BR112020005720A2 - composto ou sal, medicamento, métodos para inibir monoacilglicerol lipase e para a profilaxia ou o tratamento de doença de alzheimer, doença de parkinson, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão, e, uso do composto ou sal. - Google Patents

composto ou sal, medicamento, métodos para inibir monoacilglicerol lipase e para a profilaxia ou o tratamento de doença de alzheimer, doença de parkinson, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão, e, uso do composto ou sal. Download PDF

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Makoto Kamata
Hideyuki Sugiyama
Minoru Nakamura
Masataka Murakami
Shuhei Ikeda
Tomohiro Okawa
Hidekazu Tokuhara
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Abstract

A presente invenção se refere a um composto que tem uma ação inibidora de MAGL e que se espera que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares. A presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula (I), em que cada símbolo é conforme definido na descrição,ou um sal do mesmo.

Description

1 / 172 COMPOSTO OU SAL, MEDICAMENTO, MÉTODOS PARA INIBIR
MONOACILGLICEROL LIPASE E PARA A PROFILAXIA OU O TRATAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER, DOENÇA DE PARKINSON, DOENÇA DE HUNTINGTON, ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA, ESCLEROSE MÚLTIPLA, DISTÚRBIO DE ANSIEDADE, DOR, EPILEPSIA OU DEPRESSÃO, E, USO DO COMPOSTO OU SAL CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a um composto heterocíclico que tem uma ação inibidora de monoacilglicerol lipase (algumas vezes abreviada como “MAGL” no presente relatório descritivo), um medicamento que contém o mesmo e similares. (FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO)
[002] Foi relatado que o ácido araquidônico (algumas vezes abreviado como “AA” no presente relatório descritivo) e seu produto in vivo, eicosanoide, causam inflamação nos sistemas nervosos central e periférico [documento de não patente 1: Science, volume 294, páginas 1871-1875, 2001]. Um inibidor que suprime a trajetória de produção de ácido araquidônico e a trajetória de produção de eicosanoide é promissora como um fármaco terapêutico para doenças inflamatórias, e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, tais como inibidor de ciclo-oxigenase e similares, foram usados como fármacos terapêuticos para dor inflamatória. Entretanto, quando um inibidor de ciclo-oxigenase é usado por muito tempo, distúrbios do trato digestivo são, algumas vezes, desenvolvidos como efeitos colaterais, representando, assim, um problema. Adicionalmente, efeitos colaterais circulatórios, tais como infarto do miocárdio, infarto cerebral e similares também representam problemas nos últimos anos.
[003] Foi sugerido que a inflamação cerebral acompanhada pela ativação de células gliais é uma alteração patológica característica de doenças
2 / 172 neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer etc.) [documento de não patente 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), volume 41, páginas 115-128, 2010]. Foi relatado que fármacos anti-inflamatórios suprimem a ativação de células gliais e suprimem a progressão neurodegenerativa num modelo animal de superexpressão de tau (camundongo transgênico de tau variante humana etc.) que é uma característica patológica da doença de Alzheimer [documento de não patente 3: Neuron, volume 53, páginas 337- 351, 2007]. Adicionalmente, a eficácia da supressão da inflamação cerebral para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer e similares, foi sugerida [documento de não patente 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), volume 6, páginas 193-201, 2010], e um fármaco terapêutico que suprime inflamação cerebral é promissor como um fármaco terapêutico ou profilático para doenças neurodegenerativas.
[004] Monoacilglicerol lipase (MAGL) é uma enzima que hidrolisa monoacilglicerol em ácido graxo e glicerol. No sistema nervoso central, o substrato de MAGL é 2-araquidonoilglicerol (também denominado 2-AG no presente relatório descritivo) que é decomposto em ácido araquidônico e glicerol [documento de não patente 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) volume 121, páginas 149-158, 2002]. Nos últimos anos, a supressão da produção de ácido araquidônico e eicosanoides, supressão da ativação de célula glial, supressão da produção de citocina inflamatória e uma ação decrescente no acúmulo de placa Aβ que é uma constatação patológica da doença de Alzheimer foram relatadas num animal híbrido de camundongo deficiente de MAGL e modelo animal que superexpressa amiloide β (a ser também denominado Aβ no presente relatório descritivo) (camundongo transgênico duplo APP/PS1 etc.) [documento de não patente 6: Cell Report (Cell Rep.), volume 1, páginas 617-623, 2012], e um inibidor etc. que suprime a ação de MAGL são promissores como um fármaco terapêutico ou profilático para doença de Alzheimer.
3 / 172
[005] Adicionalmente, como receptores de 2-AG, que é um substrato de MAGL, o receptor de canabinoide 1 (a ser denominado CB1 no presente relatório descritivo) e receptor de canabinoide 2 (a ser denominado CB2 no presente relatório descritivo) foram identificados [documento de não patente 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) volume 50, 83-90, 1995]. CB1 é principalmente expresso na região cerebral [documento de não patente 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), volume 34, páginas 605-613, 1988], e CB2 é expresso em imunócito, e a célula microglial na região cerebral [documento de não patente 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), volume 396, páginas 113-116, 2006]. Nos últimos anos, foi relatado que o agonista de receptor de CB1 melhora a função cognitiva [documento de não patente 10: Journal of Alzheimer’s Disease (J. Alzheimers. Dis.), volume 30, páginas 439-459, 2012], e 2-AG, que é o substrato de MAGL, mostra uma ação protetora contra a morte de células nervosas devido à Aβ [documento de não patente 11: Neuroscience, volume 178, páginas 159-168, 2011]. Portanto, o inibidor de MAGL que suprime a decomposição de 2-AG é promissor como um fármaco terapêutico ou profilático que tem efeitos não apenas para aliviar os sintomas, mas também para suprimir a progressão da doença, suprimindo- se a inflamação no cérebro, a morte de células nervosas, o acúmulo de Aβ e similares observados na doença de Alzheimer.
[006] A doença de Parkinson, que é uma das doenças neurodegenerativas, é uma doença associada a distúrbios de movimento causados pela degeneração de células nervosas de dopamina da substância negra do mesencéfalo, em que a ativação de célula glial foi relatada [documento de não patente 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) volume 57, páginas 168-175, 2005]. Embora 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina seja conhecida por induzir a morte celular do nervo de dopamina da substância negra do mesencéfalo, foi relatado que a mesma mostra uma ação protetora contra a morte de células nervosas em
4 / 172 camundongo deficiente de MAGL [documento de não patente 13: Science, volume 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor etc. que suprimem a ação de MAGL são promissores como novos fármacos terapêuticos para doença de Parkinson.
[007] A esclerose lateral amiotrófica (a ser denominada ALS no presente relatório descritivo) é uma doença associada à degeneração do neurônio motor, e nenhum tratamento eficaz existe atualmente. Ativação de célula glial em ALS foi relatada [documento de não patente 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) volume 15, páginas 601-609, 2004]. Foi também relatado que a ativação de CB2 suprime a progressão da doença em camundongo de superexpressão de dismutase de superóxido mutante, que é um modelo animal de ALS [documento de não patente 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), volume 542, páginas 100-105, 2006]. Adicionalmente, foi relatado que a inflamação cerebral no camundongo deficiente de MAGL é suprimida diminuindo-se o ácido araquidônico, que é um produto de MAGL in vivo [documento de não patente 13: Science, volume 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para ALS.
[008] A doença de Huntington, que é uma das doenças neurodegenerativas, é uma doença em que uma função neurológica é perdida pela morte de células nervosas e pela inflamação cerebral devido à agregação de poliglutamina. Foi relatado que a ativação de CB2 suprime a inflamação cerebral e mostra uma ação neuroprotetora em camundongo R6/2 que é um modelo animal da doença de Huntington [documento de não patente 16: Brain, volume 132, páginas 3152-3164, 2009]. Adicionalmente, foi relatado que a inflamação cerebral é suprimida diminuindo-se o ácido araquidônico, que é um produto resultante de MAGL, no camundongo deficiente de MAGL [documento de não patente 13: Science, volume 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco
5 / 172 terapêutico para a doença de Huntington.
[009] Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, suprime a progressão do estado doentio num modelo de encefalomielite autoimune, isto é, um modelo animal de esclerose múltipla que é uma das doenças de desmielinização central [documento de não patente 17: Brain Research (Brain Res.), volume 1390, páginas 126-141, 2011]. Adicionalmente, foi relatado que a inflamação cerebral é suprimida no camundongo deficiente de MAGL diminuindo-se o ácido araquidônico, que é um produto resultante de MAGL [documento de não patente 13: Science, volume 334, páginas 809-813, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para esclerose múltipla.
[0010] A lesão traumática cerebral (TBI) é uma afecção que exerce uma influência extremamente nociva na saúde de indivíduos, e não existe nenhum tratamento eficaz atualmente. Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, tem uma ação protetora contra a morte de células nervosas num modelo animal com lesão na cabeça fechada [documento de não patente 18: Nature, volume 413, páginas 527-531, 2001]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico ou profilático para lesão cerebral traumática.
[0011] Glaucoma mais frequentemente causa perda de visão e é considerado um sério problema social. Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, ativa o efluxo aquoso num modelo de perfusão intraocular [documento de não patente 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), volume 87, páginas 106-114, 2008]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico ou profilático para glaucoma.
[0012] O distúrbio de ansiedade é uma doença mental que ocorre com alta frequência e influencia significativamente a qualidade de vida. Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, mostra uma ação
6 / 172 antiansiedade num teste de labirinto em cruz elevado, que é um sistema de teste eficaz de distúrbio de ansiedade [documento de não patente 20: Behavioural Brain Research (Behav. Brain Res.), volume 252, páginas 10-17, 2013]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para distúrbios de ansiedade.
[0013] Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, mostra um efeito antinociceptivo num teste de formalina [documento de não patente 21: British Journal of Pharmacology, volume 150, páginas 693-701, 2007]. Adicionalmente, foi relatado que 2-AG mostra efeito num teste de hiperalgesia mecânica que é um modelo de dor carcinomatosa [documento de não patente 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), volume 64, páginas 60-67, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para dor inflamatória e dor nervosa.
[0014] A epilepsia influencia significativamente a vida diária. Sabe-se que a inflamação cerebral foi induzida no hipocampo de pacientes com epilepsia do lóbulo temporal, e a inflamação cerebral acompanhada pela ativação de células gliais está envolvida no ataque convulsivo [documento de não patente 23: Nature Medicine (Nature Med.), volume 16, páginas 413-419, 2010]. 2-AG, que é um substrato de MAGL, tem uma ação supressora no ataque convulsivo induzido por pentilenotetrazol, que é um modelo de convulsão aguda [documento de não patente 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), volume 36, páginas 1520-1525, 2011]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para epilepsia.
[0015] A depressão é uma doença que ocorre com alta frequência na sociedade moderna e influencia significativamente a qualidade de vida. Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, mostra uma ação antidepressiva no modelo de estresse crônico que é um sistema de teste eficaz de depressão [documento de não patente 25: Neuropsychopharmacology,
7 / 172 volume 39, páginas 1763-1776, 2014]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para depressão.
[0016] A enxaqueca é uma doença que ocorre com alta frequência na sociedade moderna e influencia significativamente a qualidade de vida. Um dos fatores que desenvolvem a enxaqueca é a inflamação cerebral. Foi relatado que a ativação de CB2 tem uma ação analgésica em ratos que receberam nitroglicerina, o que é um sistema de teste eficaz de enxaqueca [documento de não patente 26: Journal of Headache and Pain, volume 15, no 14, 2014]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para enxaqueca.
[0017] Edema cerebral é uma doença desenvolvida em associação a várias encefalopatias. Uma das causas do edema cerebral é o colapso da barreira hematoencefálica. Ácido araquidônico e eicosanoides são conhecidos por causar o colapso da barreira hematoencefálica [documento de não patente 27: Brain Research, volume 1298, páginas 13-23, 2009]. Um inibidor que suprime a ação de MAGL diminui a produção de ácido araquidônico por MAGL. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para edema cerebral.
[0018] A isquemia cerebral é um fator que causa o início de infarto cerebral. Foi relatado que 2-AG, que é um substrato de MAGL, tem uma ação protetora do cérebro num sistema de teste eficaz para isquemia cerebral [documento de não patente 28: Brain Research, volume 1474, páginas 91-99, 2012]. Portanto, um inibidor de MAGL é promissor como um novo fármaco terapêutico para isquemia cerebral.
[0019] Como compostos heterocíclicos, os compostos a seguir são conhecidos. O Documento de Patente 1 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):
8 / 172 em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 1, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0020] O Documento de Patente 2 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I): em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 2, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0021] O Documento de Patente 3 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I): em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 3, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0022] O Documento de Patente 4 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):
9 / 172 em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 4, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento de dor e similares.
[0023] O Documento de Patente 5 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula: em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 5, é útil como um inibidor de MAGL.
[0024] O Documento de Patente 6 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula: em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 6, e um composto representado pela seguinte fórmula: em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 6,
10 / 172 são úteis como um inibidor de MAGL.
[0025] O Documento de Patente 7 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula: em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 7, é útil como um inibidor de MAGL.
[0026] O Documento de Patente 8 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I): em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 8, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento, a melhora ou a profilaxia de doenças metabólicas (obesidade, diabetes).
[0027] O Documento de Patente 9 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I): em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 9, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento, a melhora ou
11 / 172 a profilaxia de doenças metabólicas (obesidade, diabetes).
[0028] O Documento de Patente 10 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):
O R1 N A
N B
N R2 (I) em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 10, é um inibidor de MAGL e útil para o tratamento, a melhora ou a profilaxia de doenças neurodegenerativas, distúrbio de ansiedade, dor e epilepsia.
[0029] O Documento de Patente 11 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):
O H
N N n
A B D O
X Z L m Y (I) em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 11, é um inibidor de MAGL e útil para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor nervosa etc.), epilepsia, depressão e similares.
[0030] O Documento de Patente 12 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):
12 / 172
O A H
D N n O (I)
X Ra Rb em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 12, é um inibidor de MAGL e útil para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor nervosa etc.), epilepsia, depressão e similares.
[0031] O Documento de Patente 13 descreve que um composto representado pela seguinte fórmula (I):
O
N H A D N (I) n O
X Ra Rb em que cada símbolo é conforme definido no Documento de Patente 13, é um inibidor de MAGL e útil para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor nervosa etc.), epilepsia, depressão e similares.
LISTA DE DOCUMENTOS
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DOCUMENTO DE PATENTE Documento de Patente 1: WO 2010/124122 Documento de Patente 2: WO 2010/124082 Documento de Patente 3: WO 2010/124086 Documento de Patente 4: WO 2010/124121 Documento de Patente 5: WO 2012/030907 Documento de Patente 6: WO 2012/044613 Documento de Patente 7: WO 2012/054716 Documento de Patente 8: WO 2013/049289 Documento de Patente 9: WO 2013/049293 Documento de Patente 10: WO 2015/099196 Documento de Patente 11: WO 2016/158956 Documento de Patente 12: WO 2017/171100 Documento de Patente 13: WO 2017/170830
DOCUMENTO DE NÃO PATENTE Documento de não patente 1: Science, volume 294, páginas 1871-1875, 2001 Documento de não patente 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), volume 41, páginas 115-128, 2010 Documento de não patente 3: Neuron, volume 53, páginas 337-351, 2007 Documento de não patente 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), volume 6, páginas 193-201, 2010 Documento de não patente 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) volume 121, páginas 149-158, 2002 Documento de não patente 6: Cell Report (Cell Rep.), volume 1, páginas 617-623, 2012 Documento de não patente 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) volume 50, 83-90, 1995
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Documento de não patente 8: Molecular Pharmacology (Mol.
Pharmacol.), volume 34, páginas 605-613, 1988 Documento de não patente 9: Neuroscience Letters (Neurosci.
Lett.), volume 396, páginas 113-116, 2006 Documento de não patente 10: Journal of Alzheimer’s Disease (J.
Alzheimers.
Dis.), volume 30, páginas 439-459, 2012 Documento de não patente 11: Neuroscience, volume 178, páginas 159-168, 2011 Documento de não patente 12: Annals of Neurology (Ann.
Neurol.) volume 57, páginas 168-175, 2005 Documento de não patente 13: Science, volume 334, páginas 809-813, 2011 Documento de não patente 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol.
Dis.) volume 15, páginas 601-609, 2004 Documento de não patente 15: European Journal of Pharmacology (Eur.
J.
Pharmacol.), volume 542, páginas 100-105, 2006 Documento de não patente 16: Brain, volume 132, páginas 3152-3164, 2009 Documento de não patente 17: Brain Research (Brain Res.), volume 1390, páginas 126-141, 2011 Documento de não patente 18: Nature, volume 413, páginas 527-531, 2001 Documento de não patente 19: Experimental Eye Research (Exp.
Eye Res.), volume 87, páginas 106-114, 2008 Documento de não patente 20: Behavioural Brain Research (Behav.
Brain Res.), volume 252, páginas 10-17, 2013 Documento de não patente 21: British Journal of Pharmacology, volume 150, páginas 693-701, 2007 Documento de não patente 22: Pharmacological Research
15 / 172 (Pharmacol. Res.), volume 64, páginas 60-67, 2011 Documento de não patente 23: Nature Medicine (Nature Med.), volume 16, páginas 413-419, 2010 Documento de não patente 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), volume 36, páginas 1520-1525, 2011 Documento de não patente 25: Neuropsychopharmacology, volume 39, páginas 1763-1776, 2014 Documento de não patente 26: Journal of Headache and Pain, volume 15, no 14, 2014 Documento de não patente 27: Brain Research, volume 1298, páginas 13-23, 2009 Documento de não patente 28: Brain Research, volume 1474, páginas 91-99, 2012
SUMÁRIO DE INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
[0032] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que tem uma ação inibidora de MAGL e que se espera que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares.
MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
[0033] Os presentes inventores conduziram estudos intensos numa tentativa de solucionar os problemas mencionados acima e constataram que um composto representado pela fórmula (I) a seguir tem uma ação inibidora de MAGL e, portanto, espera-se que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral
16 / 172 amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares, o que resultou na conclusão da presente invenção.
[0034] Consequentemente, a presente invenção fornece o seguinte.
[1] Um composto representado pela fórmula (I):
O L A O N H
D N n O (I)
X Ra Rb em que A é um grupo cíclico saturado opcionalmente substituído, L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio, o Anel D é um anel opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio, n é 1 ou 2, X é -O-, -CR1R2- ou -NR3-, Ra e Rb são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio, e R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou um sal do mesmo (doravante denominado, algumas vezes, composto (I)).
[2] O composto ou sal do [1] mencionado acima, em que A é um grupo C3-10 cicloalquila
17 / 172 substituído por 1 a 3 substituintes selecionado dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado, (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado, (c) um grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 grupos C1-6 alquila; L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno; o Anel D é um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros; n é 1 ou 2; X é -O- ou -CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[3] O composto ou sal do [1] mencionado acima, em que
[0035] A é um grupo ciclobutila substituído por um substituinte selecionado dentre (a) um grupo fenóxi substituído por 3 átomos de halogênio e
18 / 172 (b) um grupo fenoximetila substituído por 3 átomos de halogênio; L é uma ligação; o Anel D é um anel de azetidina; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[0036] [4] 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila ou um sal do mesmo.
[0037] [5] 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,4,6-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila ou um sal do mesmo.
[0038] [6] 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutila ou um sal do mesmo.
[0039] [7] Um medicamento que compreende o composto ou sal do
[1] mencionado acima.
[0040] [8] O medicamento do [7] mencionado acima, que é um inibidor de monoacilglicerol lipase.
[0041] [9] O medicamento do [7] mencionado acima, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
[0042] [10] Um método para inibir monoacilglicerol lipase num mamífero caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal do [1] mencionado acima ao mamífero.
[0043] [11] Método para a profilaxia ou o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão num mamífero que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal do [1] mencionado acima ao mamífero.
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[0044] [12] O composto ou sal do [1] mencionado acima para uso na profilaxia ou tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
[0045] [13] Uso do composto ou sal do [1] mencionado acima para a fabricação de um agente para a profilaxia ou tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
EFEITO DA INVENÇÃO
[0046] De acordo com a presente invenção, um composto que tem uma ação inibidora de MAGL superior que se espera que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares pode ser fornecido. (DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO)
[0047] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir.
[0048] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhes a seguir. A não ser que especificado de outro modo, cada substituinte tem a seguinte definição.
[0049] No presente relatório descritivo, os exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0050] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquila” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
20 / 172
[0051] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquila que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3- trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoro-hexila.
[0052] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C2-6 alquenila” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5- hexenila.
[0053] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C2-6 alquinila” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3- butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0054] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3-10 cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.
[0055] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C3-10 cicloalquila que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2- difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0056] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3-10
21 / 172 cicloalquenila” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
[0057] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C6-14 arila” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0058] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C7-16 aralquila” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0059] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alcóxi” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0060] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alcóxi opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alcóxi que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0061] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3-10 cicloalquilóxi” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo- hexilóxi, ciclo-heptilóxi e ciclo-octilóxi.
[0062] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquiltio” include metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0063] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquiltio opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquiltio que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0064] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquil-carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla,
22 / 172 pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0065] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquil-carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquil- carbonila que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplo específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.
[0066] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alcoxi-carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0067] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C6-14 aril-carbonila” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
[0068] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C7-16 aralquil-carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0069] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla e furoíla.
[0070] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático com 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0071] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil-N-metilcarbamoíla.
[0072] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla” incluem benzilcarbamoíla e fenetilcarbamoíla.
[0073] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquilsulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila,
23 / 172 isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0074] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1-6 alquilsulfonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquilsulfonila que tem opcionalmente 1 a 7, de preferência, 1 a 5 átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.
[0075] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C6-14 arilsulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0076] No presente relatório descritivo, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0077] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila e um grupo C7-16 aralquila.
