KR20200088945A - 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체는 ABL1, ABL2, AURKB, BRK, CDK11, CDK8, CDK9, CDKL2, CIT, DDR1, FLT3, FLT3, HIPK4, HUNK, JAK3, KIT, LOK, LTK, MET, MET, MLK2, MUSK, MYO3A, PAK3, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, RIPK1, TIE1 및 ZAK으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 키나아제 관련 질환의 치료제로 사용 가능한 효과가 있다.

Description

벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물{benzo[b][1,4]oxazepin derivatives and pharmaceutical composition for use in preventing or treating kinase-related disease}
벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 하이드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 한다(비특허문헌 1, Thomas A. Hamilton, in Encyclopedia of Immunology (Second Edition), 1998, 2028-2033). 단백질 키나아제는 타이로신 단백질 키나아제와 세린/트레오닌 키나아제로 분류되는데, 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단백질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다. 이와 관련된 키나아제의 예를 들면 ABL1, ABL2, BRAF, CDK11, CDK8, CDKL2, CIT, CSF1R, DDR1, DDR2, FLT3, KIT, LOK, LTK, MUSK, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, RAF1, RIPK1 등이 있다.
단백질 키나아제의 일 구체예인 수용체-상호작용 단백질-1 (RIP1) 키나아제는 NF-κB 활성화, 아폽토시스(Apoptosis) 및/또는 네크롭토시스(Necroptosis)를 매개하는데 관여하는 다작용성 신호 전달자이다.
특히, RIP1 키나아제 활성은 괴사 세포사의 카스파제(caspase)-비의존성 경로인 네크롭토시스(Necroptosis)의 매개에 결정적으로 관여하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2, Holler et al., Nat Immunol 2000; 1: 489-495; 비특허문헌 3, Degterev et al., Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321).
따라서, RIP1 키나아제 활성을 효과적으로 억제할 수 있다면, 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)에 의한 세포사멸유도 조건에서 세포 보호가 가능하여, 네크롭토시스(Necroptosis)를 차단할 수 있을 것이다.
상기 RIP1 키나아제에 의해 매개되는 네크롭토시스(Necroptosis)는 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병과 관련이 있음이 보고되어 왔다.
먼저, RIP1-매개 프로그램화된 괴사가 완전히 차단되도록 설계된 RIP3 녹아웃 마우스는 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병 포함) (비특허문헌 4, (2011) Nature 477, 330-334), 건선(Psoriasis) (비특허문헌 5, (2011) Immunity 35, 572-582), 망막-박리-유도된 광수용체 괴사 (비특허문헌 6, (2010) PNAS 107, 21695-21700), 색소성 망막염(Retinitis pigmentosa) (비특허문헌 7, (2012) Proc . Natl. Acad . Sci ., 109:36, 14598-14603), 세룰레인-유도된 급성 췌장염 (비특허문헌 8, (2009) Cell 137, 1100-1111) 및 패혈증/전신 염증 반응 증후군(SIRS) (비특허문헌 9, (2011) Immunity 35, 908-918) 에서 보호성인 것으로 확인된 바 있으므로, 특정 화합물이 RIP1 키나아제에 의해 매개되는 네크롭토시스를 차단할 수 있다면, 해당 화합물은 염증성 질환 치료제로 개발될 가능성이 있다.
또한, RIP1 키나아제는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)에서 소교 반응 (microglial response)을 매개함이 알려진바 있으므로(비특허문헌 10, PNAS October 10, 2017. 114 (41) E8788-E8797), 특정 화합물이 RIP1 키나아제를 표적하여 활성을 효과적으로 억제할 수 있다면, 해당 화합물은 알츠하이머병을 포함하여 다운 신드롬, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중, 경도 인지장애 등의 퇴행성 뇌질환(즉, 퇴행성 신경질환) 치료제로도 개발될 가능성이 있다.
나아가, RIP1 키나아제는 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)의 생산을 조절하고, 상기 TNF-α는 류마티스성 관절염(Rheumatoid arthritis), 암 등 수많은 질병에서 세포 사멸 및 염증 매개에 관여하는 친 염증성 사이토카인임이 알려져 있으므로(비특허문헌 11, Cell Death and Disease (2012) 3, e320), 특정 화합물이 RIP1 키나아제를 표적하여 활성을 효과적으로 억제할 수 있다면, 해당 화합물은 류마티스성 관절염(Rheumatoid arthritis)을 포함하여 류마티스성 다발근통, 강직성 척추염, 운동신경원병(Motor neurone disease) 등의 자가면역질환, 또는 암의 치료제로도 개발될 가능성이 있다.
또한, RIP1 키나아제는 췌장암(pancreatic cancer)에서 대식세포-매개 적응 면역 내성(Macrophage-Mediated Adaptive Immune Tolerance)을 유도하는 것으로 공지된 바 있다(비특허문헌 12, Cancer Cell 34, 757-774, November 12, 2018). 보다 구체적으로, TAMs에서의 RIP1 억제는 혼합된 Th1/Th17 표현형(phenotype)에 대한 세포 독성 T 세포 활성화 및 T 헬퍼 세포 분화를 초래하여, 마우스 및 인간 PDA의 기관 유형 모델에서 종양 면역(tumor immunity)을 유도함을 개시하고 있다.
이에, RIP1을 표적으로 하는 것은 PD-1 및 유도성 공동 자극기 기반 면역 요법과 상승적으로 작용하므로, RIP1은 종양 면역을 통제(governing)하는 체크 포인트(checkpoint) 키나아제 임을 알 수 있다.
