R7 znamená C6 až C)8 aryl, C6 až C]8 aryloxy, C6 až C]8 aiyl C2 až Ci6 alkyloxy, nebo chybí; R8 znamená H nebo je jednoduchou vazbou na fosfor, s tou výhradou, že když R6 je fenyl, R7 chybí a současně R8 je jednoduchou vazbou na fosfor, pak alespoň jeden ze substituentu R1 až R5 není vodíkem.
6. Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam, R8 je vodík.
7. Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, R6 mají výše uvedený význam, R8 je jednoduchou vazbou na fosfor a R7 chybí.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-915A CZ305738B6 (cs) | 2014-12-16 | 2014-12-16 | Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
| PCT/CZ2015/000129 WO2016095878A1 (en) | 2014-12-16 | 2015-10-29 | Substituted derivative of oxyphosphorus acids, its use and pharmaceutical preparation containing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-915A CZ305738B6 (cs) | 2014-12-16 | 2014-12-16 | Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014915A3 CZ2014915A3 (cs) | 2016-02-24 |
| CZ305738B6 true CZ305738B6 (cs) | 2016-02-24 |
Family
ID=54697412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-915A CZ305738B6 (cs) | 2014-12-16 | 2014-12-16 | Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305738B6 (cs) |
| WO (1) | WO2016095878A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3056878C (en) | 2018-04-30 | 2021-03-30 | Unity Biotechnology | Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008010985A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2220907A1 (de) * | 1972-04-28 | 1973-11-15 | Bayer Ag | Phosphorylierte salizylsaeureanilide |
| JP4743382B2 (ja) * | 2002-06-06 | 2011-08-10 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体 |
| WO2013169939A2 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Aeromics, Llc | New methods |
-
2014
- 2014-12-16 CZ CZ2014-915A patent/CZ305738B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-29 WO PCT/CZ2015/000129 patent/WO2016095878A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008010985A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) * |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) * |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) * |
| Chem. Pap. 55(2) (2001) * |
| PubChem, PubChem CID: 491443 (2005-09-17), 3072535 (2005-08-09) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2014915A3 (cs) | 2016-02-24 |
| WO2016095878A1 (en) | 2016-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL259199A (en) | Inhibitors of ion channel, preparations containing them and their uses | |
| JPH0641475B2 (ja) | 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 | |
| CA2978339A1 (en) | Antifungal compounds and processes for making | |
| CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| Bi et al. | Design, synthesis and structure-based optimization of novel isoxazole-containing benzamide derivatives as FtsZ modulators | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| JPS6033823B2 (ja) | サリチルアニリド誘導体及びその製造方法 | |
| CZ305738B6 (cs) | Substituovaný derivát kyslíkatých kyselin fosforu, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| BR112014028362B1 (pt) | Ácidos (3r, 4r, 5s)-5-guanidino-4-acetamido-3-(pentan-3-iloxi)cicloexeno-1-carboxílicos flúor substituídos, os seus ésteres, composição farmacêutica e uso da mesma | |
| UA79537C2 (en) | Indazolamides possessing analgesic activity | |
| CN114957250B (zh) | N-(9H-吡啶[2,3-b]吲哚-4-基)芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107567439B (zh) | 2-高哌嗪-1-基-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物和制备2-(高)哌嗪-1,3-苯并噻嗪-4-酮盐酸盐的方法 | |
| KR101859074B1 (ko) | 신규한 글라이신 아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 소듐 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP3718262B2 (ja) | ホスフィン酸誘導体、その調製方法およびその使用 | |
| CZ305622B6 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CN108368139B (zh) | 取代的恶唑烷酮化合物及其应用 | |
| KR102114389B1 (ko) | 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US5973006A (en) | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives | |
| AU2015360482A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and conditions | |
| CA2621988A1 (en) | Quinoline derivatives and use as antitumor agents | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| RU2763735C1 (ru) | Применение противомикробного средства для золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью на основе 2-((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновых кислот | |
| US3211739A (en) | 4-oxo-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid amides | |
| RU2785138C1 (ru) | Применение метилового эфира 2-{ 3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201216 |