[0078] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarbonato que tem opcionalmente um substituinte (ou substituintes) selecionado a partir do Grupo de substituintes A a seguir. [GRUPO DE SUBSTITUINTES A] (1) um átomo de halogênio,
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(2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidróxi, (6) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente halogenado, (7) um grupo C6-14 arilóxi (por exemplo, fenóxi, naftóxi), (8) um grupo C7-16 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi), (9) um grupo heterociclilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), (10) um grupo heterociclilóxi não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi), (11) um grupo C1-6 alquil-carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi), (12) um C6-14 aril-carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, 1- naftoilóxi, 2-naftoilóxi), (13) um grupo C1-6 alcoxi-carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi), (14) um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi), (15) um grupo C6-14 aril-carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi), (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi), (18) um grupo C1-6 alquilsulfonilóxi opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi), (19) um grupo C6-14 arilsulfonilóxi opcionalmente substituído
25 / 172 por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi), (20) um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carbóxi, (25) um grupo C1-6 alquil-carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo C6-14 aril-carbonila, (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático com 3 a 14 membros, (29) um grupo C1-6 alcoxi-carbonila, (30) um grupo C6-14 ariloxi-carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo C7-16 aralquiloxi-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamoíla, (34) um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbamoíla, (35) um grupo C6-14 aril-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla), (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo C1-6 alquilsulfonila opcionalmente halogenado,
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(39) um grupo C6-14 arilsulfonila, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo C1-6 alquilsulfinila opcionalmente halogenado, (42) um grupo C6-14 arilsulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1- naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono ou di-C1-6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N- metilamino), (46) um grupo mono ou di-C6-14 arilamino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo C7-16 aralquilamino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo C1-6 alquil-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (C1-6 alquil)(C1-6 alquil-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo C6-14 aril-carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo C1-6 alcoxi-carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
27 / 172 (54) um grupo C7-16 aralquiloxi-carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo C6-14 arilsulfonilamino opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado, (58) um grupo C2-6 alquenila, (59) um grupo C2-6 alquinila, (60) um grupo C3-10 cicloalquila, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo C6-14 arila.
[0079] O número dos substituintes mencionados acima no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, de preferência, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0080] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico em ponte com 7 a 10 membros, em que cada um contém, como um átomo constituinte de anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0081] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros (de preferência com 5 a 10 membros) contendo, como um átomo
28 / 172 constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0082] Os exemplos preferenciais do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros, tais como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e similares; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (de preferência, bi ou tricíclico) fundidos com 8 a 14 membros, tais como benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolpirimidinila, pirazoltriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxatiinila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.
[0083] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros (de preferência com 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0084] Os exemplos preferenciais do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos com 3 a 8 membros, tais como aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila,
29 / 172 tietanila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra- hidrooxazolila, tetra-hidroisooxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra- hidropiridinila, di-hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e similares; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos (de preferência, bi ou tricíclicos) fundidos com 9 a 14 membros, tais como di- hidrobenzofuranila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzoxazolila, di- hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzisotiazolila, di-hidronafto[2,3-b]tienila, tetra- hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tetra-hidrobenzazepinila, tetra- hidroquinoxalinila, tetra-hidrofenantridinila, hexa-hidrofenotiazinila, hexa- hidrofenoxazinila, tetra-hidroftalazinila, tetra-hidronaftiridinila, tetra- hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro-β- carbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra-hidrofenazinila, tetra-hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolila e similares.
[0085] No presente relatório descritivo, os exemplos preferenciais do “grupo heterocíclico em ponte com 7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7-azabiciclo[2.2.1]heptanila.
[0086] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[0087] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico que tem opcionalmente um substituinte (ou substituintes) selecionado a partir do
30 / 172 Grupo de substituintes A mencionado acima.
[0088] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0089] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, em que cada um tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático com 3 a 14 membros, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.
[0090] Os exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0091] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.
[0092] Os exemplos preferenciais do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C2-6 alquenil-carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo C3-10 cicloalquil-
31 / 172 carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo C3-10 cicloalquenil- carbonila (por exemplo, 2-ciclo-hexenocarbonila), um grupo C6-14 aril- carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático com 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcoxi-carbonila, um grupo C6- 14 ariloxi-carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo C7-16 aralquiloxi-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil- carbamoíla, um grupo mono ou di-C2-6 alquenil-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um mono ou di-C3-10 cicloalquil-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono ou di- C1-6 alquil-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N- metiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C2-6 alquenil-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C3-10 cicloalquil- tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo- hexiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C7-16 aralquil- tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo C1-6 alquilsulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C6-14 arilsulfonila, um grupo fosfono e um grupo mono ou di-C1-6 alquilfosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di- isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0093] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo amino
32 / 172 opcionalmente substituído” incluem um grupo amino que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo C1-6alcoxi-carbonila, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil- carbamoíla, um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo C1-6 alquilsulfonila e um grupo C6-14 arilsulfonila, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A”.
[0094] Os exemplos preferenciais do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono ou di-(C1-6 alquila opcionalmente halogenada)amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono ou di-C2-6 alquenilamino (por exemplo, dialilamino), um grupo mono ou di-C3-10 cicloalquilamino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um grupo mono ou di-C6-14 arilamino (por exemplo, fenilamino), um grupo mono ou di-C7-16 aralquilamino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono ou di-(C1-6 alquila opcionalmente halogenada)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono ou di-C6-14 aril-carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo heterociclilcarbonilamino aromático mono ou di aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo heterociclilcarbonilamino mono ou di não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono ou di-C1-6 alcoxi-carbonilamino
33 / 172 (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono ou di-C1-6 alquil-carbamoíla)amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono ou di-C7-16 aralquil- carbamoíla)amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo C6-14 arilsulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (C1-6 alquila)(C1-6 alquil-carbonila)amino (por exemplo, N-acetil-N- metilamino) e um grupo (C1-6 alquila)(C6-14 aril-carbonila)amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[0095] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6- 14arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6alquil-carbonila, um grupo C6- 14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo C1-6alcoxi- carbonila, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbamoíla e um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A”.
[0096] Os exemplos preferenciais do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6alquil- carbamoíla, um grupo mono ou di-C2-6 alquenil-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono ou di-C3-10 cicloalquil-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbonil-
34 / 172 carbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-carbonil-carbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).
[0097] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo C1-6alcoxi- carbonila, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbamoíla e um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A”.
[0098] Os exemplos preferenciais do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N- metiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C2-6 alquenil-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C3-10 cicloalquil- tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo- hexiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C7-16 aralquil- tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril- carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo
35 / 172 heterocicliltiocarbamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).
[0099] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla que tem opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo C1-6alcoxi- carbonila, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbamoíla e um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A”.
[00100] Os exemplos preferenciais do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo mono ou di-C1-6 alquil- sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo mono ou di-C2-6 alquenil-sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo mono ou di-C3- 10 cicloalquil-sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclo- hexilsulfamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo mono ou di-C1-6 alquil-carbonil-sulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionilsulfamoíla), um grupo mono ou di-C6-14 aril-carbonil-sulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterociclilsulfamoíla aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).
[00101] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidróxi que tem
36 / 172 opcionalmente “um substituinte selecionado dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril- carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila aromático com 3 a 14 membros, um grupo C1-6alcoxi-carbonila, um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono ou di- C1-6 alquil-carbamoíla, um grupo mono ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo C1-6 alquilsulfonila e um grupo C6-14 arilsulfonila, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A”.
[00102] Os exemplos preferenciais do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo C1-6alcóxi, um grupo C2-6 alquenilóxi (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3-hexenilóxi), um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclo-hexilóxi), um grupo C6-14 arilóxi (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo C7-16 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo C1-6 alquil-carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo C6-14 aril-carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi), um grupo C7-16 aralquil-carbonilóxi (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático com 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo C1-6 alcoxi- carbonilóxi (por exemplo, terc-butoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo C1-6 alquil-carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi), um grupo C7-16 aralquil-carbamoilóxi (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo C1-6 alquilsulfonilóxi (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo C6-14 arilsulfonilóxi (por
37 / 172 exemplo, fenilsulfonilóxi).
[00103] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila que tem opcionalmente “um substituinte selecionado dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril- carbonila e um grupo heterocíclico aromático com 5 a 14 membros, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A” e um grupo sulfanila halogenado.
[00104] Os exemplos preferenciais do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C2-6 alqueniltio (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo C3-10 cicloalquiltio (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo C6-14 ariltio (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo C7-16 aralquiltio (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo C1-6 alquil-carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo C6-14 aril-carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático com 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[00105] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila que tem opcionalmente “1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila e um grupo C7-16 aralquila, em que cada um tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do Grupo de substituintes A”.
[00106] Os exemplos preferenciais do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo tri-C1-6 alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[00107] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo”
38 / 172 incluem um heterociclo aromático e um heterociclo não aromático, cada um contendo, como um átomo constituinte de anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[00108] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo aromático” incluem um heterociclo aromático com 5 a 14 membros (preferencialmente 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferenciais do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos com 5 ou 6 membros, tais como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e similares; e heterociclos aromáticos policíclicos (preferencialmente, bi ou tricíclicos) fundidos com 8 a 14 membros, tais como benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxati-ina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina e similares.
[00109] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático com 3 a 14 membros (preferencialmente 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte de anel, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um
39 / 172 átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferenciais do “heterociclo não aromático” incluem heterociclos não aromáticos monocíclicos com 3 a 8 membros, tais como aziridina, oxirano, ti-irano, azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetra-hidroisotiazol, tetra-hidrooxazol, tetra-hidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di- hidropiridina, di-hidrotiopiran, tetra-hidropirimidina, tetra-hidropiridazina, di- hidropirano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano oxepano e similares; e
[00110] heterociclos não aromáticos policíclicos (preferencialmente, bi ou tricíclicos) fundidos com 9 a 14 membros, tais como di-hidrobenzofurano, di-hidrobenzimidazol, di-hidrobenzoxazol, di-hidrobenzotiazol, di- hidrobenzisotiazol, di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, tetra-hidroisoquinolina, tetra- hidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetra-hidrotieno[2,3- c]piridina, tetra-hidrobenzazepina, tetra-hidroquinoxalina, tetra- hidrofenantridina, hexa-hidrofenotiazina, hexa-hidrofenoxazina, tetra- hidroftalazina, tetra-hidronaftiridina, tetra-hidroquinazolina, tetra- hidrocinnolina, tetra-hidrocarbazol, tetra-hidro-β-carbolina, tetra- hidroacridina, tetra-hidrofenazina, tetra-hidrotioxanteno, octa- hidroisoquinolina e similares.
[00111] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem um “heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[00112] A definição de cada símbolo na fórmula (I) é explicada em detalhes a seguir.
[00113] A é um grupo cíclico saturado opcionalmente substituído.
[00114] Os exemplos do “grupo cíclico saturado” do “grupo cíclico saturado opcionalmente substituído” representado por A incluem um grupo
40 / 172 C3-10 cicloalquila e um grupo heterocíclico saturado. Os exemplos do “grupo heterocíclico saturado” incluem grupos saturados, dentre o “grupo heterocíclico não aromático”, e os exemplos específicos dos mesmos incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos saturados com 3 a 8 membros, tais como aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, oxazolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidroisoxazolila, tetra- hidropirimidinila, tetra-hidropiridazinila, azepanila, diazepanila, azocanila, diazocanila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, ti- iranila, tietanila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila e similares.
[00115] O “grupo cíclico saturado” do “grupo cíclico saturado opcionalmente substituído” representado por A é, preferencialmente, um grupo C3-10 cicloalquila, mais preferencialmente, um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclobutila, ciclo-hexila), ainda mais preferencialmente, um grupo ciclobutila ou um grupo ciclo-hexila, particular e preferencialmente, um grupo ciclobutila.
[00116] O “grupo cíclico saturado” do “grupo cíclico saturado opcionalmente substituído” representado por A é opcionalmente substituído, por exemplo, por um substituinte (ou substituintes) selecionado a partir do Grupo de substituintes A mencionado acima. O número dos substituintes é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é 2 ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. Adicionalmente, o Grupo de substituintes A é opcional e adicionalmente substituído por um substituinte (ou substituintes) selecionado a partir do Grupo de substituintes A mencionado acima. O número dos substituintes é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é 2 ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[00117] Os exemplos preferenciais do substituinte incluem (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído (por
41 / 172 exemplo, fénoxi), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)), (c) um grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzilóxi), (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C7-16 aralquiloximetila (por exemplo, benziloximetila)), e (e) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila). Os exemplos mais preferenciais do substituinte incluem (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fénoxi), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)), e (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[00118] Os exemplos preferenciais particulares do substituinte incluem (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fénoxi), e (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)).
[00119] Os exemplos preferenciais do substituinte do “grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído”, “grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído”, “grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído” e “grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído” incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro) e um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo,
42 / 172 metila, trifluorometila).
[00120] A é, preferencialmente, um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclobutila, ciclo-hexila), particular e preferencialmente, ciclobutila).
[00121] A é, mais preferencialmente, um grupo C3-10 cicloalquila (preferencialmente, um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclobutila, ciclo-hexila), particular e preferencialmente, ciclobutila) substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fénoxi), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)), (c) um grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzilóxi), e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C7-16 aralquiloximetila (por exemplo, benziloximetila)), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (e) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[00122] A é, ainda mais preferencialmente, um grupo C3-10 cicloalquila (preferencialmente, um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclobutila, ciclo-hexila), particular e preferencialmente, ciclobutila) substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi (por exemplo, fenóxi) opcionalmente
43 / 172 substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (c) um grupo C7-16 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila (preferencialmente, um grupo C7-16 aralquiloximetila (por exemplo, benziloximetila)) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e
44 / 172 opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente , 1) grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[00123] A é, ainda mais preferencialmente, (1) um grupo ciclobutila substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (b) um grupo fenoximetila opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (c) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (d) um grupo benziloximetila opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes
45 / 172 selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou (2) um grupo ciclo-hexila substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila). A é, ainda mais preferencialmente, um grupo ciclobutila substituído por um substituinte selecionado dentre (a) um grupo fenóxi substituído por 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), e (b) um grupo fenoximetila substituído por 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3
46 / 172 (preferencialmente , ) grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[00124] A é, particular e preferencialmente, um grupo ciclobutila substituído por um substituinte selecionado dentre (a) um grupo fenóxi substituído por 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo fenoximetila substituído por 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[00125] Como outra modalidade, quando A é um grupo ciclobutila substituído, um substituinte Y selecionado dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fenóxi), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)), (c) um grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzilóxi), e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C7-16 aralquiloximetila (por exemplo, benziloximetila)) é preferencialmente substituído na posição 3 no anel de ciclobutano, conforme mostrado na estrutura parcial a seguir.
Y
[00126] Neste caso, o grupo ciclobutila é opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (e) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[00127] A estrutura parcial mencionada acima é, preferencialmente,
47 / 172 Y .
[00128] L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio.
[00129] Os exemplos do “grupo C1-3 alquileno” do “grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído” representado por L incluem -CH2-, - (CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH2-CH(CH3)-, - CH(CH3)-CH2- e similares.
[00130] L é, preferencialmente, uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno (por exemplo, -CH2-).
[00131] L é, preferencialmente, uma ligação.
[00132] o Anel D é um anel opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio.
[00133] Os exemplos do “anel” do “anel opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio” representado pelo Anel D incluem um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros e similares. Os exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros” incluem anéis com 4 ou 5 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, dentre o “heterociclo”, e exemplos específicos dos mesmos incluem azetidina, pirrolidina e similares.
[00134] O “anel” do “anel opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio” representado pelo Anel D é preferencialmente um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros (por exemplo, azetidina, pirrolidina), mais preferencialmente, um anel de azetidina ou um anel de pirrolidina, particular e preferencialmente, um anel de azetidina.
48 / 172
[00135] o Anel D é, preferencialmente, um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros (por exemplo, azetidina, pirrolidina) opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio.
[00136] o Anel D é, mais preferencialmente, um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros (por exemplo, azetidina, pirrolidina).
[00137] o Anel D é, ainda mais preferencialmente, um anel de azetidina ou um anel de pirrolidina.
[00138] o Anel D é, particular e preferencialmente, um anel de azetidina.
[00139] n é 1 ou 2.
[00140] n é, preferencialmente, 1.
[00141] X é -O-, -CR1R2- ou -NR3-.
[00142] R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte. Os exemplos do “substituinte” incluem o substituinte (ou substituintes) selecionado a partir do Grupo de substituintes A.
[00143] X é, preferencialmente, -O- ou -CR1R2-.
[00144] R1 e R2 são ambos, preferencialmente, átomos de hidrogênio.
[00145] X é, mais preferencialmente, -O- ou -CH2-.
[00146] X é, ainda mais preferencialmente, -O-.
[00147] Ra e Rb são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio.
[00148] Ra e Rb são ambos, preferencialmente, átomos de hidrogênio.
[00149] A combinação do Anel D, n, X, Ra e Rb é, preferencialmente, o Anel D é um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros (por exemplo, azetidina, pirrolidina); n é 1 ou 2;
49 / 172 X é -O- ou -CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio, mais preferencialmente, o Anel D é um anel de azetidina ou um anel de pirrolidina; n é 1 ou 2; X é -O- ou -CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio, particular e preferencialmente, o Anel D é um anel de azetidina; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
[00150] Os exemplos preferenciais de composto (I) incluem os seguintes compostos. [COMPOSTO A] Composto (I) em que A é um grupo C3-10 cicloalquila (preferencialmente, um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclobutila, ciclo-hexila), particular e preferencialmente, ciclobutila) substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fenóxi), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)), (c) um grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzilóxi), e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente
50 / 172 substituído (preferencialmente, um grupo C7-16 aralquiloximetila (por exemplo, benziloximetila)), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (e) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio; o Anel D é um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros (por exemplo, azetidina, pirrolidina) opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio; n é 1 ou 2; X é -O- ou -CR1R2-; R1 e R2 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte; e Ra e Rb são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio. [COMPOSTO B] Composto (I) em que
[00151] A é um grupo C3-10 cicloalquila (preferencialmente, um grupo C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclobutila, ciclo-hexila), particular e preferencialmente, ciclobutila) substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi (por exemplo, fenóxi) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor,
51 / 172 um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila (preferencialmente, um grupo C6-14 ariloximetila (por exemplo, fenoximetila)) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (c) um grupo C7-16 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila (preferencialmente, um grupo C7-16 aralquiloximetila (por exemplo, benziloximetila)) opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila); L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno (por exemplo, -
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CH2-); o Anel D é um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros (por exemplo, azetidina, pirrolidina); n é 1 ou 2; X é -O- ou -CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [COMPOSTO C] Composto (I) em que Aé (1) um grupo ciclobutila substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (b) um grupo fenoximetila opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), (c) um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre
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(i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e (d) um grupo benziloximetila opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, metila, trifluorometila), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou (2) um grupo ciclo-hexila substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) substituintes selecionados dentre (a) um grupo fenóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 (preferencialmente, 1 a 3, mais preferencialmente, 2 ou 3) substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado (por exemplo, trifluorometila); L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno (por exemplo, - CH2-); o Anel D é um anel de azetidina ou um anel de pirrolidina; n é 1 ou 2; X é -O- ou -CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [Composto D]
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Composto (I) em que A é um grupo ciclobutila substituído por um substituinte selecionado dentre (a) um grupo fenóxi substituído por 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), e (b) um grupo fenoximetila substituído por 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), e (ii) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 (preferencialmente, 1) grupos C1-6 alquila (por exemplo, metila); L é uma ligação; o Anel D é um anel de azetidina; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. [COMPOSTO E] Composto (I) em que A é um grupo ciclobutila substituído por um substituinte selecionado dentre (a) um grupo fenóxi substituído por 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (b) um grupo fenoximetila substituído por 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); L é uma ligação;
55 / 172 o Anel D é um anel de azetidina; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio. Os exemplos específicos do composto (I) incluem os compostos dos Exemplos 1 a 64. Dentre os mesmos, 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila (Exemplo 16) ou um sal do mesmo; 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,4,6-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila (Exemplo 18) ou um sal do mesmo; e 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutila (Exemplo 46) ou um sal do mesmo são preferenciais.
[00152] Quando o composto (I) é um sal, os exemplos do sal incluem sais de metal, sais de amônio, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico e sais com aminoácido básico ou ácido. Os exemplos preferenciais do sal de metal incluem sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, sais de potássio e similares; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário e similares; e sais de alumínio. Os exemplos preferenciais do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,N’- dibenziletilenodiamina e similares. Os exemplos preferenciais do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares. Os exemplos preferenciais do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido
56 / 172 metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares. Os exemplos preferenciais dos sais com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares. Os exemplos preferenciais do sal com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares. Dentre os mesmos, um sal farmaceuticamente aceitável é preferencial. Por exemplo, quando um composto tem um grupo funcional ácido, os exemplos do sal incluem sais inorgânicos, tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sais de metal alcalino-terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc.) e similares, sal de amônio etc. e, quando um composto tem um grupo funcional básico, os exemplos do sal incluem sais com ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e sais com ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumário, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
[00153] Quando o composto (I) contém isômeros, tais como tautômeros, isômeros ópticos, estereoisômeros, isômeros de posição e isômeros rotacionais, qualquer um dentre os isômeros ou mistura é também abrangido no composto da presente invenção. Ademais, quando o composto (I) contém um isômero óptico, o isômero óptico separado do racemato é abrangido no composto (I).
[00154] O composto (I) pode ser obtido na forma de cristal. Ou a forma cristalina única ou a mistura cristalina pode ser abrangida no composto (I).
[00155] O composto (I) pode ser um cocristal farmaceuticamente aceitável ou um sal de cocristal. O cocristal ou sal de cocristal, conforme usado no presente documento, significa um material cristalino composto de dois ou mais sólidos exclusivos à temperatura ambiente, cada um dos quais tem características físicas distintas, tais como estrutura, ponto de fusão e
57 / 172 aquecimentos de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade. Um cocristal ou um sal de cocristal pode ser produzido de acordo com o método de cocristalização conhecido por si.
[00156] O composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, um hidrato) ou um não solvato e ambos são abrangidos no composto (I).
[00157] Os compostos identificados com ou substituídos por isótopos (por exemplo, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125 I, etc.) são também abrangidos no composto (I). Os compostos identificados com ou substituídos por isótopos podem ser usados, por exemplo, como um sinalizador usado para Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) (sinalizador de PET) e se espera que sejam úteis no campo de diagnóstico médico e similares.
[00158] O método de produção do composto da presente invenção é explicado abaixo.
[00159] O composto de matéria-prima e reagente usados e o composto obtido em cada etapa no método de produção a seguir podem estar, cada um, numa forma de um sal, e os exemplos de tal sal incluem aqueles similares aos sais do composto da presente invenção e similares.