즉, RIP1을 포함하는 단백질 키나아제 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물은 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병의 치료제로 개발될 가능성이 있으므로, 신규한 구조의 단백질 키나아제 억제제에 대한 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 다양한 카나아제에 대해 우수한 저해활성을 나타내어, 키나아제 관련 질환에 치료효과를 갖는 신규한 구조의 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
상기 X는 수소, 또는 할로겐이고;
상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 R1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C3-8의 사이클로알킬이고;
상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체는 ABL1, ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, HIPK4, IRAK1, KIT, LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 키나아제 관련 질환의 치료제로 사용 가능한 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
상기 X는 수소, 또는 할로겐이고;
상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 R1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C3-8의 사이클로알킬이고;
상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
다른 일 측면에서,
상기 X는 수소, 또는 할로겐이고;
상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
상기 R1은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C3-5의 사이클로알킬이고;
상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 X는 수소, 또는 -F이고;
상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, -CH3, 또는 -F이고;
상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소이고;
상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소이고;
상기 R1은 -CH3, -CH2CH3, 또는 사이클로프로필이고;
상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, 메톡시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, 메톡시카보닐, 아미노, 할로겐, -CH3, 또는 -OCH3 일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
(2) (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
(3) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
(4) (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
(5) (S)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
(6) (R)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
(7) (S)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
(8) (R)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
(9) 메틸(R)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복시레이트;
(10) 메틸(S)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복시레이트;
(11) (R)-1-(8-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(12) (S)-1-(8-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(13) (R)-1-(8-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(14) (S)-1-(8-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(15) (R)-1-(8-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(16) (S)-1-(8-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(17) 메틸(R)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복시레이트;
(18) 메틸(S)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복시레이트;
(19) (R)-1-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(20) (S)-1-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(21) (R)-1-(7-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(22) (S)-1-(7-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(23) (R)-1-(7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(24) (S)-1-(7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(25) (S)-1-(5,7-다이메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(26) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(7-메톡시-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(27) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(28) (S)-1-(5-사이클로프로필-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
(29) (S)-1-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(30) (R)-1-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(31) (S)-1-(2-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(32) (R)-1-(2-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(33) (S)-1-(2,4-다이플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(34) (R)-1-(2,4-다이플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(35) (S)-1-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-4-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(36) (R)-1-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-4-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(37) (S)-1-(5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(38) (R)-1-(5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(39) (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(40) (R)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
(41) (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 트리플로오르아세트산염;
(42) (R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 트리플로오르아세트산염;
(43) (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤즈아마이드; 및
(44) (R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤즈아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 p가 1의 정수인 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물과 1,1'-카보닐디이미다졸 및 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서,
X, R1, E1, E2, E3, G1 및 G2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
상기 PG는 보호기이며,
일 측면에서 상기 보호기는 트리메틸실릴(TMS)일 수 있고; 및
상기 X1 및 X2는 독립적으로 할로겐이다).
이하, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 보다 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 X1이 결합되어 있는 위치에, 보호기가 말단에 치환된 아세틸렌, 하나의 구체예로는 트리메틸실릴아세틸렌을 치환시켜, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 반응 용매로는 특별한 제한은 없으나 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 70 내지 90℃의 범위에서 수행할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계에서 보호기의 제거는, 도입된 보호기의 종류에 따라, 해당 보호기의 제거방법으로 공지된 방법을 제한 없이 채용하여 수행할 수 있다. 만약, 하나의 구체예로 도입된 보호기가 트리메틸실릴(Trimethylsilyl, TMS)일 경우, 메탄올 용매 하에 탄산칼륨을 처리하여 트리메틸실릴(Trimethylsilyl, TMS)을 제거할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 이때 반응은 에틸아세테이트에서 수행될 수 있으며, 반응온도는 30 내지 70℃ 범위에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 특별히 제한되는 것은 아니나, 1시간 내지 3시간 동안 수행할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물과 1,1'-카보닐디이미다졸 및 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계는 다이메틸포름아마이드 용매에서 화학식 6으로 표시되는 화합물과 1,1'-카보닐디이미다졸을 먼저 반응시키고(이때 반응 온도는 약 0 내지 10℃, 반응 시간은 1 내지 3시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다), 이후 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1'로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에서 p가 0의 정수인 화합물은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1''로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00004
(상기 반응식 2에서,
X, R1, E1, E2, E3, G1 및 G2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하며,
이때, 상기 키나아제는 ABL1, ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, HIPK4, IRAK1, KIT, LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제일 수 있다.
일 측면에서, 상기 키나아제 관련 질환은,
프로그램화된 괴사, 아폽토시스 또는 염증성 시토카인의 생산에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있는 질환/장애, 특히 염증성 장질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리 (및 변성), 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 소아 특발성 관절염 (전신 발병 소아 특발성 관절염 (SoJIA)), 건선성 관절염 포함), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군 (APS), 혈관염, 골관절염, 간 상해/질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 아세트아미노펜 독성, 간독성), 신장 상해/손상 (신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물 예를 들어 시스플라틴의 투여, 급성 신장 손상(AKI)), 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소성 자반증 (자가면역 ITP), 이식 거부 (이식 기관, 조직 및 세포의 거부), 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 뇌혈관 사고 (CVA, 졸중), 심근경색 (MI), 아테롬성동맥경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 신생아 저산소성 뇌 손상, 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 손상 알레르기성 질환 (천식 및 아토피성 피부염 포함), 화상, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 또한 카스파제-1로서 공지됨) 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 담배 연기-유발 상해, 낭성 섬유증, 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군 (TRAPS), 신생물성 종양, 치주염, NEMO-돌연변이 (NF-카파-B 필수 조정제 유전자 (또한 IKK 감마 또는 IKKG로서 공지됨)의 돌연변이), 특히, NEMO-결핍 증후군, HOIL-1 결핍 ((또한 RBCK1로서 공지됨) 헴-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍), 선형 유비퀴틴 쇄 어셈블리 복합적 (LUBAC) 결핍 증후군, 혈액 및 실질 기관 악성종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자, 스타필로코쿠스, 및 미코박테리움 (결핵)), 및 리소솜 축적 질환 (특히, 고셔병, 및 GM2 강글리오시드증, 알파-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴축적증, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코시드축적증, 갈락토시알산증, GM1 강글리오시드증, 점액지질증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 소아 헥소사미니다제 A 결핍, 크라베병, 리소솜 산 리파제 결핍, 이염성 백질이영양증, 뮤코폴리사카라이드증 장애, 다발성 술파테이스 결손증, 니만-픽병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 농축이골증, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적 질환, 테이-작스 및 월만병 포함), 스티븐스-존슨 증후군, 녹내장, 척수 손상, 췌장관 선암종, 간세포성암종, 중피종, 흑색종, 급성 간부전 등일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하며,
이때, 상기 키나아제는 마찬가지로 ABL1, ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, HIPK4, IRAK1, KIT, LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제일 수 있다.
키나아제 관련 질환은 전술한 바와 동일하므로, 중복 설명을 피하기 위하여 구체적인 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체는 ABL1, ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, HIPK4, IRAK1, KIT, LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 키나아제 관련 질환의 치료제로 사용 가능한 효과가 있으며, 이는 후술하는 실험예에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 다음의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다: 정제용 중압액체크로마토그래피 (Medium pressure liquid chromatography; MPLC); 중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf +UV을 사용하였다.