[00160] Quando o composto obtido em cada etapa é uma forma livre, o mesmo pode ser convertido no sal objetivo de acordo com um método conhecido por si. Quando o composto obtido em cada etapa é um sal, o mesmo pode ser convertido na forma livre objetiva ou no outro sal de acordo com um método conhecido por si.
[00161] O composto obtido em cada etapa pode ser usado diretamente como a mistura de reação ou como um produto bruto para a próxima reação. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e purificado a partir de uma mistura de reação de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, um meio de separação, tal como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração por solvente, destilação fracionada, cromatografia em coluna e similares.
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[00162] Quando o composto de matéria-prima e o reagente usados em cada etapa estão comercialmente disponíveis, o produto comercialmente disponível pode também ser usado diretamente.
[00163] Na reação em cada etapa, embora o tempo de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a ser usado, o mesmo é geralmente 1 min a 48 h, preferencialmente, 10 min a 8 h, a não ser que especificado de outro modo.
[00164] Na reação em cada etapa, embora a temperatura de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a ser usado, a mesma é geralmente -78 °C a 300 °C, preferencialmente -78 °C a 150 °C, a não ser que especificado de outro modo.
[00165] Na reação em cada etapa, embora a pressão varie dependendo do tipo do reagente e solvente a ser usado, a mesma é geralmente 1 atm a 20 atm, preferencialmente, 1 atm a 3 atm, a não ser que especificado de outro modo.
[00166] Um sintetizador de micro-ondas, tal como o Initiator fabricado pela Biotage e similares, pode ser usado para a reação em cada etapa. Embora temperatura de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a ser usado, a mesma é geralmente temperatura ambiente a 300 °C, preferencialmente 50 °C a 250 °C, a não ser que especificado de outro modo. Embora o tempo de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a ser usado, o mesmo é geralmente 1 min a 48 h, preferencialmente, 1 min a 8 h, a não ser que especificado de outro modo.
[00167] Na reação em cada etapa, o reagente é usado numa quantidade de 0,5 equivalente a 20 equivalentes, preferencialmente, 0,8 equivalente a 5 equivalentes, em relação ao substrato, a não ser que especificado de outro modo. Quando o reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado numa quantidade de 0,001 equivalente a 1 equivalente, de preferência, 0,01 equivalente a 0,2 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente é
59 / 172 usado como um solvente de reação, o reagente é usado numa quantidade de solvente.
[00168] A não ser que especificado de outro modo, a reação em cada etapa é executada sem solvente ou dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto de matéria-prima num solvente adequado. Os exemplos do solvente incluem aqueles descritos nos Exemplos e os solventes a seguir. álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol e similares; éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano e similares; hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e similares; hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano e similares; amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e similares; hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e similares; nitrilas: acetonitrila e similares; sulfóxidos: sulfóxido de dimetila e similares; bases orgânicas aromáticas: piridina e similares; anidridos: anidrido acético e similares; ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e similares; ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares; ésteres: acetato de etila e similares; cetonas: acetona, metil etil cetona e similares; água.
[00169] O solvente mencionado acima pode ser usado numa mistura de
60 / 172 dois ou mais tipos do mesmo numa razão apropriada.
[00170] Quando uma base é usada para a reação em cada etapa, os exemplos da mesma incluem aqueles descritos nos Exemplos e as bases a seguir. bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio e similares; bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e similares; alcóxidos metálicos: etóxido de sódio, ter-butóxido de potássio e similares; hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e similares; amidas metálicas: amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e similares; lítios orgânicos: n-butil-lítio e similares.
[00171] Quando um ácido ou um catalisador ácido é usado para a reação em cada etapa, os exemplos do mesmo incluem aqueles descritos nos Exemplos e os ácidos e catalisadores ácidos a seguir. ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares; ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similares; Ácido de Lewis: complexo de dietil éter de fluoreto de boro, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e similares.
[00172] A não ser que especificado de outro modo, a reação em cada etapa é executada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito em Jikken Kagaku Kouza, 5ª Edição, volume 13-19 (the
61 / 172 Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, volume 14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2ª Edição (l. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Edição Revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, volume 1- volume 14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, ou similares, ou o método descrito nos Exemplos.
[00173] Em cada etapa, a reação de proteção ou desproteção de um grupo funcional é executada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, o método descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edição”, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); “Protecting Groups 3ª Edição”. Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), ou similares, ou o método descrito nos Exemplos.
[00174] Os exemplos do grupo protetor para um grupo hidróxi de um álcool e similares e um grupo hidróxi fenólico incluem grupos protetores do tipo éter, tais como éter metoximetílico, éter benzílico, éter terc- butildimetilsilílico, éter tetra-hidropiranílico e similares; grupos protetores do tipo éster de carboxilato, tais como éster de acetato e similares; grupos protetores do tipo éster de sulfonato, tais como éster de metanossulfonato e similares; grupos protetores do tipo éster de carbonato, tais como terc- butilcarbonato e similares, e similares.
[00175] Os exemplos do grupo protetor para um grupo carbonila de um aldeído incluem grupos protetores do tipo acetal, tais como dimetilacetal e similares; grupos protetores do tipo acetal cíclico, tais como 1,3-dioxano e
62 / 172 similares e similares.
[00176] Os exemplos do grupo protetor para grupo carbonila de cetona incluem grupos protetores do tipo cetal, tais como dimetilcetal e similares; grupos protetores do tipo cetal cíclico, tal como 1,3-dioxano e similares; grupos protetores do tipo oxima, tal como O-metiloxima e similares; grupos protetores do tipo hidrazona, tais como N,N-dimetil-hidrazona e similares; e similares.
[00177] Os exemplos do grupo protetor para um grupo carboxila incluem grupos protetores do tipo éster, tais como éster metílico e similares; grupos protetores do tipo amina, tais como N,N-dimetilamida e similares.
[00178] Os exemplos do grupo protetor para tiol incluem grupos protetores do tipo éter, tais como tioéter benzílico e similares; grupos protetores do tipo éster, tais como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e similares.
[00179] Os exemplos do grupo protetor para um grupo amino e um heterociclo aromático, tal como imidazol, pirrol, indol e similares incluem grupos protetores do tipo carbamato, tais como carbamato de benzila e similares; grupos protetores do tipo amida, tais como acetamida e similares; grupos protetores do tipo alquil amina, tais como N-trifenilmetilamina e similares; grupos protetores do tipo sulfonamida, tais como metanossulfonamida e similares, e similares.
[00180] Os grupos protetores podem ser removidos de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, empregando-se um método que usa ácido, base, raios ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila) e similares, um método de redução e similares.
[00181] Quando a reação de redução é executada em cada etapa, os exemplos do agente redutor a ser usado incluem hidretos metálicos, tal como
63 / 172 hidreto de lítio e alumínio, triacetoxiboroidreto de sódio, c-anoboroidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H),boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio e similares; boranos, tal como complexo de borano-tetra-hidrofurano e similares; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico; trietilsilano e similares. Quando a ligação dupla ou uma ligação tripla de carbono-carbono é reduzida, um método que usa um catalisador, tal como paládio-carbono, catalisador de Lindlar e similares, pode ser empregado.
[00182] Quando a reação de oxidação é executada em cada etapa, os exemplos do agente oxidante a ser usado incluem peróxidos, tais como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrogênio, terc-butil- hidroperóxido e similares; percloratos, tais como perclorato de tetrabutilamônio e similares; cloratos, tais como clorato de sódio e similares; cloritos, tais como clorito de sódio e similares; periodatos, tais como periodato de sódio e similares; reagentes de iodo hipervalente, tais como iodosilbenzeno e similares; reagentes contendo manganês, tais como dióxido de manganês, permanganato de potássio e similares; chumbos, tais como tetra-acetato de chumbo e similares; reagentes contendo cromo, tais como clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), reagente de Jones e similares; compostos de halogênio, tais como N-bromosuccinimida (NBS) e similares; oxigênio; ozônio; complexo de trióxido de enxofre- piridina; tetraóxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona (DDQ) e similares.
[00183] Quando a reação de ciclização de radical é executada em cada etapa, os exemplos do iniciador radical a ser usado incluem compostos azo, tais como azobisisobutironitrila (AIBN) e similares; iniciadores radicais solúveis em água, tais como ácido 4-4’-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) e similares; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoíla e similares. Os exemplos do reagente de radical a ser usado incluem
64 / 172 tributilstanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildissilano, difenilsilano, iodeto de samário e similares.
[00184] Quando a reação de Wittig é executada em cada etapa, os exemplos do reagente de Wittig a ser usado incluem alquilideno fosforanos e similares. Os alquilideno fosforanos podem ser preparados de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, reagindo-se um sal de fosfônio com uma base forte.
[00185] Quando a reação de Horner-Emmons é executada em cada etapa, os exemplos do reagente a ser usado incluem fosfonoacetatos, tais como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila e similares; e bases, tais como hidretos de metal alcalino, lítios orgânicos e similares.
[00186] Quando a reação de Friedel-Crafts é executada em cada etapa, uma combinação de um ácido de Lewis e um cloreto de ácido ou uma combinação de ácido de Lewis e um agente alquilante (por exemplo, um haleto de alquila, um álcool, uma olefina etc.) é usada como um reagente. Alternativamente, um ácido orgânico ou um ácido inorgânico pode ser também usado em vez de um ácido de Lewis, e um anidrido, tal como anidrido acético e similares, pode ser usado em vez de um cloreto de ácido.
[00187] Quando uma reação de substituição nucleofílica aromática é executada em cada etapa, um nucleófilo (por exemplo, uma amina, imidazol etc.) e uma base (por exemplo, uma base orgânica etc.) são usados como um reagente.
[00188] Quando a reação de adição nucleofílica por um ânion carbo, a reação de 1,4-adição nucleofílica (reação de adição de Michael) por um ânion carbo ou reação de substituição nucleofílica por um ânion carbo é executada em cada etapa, e os exemplos da base a ser usada para a geração do ânion carbo incluem lítios orgânicos, alcóxidos metálicos, bases inorgânicas, bases orgânicas e similares.
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[00189] Quando a reação de Grignard é executada em cada etapa, os exemplos do reagente de Grignard a ser usado incluem haletos de arilmagnésio, tais como brometo de fenilmagnésio e similares; e haletos de alquilmagnésio, tais como brometo de metilmagnésio e similares. O reagente de Grignard pode ser preparado de acordo com um método conhecido por si, por exemplo, reagindo-se um haleto de alquila ou um haleto de arila com um magnésio metálico num éter ou tetra-hidrofurano como um solvente.
[00190] Quando a reação de condensação de Knoevenagel é executada em cada etapa, um composto que tem um grupo metileno ativado com dois grupos de removedores de elétrons (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila etc.) e uma base (por exemplo, uma base orgânica, um alcóxido de metal, uma base inorgânica) são usados como um reagente.
[00191] Quando a reação de Vilsmeier-Haack é executada em cada etapa, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida etc.) são usados como um reagente.
[00192] Quando a reação de azidação de um álcool, um haleto de alquila ou um sulfonato é executada em cada etapa, os exemplos do agente de azidação a ser usado incluem difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida sódica e similares. Por exemplo, para a reação de azidação de um álcool, um método que usa difenilfosforilazida e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), um método que usa trimetilsililazida e um ácido de Lewis e similares são empregados.
[00193] Quando a reação de aminação redutora é executada em cada etapa, os exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico e similares. Quando o substrato é um composto amina, os exemplos do composto carbonila a ser usado incluem paraformaldeído, aldeídos, tais como acetaldeído e similares, e cetonas, tais como ciclo-hexanona e similares. Quando o substrato é um composto carbonila, os exemplos da amina a ser
66 / 172 usada incluem amônia, aminas primárias, tais como metilamina e similares; aminas secundárias, tais como dimetilamina e similares, e similares.
[00194] Quando a reação de Mitsunobu é executada em cada etapa, um azodicarboxilato (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) etc.) e trifenilfosfina são usados como um reagente.
[00195] Quando a reação de esterificação, reação de amidação ou reação de formação de ureia é executada em cada etapa, os exemplos do reagente a ser usado incluem haletos de acila, tais como cloretos de ácido, brometos de ácido e similares; ácidos carboxílicos ativados, tais como anidridos, ésteres ativados, sulfatos e similares. Os exemplos do agente ativador do ácido carboxílico incluem agentes de condensação de carbodi- imida, tais como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCD) e similares; agentes de condensação de triazina, tais como cloreto-n- hidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) e similares; agentes de condensação de carbonato, tais como 1,1-carbonildi- imidazol (CDI) e similares; azida de difenilfosforila (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2- cloro-1-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformatos de alquila inferior, tais como cloroformato de etila e similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; combinações dos mesmos e similares. Quando o agente de condensação de carbodi-imida é usado, um aditivo, tal como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e similares, pode ser adicionado ao sistema de reação.
[00196] Quando a reação de acoplamento é executada em cada etapa, os exemplos do catalisador metálico a ser usado incluem compostos de paládio, tais como acetato de paládio(II), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0),
67 / 172 diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), diclorobis(trietilfosfina)paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), cloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e similares; compostos de níquel, tais como tetracis(trifenilfosfina)níquel(0) e similares; compostos de ródio, tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(III) e similares; compostos de cobalto; compostos de cobre, tais como óxido de cobre, iodeto de cobre(I) e similares; compostos de platina e similares. Adicionalmente, uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, e os exemplos da mesma incluem bases inorgânicas e similares.
[00197] Quando a reação de tiocarbonilação é executada em cada etapa, pentassulfeto de fósforo é tipicamente usado como o agente de tiocarbonilação. Alternativamente, um reagente que tem uma estrutura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (por exemplo, 2,4-bis(4-metoxifenil)- 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) etc.) pode também ser usado em vez de pentassulfeto de fósforo.
[00198] Quando a reação de halogenação é executada em cada etapa, os exemplos do agente halogenante a ser usado incluem N-iodossuccinimida, N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), brometo, cloreto de sulfurila e similares. Adicionalmente, a reação pode ser acelerada submetendo-se um iniciador radical, tal como calor, luz, peróxido de benzoíla, azobisisobutironitrila e similares à reação do sistema de reação.
[00199] Quando a reação de halogenação de um grupo hidróxi é executada em cada etapa, os exemplos do agente de halogenação a ser usado incluem ácidos halídricos e haletos ácido de ácidos inorgânicos, especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares para cloração, ácido bromídrico a 48% e similares para brominação. Adicionalmente, um método para produzir um haleto de alquila reagindo-se um álcool com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono ou similares pode ser empregado. Alternativamente, um método para
68 / 172 produzir um haleto de alquila por meio de duas etapas compreendendo converter um álcool no sulfonato correspondente e, então, reagindo o sulfonato com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio pode também ser empregado.
[00200] Quando a reação de Arbuzov é executada em cada etapa, os exemplos do regente a ser usado incluem haletos de alquila, tais como bromoacetato de etila e similares; e fosfitos, tais como fosfito de trietila, tri(isopropil)fosfito e similares.
[00201] Quando a reação de esterificação de sulfonato é executada em cada etapa, os exemplos do agente de sulfonação a ser usado incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido trifluorometanossulfônico, anidrido p- toluenossulfônico e similares.
[00202] Quando a reação de hidrólise é executada em cada etapa, um ácido ou uma base é usada como um reagente. Para a reação de hidrólise de ácido de éster terc-butílico, ácido fórmico, trietilsilano e similares podem ser adicionados para capturar redutivamente o cátion de terc-butila que é subproduzido.
[00203] Quando a reação de desidratação é executada em cada etapa, os exemplos do agente desidratante a ser usado incluem ácido sulfúrico, pentaóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, N,N’-diciclo-hexilcarbodi- imida, alumina, ácido polifosfórico e similares.
[00204] Quando a reação de carbonilação é executada em cada etapa, os exemplos do reagente a ser usado incluem trifosgênio, 1,1’-carbonilbis-1H- imidazol, difosgênio, cloroformato de fenila e similares.
[00205] O composto (I) pode ser sintetizado de acordo com os esquemas a seguir. Cada símbolo nas fórmulas dos esquemas é conforme definido acima, a não ser que especificado de outro modo. P1 é um “grupo protetor para um grupo amino”. Os exemplos do “grupo protetor para um
69 / 172 grupo amino” incluem grupo terc-butoxicarbonila e similares, adicionalmente àqueles exemplificados como o grupo protetor mencionado acima para um grupo amino. R4 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila).
[00206] O composto (I) pode ser produzido submetendo-se o composto (2) e o composto (3) a uma reação de carbonilação.
[00207] Além disto, quando desejado, o composto (I) pode ser sintetizado realizando-se uma reação de desproteção, reação de acilação, reação de alquilação, reação de Mitsunobu, reação de hidrogenação, reação de oxidação, reação de redução, reação de extensão de cadeia de carbono, reação de halogenação, reação de troca de substituinte, reação de acoplamento, reação de adição nucleofílica por um ânion carbo, reação de Grignard, reação de desoxofluoração e similares individualmente ou duas ou mais das mesmas em combinação.
[00208] Dentre o composto (3) usado no Esquema de Reação 1, o composto (3-1), que é o composto (3) em que X é -O-, pode ser produzido a partir do composto (4) de acordo com o método a seguir.
[00209] O composto (5) pode ser produzido submetendo-se o
70 / 172 composto (4) a uma reação de substituição nucleofílica. Os exemplos do nucleófilo incluem nitrito de sódio e similares.
[00210] O composto (7) pode ser produzido submetendo-se o composto (5) a uma reação aldólica com o composto (6) na presença de uma base. Os exemplos da base incluem trietilamina e similares.
[00211] O composto (8) pode ser produzido submetendo-se o composto (7) a uma reação de redução.
[00212] O composto (9) pode ser produzido submetendo-se o composto (8) a uma reação de ciclização que emprega uma reação de carbonilação, na presença de uma base. Os exemplos da base incluem trietilamina e similares.
[00213] O composto (3-1) pode ser produzido submetendo-se o composto (9) a uma reação de desproteção.
[00214] Dentre o composto (3) usado no Esquema de Reação 1, o composto (3-2), que é o composto (3) em que X é -CH2-, pode ser produzido a partir do composto (5) de acordo com o método a seguir.
[00215] O composto (11) pode ser produzido submetendo-se o composto (5) a uma reação de adição de Michael com o composto (10) na presença de uma base. Os exemplos da base incluem DBU, carbonato de potássio e similares.
[00216] O composto (12) pode ser produzido submetendo-se o composto (11) a uma reação de redução. Como uma condição de reação, o
71 / 172 uso em combinação de boroidreto de sódio e cloreto de níquel(II) hexaidratado, o uso de níquel de Raney sob atmosfera de hidrogênio e similares podem ser empregados.
[00217] O composto (13) pode ser produzido submetendo-se o composto (12) a uma reação de ciclização, na presença de uma base. Os exemplos da base incluem, carbonato de potássio e similares.
[00218] O composto (3-2) pode ser produzido submetendo-se o composto (13) a uma reação de desproteção.
[00219] Dentre o composto (3) usado no Esquema de Reação 1, o composto (3-3), que é o composto (3) em que X é -NR3-, pode ser produzido a partir do composto (7) de acordo com o método a seguir. R5 é metila, p- metilfenila ou trifluorometila.
[00220] O composto (14) pode ser produzido submetendo-se o composto (7) a uma esterificação de sulfonato, na presença de uma base. Os exemplos da base incluem trietilamina, piridina e similares.
[00221] O composto (16) pode ser produzindo submetendo-se o composto (7) à reação de Mitsunobu com o composto (15). O composto (16) pode também ser produzido submetendo-se o composto (14) a uma reação de
72 / 172 alquilação com o composto (15), na presença de uma base. Os exemplos da base incluem as bases orgânicas mencionadas acima, bases inorgânicas, alcóxidos metálicos, hidretos de metal alcalino e amidas metálicas.
[00222] O composto (18) pode ser produzido submetendo-se o composto (14) a uma reação de alquilação com o composto (17), na presença de uma base. Os exemplos da base incluem bases conforme exemplificado na reação de alquilação mencionada acima. O composto (18) pode também ser produzido submetendo-se o composto (16) a uma reação de desproteção, na presença de uma base e um nucleófilo. Os exemplos do nucleófilo a ser usado incluem ácido tioglicólico, tiofenol e similares. Os exemplos da base incluem trietilamina, hidróxido de lítio, carbonato de potássio e similares.
[00223] O composto (20) pode ser produzido submetendo-se o composto (19) a uma reação de ciclização. A reação de ciclização pode ser executada usando-se uma base. Os exemplos da base a ser usada incluem trietilamina e similares.
[00224] Os compostos (2), (4), (6), (10), (15) e (17) que são usados como materiais de partida em cada esquema podem ser produtos comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com um método conhecido por si.
[00225] O composto de partida e/ou intermediário de produção para o composto (I) podem formar um sal. O sal não é particularmente limitado contanto que a reação possa ser realizada. Os exemplos do mesmo incluem aqueles similares aos sais opcionalmente formados pelo composto (I) e similares.
[00226] Quanto aos isômeros de configuração (formas E, Z) do composto (I), os mesmos podem ser isolados e purificados quando a isomerização ocorre, por exemplo, de acordo com um meio de separação convencional, tal como extração, recristalização, destilação, cromatografia e similares para obter um composto puro. Adicionalmente, o isômero puro
73 / 172 correspondente pode também ser obtido isomerizando-se uma ligação dupla com o uso de aquecimento, um catalisador ácido, um complexo de metal de transição, um catalisador de metal, um catalisador de radical, irradiação de luz, um catalisador de base forte e similares, de acordo com o método descrito em Shin Jikken Kagaku Kouza 14 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 251 a 253, 4ª Edição Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 273 a 274 ou um método análogo ao mesmo.
[00227] O composto (I) contém um estereoisômero dependendo do tipo de um substituinte, e cada estereoisômero e uma mistura dos mesmos são abrangidos na presente invenção.
[00228] O composto (I) pode ser um hidrato ou um não hidrato.
[00229] Quando o produto objetivo é obtido como uma forma livre pela reação mencionada acima, o mesmo pode ser convertido num sal de acordo com um método convencional, ou, quando o produto objetivo é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido numa forma livre ou outro sal de acordo com um método convencional. O composto assim obtido (I) pode também ser isolado e purificado a partir de uma mistura de reação de acordo com um método conhecido, tal como transferência, concentração, extração por solvente, destilação, cristalização, recristalização, cromatografia e similares.