분석용 HPLC 조건 ( ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC sytem (ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Water사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7　㎛, 2.1X50 mm)였으며 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토니트릴을 사용하였다
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6ml/min)
정제용 Prep- LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC sytem (2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Water사의 SunFire®Prep C18 OBDTM (5　㎛, 19X50 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트리플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트리플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(15-100% B로 10분, 이동속도=25ml/min)
정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC sytem (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector Ⅲ)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Water사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM (10　㎛, 30X300 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다
Gradient condition(3-100% B로 120분, 이동속도=40ml/min)
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20~25℃ 정도의 온도를 말한다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
< 제조예 1> (R)-3-아미노-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-원 제조
Figure pat00005
단계 1: N-( tert - 부톡시카보닐 )-O-(2- 나이트로페닐 )-D-세린의 제조
DMF (3.5 ml)에 60% NaH (409 mg, 10.23 mmol)을 첨가한 뒤 0℃에서 교반하며, DMF (3.5 ml)에 (tert-부톡시카보닐)-D-세린 (1 g, 4.87 mmol)을 녹인 용액을 천천히 가하여 2시간 동안 교반하였다. 그리고 반응혼합물에 DMF (3.5 ml)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (756 mg, 5.36 mmol)을 녹인 용액을 천천히 첨가한 뒤 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 증류수를 첨가하여 교반하고 에틸아세테이트를 넣는다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 pH 5.0으로 산성화하였다. 이를 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산)로 정제하여 목적 화합물 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(2-나이트로페닐)-D-세린 (1.2 g, 75%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 227.09 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.48
단계 2: O-(2- 아미노페닐 )-N-( tert - 부톡시카보닐 ))-D-세린의 제조
상기 제조예 1의 단계 1에서 얻어진 화합물 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(2-나이트로페닐)-D-세린 (1.5 g, 4.60 mmol)을 메탄올 (50 ml)에 첨가하여 교반하고, Pd/C (150 mg) 을 첨가한 후 수소기체를 흘리면서, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 목적 화합물 O-(2-아미노페닐)-N-(tert-부톡시카보닐))-D-세린 (1.3 g, 95%)을 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z) : 197.18 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.12
단계 3: tert -부틸(R)-(4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥소제핀 -3-일 카바메이트의 제조
상기 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 화합물 O-(2-아미노페닐)-N-(tert-부톡시카보닐))-D-세린 (1.3 g, 4.39 mmol)과 DIPEA (0.84 ml, 4.83 mmol)을 DMSO (16 ml)에 첨가하여 녹인 후, HATU (1.83g, 4.83mmol)을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 증류수를 가한 후 침전물이 생성되면 얼음물에서 15분 동안 교반하고, 이를 여과하여 얻은 고체를 최소량의 증류수로 씻어주고 건조하여 목적 화합물 tert-부틸(R)-(4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥소제핀-3-일 카바메이트 (1.2 g, 98%)를 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z) : 179.12 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.46
단계 4: tert -부틸(R)-(5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -3-일)카바메이트의 제조
상기 제조예 1의 단계 3에서 얻어진 화합물 tert-부틸(R)-(4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥소제핀-3-일 카바메이트 (1.2 g, 4.31 mmol)과 Cs2CO3 (1.96 g, 6.04 mmol)을 DMF (12 ml)에 첨가하여 녹인 후, MeI (0.32 ml, 5.17 mmol)을 15분 동안 천천히 첨가하고, 질소를 흘리면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 뒤 얼음물을 첨가하여 고체가 생성되면 여과하여 증류수로 씻어주고 건조하여 목적 화합물 tert-부틸(R)-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트 (0.93 g, 73%)를 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z) : 193.11 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.57
단계 5: (R)-3-아미노-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 4에서 얻어진 화합물 tert-부틸(R)-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트 (0.93 g, 3.18 mmol)을 DCM (40 ml)에 첨가하여 녹인 후, 4N 염산을 첨가하며 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하여 농축 후 다이에틸에테르를 첨가하여 정제하고, 이를 여과하고 건조하여 목적 화합물 (R)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 (0.71 g, 99%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 193.11 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 0.46
< 제조예 2> (S)-3-아미노-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-원 제조
Figure pat00006
상기 제조예 1과 유사한 방법으로 제조예 2의 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원을 제조하였으며, 아래 실시예의 합성에 사용하였다.
MS (m/z) : 193.20[M+1]+, UPLC r. t. (min) : 0.44
< 제조예 3> (S)-3-아미노-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-원 제조
Figure pat00007
단계 1: tert -부틸(S)-(5- 사이클로프로필 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤 조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트의 제조
상기 제조예 1의 단계 3에서 제조한 화합물 tert-부틸(R)-(4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥소제핀-3-일 카바메이트 (250 mg, 0.9 mmol), DMAP (329 mg, 2.7 mmol), 구리(II) 아세테이트 (32.6 mg, 0.18 mmol), 사이클로프로필보로닉산 (154 mg, 1.8 mmol)을 톨루엔 (12 ml)에 녹인다. 이 반응 혼합물에 NaHMDS (톨루엔 용해) (0.9 ml, 0.90 mmol)을 넣고 95℃에서 16시간동 반응시켰다. 반응 후 실온으로 식힌 다음 혼합액을 0.5N HCl aq. (35 ml)에 넣어서 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 합한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 고체의 목적화합물 (180 mg, 63%)을 수득하였다.
단계 2: (S)-3-아미노-5- 사이클로프로필 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-원의 제조
상기 제조예 3의 단계 1에서 제조한 화합물 tert-부틸(S)-(5-사이클로프로필-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카바메이트 (60 mg, 0.19 mmol)을 DCM (1.5 ml)에 녹인 후 4N HCl (0.8 ml, 3.2 mmol)을 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 다이에틸에테르에 첨가하여 고체화시키고 이를 여과하고 건조하여 목적화합물 (S)-3-아미노-5-사이클로프로필-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원 (47.9 mg, 100%)를 수득하였다.
< 제조예 4> (S)-3,7-아미노-5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-원 제조
Figure pat00008
단계 1: N-( tert - 부톡시카보닐 )-O-(4-( 메톡시카보닐 )-2- 나이트로페닐 )-L-세린의 제조
DMF (3.5 ml)에 60% NaH (409 mg, 10.23 mmol)을 첨가한 뒤 0℃에서 교반하며, DMF (3.5 ml)에 (tert-부톡시카보닐)-L-세린 (1 g, 4.87 mmol)을 녹인 용액을 천천히 가하여 2시간 동안 교반하였다. 그리고 반응혼합물에 DMF (3.5 ml)에 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (1.07 g, 5.36 mmol)을 녹인 용액을 천천히 첨가한 뒤 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 증류수를 첨가하여 교반하고 에틸아세테이트를 넣는다. 반응 혼합물에 1N 염산을 첨가하여 pH 5.0으로 산성화하였다. 이를 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산)로 정제하여 목적 화합물 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(4-(메톡시카보닐)-2-나이트로페닐)-L-세린 (1.4 g, 75%)을 수득하였다.
단계 2: O-(2-아미노-4-( 메톡시카보닐 )페닐)-N-( tert - 부톡시카보닐 )-L-세린의 제조
상기 제조예 4의 단계 1에서 얻어진 화합물 N-(tert-부톡시카보닐)-O-(4-(메톡시카보닐)-2-나이트로페닐)-L-세린 (1.5 g, 4.60 mmol)을 메탄올 (50 ml)에 첨가하여 교반하고, Pd/C (150 mg) 을 첨가한 후 수소기체를 흘리면서, 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 목적 화합물 O-(2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐)-N-(tert-부톡시카보닐)-L-세린 (1.3 g, 95%)을 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 메틸 (S)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -7-카복시레이트의 제조
상기 제조예 4의 단계 2에서 얻어진 화합물 O-(2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐)-N-(tert-부톡시카보닐)-L-세린 (1.3 g, 4.39 mmol)과 DIPEA (0.84 ml, 4.83 mmol)을 DMSO (16 ml)에 첨가하여 녹인 후, HATU (1.83g, 4.83mmol)을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 증류수를 가한 후 침전물이 생성되면 얼음물에서 15분 동안 교반하고, 이를 여과하여 얻은 고체를 최소량의 증류수로 씻어주고 건조하여 목적 화합물 메틸(S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카복시레이트 (1.2 g, 98%)를 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 메틸 (S)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -7-카복시레이트의 제조
상기 제조예 4의 단계 3에서 얻어진 화합물 메틸(S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카복시레이트 (1.2 g, 4.31 mmol)과 Cs2CO3 (1.96 g, 6.04 mmol)을 DMF (12 ml)에 첨가하여 녹인 후, MeI (0.32 ml, 5.17 mmol)을 15분 동안 천천히 첨가하고, 질소를 흘리면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종결 뒤 얼음물을 첨가하여 고체가 생성되면 여과하여 증류수로 씻어주고 건조하여 목적 화합물 메틸(S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카복시레이트 (0.93 g, 73%)를 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 5: (S)-3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -7-카복실산의 제조
상기 제조예 4의 단계 4에서 얻어진 화합물 메틸(S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카복시레이트 (500 mg, 1.427 mmol)을 THF (16 ml)/water (5 ml)에 녹인 후, LiOH (2.141 ml, 2.141 mmol)을 물 (1.0 ml)에 녹여서 반응 혼합물에 넣는다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 얼음물 (70 ml)에 넣어서 반응을 종결시키고 에틸아세테이트를 이용하여 씻어주었다. 물층을 pH ~3으로 산성화한 다음 에틸아세테이트로 여러 번 추출하고 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 목적화합물 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카복실산 (456 mg, 90%)을 수득하였으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 6: 다이 - tert -부틸(5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -3,7-다이일)(S)-다이카바메이트의 제조
상기 제조예 4의 단계 5에서 제조한 화합물 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카복실산 (78 mg, 0.232 mmol), DPPA (0.070 ml, 0.325 mmol), TEA (0.091 ml, 0.649 mmol), tBuOH (0.439 ml, 4.59 mmol)을 톨루엔에 녹인 후 70℃에서 30분 동안 교반하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 것을 확인한 다음 천천히 실온으로 식히고 용매를 감압 농축한 후, 중압액체크로마토그래피 (에틸아세테이트/n-헥산)로 정제하여 목적 화합물 다이-tert-부틸(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3,7-다이일)(S)-다이카바메이트를 얻었다.
단계 7: (S)-3,7- 다이아미노 -5- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀 -4(5H)-원 염산염의 제조
상기 제조예 4의 단계 6에서 제조한 화합물 다이-tert-부틸(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3,7-다이일)(S)-다이카바메이트 (75 mg, 0.184 mmol)을 DCM (1.5 ml)에 녹인 다음 HCl (0.782 ml, 3.13 mmol)을 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 용매를 감압 농축한 후 다이에틸에테르에 첨가하면서 고체화시키고 이를 여과하고 건조하여 목적화합물 (S)-3,7-다이아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원 염산염을 수득하였다.
< 실시예 1> (S)-1-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸페닐 )-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 제조
Figure pat00009
단계 1: 3 - ((트리메틸실릴)에티닐)이미다조 [1,2-b] 피리다진의 제조
3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진 (10 g, 50.5 mmol), Pd(PPh3)4 (2.92 g, 2.52 mmol)과 CuI (0.962 g, 5.05 mmol)를 넣고 아세토나이트릴 (50.5 ml)를 첨가하여 희석 후 질소를 흘리면서 5분동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (7.44 g, 76 mmol)과 트리에틸아민 (28.2 ml, 202 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후 반응혼합물을 셀라이트로 여과하여 얻어진 여과액을 회전식 증발기를 이용하여 감압하에 농축한 후 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (11 g, 101%)을 얻었으며, 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z) : 216. 15[M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.63
단계 2: 3 - 에티닐이미다조[1,2-b]피리다진의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 얻어진 화합물 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (11 g, 51.1 mmol)과 K2CO3 (21.18 g, 153 mmol)을 메탄올 (51.1 ml)에 첨가하여 녹인 후, 1시간동안 교반 하였다. 반응 후 반응 혼합물을 여과하여 얻어진 여과액을 회전식 증발기를 이용하여 감압하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(다이클로메탄/에틸아세테이트)로 정제하여 고체의 목적화합물 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 (5.78 g, 80%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 144.03 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 0.87
단계 3: 3 -( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸아닐린의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 화합물 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 (400 mg, 2.79 mmol), 3-아이오도-4-메틸아닐린 (715 mg, 3.07 mmol)을 에틸아세테이트 (9.3 ml)에 첨가하여 녹인 후 질소를 흘리면서 5분동안 초음파 처리하였다. 반응혼합물에 Pd(PPh3)4 (161 mg, 0.140 mmol), CuI (53.2 mg, 0.279 mmol)와 DIPEA (976 μl, 5.59 mmol)를 첨가한 후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 감압하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(다이클로메탄/에틸아세테이트)로 정제하여 고체의 목적화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸아닐린 (555 mg, 80%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 249.16 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.12
단계 4: (S)-1-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸페닐 )-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 얻어진 화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸아닐린 (70 mg, 0.282 mmol)을 DMF (2 ml)에 첨가하여 녹인 후, DIPEA (0.11 ml, 1.41 mmol)을 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 그리고 CDI (91 mg, 0.564 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하고, 상기 제조예 2에서 얻어진 화합물 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원 (108 mg, 0.564 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 증류수로 씻어주고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 Prep-150 장치를 이용하여 정제한 후 목적 화합물 (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 (132 mg, 40%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 467.26 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.54
< 실시예 2> (R)-1-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸페닐 )-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 제조
Figure pat00010
단계 1: (R)-1-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸페닐 )-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 얻어진 화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸아닐린 (100 mg, 0.403 mmol)을 DMF (2 ml)에 첨가하여 녹인 후, 피리딘 (0.16 ml, 2.01 mmol)을 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 그리고 CDI (131 mg, 0.806 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하고, 상기 제조예 1에서 얻어진 화합물 (R)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원 (155 mg, 0.806 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 증류수로 씻어주고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 Prep-150 장치를 이용하여 정제한 후 목적 화합물 (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 (35 mg, 19%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 467.26 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.61