[00230] Quando o composto (I) contém um isômero de configuração, um diastereômero, um confôrmero e similares, cada um pode ser isolado de acordo com os métodos de separação e purificação mencionados acima, se for desejado. Adicionalmente, quando o composto (I) é racêmico, a forma d e a forma l podem ser isoladas de acordo com uma resolução óptica convencional.
[00231] O composto (I) assim obtido, outro intermediário de reação para o mesmo e compostos de partida do mesmo podem ser isolados e purificados a partir de uma mistura de reação de acordo com um método
74 / 172 conhecido por si, por exemplo, extração, concentração, neutralização, filtração, destilação, recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia líquida de alto desempenho preparatória (HPLC preparatória), cromatografia líquida preparatória de pressão moderada (LC preparatória de pressão moderada) e similares.
[00232] Um sal do composto (I) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si. Por exemplo, quando o composto (I) é um composto básico, o mesmo pode ser produzido adicionando-se um ácido inorgânico ou ácido orgânico ou, quando o composto (I) é um composto ácido, adicionando- se uma base orgânica ou base inorgânica.
[00233] Quando o composto (I) contém um isômero óptico, cada isômero óptico e uma mistura dos mesmos são abrangidos no escopo da presente invenção, e estes isômeros podem ser submetidos à resolução óptica ou podem ser produzidos respectivamente, de acordo com um método conhecido por si, se for desejado.
[00234] Quando o composto (I) contém um isômero de configuração, um diastereômero, um confôrmero e similares, cada um pode ser isolado de acordo com os métodos de separação e purificação mencionados acima, se for desejado. Adicionalmente, quando o composto (I) é racêmico, a forma S e a forma R podem ser isoladas de acordo com uma resolução óptica convencional.
[00235] Quando o composto (I) contém um estereoisômero, cada isômero e uma mistura dos mesmos são abrangidos na presente invenção.
[00236] Espera-se que o composto da presente invenção seja útil para mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, ser humano etc.) como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças, por exemplo, (1) doenças psiquiátricas [por exemplo, depressão, depressão maior, depressão bipolar, distúrbio distímico, distúrbio emocional (distúrbio
75 / 172 afetivo sazonal e similares), depressão recorrente, depressão pós-parto, distúrbio de estresse, sintoma de depressão, mania, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizado, síndrome de ansiedade, distúrbio de pânico, fobia, fobia social, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo, síndrome do estresse pós-traumático, distúrbio do estresse pós-traumático, síndrome de Tourette, autismo, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, distúrbio de ajuste, distúrbio bipolar, neurose, esquizofrenia (por exemplo, sintoma positivo, sintoma negativo, deficiência cognitiva), síndrome da fatiga crônica, neurose de ansiedade, neurose compulsiva, distúrbio do pânico, epilepsia, distúrbio de ansiedade, ansiedade, estado metal ansioso, anormalidade emocional, ciclotimia, eretismo nervoso, desmaio, vício, baixo desejo sexual, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), depressão maior psicótica, depressão resistente ao tratamento, distúrbio depressivo, catalepsia, esquizofrenia hebefrênica, esquizofrenia paranoica], (2) doenças neurodegenerativas [por exemplo, doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência multi-infarto, demência frontotemporal, demência do tipo Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, doença de Down, demência vascular, parkinsonismo pós-encefalítico, demência com corpos de Lewy, demência por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de neurogênese motora (MND), doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença priônica, paralisia cerebral, paralisia supranuclear progressiva, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla, neuromielite óptica (NMO), disfunção cognitiva pós-operatória (POCD), delírio pós-operatório (POD), delírio], (3) distúrbios de cognição e memória relacionados à idade [por exemplo, distúrbios de memória relacionados à idade, demência senil], (4) distúrbios do sono [por exemplo, distúrbios intrínsecos do
76 / 172 sono (por exemplo, insônia psicofisiológica e similares), distúrbio extrínseco do sono, distúrbios do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome da mudança de fusos horários (dissincronose), distúrbio do sono por trabalho em turnos, padrão de sono-vigília irregular, síndrome do atraso das fases do sono, síndrome do avanço das fases do sono, sono-vigília de não 24 horas e similares), parassonia, distúrbios do sono associados a distúrbio médico ou psiquiátrico interno (por exemplo, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência cerebrovascular, esquizofrenia, depressão, neurose de ansiedade), insônia por estresse, insônia, neurose de insônia, síndrome da apneia do sono], (5) depressão respiratória causada por anestésicos, doença traumática ou doença neurodegenerativa e similares, (6) lesão cerebral traumática, apoplexia cerebral, anorexia neurótica, transtorno alimentar, anorexia nervosa, hiperorexia, outros transtornos alimentares, dependência de álcool, abuso de álcool, amnésia alcoólica, paranoia do álcool, preferência pelo álcool, abstinência alcoólica, insanidade alcoólica, envenenamento por álcool, ciúme alcoólico, mania alcoólica, distúrbio psiquiátrico dependente de álcool, insanidade alcoólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomania, abstinência de drogas, dor de cabeça por estresse, dor de cabeça catatônica, neuropatia diabética, obesidade, diabetes, espasmo muscular, doença de Meniere, ataxia autonômica, alopecia, glaucoma, hipertensão, doença cardíaca, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva, hiperventilação, asma brônquica, apneia, síndrome da morte súbita infantil, doença inflamatória, doença alérgica, impotência, distúrbio climatérico, infertilidade, neoplasmas (por exemplo, câncer, neoplasmas do fígado, neoplasmas do cólon, neoplasmas da mama, neoplasmas da próstata, neuroblastoma, neoplasmas ósseas, neoplasmas da boca, mastocitoma, colangiocarcinoma, carcinoma do pulmão de Lewis etc.), síndrome de imunodeficiência causada por infecção por HIV, síndrome de
77 / 172 imunodeficiência causada por estresse, meningite cerebroespinhal, acromegalia, incontinência, síndrome metabólica, osteoporose, úlcera péptica, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio gastrointestinal por estresse, vômito por estresse, diarreia, constipação, íleo pós-operatório, artrite reumatoide, osteoartrite, dispepsia funcional, hiperalgesia, resistência à insulina, demência pugilística, náusea, vômito, metástase de neoplasma, lesões cerebrais, convulsões, alterações de peso corporal, ganho de peso, perda de peso, colite, alcoolismo, hipotermia, fígado gorduroso, aterosclerose, infecção, espasticidade muscular, hipertensão, acidente vascular cerebral, convulsões parciais migratórias malignas da infância, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, obesidade visceral, hipotensão ocular, anorexia, fibrose, infarto do miocárdio, caquexia, distúrbio psicótico induzido, ataxia, síndrome de desgaste por SIDA, cardiomiopatia cirrótica, prurido urêmico, manifestações neurocomportamentais, síndrome de nefrite e uveíte tubulointersticial, cistite intersticial, retinite pigmentosa, doenças autoimunes, doença arterial coronariana, asma induzida por aspirina, deficiência de armazenamento de plaquetas, embriopatia diabética, urticária do tipo Arthus, asma, síndrome do óleo tóxico, otite e similares, (7) dor (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neuropática, dor aguda, dor associada à neuropatia periférica, dor central, fibromialgia, crises dolorosas vaso-oclusivas na doença falciforme, dor ou espasticidade mediada pela esclerose múltipla, dor no peito funcional, síndrome de dor regional complexa etc.), (8) enxaqueca, (9) cerebral edema, (10) isquemia cerebral, isquemia e similares.
[00237] Já que o composto da presente invenção tem uma ação inibidora de MAGL superior, um efeito profilático ou terapêutico superior
78 / 172 para as doenças mencionadas acima pode ser esperado.
[00238] Já que o composto da presente invenção tem uma ação inibidora de MAGL superior, um efeito profilático ou terapêutico superior para doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares, particularmente doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão pode ser esperado.
[00239] O composto (I) pode ser usado como um pró-fármaco.
[00240] Um pró-fármaco de composto (I) significa um composto que é convertido em composto (I) com uma reação devido a uma enzima, um ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica no organismo vivo, ou seja, um composto que é convertido em composto (I) com oxidação, redução, hidrólise etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido em composto (I) por hidrólise etc. devido ao ácido gástrico etc.
[00241] Um pró-fármaco para o composto (I) pode ser um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação ou terc-butilação, etc.); um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou
79 / 172 dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma etil esterificação, fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometil esterificação, pivaloiloximetil esterificação, etoxicarboniloxietil esterificação, ftalidil esterificação, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metil esterificação, ciclo-hexiloxicarboniletil esterificação ou metilamidação, etc.) e similares. Qualquer um destes compostos pode ser produzido a partir do composto (I) por um método conhecido por si. O pró- fármaco de composto (I) pode ser um composto que se converte em composto (I) sob condições fisiológicas, conforme descrito em Development of Pharmaceutical Products, volume 7, Molecule Design, 163 a 198, Hirokawa Shoten (1990).
[00242] O composto da presente invenção tem cinética in vivo superior (por exemplo, meia-vida de fármaco plasmática, transferabilidade intracerebral, estabilidade metabólica), mostra baixa toxicidade (por exemplo, mais superior como um medicamento em termos de toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interação de fármaco, carcinogenicidade etc.). O composto da presente invenção é diretamente usado como um medicamento ou uma composição farmacêutica misturada com um carreador farmaceuticamente aceitável ou similares para ser administrada por via oral ou parenteral a mamíferos (por exemplo, seres humanos, macacos, vacas, cavalos, porcos, camundongos, ratos, hamsters, coelhos, gatos, cães, ovelhas e cabras) em segurança. Os exemplos de “parenteral” incluem administrações intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-órgão, intranasal, intradérmica, por instilação, intracerebral, intrarretal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administração às proximidades do tumor etc. e administração direta à lesão.
80 / 172
[00243] Embora a dose do composto da presente invenção varie dependendo da via de administração, sintoma e similares, quando, por exemplo, o composto é administrado por via oral a um paciente com doença de Alzheimer (adulto, peso corporal de 40 a 80 kg, por exemplo, 60 kg), o mesmo é, por exemplo, 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal/dia, preferencialmente, 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia, mais preferencialmente, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal/dia. Esta quantidade pode ser administrada em 1 a 3 porções por dia.
[00244] Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser usado sozinho ou como uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido por si como um método de produção de uma preparação farmacêutica (por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa etc.). Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser administrado com segurança na forma de, por exemplo, tablete (incluindo tablete revestido com açúcar, tablete revestido com filme, tablete sublingual, tablete de desintegração oral, bucal e similares), pílula, pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), trocisco, xarope, líquido, emulsão, suspensão, preparação de controle de liberação (por exemplo, preparação de liberação imediata, preparação de liberação sustentada, microcápsula de liberação sustentada), aerossol, filme (por exemplo, filme de desintegração oral, filme adesivo de mucosa bucal), injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal), infusão por gotejamento, preparação do tipo de absorção transdérmica, pomada, loção, preparação adesiva, supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), pélete, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio e similares, por via oral ou parenteral (por exemplo, administrações intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra- órgão, intranasal, intradérmica, por instilação, intracerebral, intrarretal,
81 / 172 intravaginal, intraperitoneal e administração à lesão).
[00245] Como o “carreador farmaceuticamente aceitável” supracitado, vários carreadores orgânicos ou inorgânicos convencionalmente usados como materiais de preparação (materiais de partida) podem ser usados. Por exemplo, excipiente, lubrificante, ligante, desintegrador e similares são usados para preparações sólidas, e solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão, agente calmante e similares são usados para preparações líquidas. Quando necessário, aditivos de preparação, tais como conservante, antioxidante, colorante, agente adoçante e similares podem também ser usados.
[00246] Os exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e similares.
[00247] Os exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e similares.
[00248] Os exemplos do ligante incluem celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e similares.
[00249] Os exemplos do desintegrador incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, amido de carboximetila sódica, L-hidroxipropilcelulose e similares.
[00250] Os exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propilenoglicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, azeite de oliva e similares.
[00251] Os exemplos do agente solubilizante incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares.
[00252] Os exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos, tais
82 / 172 como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e similares; polímeros hidrofílicos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; e similares.
[00253] Os exemplos do agente de isotonicidade incluem glicose, D- sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e similares.
[00254] Os exemplos do tampão incluem soluções tampão, tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e similares.
[00255] Os exemplos do agente calmante incluem álcool benzílico e similares.
[00256] Os exemplos do conservante incluem p-oxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, ácido deidroacético, ácido sórbico e similares.
[00257] Os exemplos do antioxidante incluem sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol e similares.
[00258] Embora a composição farmacêutica varie de acordo com a forma de dosagem, método de administração, carreador e similares, a mesma pode ser produzida de acordo com um método convencional adicionando-se o composto da presente invenção numa proporção de geralmente 0,01 a 100% (em p/p), preferencialmente 0,1 a 95% (em p/p), da quantidade total da preparação.
[00259] O composto da presente invenção pode ser usado com combinação com outros ingredientes ativos (doravante abreviados como fármaco concomitante).
[00260] Os exemplos do fármaco concomitante incluem o seguinte: benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam etc.), inibidor de canal de cálcio do tipo L
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(pregabalina etc.), antidepressivo tricíclico ou tetracíclico (cloridrato de cimipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de desipramina, cloridrato de clomipramina etc.), inibidor de reabsorção de serotonina seletiva (maleato de fluvoxamina, cloridrato de fluoxetina, bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina, cloridrato de paroxetina, oxalato de escitalopram etc.), inibidor de reabsorção de serotonina-noradrenalina (cloridrato de venlafaxina, cloridrato de duloxetina, cloridrato de desvenlafaxina etc.), inibidor de reabsorção de noradrenalina (mesilato de reboxetina etc.), inibidor de reabsorção de noradrenalina-dopamina (cloridrato de bupropiona etc.), mirtazapina, cloridrato de trazodona, cloridrato de nefazodona, cloridrato de bupropiona, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (cloridrato de buspirona, citrato de tandospirona, cloridrato de osemozotano etc.), antagonista de 5-HT3 (ciamemazina etc.), inibidor não seletivo cardíaco (cloridrato de propranolol, cloridrato de oxprenolol etc.), antagonista de histamina H1 (cloridrato de hidroxizina etc.), fármaco terapêutico para esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol etc.), antagonista de CRF, outro fármaco antiansiedade (meprobamato etc.), antagonista de taquicinina (MK-869, saredutante etc.), medicamento que atua no receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de adrenalina β3 (cloridrato de amibegron etc.), inibidor de GAT-1 (cloridrato de tiagabina etc.), inibidor de canal de cálcio di tipo N, inibidor de anidrase carbônica II, agonista de porção química de glicina NMDA, antagonista de NMDA (memantina etc.), agonista de receptor de benzodiazepina periférico, antagonista de vasopressina, antagonista de vasopressina V1b, antagonista de vasopressina V1a, inibidor de fosfodiesterase, antagonista de opioide, agonista de opioide, uridina, agonista de receptor de ácido nicotínico, hormônio da tireoide (T3, T4), TSH, TRH, inibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de
84 / 172 tranilcipromina, moclobemida etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inibidor de COMT (entacapona etc.), fármaco terapêutico para transtorno bipolar (carbonato de lítio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato etc.), antagonista de canabinoide CB1 (rimonabante etc.), inibidor de FAAH, inibidor de canal de sódio, fármaco anti-ADHD (cloridrato de metilfenidato, cloridrato de metanfetamina etc.), fármaco terapêutico para alcoolismo, fármaco terapêutico para autismo, fármaco terapêutico para síndrome de fadiga crônica, fármaco terapêutico para espasmo, fármaco terapêutico para síndrome de fibromialgia, fármaco terapêutico para dor de cabeça, fármaco terapêutico para insônia (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon etc.), fármaco terapêutico para parar de fumar, fármaco terapêutico para miastenia grave, fármaco terapêutico para infarto cerebral, fármaco terapêutico para mania, fármaco terapêutico para hipersonia, fármaco terapêutico para dor, fármaco terapêutico para distimia, fármaco terapêutico para ataxia autonômica, fármaco terapêutico para disfunção sexual masculina e feminina, fármaco terapêutico para enxaqueca, fármaco terapêutico para jogador patológico, fármaco terapêutico para síndrome das pernas inquietas, fármaco terapêutico para dependência de substância, fármaco terapêutico para síndrome relacionada a álcool, fármaco terapêutico para síndrome do intestino irritável, fármaco terapêutico para doença de Alzheimer (donepezila, galantamina, memantina, rivastigmina etc.), fármaco terapêutico para doença de Parkinson (levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, zonisamida, entacapona, amantadina, talipexol, pramipexol, apomorfina, cabergolina, bromocriptina, istradefilina, tri- hexifenidila, prometazina, pergolida, etc.), fármaco terapêutico para doença de Huntington (cloridrato de clorpromazina, haloperidol, reserpina etc.), fármaco terapêutico para ALS (riluzol etc., fator neurotrófico etc.), fármaco terapêutico para esclerose múltipla (fármaco alvo molecular, tal como fingolimode, interferon beta 1b, natalizumabe e similares, etc.), fármaco
85 / 172 antiepilepsia (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, zonisamida, valproato de sódio, etosuximida, diazepam, nitrazepam, clonazepam, clobazam, gabapentina, topiramato, lamotrigina, levetiracetam, estiripentol, rufinamida, etc.), fármaco terapêutico para anormalidade de lipídio, tal como fármaco redutor de colesterol (série de estatina (pravastatina sódica, atrovastatina, simvastatina, rosuvastatina etc.), fibrato (clofibrato etc.), inibidor de esqualeno sintetase), fármaco terapêutico para comportamento anormal ou supressor de dromomania devido à demência (sedativos, fármaco antiansiedade etc.), inibidor de apoptose, fármaco antiobesidade, fármaco terapêutico para diabetes, fármaco terapêutico para hipertensão, fármaco terapêutico para hipotensão, fármaco terapêutico para reumatismo (DMARD), agente anticâncer, fármaco terapêutico para paratiroide (PTH), antagonista de receptor de cálcio, hormônio sexual ou um derivado do mesmo (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol etc.), promotor de diferenciação neuronal, promotor de regeneração de nervo, fármaco anti-inflamatório não esteroidal (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxibe, rofecoxibe, aspirina etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona etc.), fármaco anticitocina (inibidor de TNF, inibidor de MAP quinase etc.), medicamento de anticorpo, ácido nucleico ou derivado de ácido nucleico, fármaco de aptâmero e similares.
[00261] Combinando-se o composto da presente invenção e um fármaco concomitante, um efeito superior tal como (1) a dose pode ser reduzida em comparação à administração única do composto da presente invenção ou um fármaco concomitante, (2) o fármaco a ser combinado com o composto da presente invenção pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso moderado, caso grave e similares), (3) o período de tratamento pode ser definido mais longo selecionando-se um fármaco concomitante que tem ação e mecanismo
86 / 172 diferentes do composto da presente invenção, (4) o efeito de tratamento sustentado pode ser projetado selecionando-se um fármaco concomitante que tem ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção, (5) um efeito sinérgico pode ser proporcionado por um uso combinado do composto da presente invenção e um fármaco concomitante, e similares, pode ser atingido.
[00262] Doravante, o composto da presente invenção e um fármaco concomitante usados em combinação são denominados “agente de combinação da presente invenção”.
[00263] Ao usar o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante não é restrito, e o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrada a um indivíduo de administração simultaneamente ou pode ser administrada em tempos diferentes. A dosagem do fármaco concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada e pode ser adequadamente selecionada dependendo de um indivíduo de administração, via de administração, doença, combinação e similares.
[00264] O modo de administração do fármaco concomitante da presente invenção não é particularmente restrito e é suficiente que o composto da presente invenção e o fármaco concomitante sejam combinados na administração. Os exemplos de tal modo de administração incluem os seguintes métodos: (1) administração de uma única preparação obtida processando-se simultaneamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foi produzido separadamente, pela mesma via de administração, (3)
87 / 172 administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foi produzido separadamente, pela mesma via de administração de uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foi produzido separadamente, por vias de administração diferentes, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foi produzido separadamente, por vias de administração diferentes de uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do fármaco concomitante ou na ordem inversa) e similares.
[00265] O agente de combinação da presente invenção exibe baixa toxicidade. Por exemplo, o composto da presente invenção ou(e) o fármaco concomitante supracitado pode ser combinado com um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com o método conhecido para preparar uma composição farmacêutica, tal como tabletes (incluindo tablete revestido com açúcar e tablete revestido com filme), pós, grânulos, cápsulas (incluindo cápsula mole), líquidos, injeções, supositórios, agentes de liberação sustentada, etc. Estas composições podem ser administradas com segurança por via oral ou não oral (por exemplo, administração tópica, retal, intravenosa etc.). A injeção pode ser administrada por via intravenosa, por via intramuscular, por via subcutânea ou por administração intra-órgão ou diretamente à lesão.
[00266] Os exemplos dos carreadores farmaceuticamente aceitáveis utilizáveis para a produção do agente de combinação da presente invenção incluem aqueles similares aos carreadores mencionados acima.
[00267] A razão de mistura entre o composto da presente invenção e o fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um indivíduo de administração, via de administração, doenças e similares.
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[00268] Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e é usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, de preferência adicional, de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso, com base na preparação.
[00269] O teor do fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação e é usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso, de preferência adicional, de cerca de 0,5 a cerca de 20% em peso, com base na preparação.
EXEMPLOS
[00270] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir em referência aos Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitantes, e a invenção pode ser alterada dentro do escopo da presente invenção.
[00271] Nos Exemplos a seguir, a “temperatura ambiente” geralmente significa cerca de 10 °C a cerca de 35 °C. As razões indicadas para solventes misturadas são razões de mistura em volume, a não ser que especificado de outro modo. % significa % em peso, a não ser que especificado de outro modo.
[00272] A eluição por cromatografia em coluna nos Exemplos foi realizada sob a observação por TLC (Cromatografia de Camada Fina) a não ser que especificado de outro modo. Na observação por TLC, 60 F254 fabricado pela Merck foi usado como uma placa de TLC, o solvente usado como um solvente de eluição na cromatografia em coluna foi usado como um solvente de desenvolvimento, e o detector de UV foi usado para a detecção. Na cromatografia em coluna de gel de sílica, a indicação de NH significa o uso de gel de sílica ligado a aminopropilsilano e a indicação de Diol significa o uso de gel de sílica ligado a 3-(2,3-di-hidroxipropoxi)propilsilano. Em
89 / 172 HPLC preparatória (cromatografia líquida de alto desempenho), a indicação de C18 significa o uso de gel de sílica ligado a octadecila. A razão para o solvente de eluição é, a não ser que especificado de outro modo, uma razão de mistura em volume.
[00273] Para a análise de RMN de 1H, o software ACD/SpecManager (nome comercial) e similares foram usados. Picos de um grupo hidroxila, um grupo amino e similares, que têm pico de prótons bastante moderado, não são descritos algumas vezes.
[00274] MS foi medida por LC/MS. Como o método de ionização, o método ESI ou o método APCI foi usado. Os dados indicam o valor medido real (encontrado). Embora o pico de íon molecular seja geralmente observado, um íon de fragmento é algumas vezes observado. No caso de um sal, um pico de íon molecular ou pico de íon fragmento da forma livre é, de modo geral, observado.
[00275] O padrão de difração de raios X de pó foi medido com o uso de radiação característica de Cu-Kα do Rigaku Ultima IV, e picos característicos foram descritos.
[00276] Nos Exemplos, as abreviações a seguir são usadas. mp: ponto de fusão MS: espectro de massa M: concentração em mol CDCl3: deuteroclorofórmio DMSO-d6: sulfóxido de deuterodimetila RMN de 1H: ressonância magnética nuclear de próton LC/MS:cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa ESI: Ionização por Aspersão de Elétrons APCI: Ionização Química em Pressão Atmosférica DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila
90 / 172 DMSO: sulfóxido de dimetila DMA: N,N-dimetilacetamida DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina DMF: N,N-dimetilformamida TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano EXEMPLO 1 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano
[00277] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (500 mg), 1,2-difluoro-4- (trifluorometil)benzeno (0,383 ml) e THF (10 ml), foi adicionado terc- butóxido de potássio (333 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (900 mg) como um produto bruto.
[00278] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,05 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,90-2,04 (2H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,98-4,11 (1H, m), 4,41-4,54 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 11,3, 2,1 Hz). B) cis-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutanol
[00279] A uma mistura de terc-butil((cis-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (produto bruto, 900 mg) e
91 / 172 THF (10 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 3,7 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (486 mg).
[00280] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,89-2,02 (2H, m), 2,81- 2,92 (2H, m), 3,79-3,93 (1H, m), 4,37-4,49 (1H, m), 5,24 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 11,3, 2,1 Hz). C) 3-(hidroximetil)-3-nitroazetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00281] A uma mistura de 3-nitroazetidina-1-carboxilato de terc-butila (90 g) e acetonitrila (1,25 l), foi adicionado formaldeído (37% de uma solução aquosa, 73 ml), e, então, TEA (60 ml) foi adicionado por gotejamento à mesma à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para gerar o composto título (85 g).
[00282] RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,45 (9H, s), 2,68 (1H, brs), 4,11 (2H, d, J = 10,4 Hz), 4,19-4,21 (2H, m), 4,39-4,46 (2H, m). D) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butila
[00283] Uma mistura de 3-(hidroximetil)-3-nitroazetidina-1- carboxilato de terc-butila (85 g), níquel de Raney (9 g) e metanol (1,5 l) foi submetida à hidrogenação a 0,41 MPa (60 psi) à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar um intermediário (68 g). A uma
92 / 172 mistura do intermediário obtido (68 g), TEA (100 ml) e THF (1,5 l), foi adicionado trifosgênio (40 g) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min. Então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em solução saturada aquosa de hidrogencarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para gerar o composto título (58 g).
[00284] RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 4,03 (2H, d, J = 10,1 Hz), 4,13 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,53 (2H, s), 6,52 (1H, brs). E) tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona
[00285] A uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de terc-butila (58 g) e acetato de etila (1,2 l), foi adicionado hidrato de ácido tosílico (58 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, hidrato de ácido tosílico (14,5 g) foi adicionado à mesma, e a mistura foi aquecida sob refluxo por mais 2 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e seco sob pressão reduzida para gerar o composto título (62 g).
[00286] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (3H, s), 4,05-4,15 (4H, m), 4,54 (2H, s), 7,13 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,51- 8,54 (3H, m). F) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis- 3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutila
[00287] A uma mistura de cis-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutanol (486 mg), TEA (1,08 ml) e acetonitrila (16 ml), foi adicionado trifosgênio (202 mg). A mistura de reação foi agitada a
93 / 172 0 °C por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (583 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (605 mg).
[00288] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,06-2,21 (2H, m), 2,93- 3,07 (2H, m), 3,92-4,17 (4H, m), 4,47 (2H, s), 4,54-4,71 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 11,4, 2,0 Hz), 8,40 (1H, s). EXEMPLO 2 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (benziloxi)ciclobutila
[00289] A uma mistura de cis-3-(benziloxi)ciclobutanol (328 mg), TEA (1,03 ml) e acetonitrila (15 ml), foi adicionado trifosgênio (191 mg). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3,4]octan-6-ona (553 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de éter di-isopropílico para gerar o composto título (436 mg).
[00290] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,95 (2H, m), 2,59- 2,72 (2H, m), 3,65-3,78 (1H, m), 3,89-4,16 (4H, m), 4,36 (2H, s), 4,43-4,45 (3H, m), 7,24-7,40 (5H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 3
94 / 172 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-((3-cloro-4- metilbenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano
[00291] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (500 mg) e DMF (9,3 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 109 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e uma mistura de 4-(bromometil)-2-cloro-1- metilbenzeno (597 mg) e DMF (3,1 ml) foi adicionada à mesma. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (782 mg).
[00292] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,67-1,81 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,52-2,64 (2H, m), 3,55 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,88 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,26-7,37 (2H, m). B) cis-3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)ciclobutanol
[00293] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((3-cloro-4- metilbenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (782 mg) e THF (12 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 4,6 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 64 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (461 mg).
[00294] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,80 (2H, m), 2,31
95 / 172 (3H, s), 2,45-2,58 (2H, m), 3,46-3,59 (1H, m), 3,60-3,74 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,13-7,20 (1H, m), 7,27-7,36 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)ciclobutila
[00295] A uma mistura de cis-3-((3-cloro-4- metilbenzil)oxi)ciclobutanol (461 mg), TEA (1,13 ml) e acetonitrila (10 ml), foi adicionado trifosgênio (211 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan- 6-ona (641 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (575 mg).
[00296] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (2H, dtd, J = 9,8, 7,3, 2,9 Hz), 2,31 (3H, s), 2,65 (2H, dtd, J = 9,7, 6,6, 2,9 Hz), 3,71 (1H, quint, J = 6,8 Hz), 3,89-4,01 (2H, m), 4,08 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,33 (2H, s), 4,40- 4,57 (3H, m), 7,18 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 4 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano
[00297] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (500 mg) e DMF (9,3 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 109 mg) sob atmosfera de argônio a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e uma mistura de 4- (bromometil)-1-cloro-2-metilbenzeno (597 mg) e DMF (3,1 ml) foi
96 / 172 adicionada à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (833 mg).
[00298] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,67-1,83 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,59 (2H, dtd, J = 9,0, 6,4, 2,9 Hz), 3,57 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,89 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,28 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz). B) cis-3-((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)ciclobutanol
[00299] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((4-cloro-3- metilbenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (833 mg) e THF (12 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 4,9 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 64 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (511 mg).
[00300] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64-1,80 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,47-2,59 (2H, m), 3,47-3,59 (1H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,28 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)ciclobutila
[00301] A uma mistura de cis-3-((4-cloro-3- metilbenzil)oxi)ciclobutanol (511 mg), TEA (1,26 ml) e acetonitrila (11 ml), foi adicionado trifosgênio (234 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-
97 / 172 6-ona (711 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (651 mg).
[00302] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,65 (2H, dtd, J = 9,7, 6,6, 3,0 Hz), 3,71 (1H, quint, J = 6,8 Hz), 3,91- 4,01 (2H, m), 4,08 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,32 (2H, s), 4,42-4,57 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 5 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,3-difluoro-4-metilbenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-((2,3-difluoro-4- metilbenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano
[00303] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (400 mg) e DMF (5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 87 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e 1-(bromometil)-2,3-difluoro-4- metilbenzeno (481 mg) foi adicionado à mesma à temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (636 mg).
[00304] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,00-0,02 (6H, m), 0,84
98 / 172 (9H, s), 1,65-1,81 (2H, m), 2,27 (3H, d, J = 2,1 Hz), 2,54-2,66 (2H, m), 3,58 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,89 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,01-7,18 (2H, m). B) cis-3-((2,3-difluoro-4-metilbenzil)oxi)ciclobutanol
[00305] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((2,3-difluoro-4- metilbenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (636 mg) e THF (10 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 2,8 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (302 mg).
[00306] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1,63-1,79 (2H, m), 2,27 (3H, d, J = 2,1 Hz), 2,51-2,58 (2H, m), 3,54 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 3,61-3,74 (1H, m), 4,38 (2H, d, J = 1,1 Hz), 5,00 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,88-7,29 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,3-difluoro-4-metilbenzil)oxi)ciclobutila
[00307] A uma mistura de 3-((2,3-difluoro-4- metilbenzil)oxi)ciclobutanol (302 mg), TEA (0,74 ml) e acetonitrila (10 ml), foi adicionado trifosgênio (137 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan- 6-ona (417 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (300 mg).
99 / 172
[00308] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,77-1,92 (2H, m), 2,27 (3H, d, J = 2,1 Hz), 2,59-2,71 (2H, m), 3,60-3,81 (1H, m), 3,89-4,02 (2H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,45-4,54 (3H, m), 6,96-7,20 (2H, m), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 6 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,3,4-trifluorobenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,3,4- trifluorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)silano
[00309] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (400 mg) e DMF (6,0 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 95,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e 1-(bromometil)-2,3,4-trifluorobenzeno (534 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (716 mg).
[00310] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,64-1,90 (2H, m), 2,53-2,67 (2H, m), 3,59 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 3,90 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, s), 7,23-7,40 (2H, m). B) cis-3-((2,3,4-trifluorobenzil)oxi)ciclobutanol
[00311] A uma mistura de terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,3,4- trifluorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)silano (715 mg) e THF (7,0 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 3,1 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob
100 / 172 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (413 mg).
[00312] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64-1,79 (2H, m), 2,51- 2,60 (2H, m), 3,50-3,61 (1H, m), 3,61-3,78 (1H, m), 4,40 (2H, s), 5,02 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,23-7,38 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,3,4-trifluorobenzil)oxi)ciclobutila
[00313] A uma mistura de cis-3-((2,3,4- trifluorobenzil)oxi)ciclobutanol (250 mg), TEA (0,898 ml) e acetonitrila (5,0 ml), foi adicionado trifosgênio (112 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (340 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (176 mg).
[00314] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,76-1,98 (2H, m), 2,57- 2,79 (2H, m), 3,74 (1H, quint, J = 6,8 Hz), 3,87-4,21 (4H, m), 4,36-4,61 (5H, m), 7,21-7,43 (2H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 7 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,4,5- trifluorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)silano
[00315] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (500 mg) e DMF (5 ml), foi adicionado
101 / 172 hidreto de sódio (60%, 109 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 30 min, e 1-(bromometil)-2,4,5-trifluorobenzeno (0,358 ml) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (428 mg).
[00316] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,69-1,80 (2H, m), 2,54-2,65 (2H, m), 3,54-3,65 (1H, m), 3,84-3,95 (1H, m), 4,35 (2H, s), 7,47-7,59 (2H, m). B) cis-3-((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)ciclobutanol
[00317] A uma mistura de terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,4,5- trifluorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)silano (428 mg) e THF (8 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 1,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À mistura, foi adicionada salmoura saturada à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (126 mg).
[00318] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,79 (2H, m), 2,51- 2,59 (2H, m), 3,56 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,62-3,75 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,52 (2H, ddt, J = 10,8, 9,5, 6,7 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)ciclobutila
[00319] A uma mistura de cis-3-((2,4,5- trifluorobenzil)oxi)ciclobutanol (126 mg), TEA (0,333 ml) e acetonitrila (3
102 / 172 ml), foi adicionado trifosgênio (56,4 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (163 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (77,3 mg).
[00320] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,81-1,94 (2H, m), 2,60- 2,72 (2H, m), 3,74 (1H, quint, J = 6,8 Hz), 3,92-4,14 (4H, m), 4,34-4,55 (5H, m), 7,48-7,61 (2H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 8 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,4,6-trifluorobenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,4,6- trifluorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)silano
[00321] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (400 mg) e DMF (7,4 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 87 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e uma mistura de 2-(bromometil)-1,3,5- trifluorobenzeno (489 mg) e DMF (2,5 ml) foi adicionada à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (682 mg).
103 / 172
[00322] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,63-1,77 (2H, m), 2,52-2,65 (2H, m), 3,57 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 3,90 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 7,13-7,27 (2H, m). B) cis-3-((2,4,6-trifluorobenzil)oxi)ciclobutanol
[00323] A uma mistura de terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,4,6- trifluorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)silano (682 mg) e THF (9,8 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 3,9 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (397 mg).
[00324] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,75 (2H, m), 2,44- 2,57 (2H, m), 3,53 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,60-3,75 (1H, m), 4,35 (2H, s), 5,00 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,13-7,27 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,4,6-trifluorobenzil)oxi)ciclobutila
[00325] A uma mistura de cis-3-((2,4,6- trifluorobenzil)oxi)ciclobutanol (397 mg), TEA (0,953 ml) e acetonitrila (8,5 ml), foi adicionado trifosgênio (178 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (539 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de éter di-isopropílico para gerar o composto título (218 mg).
[00326] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,71-1,91 (2H, m), 2,56-
104 / 172 2,78 (2H, m), 3,71 (1H, quint, J = 6,8 Hz), 3,89-4,01 (2H, m), 4,02-4,15 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,43-4,56 (3H, m), 7,15-7,28 (2H, m), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 9 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((3,4-diclorobenzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-((3,4- diclorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano
[00327] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (270 mg) e DMF (3 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 58,7 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e 4-(bromometil)-1,2-diclorobenzeno (0,213 ml) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (240 mg).
[00328] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,71-1,83 (2H, m), 2,54-2,65 (2H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 3,90 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz). B) cis-3-((3,4-diclorobenzil)oxi)ciclobutanol
[00329] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((3,4- diclorobenzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (240 mg) e THF (3 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 0,66 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca
105 / 172 com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (100 mg).
[00330] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,80 (2H, m), 2,51- 2,59 (2H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,61-3,75 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,97-5,03 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((3,4-diclorobenzil)oxi)ciclobutila
[00331] A uma mistura de cis-3-((3,4-diclorobenzil)oxi)ciclobutanol (100 mg), TEA (0,186 ml) e acetonitrila (2 ml), foi adicionado trifosgênio (42,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (122 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e, então, purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo TFA 0,1%)). À fração obtida, foi adicionada solução saturada aquosa de hidrogencarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (18,5 mg).
[00332] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 (2H, dtd, J = 9,8, 7,3, 2,9 Hz), 2,60-2,71 (2H, m), 3,73 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 3,92-4,14 (4H, m), 4,35-4,56 (5H, m), 7,32 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,56-7,64 (2H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 10
106 / 172 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila A) cis-3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutanol
[00333] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutanol (352 mg) e DMF (4,0 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 51,8 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e uma mistura de 1-(bromometil)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzeno (277 mg) e DMF (1,5 ml) foi adicionada à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (315 mg) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 310 mg) e THF (4,0 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 0,27 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (132 mg).
[00334] RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,70 (1H, d, J = 6,4 Hz), 1,88-2,03 (2H, m), 2,69-2,85 (2H, m), 3,67 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 3,96 (1H, sxt, J = 7,0 Hz), 4,52 (2H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,52-7,64 (1H, m). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila
[00335] A uma mistura de cis-3-((2-fluoro-4-
107 / 172 (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutanol (131 mg), TEA (0,275 ml) e acetonitrila (3,5 ml), foi adicionado trifosgênio (51,3 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa- 2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (156 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (73,6 mg).
[00336] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-2,03 (2H, m), 2,61- 2,78 (2H, m), 3,78 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 3,90-4,19 (4H, m), 4,41-4,61 (5H, m), 7,57-7,77 (3H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 11 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-((3-cloro-4- (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano
[00337] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanol (416 mg) e DMF (7,7 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 90 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e uma mistura de metanossulfonato de 3- cloro-4-(trifluorometil)benzila (653 mg) e DMF (2,6 ml) foi adicionada à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de
108 / 172 etila/hexano) para gerar o composto título (549 mg).
[00338] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,02 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,72-1,86 (2H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 3,62 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,91 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 4,45 (2H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz). B) cis-3-((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutanol
[00339] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((3-cloro-4- (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (549 mg) e THF (7,0 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 2,8 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (293 mg).
[00340] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,83 (2H, m), 2,50- 2,61 (2H, m), 3,52-3,76 (2H, m), 4,45 (2H, s), 5,03 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,1 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((3-cloro-4-(trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila
[00341] A uma mistura de cis-3-((3-cloro-4- (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutanol (293 mg), TEA (0,582 ml) e acetonitrila (5,2 ml), foi adicionado trifosgênio (108 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (329 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia
109 / 172 em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de etila) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (46,0 mg).
[00342] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83-2,03 (2H, m), 2,60- 2,79 (2H, m), 3,76 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 3,89-4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,39-4,59 (5H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 12 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2-fluoro-4-metilfenoxi)metil)ciclobutila A) 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3- (benziloxi)ciclobutil)metila
[00343] A uma mistura de (cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metanol (1,78 g), cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (1,94 g) e acetonitrila (20 ml), foi adicionado por gotejamento TEA (1,93 ml) a 0 °C, e cloridrato de trimetilamina (88 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 40 min e dividida entre salmoura e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (2,97 g).
[00344] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,46-1,63 (2H, m), 2,02- 2,28 (3H, m), 2,42 (3H, s), 3,86 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,31 (2H, s), 7,21-7,39 (5H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,70-7,85 (2H, m). B) 1-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-2-fluoro-4- metilbenzeno
[00345] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3- (benziloxi)ciclobutil)metila (300 mg), 2-fluoro-4-metilfenol (131 mg), carbonato de potássio (239 mg) e DMF (3,0 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h.
110 / 172 À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (260 mg).
[00346] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,80 (2H, m), 2,15- 2,39 (6H, m), 3,88-3,99 (3H, m), 4,37 (2H, s), 6,86-6,93 (1H, m), 6,97-7,06 (2H, m), 7,23-7,39 (5H, m). C) cis-3-((2-fluoro-4-metilfenoxi)metil)ciclobutanol
[00347] Uma mistura de 1-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-2- fluoro-4-metilbenzeno (260 mg), paládio/carbono (Pd 10%, 50% hidratado, 184 mg) e metanol (20 ml) foi agitada sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi passada através de gel de sílica NH e eluída com acetato de etila para gerar o composto título (182 mg).
[00348] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,69 (2H, m), 2,01- 2,18 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,24-2,35 (2H, m), 3,90-4,07 (3H, m), 5,00 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,86-6,93 (1H, m), 6,96-7,05 (2H, m). D) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2-fluoro-4-metilfenoxi)metil)ciclobutila
[00349] A uma mistura de cis-3-((2-fluoro-4- metilfenoxi)metil)ciclobutanol (182 mg), TEA (0,483 ml) e acetonitrila (9 ml), foi adicionado trifosgênio (90 mg). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (260 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH
111 / 172 e eluída com acetato de etila. A solução foi concentrada, e o resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano (3/1) para gerar o composto título (238 mg).
[00350] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75-1,93 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,26-2,47 (3H, m), 3,90-4,14 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,70-4,85 (1H, m), 6,86-6,95 (1H, m), 6,97-7,06 (2H, m), 8,34-8,42 (1H, m). EXEMPLO 13 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((4-fluoro-2-metilfenoxi)metil)ciclobutila A) 1-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-4-fluoro-2- metilbenzeno
[00351] A uma mistura de 4-fluoro-2-metilfenol (120 mg), carbonato de potássio (263 mg) e DMA (5 ml), foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metila (300 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C por 3 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (215 mg).
[00352] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,88 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,19-2,41 (3H, m), 3,79-4,01 (3H, m), 4,38 (2H, s), 6,79-7,07 (3H, m), 7,18-7,46 (5H, m). B) cis-3-((4-fluoro-2-metilfenoxi)metil)ciclobutanol
[00353] Uma mistura de 1-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-4- fluoro-2-metilbenzeno (215 mg), paládio/carbono (Pd 10%, 50% hidratado, 100 mg) e metanol (20 ml) foi agitada de um dia para o outro sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O
112 / 172 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (145 mg).
[00354] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,57-1,74 (2H, m), 2,03- 2,14 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,23-2,35 (2H, m), 3,87 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,91- 4,05 (1H, m), 5,00 (1H, brs), 6,72-7,13 (3H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((4-fluoro-2-metilfenoxi)metil)ciclobutila
[00355] A uma mistura de cis-3-((4-fluoro-2- metilfenoxi)metil)ciclobutanol (145 mg), TEA (0,38 ml) e acetonitrila (5 ml), foi adicionado trifosgênio (71,6 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (217 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (125 mg).
[00356] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,98 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,26-2,45 (3H, m), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,94-4,02 (2H, m), 4,03- 4,12 (2H, m), 4,47 (2H, s), 4,66-4,88 (1H, m), 6,80-7,10 (3H, m), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 14 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)ciclobutila A) cis-3-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanocarboxilato de etila
[00357] A uma mistura de 2,6-dimetilpiridina (9,44 ml), cis-3- hidroxiciclobutanocarboxilato de etila (5,84 g) e DMF (50 ml), foi adicionado
113 / 172 trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)silila (11 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (10,4 g).
[00358] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,02 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,89-2,02 (2H, m), 2,37-2,47 (2H, m), 2,53-2,65 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,11-4,22 (1H, m). B) (cis-3-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutil)metanol
[00359] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutanocarboxilato de etila (10,4 g) e THF (100 ml), foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (1,69 g) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. À mistura, foi adicionado hidrato de sulfato de sódio 10 a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (5,66 g).
[00360] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,48-1,62 (2H, m), 1,71-1,86 (1H, m), 2,11-2,24 (2H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 4,42 (1H, t, J = 5,5 Hz). C) 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutil)metila
[00361] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (3,25 g), TEA (2,71 ml) e acetonitrila (35 ml), foram adicionados cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (3,01 g) e cloridrato de trimetilamina (144 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma
114 / 172 temperatura por 10 min e, então, à temperatura ambiente por 1 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (5,12 g).