< 실시예 3> (S)-1-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )페닐)-3-(5- 메 틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 제조
Figure pat00011
단계 1: 3 -( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )아닐린의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 화합물 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 (1 g, 6.99 mmol), 3-아이오도아닐린 (0.92 ml, 7.68 mmol)을 에틸아세테이트 (35 ml)에 첨가하여 녹인 후 질소를 흘리면서 5분동안 초음파 처리하였다. 반응혼합물에 Pd(PPh3)4 (404 mg, 0.349 mmol), CuI (133 mg, 0.699 mmol)와 DIPEA (2.44 ml, 14 mmol)를 첨가한 후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 감압하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(다이클로메탄/에틸아세테이트)로 정제하여 고체의 목적화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)아닐린 (1.6 g, 98%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 235.13 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.16
단계 2: (S)-1-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )페닐)-3-(5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아의 제조
상기 실시예 3의 단계 1에서 얻어진 화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)아닐린 (100 mg, 0.437 mmol)을 DMF (2 ml)에 첨가하여 녹인 후, pyridine (0.08 ml, 1.067 mmol)을 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 그리고 CDI (90 mg, 0.555 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하고, 상기 제조예 2에서 얻어진 화합물 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원 (146 mg, 0.640 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 증류수로 씻어주고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 Prep-150 장치를 이용하여 정제한 후 목적 화합물 (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 (64 mg, 27%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 453.31 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.49
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 4 내지 40을 제조하였으며, 실시예 1 내지 40의 화합물명, 화학구조식 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 구조 화합물명 MASS UPLC
r. t. (min)
1
Figure pat00012
 (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염 467.26
[M+1]+ 		1.54
2
Figure pat00013
 (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염 467.26
[M+1]+ 		1.61
3
Figure pat00014
 (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염 453.31
[M+1]+ 		1.49
4
Figure pat00015
 (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염 453.31
[M+1]+ 		1.49
5
Figure pat00016
 (S)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)유레아 트리플루오르아세트산염 480.19
6
Figure pat00017
 (R)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)유레아 트리플루오르아세트산염 480.19
7
Figure pat00018
 (S)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 트리플루오르아세트산염 452.16
8
Figure pat00019
 (R)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 트리플루오르아세트산염 452.16
9
Figure pat00020
 메틸(R)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복시레이트 510.14
10
Figure pat00021
 메틸(S)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복시레이트 510.17
11
Figure pat00022
 (R)-1-(8-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 467.17
12
Figure pat00023
 (S)-1-(8-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 467.17
13
Figure pat00024
 (R)-1-(8-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 530.07
14
Figure pat00025
 (S)-1-(8-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 530.07
15
Figure pat00026
 (R)-1-(8-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 470.15
16
Figure pat00027
 (S)-1-(8-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 470.15
17
Figure pat00028
 메틸(R)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복시레이트 510.17
18
Figure pat00029
 메틸(S)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복시레이트 510.17
19
Figure pat00030
 (R)-1-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 467.17
20
Figure pat00031
 (S)-1-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 467.17
21
Figure pat00032
 (R)-1-(7-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 530.07
22
Figure pat00033
 (S)-1-(7-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 530.07
23
Figure pat00034
 (R)-1-(7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 470.15
24
Figure pat00035
 (S)-1-(7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 470.15
25
Figure pat00036
 (S)-1-(5,7-다이메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 466.18
26
Figure pat00037
 (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(7-메톡시-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 482.17
27
Figure pat00038
 (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
28
Figure pat00039
 (S)-1-(5-사이클로프로필-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 478.18
29
Figure pat00040
 (S)-1-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 470.15
30
Figure pat00041
 (R)-1-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 470.15
31
Figure pat00042
 (S)-1-(2-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 470.15
32
Figure pat00043
 (R)-1-(2-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 470.15
33
Figure pat00044
 (S)-1-(2,4-다이플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 488.14
34
Figure pat00045
 (R)-1-(2,4-다이플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 488.14
35
Figure pat00046
 (S)-1-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-4-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
36
Figure pat00047
 (R)-1-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-4-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
37
Figure pat00048
 (S)-1-(5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
38
Figure pat00049
 (R)-1-(5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
39
Figure pat00050
 (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
40
Figure pat00051
 (R)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 453.15
< 실시예 41> (S)-3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 제조
Figure pat00052
단계 1: 3 -( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤조산의 제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 화합물 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 (400 mg, 2.79 mmol), 3-아이오도-4-메틸벤조산 (715 mg, 3.07 mmol)을 에틸아세테이트 (9.3 ml)에 첨가하여 녹인 후 질소를 흘리면서 5분 동안 초음파 처리하였다. 반응혼합물에 Pd(PPh3)4 (161 mg, 0.140 mmol), CuI (53.2 mg, 0.279 mmol)와 DIPEA (976 μl, 5.59 mmol)를 첨가한 후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 감압하에 농축한 후, 중압액체크로마토그래피(다이클로메탄/에틸아세테이트)로 정제하여 목적화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸아닐린 (555 mg, 80%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 278.11 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.36