[00362] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ -0,02 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,40-1,54 (2H, m), 1,92-2,07 (1H, m), 2,10-2,29 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,08 (1H, quint, J = 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,73-7,84 (2H, m). D) terc-butil((cis-3-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)ciclobutil)o xi)dimetilsilano
[00363] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutil)metila (678 mg), 2-cloro-4-fluorofenol (349 mg), carbonato de potássio (379 mg) e DMF (5,0 ml) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (338 mg).
[00364] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,15 (1H, quint, J = 7,3 Hz), 7,07-7,18 (2H, m), 7,33-7,45 (1H, m). E) cis-3-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)ciclobutanol
[00365] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((2-cloro-4- fluorofenoxi)metil)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (337 mg) e THF (4,0 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 1,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi
115 / 172 separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (214 mg).
[00366] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58-1,74 (2H, m), 2,04- 2,21 (1H, m), 2,22-2,39 (2H, m), 3,87-4,09 (3H, m), 5,01 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,07-7,26 (2H, m), 7,31-7,52 (1H, m). F) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis- 3-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)ciclobutila
[00367] A uma mistura de cis-3-((2-cloro-4- fluorofenoxi)metil)ciclobutanol (213 mg), TEA (0,770 ml) e acetonitrila (4,0 ml), foi adicionado trifosgênio (96,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (291 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano. O sólido obtido foi purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo NH4HCO3 10 mM)). A fração obtida foi parcialmente concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (235 mg).
[00368] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,81-2,01 (2H, m), 2,24- 2,46 (3H, m), 3,89-4,15 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,69-4,88 (1H, m), 7,03-7,24 (2H, m), 7,34-7,56 (1H, m), 8,39 (1H, s).
116 / 172 EXEMPLO 15 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((4-cloro-2-fluorofenoxi)metil)ciclobutila A) cis-3-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclobutanocarboxilato de etila
[00369] A uma mistura de cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etila (500 mg), imidazol (283 mg), DMAP (21,2 mg) e DMF (12 ml), foi adicionado terc-butil(difenil)clorossilano (1,05 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (1,23 g).
[00370] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (9H, s), 1,12-1,22 (3H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 2,27-2,41 (2H, m), 2,52-2,59 (1H, m), 3,94-4,09 (2H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 7,36-7,52 (6H, m), 7,53-7,66 (4H, m). B) (cis-3-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol
[00371] A uma mistura de cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutanocarboxilato de etila (4,3 g) e THF (50 ml), foi adicionada por gotejamento uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (469 mg) e THF (50 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 min. À mistura, foi adicionado hidrato de sulfato de sódio 10, e a mistura foi agitada por 15 min. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (3,54 g).
[00372] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (9H, s), 1,64-1,82 (3H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 3,31-3,36 (2H, m), 4,04-4,16 (1H, m), 4,43 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,31-7,51 (6H, m), 7,55-7,67 (4H, m).
117 / 172 C) 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metila
[00373] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (900 mg), cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (554 mg) e acetonitrila (9,0 ml), foram adicionados TEA (0,551 ml) e cloridrato de trimetilamina (25,3 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (1,29 g).
[00374] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (9H, s), 1,54-1,73 (2H, m), 1,82-1,97 (1H, m), 2,03-2,21 (2H, m), 2,39 (1H, s), 2,42 (3H, s), 3,98 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,37-7,51 (8H, m), 7,53-7,62 (4H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz). D) terc-butil((cis-3-((4-cloro-2-fluorofenoxi)metil)ciclobutil) oxi)difenilsilano
[00375] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metila (500 mg), 4-cloro-2-fluorofenol (178 mg), carbonato de potássio (210 mg) e DMF (4,0 ml) foi agitada a 80 °C por 4 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (439 mg).
[00376] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (9H, s), 1,74-1,94 (2H, m), 2,01-2,15 (1H, m), 2,17-2,35 (2H, m), 4,00 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,17 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 7,08-7,24 (2H, m), 7,35-7,52 (7H, m), 7,56-7,71 (4H,
118 / 172 m). E) cis-3-((4-cloro-2-fluorofenoxi)metil)ciclobutanol
[00377] A uma mistura de terc-butil((cis-3-((4-cloro-2- fluorofenoxi)metil)ciclobutil)oxi)difenilsilano (430 mg) e THF (4,0 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 0,41 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (202 mg).
[00378] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52-1,72 (2H, m), 2,02- 2,20 (1H, m), 2,22-2,40 (2H, m), 3,89-4,08 (3H, m), 5,03 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,10-7,23 (2H, m), 7,35-7,46 (1H, m). F) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis- 3-((4-cloro-2-fluorofenoxi)metil)ciclobutila
[00379] A uma mistura de cis-3-((4-cloro-2- fluorofenoxi)metil)ciclobutanol (200 mg), TEA (0,723 ml) e acetonitrila (4,0 ml), foi adicionado trifosgênio (90,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (273 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano. O sólido obtido foi purificado por HPLC (coluna: CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mml, fabricada por Daicel Corporation, fase móvel: hexano/etanol (400/600 (v/v))) e solidificado a partir de acetato
119 / 172 de etila/hexano para gerar o composto título (170 mg).
[00380] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,76-1,94 (2H, m), 2,22- 2,46 (3H, m), 3,88-4,23 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,66-4,91 (1H, m), 7,11-7,27 (2H, m), 7,37-7,50 (1H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 16 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila A) terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,3,4- trifluorofenoxi)metil)ciclobutil)oxi)silano
[00381] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutil)metila (53,3 g), 2,3,4-trifluorofenol (22,6 g), carbonato de césio (70,3 g) e DMF (290 ml) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A esta mistura, foi adicionada uma solução de 2,3,4-trifluorofenol (8,52 g) em DMF (50 ml) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 3 dias. A mistura foi diluída com água e extraída com tolueno/acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (45,6 g).
[00382] RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,70-1,89 (2H, m), 2,09-2,30 (1H, m), 2,37-2,52 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,12-4,25 (1H, m), 6,56-6,73 (1H, m), 6,77-6,96 (1H, m). B) cis-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol
[00383] A uma mistura de terc-butil(dimetil)((cis-3-((2,3,4- trifluorofenoxi)metil)ciclobutil)oxi)silano (46,6 g) e THF (270 ml), foi adicionado hidrato de TBAF (42,2 g) a 0 °C em porções, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura saturada. A camada aquosa foi extraída novamente com
120 / 172 acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (31,2 g).
[00384] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52-1,72 (2H, m), 2,03- 2,21 (1H, m), 2,24-2,38 (2H, m), 3,91-4,09 (3H, m), 5,04 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,94-7,10 (1H, m), 7,13-7,35 (1H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
[00385] A uma mistura de cis-3-((2,3,4- trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol (2,25 g), TEA (6,73 ml) e acetonitrila (24 ml), foi adicionado trifosgênio (1,01 g) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A esta mistura, foi adicionado tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (2,91 g) a 0 °C, e a mistura de reação foi amornada até temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano. O sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol/água/heptano para gerar o composto título (2,54 g).
[00386] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,78-2,00 (2H, m), 2,24- 2,47 (3H, m), 3,91-4,20 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,72-4,87 (1H, m), 6,96-7,09 (1H, m), 7,19-7,32 (1H, m), 8,39 (1H, s). mp 145 °C padrão de difração de cristal de raio X de pó (ângulo de difração 2θ): 9,8°, 13,6°, 14,4°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 22,0°, 24,3°, 25,4° e 29,1°
121 / 172 EXEMPLO 17 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,4,5-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila A) 1-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-2,4,5- trifluorobenzeno
[00387] A uma mistura de 2,4,5-trifluorofenol (282 mg), carbonato de potássio (527 mg) e DMF (6 ml), foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metila (600 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C por 3 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (455 mg).
[00388] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,80 (2H, m), 2,16- 2,40 (3H, m), 3,94 (1H, quint, J = 7,3 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,37 (2H, s), 7,23-7,45 (6H, m), 7,57 (1H, td, J = 10,9, 7,9 Hz). B) cis-3-((2,4,5-trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol
[00389] Uma mistura de 1-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-2,4,5- trifluorobenzeno (455 mg), paládio/carbono (Pd 10%, 50% hidratado, 100 mg) e metanol (5 ml) foi agitada de um dia para o outro sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados paládio/carbono (Pd 10%, 50% hidratado, 100 mg) e metanol (5 ml), e a mistura foi agitada sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (307 mg).
[00390] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,56-1,68 (2H, m), 2,02-
122 / 172 2,19 (1H, m), 2,24-2,35 (2H, m), 3,94-4,02 (3H, m), 5,03 (1H, brs), 7,38 (1H, dt, J = 12,4, 8,0 Hz), 7,56 (1H, td, J = 11,0, 7,9 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,4,5-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
[00391] A uma mistura de cis-3-((2,4,5- trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol (307 mg), TEA (0,737 ml) e acetonitrila (6 ml), foi adicionado trifosgênio (157 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (397 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (219 mg).
[00392] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,78-1,92 (2H, m), 2,27- 2,47 (3H, m), 3,94-4,13 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,72-4,85 (1H, m), 7,39 (1H, dt, J = 12,3, 8,0 Hz), 7,58 (1H, td, J = 10,9, 7,5 Hz), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 18 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2,4,6-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila A) 2-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-1,3,5- trifluorobenzeno
[00393] A uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (cis-3- (benziloxi)ciclobutil)metila (350 mg), 2,4,6-trifluorofenol (180 mg) e DMF (4,0 ml), foi adicionado carbonato de potássio (209 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 80 °C. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada
123 / 172 orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (298 mg).
[00394] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63-1,84 (2H, m), 2,07- 2,24 (1H, m), 2,24-2,41 (2H, m), 3,86-3,97 (1H, m), 4,01 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, s), 7,17-7,40 (7H, m). B) cis-3-((2,4,6-trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol
[00395] Uma mistura de 2-((cis-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-1,3,5- trifluorobenzeno (294 mg), hidróxido de paládio/carbono (Pd 20%, 50% hidratado, 30,0 mg) e acetato de etila (4,0 ml) foi agitada sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (211 mg).
[00396] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52-1,73 (2H, m), 1,96- 2,15 (1H, m), 2,17-2,35 (2H, m), 3,89-4,07 (3H, m), 4,99 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,02-7,40 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,4,6-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
[00397] A uma mistura de cis-3-((2,4,6- trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol (209 mg), TEA (0,751 ml) e acetonitrila (4,0 ml), foi adicionado trifosgênio (93,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (284 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e
124 / 172 cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (266 mg).
[00398] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75-2,02 (2H, m), 2,17- 2,46 (3H, m), 3,89-4,20 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,76 (1H, quint, J = 7,3 Hz), 7,16-7,37 (2H, m), 8,38 (1H, s). mp 111 °C padrão de difração de cristal de raio X de pó (ângulo de difração 2θ): 3,7°, 7,4°, 14,8°, 18,1°, 20,6°, 22,3° e 24,4° EXEMPLO 19 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila A) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(etoxicarbonil)ciclobutila
[00399] A uma mistura de cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etila (324 mg), TEA (1,04 ml) e acetonitrila (19 ml), foi adicionado trifosgênio (233 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (562 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (370 mg).
[00400] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,04-2,18 (2H, m), 2,44-2,57 (2H, m), 2,69-2,84 (1H, m), 3,90-4,15 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,78 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 8,39 (1H, s). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila
[00401] A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (70,6 mg) e THF
125 / 172 (6,2 ml), foi adicionada por gotejamento uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(etoxicarbonil)ciclobutila (370 mg) e THF (6,2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio na mesma temperatura por 30 min. À mistura, foram sucessivamente adicionadas água, solução aquosa de hidróxido de sódio 15% e água a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (67,7 mg) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 67,7 mg), 2-fluoro-4- (trifluorometil)fenol (47,6 mg) e THF (5,3 ml), foram adicionados trifenilfosfina (sustentada por polímero, 3 mmol/g, 440 mg) e (E)-diazeno- 1,2-dicarboxilato de bis(2-metoxietila) (124 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e solidificado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para gerar o composto título (28,5 mg).
[00402] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,79-1,95 (2H, m), 2,27- 2,46 (3H, m), 3,90-4,02 (2H, m), 4,03-4,19 (4H, m), 4,47 (2H, s), 4,72-4,87 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 11,2, 2,0 Hz), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 20 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- ((2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila A) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((((4-metilfenil)sulfonil)oxi)metil)ciclobutila
126 / 172
[00403] A uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de cis-3-(hidroximetil)ciclobutila (67,9 mg) e piridina (2 ml), foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (60,6 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 1 M e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto título (109 mg) como um produto bruto. MS: [M+H]+ 411,2. B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila
[00404] Uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de cis-3-((((4-metilfenil)sulfonil)oxi)metil)ciclobutila (produto bruto, 109 mg), 2-cloro-4-(trifluorometil)fenol (78 mg), carbonato de potássio (110 mg) e DMF (3 ml) foi agitada a 80 °C por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila à temperatura ambiente, lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro. A solução foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de éter di-isopropílico para gerar o composto título (19,4 mg).
[00405] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,85-2,02 (2H, m), 2,30- 2,54(3H, m), 3,91-4,19 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,71-4,87 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 21 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans- 3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila A) 4-metilbenzenossulfonato de (trans-3-
127 / 172 (benziloxi)ciclobutil)metila
[00406] A uma mistura de (trans-3-(benziloxi)ciclobutil)metanol (236 mg), TEA (0,256 ml) e acetonitrila (4,0 ml), foram adicionados cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (281 mg) e cloridrato de trimetilamina (11,7 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 45 min. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (425 mg).
[00407] RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,99-2,24 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,48-2,64 (1H, m), 4,02 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,05-4,16 (1H, m), 4,36 (2H, s), 7,27-7,44 (7H, m), 7,72-7,84 (2H, m). B) 1-((trans-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)-2,3,4- trifluorobenzeno
[00408] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (trans-3- (benziloxi)ciclobutil)metila (417 mg), 2,3,4-trifluorofenol (214 mg), carbonato de potássio (250 mg) e DMF (4,0 ml) foi agitada a 80 °C por 8 h. À mistura de reação, foram adicionados 2,3,4-trifluorofenol (428 mg) e carbonato de potássio (499 mg), e a mistura foi agitada a 100 °C por 6 h e, então, a 80 °C por 14 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila/tolueno. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (352 mg).
[00409] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,12 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,61 (1H, dt, J = 13,5, 6,6 Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,21 (1H, quint, J =
128 / 172 6,7 Hz), 4,36 (2H, s), 7,04 (1H, tdd, J = 9,2, 4,9, 2,6 Hz), 7,18-7,43 (6H, m). C) trans-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol
[00410] Uma mistura de 1-((trans-3-(benziloxi)ciclobutil)metoxi)- 2,3,4-trifluorobenzeno (346 mg), hidróxido de paládio/carbono (Pd 20%, 50% hidratado, 35,0 mg) e acetato de etila (5,0 ml) foi agitada de um dia para o outro sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (212 mg).
[00411] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,92-2,16 (4H, m), 4,05 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,27 (1H, sxt, J = 6,8 Hz), 5,03 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,97- 7,10 (1H, m), 7,18-7,34 (1H, m). D) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
[00412] A uma mistura de trans-3-((2,3,4- trifluorofenoxi)metil)ciclobutanol (100 mg), TEA (0,299 ml) e acetonitrila (4,0 ml), foi adicionado trifosgênio (44,7 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (136 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e metanol/acetato de etila) e solidificado a partir de acetato de etila/éter di- isopropílico para gerar o composto título (130 mg).
[00413] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,13-2,31 (4H, m), 2,58- 2,77 (1H, m), 3,92-4,22 (6H, m), 4,48 (2H, s), 5,02 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 6,98-7,12 (1H, m), 7,19-7,34 (1H, m), 8,40 (1H, s).
129 / 172 EXEMPLO 22 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans- 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila A) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-(etoxicarbonil)ciclobutila
[00414] A uma mistura de trans-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etila (329 mg), TEA (1,04 ml) e acetonitrila (19 ml), foi adicionado trifosgênio (233 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (562 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (330 mg).
[00415] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,27 (3H, m), 2,19- 2,36 (2H, m), 2,38-2,48 (2H, m), 2,98-3,13 (1H, m), 3,88-4,19 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,96 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 8,40 (1H, s). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila
[00416] A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (63,0 mg) e THF (5,5 ml), foi adicionada por gotejamento uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-(etoxicarbonil)ciclobutila (330 mg) e THF (5,5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 0 °C por 30 min. À mistura, foram adicionadas sucessivamente água, solução aquosa de hidróxido de sódio 15% e água a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/acetato de
130 / 172 etila) para gerar um intermediário (49,3 mg) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 49,3 mg), 2-fluoro-4- (trifluorometil)fenol (34,6 mg) e THF (3,9 ml), foram adicionados trifenilfosfina (sustentada por polímero, 3 mmol/g, 320 mg) e (E)-diazeno- 1,2-dicarboxilato de bis(2-metoxietila) (90 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) e solidificado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para gerar o composto título (5,4 mg).
[00417] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,17-2,31 (4H, m), 2,59- 2,78 (1H, m), 3,92-4,03 (2H, m), 4,05-4,14 (2H, m), 4,19 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,48 (2H, s), 5,04 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 7,31-7,43 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61-7,73 (1H, m), 8,40 (1H, s). EXEMPLO 23 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (cis- 3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metila A) 3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutanocarboxilato de etila
[00418] Uma mistura de 3-((metilsulfonil)oxi)ciclobutanocarboxilato de etila (1,5 g), iodeto de sódio (2,53 g) e acetona (15 ml) foi irradiada com micro-ondas a 130 °C por 2 h. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado éter di-isopropílico, a substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo, foi adicionado DMF (7 ml), e uma mistura de 2,4,6-trifluorofenol (999 mg), carbonato de potássio (2,05 g) e DMF (7 ml) foi adicionada ao mesmo à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C por 3 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura
131 / 172 ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (1,04 g).
[00419] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,19-3,17 (5H, m), 4,03-4,13 (2H, m), 4,48-4,80 (1H, m), 7,19-7,34 (2H, m). B) (3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metanol
[00420] A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (215 mg) e THF (10 ml), foi adicionada por gotejamento uma mistura de 3-(2,4,6- trifluorofenoxi)ciclobutanocarboxilato de etila (1,04 g) e THF (10 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio na mesma temperatura por 2 h. À mistura, foram adicionados solução aquosa de tartarato de potássio e sódio 10% e acetato de etila a 0 °C, e a substância insolúvel foi removida por filtração. A camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (566 mg).
[00421] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,81-1,93 (1H, m), 2,05- 2,40 (4H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 4,41-4,75 (2H, m), 7,17-7,31 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (3- (2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metila
[00422] A uma mistura de (3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metanol (251 mg), TEA (0,497 ml) e acetonitrila (6 ml), foi adicionado trifosgênio (112 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (325 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por
132 / 172 1 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (160 mg).
[00423] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-1,94 (1H, m), 2,01- 2,19 (2H, m), 2,19-2,38 (2H, m), 3,94-4,01 (4H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 4,42- 4,56 (2H, m), 4,73 (1H, quint, J = 6,5 Hz), 7,18-7,32 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 2,6 Hz). D) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (cis-3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metila
[00424] 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (3- (2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metila (150 mg) foi resolvido por HPLC (coluna: CHIRALCEL OJ (nome comercial), 50 mmID×500 mml, fabricada por Daicel Corporation, fase móvel: hexano/etanol = 45/55), e a fração que tem um tempo de retenção mais curto foi concentrada. O resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (26,8 mg).
[00425] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,95 (2H, m), 1,98- 2,16 (1H, m), 2,27-2,39 (2H, m), 3,92-4,03 (4H, m), 4,03-4,13 (2H, m), 4,45- 4,56 (3H, m), 7,18-7,33 (2H, m), 8,40 (1H, s). EXEMPLO 24 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (cis- 3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila A) cis-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutanocarbox ilato de etila
[00426] A uma mistura de cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etila (1 g) e DMF (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 305 mg) a 0 °C.
133 / 172 A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 30 min, e uma mistura de 1,2-difluoro-4-(trifluorometil)benzeno (1,26 g) e DMF (10 ml) foi adicionada por gotejamento à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (386 mg).
[00427] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18-2,33 (2H, m), 2,72-2,95 (3H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77-4,89 (1H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 11,5, 2,1 Hz). B) (cis-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metanol
[00428] A uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (52,6 mg) e THF (4 ml), foi adicionada por gotejamento uma mistura de cis-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etila (386 mg) e THF (4 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foram adicionados solução aquosa de tartarato de potássio e sódio 10% e acetato de etila à temperatura ambiente, e a substância insolúvel foi removida por filtração. A camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (367 mg) como um produto bruto.
[00429] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,94 (2H, m), 2,01- 2,16 (1H, m), 2,43-2,56 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,75 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J =
134 / 172 8,6, 0,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 11,4, 2,0 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (cis-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila
[00430] A uma mistura de (cis-3-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metanol (215 mg), TEA (0,374 ml) e acetonitrila (5 ml), foi adicionado trifosgênio (85 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (244 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (45,4 mg).
[00431] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,95 (2H, m), 2,19- 2,35 (1H, m), 2,53-2,68 (2H, m), 3,93-4,14 (6H, m), 4,47 (2H, s), 4,77 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 11,4, 2,0 Hz), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 25 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (trans-3-(2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metila 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (3- (2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutil)metila (150 mg) foi resolvido por HPLC (coluna: CHIRALCEL OJ (nome comercial), 50 mmID×500 mml, fabricada por Daicel Corporation, fase móvel: hexano/etanol = 45/55), e a fração que tem um tempo de retenção mais longo foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (66,2 mg).
135 / 172
[00432] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07-2,19 (2H, m), 2,19- 2,32 (2H, m), 3,35-3,39 (1H, m), 3,92-4,02 (4H, m), 4,05-4,12 (2H, m), 4,47 (2H, s), 4,73 (1H, quint, J = 6,5 Hz), 7,18-7,34 (2H, m), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 26 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (cis- 3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila A) cis-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutanocarbox ilato de etila
[00433] A uma mistura de cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etila (1 g) e THF (20 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 305 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, e 2-cloro-1- fluoro-4-(trifluorometil)benzeno (0,950 ml) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (352 mg).