단계 2: (S)-3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드의 제조
상기 실시예 25의 단계 1에서 얻어진 화합물 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 (50 mg, 0.18 mmol)과 COMU (93 mg, 0.216 mmol DIPEA (0.126 ml, 0.72 mmol)을 DMF (1 ml)에 첨가하여 5분동안 교반하였다. 그리고 상기 제조예 2에서 얻어진 화합물 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-원 (34 mg, 0.18 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 뒤 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 Prep-150 장치를 이용하여 정제한 후 목적 화합물 (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 (63 mg, 77%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 452.25 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.56
상기 실시예 41과 유사한 방법으로 실시예 42 내지 44를 제조하였으며, 실시예 41 내지 44의 화합물명, 화학구조식 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 구조 화합물명 MASS UPLC
r. t. (min)
41
Figure pat00053
 (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 트리플로오르아세트산염 452.25
[M+1]+ 		1.56
42
Figure pat00054
 (R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 트리플로오르아세트산염 452.25
[M+1]+ 		1.55
43
Figure pat00055
 (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤즈아마이드 438.31
[M+1]+ 		1.54
44
Figure pat00056
 (R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤즈아마이드 438.26
[M+1]+ 		1.53
< 실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 3, 4, 32에 대하여, DiscovreX 사에 의뢰하여 효소 (kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 μM로 하였고, 하기 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율 (% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군- 양성 대조군) x 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35% (즉 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
실시예 3 실시예 4 실시예 44
AAK1 96 76 74
ABL1(E255K)-phosphorylated 89 79 21
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 97 100 0
ABL1(F317I)-phosphorylated 100 100 43
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 46 94 0
ABL1(F317L)-phosphorylated 46 93 8.2
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 17 67 0.1
ABL1(H396P)-phosphorylated 86 85 15
ABL1(M351T)-phosphorylated 98 96 21
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 62 67 0
ABL1(Q252H)-phosphorylated 100 100 36
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 67 99 0.15
ABL1(T315I)-phosphorylated 82 91 62
ABL1(Y253F)-phosphorylated 100 100 53
ABL1-nonphosphorylated 28 48 0.1
ABL1-phosphorylated 56 70 10
ABL2 83 99 6.2
ACVR1 100 100 100
ACVR1B 100 100 75
ACVR2A 75 100 95
ACVR2B 73 100 80
ACVRL1 100 78 93
ADCK3 100 83 100
ADCK4 100 63 100
AKT1 48 96 93
AKT2 100 92 100
AKT3 100 98 98
ALK 100 100 99
ALK(C1156Y) 86 93 75
ALK(L1196M) 92 96 99
AMPK-alpha1 100 84 95
AMPK-alpha2 100 63 73
ANKK1 84 86 45
ARK5 100 81 100
ASK1 100 100 100
ASK2 100 83 100
AURKA 100 61 83
AURKB 57 2.9 21
AURKC 70 54 61
AXL 100 85 66
BIKE 95 100 94
BLK 67 100 100
BMPR1A 100 100 84
BMPR1B 100 100 95
BMPR2 100 100 82
BMX 100 81 70
BRAF 90 81 79
BRAF(V600E) 50 94 75
BRK 100 87 91
BRSK1 100 93 100
BRSK2 100 86 84
BTK 97 100 94
BUB1 100 84 100
CAMK1 100 94 88
CAMK1B 89 97 93
CAMK1D 99 89 94
CAMK1G 100 88 91
CAMK2A 100 100 93
CAMK2B 100 100 94
CAMK2D 100 90 96
CAMK2G 100 78 91
CAMK4 88 72 83
CAMKK1 100 90 90
CAMKK2 100 85 90
CASK 94 96 92
CDC2L1 100 68 100
CDC2L2 97 100 95
CDC2L5 89 83 77
CDK11 12 47 7
CDK2 100 100 96
CDK3 100 98 100
CDK4 100 88 97
CDK4-cyclinD1 100 100 83
CDK4-cyclinD3 100 100 90
CDK5 100 79 95
CDK7 60 75 74
CDK8 3.5 44 0
CDK9 100 74 100
CDKL1 99 96 91
CDKL2 14 65 55
CDKL3 43 92 97
CDKL5 100 100 100
CHEK1 100 100 100
CHEK2 86 94 100
CIT 55 79 100
CLK1 80 82 94
CLK2 100 99 94
CLK3 73 90 100
CLK4 100 100 100
CSF1R 96 76 60
CSF1R-autoinhibited 100 68 100
CSK 100 100 94
CSNK1A1 96 66 0
CSNK1A1L 100 100 99
CSNK1D 100 100 89
CSNK1E 80 88 99
CSNK1G1 98 100 100
CSNK1G2 99 96 97
CSNK1G3 92 95 96
CSNK2A1 100 100 97
CSNK2A2 100 83 90
CTK 100 100 100
DAPK1 85 97 88
DAPK2 98 100 95
DAPK3 100 100 96
DCAMKL1 100 59 96
DCAMKL2 100 98 98
DCAMKL3 100 79 69
DDR1 0.1 26 0.05
DDR2 1.7 11 0
DLK 100 77 69
DMPK 100 100 100
DMPK2 100 93 100
DRAK1 100 91 100
DRAK2 100 94 99
DYRK1A 100 86 63
DYRK1B 91 100 99
DYRK2 100 100 100
EGFR 100 100 96
EGFR(E746-A750del) 86 100 77
EGFR(G719C) 99 97 94
EGFR(G719S) 100 98 93
EGFR(L747-E749del, A750P) 100 100 93
EGFR(L747-S752del, P753S) 62 100 56
EGFR(L747-T751del,Sins) 96 93 75
EGFR(L858R) 100 100 92
EGFR(L858R,T790M) 100 98 100
EGFR(L861Q) 92 82 63
EGFR(S752-I759del) 94 85 87
EGFR(T790M) 99 97 100
EIF2AK1 100 100 94
EPHA1 100 93 98
EPHA2 100 86 94
EPHA3 100 100 96
EPHA4 100 94 92
EPHA5 100 90 97
EPHA6 100 83 100
EPHA7 100 96 99
EPHA8 100 100 90
EPHB1 100 90 100
EPHB2 100 89 89
EPHB3 100 76 100
EPHB4 100 83 100
EPHB6 100 84 76
ERBB2 84 83 98
ERBB3 92 88 89
ERBB4 92 96 62
ERK1 100 96 98
ERK2 100 85 98
ERK3 100 97 100
ERK4 100 63 100
ERK5 95 51 100
ERK8 84 79 95
ERN1 100 81 100
FAK 82 95 86
FER 100 91 98
FES 100 82 100
FGFR1 95 96 59
FGFR2 100 96 90
FGFR3 100 91 89
FGFR3(G697C) 100 94 89
FGFR4 100 91 100
FGR 100 81 100
FLT1 100 100 83
FLT3 13 73 38
FLT3(D835H) 83 91 96
FLT3(D835V) 100 46 65
FLT3(D835Y) 91 92 86
FLT3(ITD) 56 100 67
FLT3(ITD,D835V) 100 75 72
FLT3(ITD,F691L) 89 0 92
FLT3(K663Q) 43 75 75
FLT3(N841I) 31 88 72
FLT3(R834Q) 100 95 77
FLT3-autoinhibited 100 90 100
FLT4 86 100 100
FRK 93 85 94
FYN 97 92 100
GAK 100 93 98
GCN2(Kin.Dom.2,S808G) 88 56 100
GRK1 99 77 100
GRK2 100 92 90
GRK3 100 78 85
GRK4 100 81 98
GRK7 100 96 72
GSK3A 78 72 87
GSK3B 98 94 100
HASPIN 85 96 90
HCK 100 70 96
HIPK1 87 68 100
HIPK2 100 88 70
HIPK3 100 100 100
HIPK4 17 64 61
HPK1 89 100 100
HUNK 74 93 59
ICK 97 100 100
IGF1R 100 100 98
IKK-alpha 100 84 99
IKK-beta 100 97 100
IKK-epsilon 100 100 76
INSR 96 90 99
INSRR 100 95 100
IRAK1 100 89 20
IRAK3 84 95 84
IRAK4 100 96 93
ITK 100 99 98
JAK1(JH1domain-catalytic) 99 87 100
JAK1(JH2domain-pseudokinase) 77 46 100
JAK2(JH1domain-catalytic) 100 94 83
JAK3(JH1domain-catalytic) 100 79 92
JNK1 100 84 91
JNK2 100 92 93
JNK3 100 93 89
KIT 32 59 25
KIT(A829P) 100 100 95
KIT(D816H) 93 100 85
KIT(D816V) 98 84 99
KIT(L576P) 54 37 32
KIT(V559D) 17 60 14
KIT(V559D,T670I) 95 89 100
KIT(V559D,V654A) 98 99 100
KIT-autoinhibited 100 86 100
LATS1 100 98 97
LATS2 100 96 100
LCK 99 83 74
LIMK1 100 100 71
LIMK2 100 100 95
LKB1 99 91 100
LOK 18 71 54
LRRK2 100 100 100
LRRK2(G2019S) 100 100 96
LTK 48 77 63
LYN 99 95 90
LZK 100 100 85
MAK 100 88 99
MAP3K1 100 100 100
MAP3K15 95 90 89
MAP3K2 100 96 93
MAP3K3 100 77 79
MAP3K4 100 95 69
MAP4K2 100 92 100
MAP4K3 100 97 88
MAP4K4 63 99 82
MAP4K5 71 100 83
MAPKAPK2 100 100 100
MAPKAPK5 100 100 100
MARK1 100 92 70
MARK2 100 100 100
MARK3 100 75 100
MARK4 100 79 76
MAST1 100 82 86
MEK1 100 87 100
MEK2 97 80 100
MEK3 100 86 86
MEK4 97 98 93
MEK5 69 74 69
MEK6 100 87 100
MELK 100 84 94
MERTK 88 100 90
MET 92 97 85
MET(M1250T) 98 100 95
MET(Y1235D) 72 83 77
MINK 95 72 66
MKK7 99 85 96
MKNK1 95 79 75
MKNK2 0.2 1.4 64
MLCK 91 97 96
MLK1 58 97 95
MLK2 79 66 78
MLK3 97 82 91
MRCKA 95 100 100
MRCKB 100 99 93
MST1 94 80 98
MST1R 98 82 100
MST2 81 63 98
MST3 88 98 93
MST4 100 100 93
MTOR 100 62 99
MUSK 49 95 93
MYLK 98 73 91
MYLK2 100 95 80
MYLK4 100 95 100
MYO3A 100 77 79
MYO3B 100 100 86
NDR1 100 70 88
NDR2 100 95 68
NEK1 100 100 99
NEK10 91 81 86
NEK11 100 74 93
NEK2 100 82 99
NEK3 85 55 100
NEK4 100 94 91
NEK5 100 98 100
NEK6 100 88 97
NEK7 100 90 98
NEK9 98 98 100
NIK 100 100 100
NIM1 100 98 100
NLK 100 85 78
OSR1 100 100 100
p38-alpha 100 97 98
p38-beta 100 100 85
p38-delta 88 75 95
p38-gamma 0.65 54 86
PAK1 100 84 93
PAK2 93 98 84
PAK3 30 74 63
PAK4 100 95 92
PAK6 100 100 100
PAK7 94 100 85
PCTK1 100 100 97
PCTK2 90 55 100
PCTK3 76 88 99
PDGFRA 7.6 13 0.5
PDGFRB 2.2 39 0.15
PDPK1 99 88 83
PFCDPK1(P.falciparum) 81 38 24
PFPK5(P.falciparum) 100 75 67
PFTAIRE2 99 98 100
PFTK1 99 70 91
PHKG1 100 100 100
PHKG2 100 100 94
PIK3C2B 70 90 79
PIK3C2G 88 89 99
PIK3CA 100 96 96
PIK3CA(C420R) 94 91 99
PIK3CA(E542K) 100 71 76
PIK3CA(E545A) 87 89 98
PIK3CA(E545K) 95 70 93
PIK3CA(H1047L) 100 91 70
PIK3CA(H1047Y) 80 93 98
PIK3CA(I800L) 100 73 90
PIK3CA(M1043I) 97 93 91
PIK3CA(Q546K) 100 84 84
PIK3CB 100 69 77
PIK3CD 100 92 96
PIK3CG 100 91 95
PIK4CB 100 83 98
PIKFYVE 92 23 72
PIM1 100 100 93
PIM2 100 95 97
PIM3 99 87 93
PIP5K1A 97 99 99
PIP5K1C 83 70 75
PIP5K2B 88 100 100
PIP5K2C 96 85 96
PKAC-alpha 80 75 74
PKAC-beta 91 98 97
PKMYT1 100 99 92
PKN1 100 65 94
PKN2 99 100 92
PKNB(M.tuberculosis) 95 84 95
PLK1 100 100 100
PLK2 100 100 100
PLK3 99 84 97
PLK4 29 67 100
PRKCD 96 92 76
PRKCE 85 89 55
PRKCH 96 99 100
PRKCI 91 99 78
PRKCQ 97 66 86
PRKD1 98 86 100
PRKD2 81 78 96
PRKD3 100 100 100
PRKG1 97 100 100
PRKG2 100 100 90
PRKR 100 100 100
PRKX 93 100 100
PRP4 100 100 100
PYK2 100 78 96
QSK 80 75 82
RAF1 65 74 100
RET 100 93 91
RET(M918T) 88 100 100
RET(V804L) 94 100 100
RET(V804M) 100 100 100
RIOK1 100 100 77
RIOK2 81 96 55
RIOK3 100 100 85
RIPK1 54 74 0.45
RIPK2 88 86 72
RIPK4 100 100 100
RIPK5 100 60 20
ROCK1 100 78 91
ROCK2 100 71 100
ROS1 96 92 100
RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 99 100
RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 100 100 100
RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 100 97
RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) 100 94 93
RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 90 100
RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) 73 100 100
RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 83 100
RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) 96 100 81
RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) 95 80 89
RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 90 96 90
RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 100 100 95
RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 77 98 96
S6K1 97 87 80
SBK1 100 100 97
SGK 99 82 67
SgK110 100 70 100
SGK2 89 83 82
SGK3 100 100 68
SIK 100 90 93
SIK2 99 100 82
SLK 86 84 98
SNARK 98 100 98
SNRK 100 100 100
SRC 92 95 89
SRMS 87 91 90
SRPK1 89 100 96
SRPK2 100 100 89
SRPK3 100 89 98
STK16 91 84 100
STK33 100 100 100
STK35 100 99 88
STK36 93 100 95
STK39 100 95 94
SYK 100 66 98
TAK1 100 88 59
TAOK1 100 72 94
TAOK2 99 97 100
TAOK3 100 98 90
TBK1 90 67 87
TEC 100 98 97
TESK1 100 96 89
TGFBR1 97 88 100
TGFBR2 100 85 100
TIE1 62 88 64
TIE2 60 100 36
TLK1 70 73 94
TLK2 100 100 100
TNIK 88 65 78
TNK1 100 100 54
TNK2 99 100 100
TNNI3K 84 85 94
TRKA 44 72 17
TRKB 66 84 31
TRKC 89 98 41
TRPM6 99 98 84
TSSK1B 100 99 96
TSSK3 98 100 87
TTK 98 100 94
TXK 100 94 19
TYK2(JH1domain-catalytic) 100 99 78
TYK2(JH2domain-pseudokinase) 92 81 82
TYRO3 100 83 100
ULK1 100 100 100
ULK2 100 95 100
ULK3 100 82 97
VEGFR2 100 70 100
VPS34 61 47 61
VRK2 90 84 100
WEE1 60 100 84
WEE2 100 98 100
WNK1 100 80 100
WNK2 100 75 92
WNK3 100 95 100
WNK4 100 100 100
YANK1 100 92 93
YANK2 100 97 91
YANK3 100 94 100
YES 100 100 100
YSK1 85 94 100
YSK4 100 78 60
ZAK 94 97 58
ZAP70 98 98 88
상기 표 3에서 확인할 수 있듯이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 ABL1, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(F317L), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, FLT3(ITD,F691L), FLT3(N841I), HIPK4, IRAK1, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK 키나아제에 대하여 조절 백분율 35%보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 ABL1, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(F317L), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, FLT3(ITD,F691L), FLT3(N841I), HIPK4, IRAK1, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1(P.falciparum), PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> RIPK1 (Receptor- interating serine / threonine protein kinase 1) 효소 저해능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPK1(Receptor-interating serine/threo nine protein kinase 1) 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실시예 화합물을 정제된 human GST-RIPK1(1-375, signalchem) 효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응 버퍼는 40 mM Tris-Hcl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5mg/mL BSA, 및 0.5 uM DTT 조성을 사용하였으며 모든 시험물은 반응 버퍼상에서 반응을 수행하였다. 시험시 human GST-RIPK1(1-375, 10ng)효소와 정제된 ATP(50uM), 특이적인 기질용액을 25℃ 상에서 4시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 Luminoscence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였다. 각 화합물의 IC50는 3개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 7.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
그 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
< 실험예 3> 세포사멸유도 조건에서의 세포 보호효과 평가
본 발명에 따른 화합물이 TNF-α에 따른 세포사멸유도 조건에서 세포 보호 효과능을 나타내는지 MTS 분석을 통해 확인하였다. 세포 외부에서 TNF-α와 같은 세포사멸유도인자를 처리하고, FADD가 결핍된 사람 Jurkat T세포의 세포사멸을 유도하고 실시예 화합물을 처리하였을 때 세포 보호효과가 있는가를 하기와 같은 분석을 통해 확인하였다. FADD가 결핍된 Jurkat T 세포주는 10% FBS를 포함하는 RPMI 배지(Hyclone)를 이용하여 세포배양을 하며, 시험을 수행시에는 세포주에 맞는 배지가 들어있는 96-웰 플레이트에 각각 10,000 세포/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 및 37℃ 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 TNF-a를 40 ng이 되게 처리하고 상기 실시예에서 제조한 화합물들을 각각 1 μM을 최고농도로 하여 3배 농도구배를 주어 처리하였고, 용매 대조군으로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 화합물 처리시 사용한 것과 동일한 0.05 %(v/v)의 농도로 처리하였다. 그 후, 각 세포를 50시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여, 상기 각 배양된 세포의 배지에 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega)에서 제공되는 혼합물을 첨가하고, 37℃ 조건에서 30분 동안 추가로 배양하였다. 그 후, Luminoscence 형광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매대조군 세포의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포사멸유도 저해 정도를 산출하였으며, 이때 저해능이 50%인 농도를 EC50 (μM) 값으로 결정하였고 프리즘(버전 7.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