[00434] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,19-2,30 (2H, m), 2,74-2,95 (3H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,81-4,91 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,7 Hz). B) (cis-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metanol
[00435] A uma mistura de cis-3-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etila (352 mg) e THF (4 ml), foi adicionada uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (62,1 mg) e THF (4 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foram adicionados solução aquosa de tartarato
136 / 172 de potássio e sódio 10% e acetato de etila a 0 °C, e a substância insolúvel foi removida por filtração. A camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (195 mg).
[00436] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80-1,93 (2H, m), 2,01- 2,17 (1H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,59 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,76 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,1 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (cis-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila
[00437] A uma mistura de (cis-3-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metanol (195 mg), tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (230 mg), TEA (0,320 ml) e THF (12 ml), foi adicionado trifosgênio (72,2 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e, então, purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo TFA 0,1%)). À fração obtida, foi adicionada solução saturada aquosa de hidrogencarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (13,2 mg).
[00438] RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,05-2,12 (2H, m), 2,28-2,44
137 / 172 (1H, m), 2,58-2,71 (2H, m), 4,09-4,13 (4H, m), 4,20-4,26 (2H, m), 4,54 (2H, s), 4,61-4,73 (1H, m), 6,73 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz). EXEMPLO 27 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (trans-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila A) trans-3-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etila
[00439] A uma mistura de cis-3-(((4- metilfenil)sulfonil)oxi)ciclobutanocarboxilato de etila (1 g), 2-cloro-4- (trifluorometil)fenol (725 mg) e DMF (20 ml), foi adicionado carbonato de potássio (695 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C por 16 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (473 mg).
[00440] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,36-2,48 (2H, m), 2,68-2,79 (2H, m), 3,14-3,26 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,02 (1H, quint, J = 6,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61-7,68 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,7 Hz). B) (trans-3-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metanol
[00441] A uma mistura de trans-3-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenoxi)ciclobutanocarboxilato de etila (473 mg) e THF (5 ml), foi adicionada uma mistura de hidreto de lítio e alumínio (61,2 mg) e THF (5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 1 h. À mistura, foram adicionados solução aquosa de tartarato
138 / 172 de potássio e sódio 10% e acetato de etila a 0 °C. A substância insolúvel foi removida por filtração, a camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (277 mg).
[00442] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,10-2,24 (2H, m), 2,28- 2,45 (3H, m), 3,48 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,69 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,94 (1H, quint, J = 6,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61-7,68 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 1,7 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de (trans-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila
[00443] A uma mistura de tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan- 6-ona (296 mg), (trans-3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metanol (277 mg), TEA (0,454 ml) e THF (6 ml), foi adicionado trifosgênio (103 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e solidificado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico/hexano para gerar o composto título (29,7 mg).
[00444] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,19-2,29 (2H, m), 2,31- 2,40 (2H, m), 2,54-2,66 (1H, m), 3,97-4,17 (6H, m), 4,49 (2H, s), 5,00 (1H, quint, J = 6,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,7, 1,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,42 (1H, s). EXEMPLO 28 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-
139 / 172 (((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)metil)ciclobutila A) cis-3-(((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)metil)ciclobutanol
[00445] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (395 mg) e DMF (5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 60,3 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 min, e uma mistura de 4-(bromometil)- 2-cloro-1-metilbenzeno (280 mg) e DMF (2 ml) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (317 mg) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 316 mg) e THF (6,6 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 0,79 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, e TBAF (solução de THF 1 M, 0,33 ml) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (83,9 mg).
[00446] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,58 (2H, m), 1,80- 1,99 (1H, m), 2,10-2,28 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,85- 3,99 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,28-7,41 (2H, m). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(((3-cloro-4-metilbenzil)oxi)metil)ciclobutila
140 / 172
[00447] A uma mistura de cis-3-(((3-cloro-4- metilbenzil)oxi)metil)ciclobutanol (83 mg), TEA (0,192 ml) e acetonitrila (3,5 ml), foi adicionado trifosgênio (43,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (104 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (69,9 mg).
[00448] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,82 (2H, m), 2,11 (1H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,40 (5H, m), 3,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,87-4,15 (4H, m), 4,44 (4H, d, J = 10,0 Hz), 4,72 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,13-7,22 (1H, m), 7,28-7,38 (2H, m), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 29 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- (((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)metil)ciclobutila A) cis-3-(((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)metil)ciclobutanol
[00449] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (0,8 g) e DMF (20 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 122 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 min, e uma mistura de 4-(bromometil)-1-cloro-2- metilbenzeno (567 mg) e DMF (2 ml) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
141 / 172 cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (770 mg) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 769 mg) e THF (16 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 2,4 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, e TBAF (solução de THF 1 M, 0,80 ml) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (241 mg).
[00450] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1,41-1,61 (2H, m), 1,81- 2,02 (1H, m), 2,10-2,27 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,35 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,81- 4,02 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(((4-cloro-3-metilbenzil)oxi)metil)ciclobutila
[00451] A uma mistura de cis-3-(((4-cloro-3- metilbenzil)oxi)metil)ciclobutanol (241 mg), TEA (0,558 ml) e acetonitrila (10 ml), foi adicionado trifosgênio (125 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (301 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o
142 / 172 composto título (291 mg).
[00452] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,84 (2H, m), 2,03- 2,20 (1H, m), 2,24-2,40 (5H, m), 3,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,87-4,15 (4H, m), 4,42 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,72 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,28 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 30 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (((2-cloro-4-fluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila A) terc-butil((cis-3-(((2-cloro-4-fluorobenzil)oxi)metil)ciclob util)oxi)dimetilsilano
[00453] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(dimetil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (400 mg) e DMF (4,0 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 89,0 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 min, e 1-(bromometil)-2-cloro-4- fluorobenzeno (496 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (602 mg).
[00454] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,49-1,73 (2H, m), 1,86-2,13 (1H, m), 2,19-2,38 (2H, m), 3,43 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (1H, quint, J = 7,3 Hz), 4,49 (2H, s), 7,16-7,33 (1H, m), 7,39-7,55 (2H, m). B) cis-3-(((2-cloro-4-fluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol
[00455] A uma mistura de terc-butil((cis-3-(((2-cloro-4- fluorobenzil)oxi)metil)ciclobutil)oxi)dimetilsilano (600 mg) e THF (5,0 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 2,0 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À
143 / 172 mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (364 mg).
[00456] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,46-1,63 (2H, m), 1,85- 2,03 (1H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 3,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,78-3,99 (1H, m), 4,49 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 6,4 Hz). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(((2-cloro-4-fluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
[00457] A uma mistura de cis-3-(((2-cloro-4- fluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol (240 mg), TEA (0,818 ml) e acetonitrila (4,0 ml), foi adicionado trifosgênio (102 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (309 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (301 mg).
[00458] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68-1,85 (2H, m), 2,06- 2,23 (1H, m), 2,26-2,42 (2H, m), 3,46 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,89-4,18 (4H, m), 4,49 (4H, d, J = 12,1 Hz), 4,73 (1H, quint, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,40-7,61 (2H, m), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 31 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-
144 / 172 (((2,3,4-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila A) cis-3-(((2,3,4-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol
[00459] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (1,01 g) e DMF (15 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 154 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 min, e 1-(bromometil)-2,3,4- trifluorobenzeno (734 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (1,08 g) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 1,08 g) e THF (22 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 3,3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (291 mg).
[00460] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,60 (2H, m), 1,77- 2,00 (1H, m), 2,14-2,33 (2H, m), 3,38 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,79-3,98 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,13-7,45 (2H, m). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(((2,3,4-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
[00461] A uma mistura de cis-3-(((2,3,4- trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol (290 mg), TEA (0,657 ml) e acetonitrila (12 ml), foi adicionado trifosgênio (147 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi
145 / 172 agitada à temperatura ambiente por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (354 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (351 mg).
[00462] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64-1,83 (2H, m), 1,99- 2,19 (1H, m), 2,21-2,43 (2H, m), 3,37-3,52 (2H, m), 3,83-4,19 (4H, m), 4,36- 4,58 (4H, m), 4,72 (1H, quint, J = 7,5 Hz), 7,17-7,42 (2H, m), 8,38 (1H, s). EXEMPLO 32 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- (((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila A) terc-butil(difenil)((cis-3-(((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)metil)c iclobutil)oxi)silano
[00463] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (1,00 g) e DMF (15 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 129 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 min, e 1-(bromometil)-2,4,5- trifluorobenzeno (793 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (981 mg).
[00464] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (9H, s), 1,61-1,80
146 / 172 (2H, m), 1,81-1,97 (1H, m), 2,07-2,25 (2H, m), 3,40 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,06- 4,19 (1H, m), 4,45 (2H, s), 7,36-7,67 (12H, m). B) cis-3-(((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol
[00465] A uma mistura de terc-butil(difenil)((cis-3-(((2,4,5- trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutil)oxi)silano (981 mg) e THF (4 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 3,0 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (296 mg).
[00466] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,59 (2H, m), 1,85- 1,98 (1H, m), 2,13-2,31 (2H, m), 3,39 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,82-3,98 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,38-7,64 (2H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(((2,4,5-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
[00467] A uma mistura de cis-3-(((2,4,5- trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol (301 mg), TEA (0,68 ml) e acetonitrila (5 ml), foi adicionado trifosgênio (127 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (385 mg) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (105 mg).
147 / 172
[00468] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,81 (2H, m), 2,02- 2,20 (1H, m), 2,26-2,37 (2H, m), 3,42 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 4,46 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,72 (1H, quint, J = 7,4 Hz), 7,35-7,71 (2H, m), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 33 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3- (((2,4,6-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila A) cis-3-(((2,4,6-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol
[00469] A uma mistura de (cis-3-((terc- butil(difenil)silil)oxi)ciclobutil)metanol (804 mg) e DMF (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 123 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 15 min, e uma mistura de 2-(bromometil)- 1,3,5-trifluorobenzeno (584 mg) e DMF (2 ml) foi adicionado à mesma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura, foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (1,11 g) como um produto bruto. A uma mistura do intermediário obtido (produto bruto, 1,1 g) e THF (11 ml), foi adicionado TBAF (solução de THF 1 M, 4,5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (82 mg).
[00470] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,56 (2H, m), 1,77- 1,95 (1H, m), 2,12-2,30 (2H, m), 3,35 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,79-4,05 (1H, m),
148 / 172 4,44 (2H, s), 4,90 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 9,3, 8,0 Hz). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2-carboxilato de cis-3-(((2,4,6-trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
[00471] A uma mistura de cis-3-(((2,4,6- trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutanol (352 mg), TEA (0,797 ml) e acetonitrila (14 ml), foi adicionado trifosgênio (178 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5- diazaspiro[3.4]octan-6-ona (429 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (409 mg).
[00472] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,59-1,78 (2H, m), 2,01- 2,17 (1H, m), 2,22-2,36 (2H, m), 3,39 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,90-3,98 (2H, m), 4,01-4,13 (2H, m), 4,42-4,50 (4H, m), 4,70 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 7,11-7,34 (2H, m), 8,37 (1H, s). EXEMPLO 39 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans- 3-(2,3,4-trifluorofenoxi)ciclobutila A) 1-((trans-3-(benziloxi)ciclobutil)oxi)-2,3,4-trifluorobenze no
[00473] A uma mistura de cis-3-(benziloxi)ciclobutanol (250 mg), 2,3,4-trifluorofenol (249 mg), trifenilfosfina (552 mg) e THF (5,0 ml), foi adicionado DIAD (solução de tolueno 40%, 1,14 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna
149 / 172 de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (426 mg).
[00474] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28-2,41 (2H, m), 2,46 (2H, dd, J = 6,8, 4,5 Hz), 4,28 (1H, tt, J = 7,0, 4,7 Hz), 4,40 (2H, s), 4,94 (1H, tt, J = 6,9, 4,2 Hz), 6,84 (1H, tdd, J = 9,2, 4,5, 2,6 Hz), 7,12-7,48 (6H, m). B) trans-3-(2,3,4-trifluorofenoxi)ciclobutanol
[00475] Uma mistura de 1-((trans-3-(benziloxi)ciclobutil)oxi)-2,3,4- trifluorobenzeno (417 mg), hidróxido de paládio/carbono (Pd 20%, 50% hidratado, 40,0 mg) e acetato de etila (6,0 ml) foi agitada de um dia para o outro sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (287 mg).
[00476] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,19-2,41 (4H, m), 4,28- 4,44 (1H, m), 4,85-4,97 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,80 (1H, tdd, J = 9,2, 4,8, 2,6 Hz), 7,12-7,31 (1H, m). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-(2,3,4-trifluorofenoxi)ciclobutila
[00477] A uma mistura de trans-3-(2,3,4-trifluorofenoxi)ciclobutanol (280 mg), TEA (0,892 ml) e THF (6,0 ml), foi adicionado trifosgênio (133 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (385 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi passada através de gel de sílica NH, eluída com acetato de etila/metanol (10/1) e cristalizada a partir de acetato de etila/éter di- isopropílico para gerar o composto título (405 mg).
[00478] RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,44-2,77 (4H, m), 4,05-4,28 (4H, m), 4,56 (2H, s), 4,78-4,93 (1H, m), 5,19 (1H, tt, J = 7,2, 4,5 Hz), 6,02 (1H, s), 6,33-6,58 (1H, m), 6,71-6,96 (1H, m).
150 / 172 EXEMPLO 44 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (2-cloro-4-fluorofenoxi)ciclobutila A) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-(benziloxi)ciclobutila
[00479] Uma mistura de trans-3-(benziloxi)ciclobutanol (9,65 g), TEA (37,6 ml) e THF (120 ml) foi resfriada até -10 °C num banho de gelo e sal. Enquanto se mantém a temperatura interna da mistura de reação a 5 °C ou menos, uma mistura de trifosgênio (5,62 g) e THF (40 ml) foi adicionada por gotejamento à mesma ao longo de 30 min. À mistura de reação, foi adicionado THF (50 ml), a mistura foi agitada a -10 °C por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona (16,3 g) foi adicionado à mesma pouco a pouco. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h e, então, à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e solidificado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para gerar o composto título (15,6 g).
[00480] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15-2,41 (4H, m), 3,91- 4,13 (4H, m), 4,15-4,27 (1H, m), 4,37 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,87-5,02 (1H, m), 7,21-7,46 (5H, m), 8,39 (1H, s). B) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de trans-3-hidroxiciclobutila
[00481] A uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de trans-3-(benziloxi)ciclobutila (7,50 g), acetato de etila (50 ml) e metanol (50 ml), foi adicionado hidróxido de paládio/carbono (Pd 20%, 50% hidratado, 750 mg) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob pressão normal de atmosfera de
151 / 172 hidrogênio à temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (5,47 g).
[00482] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07-2,27 (4H, m), 3,91- 4,15 (4H, m), 4,22-4,36 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,85-4,99 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,40 (1H, s). C) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)ciclobutila
[00483] A uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de trans-3-hidroxiciclobutila (250 mg), 2-cloro-4-fluorofenol (0,165 ml), trifenilfosfina (sustentada por polímero, 3 mmol/g, 1,03 g) e THF (5,0 ml), foi adicionado DIAD (0,305 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 h. A mistura de reação foi passada através de gel de sílica NH e eluída com acetato de etila/metanol (10/1), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), solidificado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico, lavado com acetato de etila/éter di- isopropílico (1/10) e seco sob pressão reduzida a 80 °C por 2 h para gerar o composto título (245 mg).
[00484] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,99-2,20 (2H, m), 2,90- 3,06 (2H, m), 3,88-4,22 (4H, m), 4,40-4,53 (3H, m), 4,63 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 6,94-7,07 (1H, m), 7,15 (1H, td, J = 8,6, 3,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3, 3,0 Hz), 8,39 (1H, s). EXEMPLO 46 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (2,4,6-trifluorofenoxi)ciclobutila
[00485] A uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de trans-3-hidroxiciclobutila (250 mg), 2,4,6-trifluorofenol (229 mg), trifenilfosfina (sustentada por polímero, 3 mmol/g, 1,03 g) e THF (5,0
152 / 172 ml), foi adicionado DIAD (0,305 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h e, então, a 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi passada através de gel de sílica NH e eluída com acetato de etila/metanol (9/1), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e cristalizado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para gerar o composto título (327 mg).
[00486] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,05-2,25 (2H, m), 2,67- 2,86 (2H, m), 3,90-4,19 (4H, m), 4,34 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 4,43-4,56 (3H, m), 7,20-7,40 (2H, m), 8,40 (1H, s). mp 160 °C padrão de difração de cristal de raio X de pó (ângulo de difração 2θ): 4,1°, 8,2°, 12,3°, 16,4°, 18,6°, 21,5°, 23,4° e 24,7° EXEMPLO 50 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (4-fluoro-3-metilfenoxi)ciclobutila
[00487] A uma mistura de 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- carboxilato de trans-3-hidroxiciclobutila (250 mg), 4-fluoro-3-metilfenol (0,172 ml), trifenilfosfina (sustentado por polímero, 3 mmol/g, 1,03 g) e THF (5,0 ml), foi adicionado DIAD (0,305 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h e, então, a 60 °C por 1 h. A mistura de reação foi passada através de gel de sílica NH e eluída com acetato de etila/metanol (9/1), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e solidificado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para gerar um produto bruto (257 mg). O produto bruto obtido (243 mg) foi recristalizado a partir de etanol/água para gerar o composto título (216 mg).
[00488] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1,92-2,11 (2H, m), 2,19 (3H, d, J = 1,9 Hz), 2,83-3,05 (2H, m), 3,92-4,21 (4H, m), 4,36 (1H, quint, J =
153 / 172 6,7 Hz), 4,47 (2H, s), 4,61 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 6,66 (1H, dt, J = 8,7, 3,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 6,5, 2,9 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,2 Hz), 8,40 (1H, s). EXEMPLO 63 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3- (2-cloro-4-fluorofenoxi)-3-metilciclobutila A) 1-((3-(benziloxi)-1-metilciclobutil)oxi)-4-fluoro-2- nitrobenzeno
[00489] A uma mistura de 3-(benziloxi)-1-metilciclobutanol (0,89 g) e DMF (10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (60%, 204 mg) sob atmosfera de argônio a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno (0,552 ml) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por 1 h, 60 °C por 3 h e, então, de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura de reação, foi adicionado ácido clorídrico 0,1 M, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e, então, purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (629 mg).
[00490] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (3H, s), 2,17-2,27 (2H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 3,89 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 4,39 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J = 9,4, 4,5 Hz), 7,24-7,39 (5H, m), 7,43-7,52 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,9, 3,2 Hz). B) 2-((3-(benziloxi)-1-metilciclobutil)oxi)-5-fluoroanilina
[00491] Uma mistura de 1-((3-(benziloxi)-1-metilciclobutil)oxi)-4- fluoro-2-nitrobenzeno (629 mg), paládio/carbono (complexo de etileno diamina, Pd 3,5 a 6,5%, 202 mg) e metanol (12 ml) foi agitada de um dia para o outro sob pressão normal de atmosfera de hidrogênio à temperatura
154 / 172 ambiente. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto título (483 mg).
[00492] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,41 (3H, m), 2,14- 2,24 (2H, m), 2,42-2,48 (2H, m), 3,81 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 4,36 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,19 (1H, td, J = 8,6, 3,1 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 10,9, 3,1 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,24-7,37 (5H, m). C) 1-((3-(benziloxi)-1-metilciclobutil)oxi)-2-cloro-4- fluorobenzeno
[00493] A uma mistura de 2-((3-(benziloxi)-1-metilciclobutil)oxi)-5- fluoroanilina (483 mg) e ácido clorídrico (6 M, 10 ml), foi adicionada uma mistura de nitrito de sódio (133 mg) e água (1 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e cloreto de cobre (I) (190 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 h. À mistura de reação, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (209 mg).
[00494] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (3H, s), 2,15-2,27 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,87 (1H, quint, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, s), 6,98- 7,05 (1H, m), 7,09-7,17 (1H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz). D) 6-oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-3-metilciclobutila
[00495] A uma mistura de iodeto de sódio (187 mg) e acetonitrila (2 ml), foi adicionado clorotrimetilsilano (0,159 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e uma mistura de 1-((3- (benziloxi)-1-metilciclobutil)oxi)-2-cloro-4-fluorobenzeno (200 mg) e acetonitrila (2 ml) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada a
155 / 172 0 °C por 1 h e, então, de um dia para o outro à temperatura ambiente. À mistura de reação, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um intermediário (93 mg). A uma mistura do intermediário obtido (93 mg), TEA (0,287 ml) e acetonitrila (2 ml), foi adicionado trifosgênio (64,8 mg) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min, e tosilato de 7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octan- 6-ona (187 mg) foi adicionado à mesma a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. À mistura de reação, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano). O resíduo foi purificado por HPLC (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo TFA 0,1%)). À fração obtida, foi adicionada solução saturada aquosa de hidrogencarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado a partir de acetato de etila/hexano para gerar o composto título (74,7 mg).
[00496] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (3H, s), 2,24-2,37 (2H, m), 2,65-2,76 (2H, m), 3,91-4,01 (2H, m), 4,01-4,13 (2H, m), 4,46 (2H, s), 4,68 (1H, quint, J = 7,1 Hz), 6,97-7,05 (1H, m), 7,08-7,17 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 3,1 Hz), 8,37 (1H, s).
[00497] Os compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 1 a seguir. MS nas tabelas significa o valor medido real. Os compostos dos Exemplos 34 a 38, 40 a 43, 45, 47 a 49, 51 a 62 e 64 nas tabelas a seguir foram produzidos de acordo com os métodos descritos nos Exemplos
156 / 172 mencionados acima, ou métodos análogos aos mesmos.