그 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
실시예 Enzyme IC50 (nM) I2.I Cell EC50 (nM)
실시예 1 158.6 41.7
실시예 2 2,560 117
실시예 3 13.2 94.7
실시예 4 5,517 425
실시예 41 4,130 307
실시예 42 105.9 37.9
실시예 43 1,287 12.8
실시예 44 17.7 31.6
상기 표 4는 RIPK1 효소활성능과 FADD가 결핍된 Jurkat T 세포에 대한 각 실험화합물의 세포사멸유도 조건에서의 세포 보호효과를 측정한 결과를 나타낸다.
상기 표 4에서 확인할 수 있듯이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 효소활성능과 세포 보호효과가 동시에 좋은 활성을 보이는 것으로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 실험에서 확인한 바와 같이, 세포 사멸유도조건에서 세포보호 활성이 우수함을 알 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00057

    (상기 화학식 1에서,
    상기 X는 수소, 또는 할로겐이고;
    상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
    상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 R1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C3-8의 사이클로알킬이고;
    상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
    상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 수소, 또는 할로겐이고;
    상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
    상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소, 할로겐, 나이트로, 나이트릴, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
    상기 R1은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C3-5의 사이클로알킬이고;
    상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
    상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카보닐, 아미노, 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X는 수소, 또는 -F이고;
    상기 p는 0 또는 1의 정수이고;
    상기 E1은 =CA1-, 또는 =N-이고, 상기 A1은 수소, -CH3, 또는 -F이고;
    상기 E2는 =CA2-, 또는 =N-이고, 상기 A2는 수소이고;
    상기 E3는 =CA3-, 또는 =N-이고, 상기 A3는 수소이고;
    상기 R1은 -CH3, -CH2CH3, 또는 사이클로프로필이고;
    상기 G1은 =CM1-, 또는 =N-이고, 상기 M1은 수소, 메톡시카보닐, 아미노, 또는 할로겐이고; 및
    상기 G2는 =CM2-, 또는 =N-이고, 상기 M2는 수소, 메톡시카보닐, 아미노, 할로겐, -CH3, 또는 -OCH3 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (2) (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (3) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (4) (R)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (5) (S)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (6) (R)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (7) (S)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (8) (R)-1-(5-에틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아 트리플루오르아세트산염;
    (9) 메틸(R)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복시레이트;
    (10) 메틸(S)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복시레이트;
    (11) (R)-1-(8-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (12) (S)-1-(8-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (13) (R)-1-(8-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (14) (S)-1-(8-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (15) (R)-1-(8-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (16) (S)-1-(8-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (17) 메틸(R)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복시레이트;
    (18) 메틸(S)-3-(3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복시레이트;
    (19) (R)-1-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (20) (S)-1-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (21) (R)-1-(7-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (22) (S)-1-(7-브로모-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (23) (R)-1-(7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (24) (S)-1-(7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (25) (S)-1-(5,7-다이메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (26) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(7-메톡시-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (27) (S)-1-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (28) (S)-1-(5-사이클로프로필-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-3-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)유레아;
    (29) (S)-1-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (30) (R)-1-(4-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (31) (S)-1-(2-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (32) (R)-1-(2-플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (33) (S)-1-(2,4-다이플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (34) (R)-1-(2,4-다이플루오로-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)페닐)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (35) (S)-1-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-4-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (36) (R)-1-(2-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-4-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (37) (S)-1-(5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (38) (R)-1-(5-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (39) (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (40) (R)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)유레아;
    (41) (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 트리플로오르아세트산염;
    (42) (R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤조아마이드 트리플로오르아세트산염;
    (43) (S)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤즈아마이드; 및
    (44) (R)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)벤즈아마이드.
  5. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 키나아제는 ABL1, ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, HIPK4, IRAK1, KIT, LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 키나아제 관련 질환은,
    염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 신염, 복강 질환, 이식 거부, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 운동신경원병(Motor neurone disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 암 및 치주염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 키나아제는 ABL1, ABL2, AURKB, AURKB, CDK8, CDK11, CDKL2, CSNK1A1, DDR1, DDR2, FLT3, HIPK4, IRAK1, KIT, LOK, MKNK2, p38-gamma, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, PFCDPK1, PIKFYVE, PLK4, RIPK1, RIPK5, TRKA, TRKB 및 TXK으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 키나아제 관련 질환은,
    염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 신염, 복강 질환, 이식 거부, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 운동신경원병(Motor neurone disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 암 및 치주염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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