TABELA 1-1 Exemplo Nome IUPAC Fórmula da estrutura MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 1 carboxilato de cis-3-(2-fluoro-4- 402,9 (trifluorometil)fenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 2 331,1 carboxilato de cis-3-(benziloxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 3 carboxilato de cis-3-((3-cloro-4- 379,0 metilbenzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 4 carboxilato de cis-3-((4-cloro-3- 378,9 metilbenzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 5 carboxilato de cis-3-((2,3-difluoro-4- 380,9 metilbenzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 6 carboxilato de cis-3-((2,3,4- 384,9 trifluorobenzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 7 carboxilato de cis-3-((2,4,5- 385,0 trifluorobenzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 8 carboxilato de cis-3-((2,4,6- 384,9 trifluorobenzil)oxi)ciclobutila
TABELA 1-2 Exemplo Nome IUPAC MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 9 carboxilato de cis-3-((3,4- 398,8 diclorobenzil)oxi)ciclobutila
157 / 172
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 10 carboxilato de cis-3-((2-fluoro-4- 416,9 (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 11 carboxilato de cis-3-((3-cloro-4- 432,8 (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 12 carboxilato de cis-3-((2-fluoro-4- 363,0 metilfenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 13 carboxilato de cis-3-((4-fluoro-2- 363,0 metilfenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 14 carboxilato de cis-3-((2-cloro-4- 382,9 fluorofenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 15 carboxilato de cis-3-((4-cloro-2- 382,9 fluorofenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 16 carboxilato de cis-3-((2,3,4- 385,0 trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
TABELA 1-3 Exemplo Nome IUPAC Fórmula da estrutura MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 17 carboxilato de cis-3-((2,4,5- 384,9 trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 18 carboxilato de cis-3-((2,4,6- 384,9 trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 19 carboxilato de cis-3-((2-fluoro-4- 417,0 (trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila
158 / 172
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 20 carboxilato de cis-3-((2-cloro-4- 432,9 (trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 21 carboxilato de trans-3-((2,3,4- 385,0 trifluorofenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 22 carboxilato de trans-3-((2-fluoro-4- 416,9 (trifluorometil)fenoxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 23 carboxilato de (cis-3-(2,4,6- 384,9 trifluorofenoxi)ciclobutil)metila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 24 carboxilato de (cis-3-(2-fluoro-4- 416,9 (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila
TABELA 1-4 Exemplo Nome TUPAC Fórmula da estrutura MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 25 carboxilato de (trans-3-(2,4,6- 384,9 trifluorofenoxi)ciclobutil)metila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 26 carboxilato de (cis-3-(2-cloro-4- 432,8 (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 27 carboxilato de (trans-3-(2-cloro-4- 432,9 (trifluorometil)fenoxi)ciclobutil)metila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 28 carboxilato de cis-3-(((3-cloro-4- 392,9 metilbenzil)oxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 29 carboxilato de cis-3-(((4-cloro-3- 392,9 metilbenzil)oxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 30 carboxilato de cis-3-(((2-cloro-4- 397,0 fluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
159 / 172
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 31 carboxilato de cis-3-(((2,3,4- 398,9 trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 32 carboxilato de cis-3-(((2,4,5- 398,9 trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
TABELA 1-5 Exemplo Nome IUPAC Fórmula da estrutura MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3,4]octano-2- 33 carboxilato de cis-3-(((2,4,6- 398,9 trifluorobenzil)oxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 34 carboxilato de trans-3-(2-fluoro-4- 403,1 (trifluorometil)fenoxi)ciclobutila
2-Oxo-3-oxa-1,7-diazaspiro[4,4]nonano-7- carboxilato de cis-3-((2,3,4- 35 399,0 trifluorofenoxi)metil)ciclobutila (isômero óptico)
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 36 carboxilato de cis-3-(((2-fluoro-4- 431,0 (trifluorometil)benzil)oxi)metil)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa -2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 37 carboxilato de trans-4-(2-fluoro-4- 431,0 (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 38 carboxilato de cis-4-(2-fluoro-4- 430,9 (trifluorometil)fenoxi)ciclo-hexila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 39 carboxilato de trans-3-(2,3,4- 371,0 trifluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 40 carboxilato de cis-3-((2,4- 367,1 difluorobenzil)oxi)ciclobutila
TABELA 1-6 Exemplo Nome IUPAC Fórmula da estrutura MS no
160 / 172
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 41 carboxilato de cis-3-((3,4- 367,0 difluorobenzil)oxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 42 331,0 carboxilato de trans-3-(benziloxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 43 carboxilato de trans-3-(2,4,6- 370,9 trifluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 44 carboxilato de cis-3-(2-cloro-4- 368,9 fluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 45 carboxilato de cis-3-(3-fluoro-4- 348,9 metilfenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 46 carboxilato de cis-3-(2,4,6- 370,9 trifluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 47 351,0 carboxilato de cis-3-(4-clorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 48 carboxilato de cis-3-(4- 385,1 (trifluorometil)fenoxi)ciclobutila
TABELA 1-7 Exemplo Nome IUPAC Fórmula da estrutura MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 49 351,1 carboxilato de cis-3- (3-clorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 50 carboxilato de cis-3-(4-fluoro-3- 349,1 metilfenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 51 carboxilato de cis-3-(2,3,4- 371,0 trifluorofenoxi)ciclobutila
161 / 172
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 52 351,0 carboxilato de cis-3-(2-clorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 53 331,1 carboxilato de cis-3-(4-metilfenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 54 carboxilato de cis-3-(4-cloro-2- 369,0 fluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 55 carboxilato de cis-3-(4-fluoro-2- 349,1 metilfenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 56 carboxilato de cis-3-(2-fluoro-4- 349,0 metilfenoxi)ciclobutila
TABELA 1-8 Exemplo Nome IUPAC Fórmula da estrutura MS no
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 57 carboxilato de cis-3-(2,4,5- 371,0 trifluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 58 carboxilato de cis-3-(benziloxi)-1- 345,1 metilciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 59 carboxilato de trans-3-(benziloxi)-1- 345,1 metilciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 60 carboxilato de cis-1-metil-3-(2,4,6- 385,0 trifluorofenoxi)ciclobutila
6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 61 carboxilato de trans-1-metil-3-(2,4,6- 385,0 trifluorofenoxi)ciclobutila
162 / 172 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 62 carboxilato de trans-3-((2-fluoro-4- 417,0 (trifluorometil)benzil)oxi)ciclobutila 6-Oxo-7-oxa-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2- 63 carboxilato de cis-3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-3- 383,0 metilciclobutila 6-Oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato 64 385,0 de cis-3-((2,3,4-trifluorofenoxi)metil)ciclobutila EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 (1r,3r)-3-(benziloxi)ciclobutan-1-ol (idêntico a trans-3- (benziloxi)ciclobutanol) A) 4-nitrobenzoato de (1r,3r)-3-(benziloxi)ciclobutila
[00498] A uma mistura de 3-(benziloxi)ciclobutanona (24,7 g) e metanol (300 ml), foi adicionado boroidreto de sódio (5,30 g) a 0 °C pouco a pouco, e a mistura foi agitada a 23 °C por 2 h. O metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com ácido clorídrico 0,5 M (200 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar um produto bruto (21,8 g). Este produto bruto foi resolvido por HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (nome comercial), 50 mmID x 500 mml, fabricada por Daicel Corporation, fase móvel: hexano/etanol (900/100 (v/v))) para gerar (1s,3s)-3- (benziloxi)ciclobutan-1-ol (17,7 g). A uma mistura do (1s,3s)-3- (benziloxi)ciclobutan-1-ol obtido (10,0 g), ácido 4-nitrobenzoico (14,07 g), trifenilfosfina (22,07 g) e THF (125 ml), foi adicionado por gotejamento DIAD (18,91 g) a 0 °C, e a mistura foi amornada até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, diluída com tolueno e concentrada sob pressão reduzida até cerca de 100 ml. O
163 / 172 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (18,45 g).
[00499] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ2,42-2,49 (4H, m), 4,34 (1H, quin, J = 5,8 Hz), 4,42 (2H, s), 5,21-5,40 (1H, m), 7,18-7,42 (5H, m), 8,15-8,27 (2H, m), 8,30-8,46 (2H, m). B) (1r,3r)-3-(benziloxi)ciclobutan-1-ol
[00500] A uma mistura de 4-nitrobenzoato de (1r,3r)-3- (benziloxi)ciclobutila (18,37 g) e THF (100 ml)/metanol (20,0 ml), foi adicionada por gotejamento solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (84 ml) a 0 °C, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para gerar o composto título (9,65 g).
[00501] RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ1,95-2,08 (2H, m), 2,12- 2,25 (2H, m), 4,09-4,20 (1H, m), 4,27 (1H, tq, J = 7,1, 4,9 Hz), 4,33 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,21-7,42 (5H, m). EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: CLONAGEM DE MGLL HUMANO
QUE CODIFICA A PROTEÍNA MAGL E CONSTRUÇÃO DO PLASMÍDEO DE EXPRESSÃO
[00502] cDNA de MGLL humano foi obtido por PCR com o uso do Clone ORF humano (Forma de DNA; ID de Clone: 100004585) como um modelo. Para PCR, dois tipos de iniciadores: 5’-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAA GTTCCCCCA-3’ [SEQ ID NO: 1] e 5’-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGC
164 / 172 AGTTC-3’ [SEQ ID NO: 2]
[00503] e PrimeSTAR MAX DNA Polymerase (Takara Bio Inc.) foram usados, e (1) reação a 98 °C por 1 min, (2) 25 ciclos de reação a 98 °C por 10 s e 68 °C por 10 s como um ciclo e (3) reação a 72 °C por 1 min foram realizados. O produto de PCR obtido foi digerido com Bam HI e Not I (Takara Bio Inc.), inserido no sítio de Bam HI/Not I de pET21HH(V) (pET21a (Novagen) inserido com His x6 e sequência de reconhecimento de TEV Protease) com o uso de Ligation High (Toyobo Co., Ltd.) e introduzido em ECOSTM JM109 (Nippon Gene Co., Ltd.), através do qual, o plasmídeo de expressão pET21HH(V)/His-hMGLLv2 para Escherichia coli foi construído. EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: PREPARAÇÃO DA PROTEÍNA MAGL HUMANA ETIQUETADA COM POLI-HISTIDINA
RECOMBINANTE
[00504] A proteína His-hMAGL recombinante foi preparada transformando-se ECOSTM Competent E. coli BL21(DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.) com o plasmídeo pET21HH(V)/His-hMGLLv2 preparado acima. A Escherichia coli obtida por transformação foi inoculada a 10 ml de meio LB (1% de peptona, 0,5% de extrato de levedura, 0,5% de cloreto de sódio, 0,01% de ampicilina) e cultivada a 30 °C por 16 h. O meio de cultura obtido (5 ml) foi transplantado num frasco de Sakaguchi de 2 l contendo 1 l de meio de fermentação principal (1,05% de M9 MEDIUM BROTH (AMRESCO LLC), 0,5% de extrato de levedura, 1,5% de sorbitol, 1,5% de ácido de casamino, 0,024% de sulfato de magnésio, 0,01% de agente antiespumante PE-l (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0,01% de ampicilina), e agitação de cultura a 37 °C e 150 rpm foi iniciada. Quando a turvação do meio de cultura atingiu cerca de 500 unidades Klett, a temperatura de cultura foi abaixada para 16 °C, isopropil-β-D-tiogalactopiranosídeo (IPTG) foi adicionado a uma concentração final de 1 mM, e a mistura foi adicionalmente
165 / 172 cultivada por 19 h. Após a conclusão da cultura, o meio de cultura foi centrifugado (4 °C, 6000 rpm, 10 min) para gerar Escherichia coli expressa por His-hMAGL. Então, Escherichia coli expressa por His-hMAGL foi suspensa em Tris-HCl 50 mM (pH 8,0, 100 ml) contendo Triton X-100 1%, imidazol 20 mM, DTT 3 mM, 5 U/ml de Benzonase (Merck) e NaCl 150 mM, e a suspensão foi suficientemente resfriada e submetida à sonicação a AMPLITUDE=60%, 15 s/ATIVADO, 30 s/DESATIVADO por 3 min com o uso de corno triturado do tipo sólido de 1,91 cm (3/4”) do Sonificador Digital BRANSON 450 (Central Scientific Commerce, Inc.). Ademais, o homogenato foi centrifugado (4 °C, 6000 rpm, 20 min), e o sobrenadante foi obtido. Como o aparelho de purificação, AKTA explorer 10s (GE Healthcare Japan Corporation) foi usado a 4 °C. Ao sobrenadante obtido, foi adicionado NaCl 5 M à concentração de sal final de 0,3 M, e a mistura foi fluída através de e adsorvida a 5 ml de Ni-NTA Superflow Cartridges (QIAGEN) equilibrados antecipadamente com tampão A (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0) contendo TritonX-100 0,05%, DTT 1 mM, NaCl 300 mM). A coluna foi suficientemente lavada com tampão A contendo imidazol 20 mM, e His- hMAGL foi eluída com tampão A contendo imidazol a uma concentração final de 250 mM. O eluado foi adicionalmente submetido à filtração em gel com o uso de HiLoad 16/600 Superdex 200 pg (GE Healthcare Japan Corporation) equilibrado com Tris-HCl 50 mM pH 8,0 contendo glicerol 10%, TritonX-100 0,05%, DTT 1 mM e NaCl 150 mM. A fração eluída foi concentrada por Amicon Ultra-15 10K (Merck Millipore) para gerar a proteína His-hMAGL purificada. A concentração de proteína foi medida pelo Kit de Ensaio de Proteína BCA (Thermo Fisher Scientific) com o uso de BSA como o padrão. EXEMPLO EXPERIMENTAL 3: MEDIÇÃO DA ATIVIDADE
INIBIDORA DE MAGL
[00505] A His-hMAGL obtida acima foi diluída com tampão de reação
166 / 172 de enzima (Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, Triton X-100 0,025% (em p/v), Albumina sérica bovina 0,01%) a uma concentração de 7,5 ng/ml. A cada poço de uma placa de ensaio de 384 poços (Greiner 781280), foi adicionada uma solução (5 μl) de um composto de teste dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO), que foi diluída com o tampão de reação de enzima mencionado acima, então, uma solução de His-hMAGL (5 μl) diluída a uma concentração de 7,5 ng/ml foi adicionada, e a mistura foi incubada à temperatura ambiente por 60 min. Posteriormente, a cada poço, foram adicionados 5 μl de 2-araquidonilglicerol 150 μM (Tocris Bioscience), e a mistura foi incubada à temperatura ambiente por 10 min, então, 10 μl de ácido fórmico 2% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram adicionados para interromper a reação. Ademais, acetonitrila (50 μl) contendo ácido araquidônico-d8 3 μM (Cayman Chemical Company) foi adicionada, e a mistura foi agitada.
[00506] A quantidade de ácido araquidônico na mistura de reação de enzima obtida foi calculada pela medição por espectrometria de massa RapidFire e correção pela quantidade de ácido araquidônico-d8. A extração de fase sólida online de alto rendimento foi realizada com o uso do sistema RapidFire 300TM (Agilent Technologies, Inc.). As amostras foram carregadas no cartucho SPE C4 (Agilent Technologies, Inc.) e dessalinizadas com ácido acético 0,2% (em v/v) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) em água ultrapura/acetonitrila (70/30, em v/v) a uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, eluída a uma taxa de fluxo de 0,5 ml/min com ácido acético 0,2% (em v/v)% dissolvido em acetonitrila/água ultrapura (90/10, em v/v) e injetada na parte de espectrometria de massa. A agulha de injeção foi lavada com água ultrapura (500 milissegundos) e acetonitrila (500 milissegundos) para minimizar a persistência de resíduos. O tempo de sucção (ciclo de injeção 5 μl), tempo de carga/limpeza, tempo de eluição e tempo de reequilíbrio foram ajustados a 300, 3000, 4250 e 1000 milissegundos, respectivamente, e o
167 / 172 tempo de ciclo total foi ajustado a cerca de 10,0 segundos. O sistema RapidFire300 foi controlado pelo software RapidFire UI versão 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
[00507] A espectrometria de massa do produto resultante foi realizada com o uso do espectrômetro de massa quadripolar triplo API4000TM (AB SCIEX) equipado com uma fonte de íons de esletroaspersão (TurboIon SprayTM) num modo de monitoramento de reação selecionado negativo (SRM). As condições de SRM são mostradas abaixo. Os parâmetros do instrumento foram otimizados da seguinte forma: temperatura capilar 600 °C, tensão de aspersão de íons -4,5 kV, gás de colisão 8, gás de cortina 0,1 MPa (15 psi), gás de fonte de íons 1 0,41 MPa (60 psi), gás de fonte de íons 2 0,41 MPa (60 psi). O espectrômetro de massa foi controlado pelo software AnalystTM versão 1.5.1 (AB SCIEX). A integração de área de pico foi analisada com o uso do software integrador RapidFire versão 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
[00508] A taxa inibidora de MAGL (%) foi calculada de acordo com a fórmula de cálculo a seguir.
[00509] (1-(quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo de adição de composto de teste - quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo isento de enzimas)÷(quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo isento de composto teste - quantidade de produção de ácido araquidônico do grupo isento de enzimas))×100
[00510] Os resultados são mostrados na Tabela 2 a seguir. TABELA 2-1 Exemplo % de inibição (10 µM) 1 100 2 101 3 101 4 100 5 99 6 101 7 100 8 100 9 99 10 99
168 / 172 11 100 12 101 13 102 14 98 15 103 16 100 17 101 18 102 19 98 20 100 21 100 22 103 23 100 24 103 25 100 26 100 27 100 28 100 29 100 30 100 31 100 32 100
TABELA 2-2 Exemplo % de inibição (10 µM) 33 101 34 99 35 100 36 100 37 101 38 102 39 100 40 100 41 99 42 99 43 102 44 103 45 98 46 102 47 100 48 100 49 100 50 99 51 99 52 100 53 101 54 100 55 100 56 101 57 100 58 93 59 99 60 98 61 100 62 99 63 100
169 / 172 64 101
[00511] Conforme fica claro a partir da Tabela 2, o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora de MAGL. EXEMPLO EXPERIMENTAL 4: MEDIÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES DE 2-AG E ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
INTRACEREBRAIS
[00512] Como o camundongo, camundongos C57BL/6J de 8 semanas de idade (CLEA Japan, Inc.) foram usados (6 camundongos/grupo). Soluções de administração foram preparadas suspendendo-se os compostos de teste (composto 1 (composto do Exemplo 16), composto 2 (composto do Exemplo 18) e composto 3 (composto do Exemplo 46)) em solução de metilcelulose 0,5% (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A dose do composto de teste foi preparada para ser 1 mg/kg de peso corporal/10 ml. Os compostos de teste foram administrados por gavagem a 1 mg/kg de peso corporal. O cérebro foi isolado após a administração do composto de teste (o tempo de isolamento após a administração do composto de teste é mostrado na Tabela 3), e o hemisfério cerebral foi extraído. O hemisfério cerebral obtido foi congelado em gelo seco, e o peso de tecido congelado foi medido.
[00513] O tecido cerebral foi homogeneizado com 4 vezes (em v/p) de isopropanol (IPA) e diluído duplamente com IPA. À amostra diluída (200 μl), foi adicionada solução padrão interna (5 μl) (ácido [5,6,8,9,11,12,14,15-D8]- (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-eicosatetraenoico (AA-d8, 0,5 nmol/ml de IPA) e éster de [5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14- eicosatetraenoil-2-glicerol (2-AG-d8, 0,5 nmol/ml de IPA)), e a mistura foi centrifugada a 15000 rpm por 5 min. O sobrenadante foi injetado no espectrômetro de massa de cromatografia líquida para análise quantitativa.
[00514] Para cromatografia líquida, o sistema Shimadzu LC20A (Shimadzu Corporation) foi usado. A separação foi realizada pelo método de eluição gradiente com fase móvel A (10 mmol/l de HCOONH4/HCOOH (100:0,2, em v/v)) e fase móvel B (etanol/IPA (3:2, em v/v)) com o uso de
170 / 172 Shim-pack XR-ODS (2,2 μm, 2,0×30 mm, Shimadzu Corporation) a temperatura da coluna de 50 °C, a taxa de fluxo de 0,5 ml/min. As condições de gradiente são as seguintes: 0 a 1 min, 1% de B; 1 a 1,2 min, 1 a 55% de B; 1,2 a 2,7 min, 55 a 75% de B; 2,7 a 3,5 min, 75 a 99% de B; 3,5 a 6 min, 99% de B; 6 a 8 min, 1% de B.
[00515] Para o espectrômetro de massa, API5000 (AB SCIEX) foi usado. O eluado da cromatografia líquida foi diretamente ionizado pelo método de ionização turbospray, em que ácido (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14- eicosatetraenoico (AA) e AA-d8 foram medidos pelo modo de ionização negativa, e éster de (5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-eicosatetraenoil-2-glicerol (2- AG) e 2-AG-d8 foram medidos pelo modo de ionização positiva. As condições de detecção do espectrômetro de massa são mostradas na Tabela 4.
[00516] Uma solução para a curvas de calibração foi preparada para a concentração de 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 nmol/ml de acetonitrila. Estas soluções (10 μl) foram misturadas com 200 μl de IPA e 5 μl de solução padrão interna, e a mistura foi centrifugada a 15000 rpm por 5 min, e o sobrenadante foi injetado no espectrômetro de massa de cromatografia líquida. A regressão linear com ponderação 1/x2 foi usada para o ajuste de curva de calibração, e a quantitatividade foi confirmada pela precisão de 100±20% e R2>0,99.
[00517] Os resultados são mostrados na Tabela 5.
[00518] Conforme fica claro a partir da Tabela 5, os compostos 1, 2 e 3 foram migrados para o cérebro por administração oral para camundongos C57BL/6J, e estes compostos aumentaram a concentração de 2-AG intracerebral e diminuíram simultaneamente a concentração de ácido araquidônico intracerebral, em comparação ao controle. TABELA 3 tempo de isolamento após a administração do composto de teste composto de teste (hora) composto 1 1 composto 2 1 composto 3 1
171 / 172 TABELA 4
PARÂMETRO DE ESPECTRÔMETRO DE MASSA tempo de molécula-alvo polaridade Q1 Q3 DP(V) EP(V) CE(V) CXP(V) retenção (ms) ácido araquidônico - 303,2 205,2 25 -90 -11 -17 -15 ácido araquidônico- - 311,4 267,4 25 -175 -10 -22 -17 d8 2-araquidonil + 379,3 95 25 181 10 91 14 glicerol 2-araquidonil + 387,4 294,2 25 161 10 23 18 glicerol-d8 DP: potencial de desaglomeração EP: potencial de entrada CE: energia de clivagem CXP: potencial de saída de célula de colisão TABELA 5 concentração de ácido araquidônico concentração de 2-AG (nmol/g) (nmol/g) controle 13,5 203,1 composto 1 82,3 119,8 composto 2 128,7 84,3 composto 3 79,0 138,0
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
[00519] Medicamentos contendo o composto da presente invenção como um ingrediente ativo podem ser produzidos, por exemplo, pelas formulações a seguir.
1. CÁPSULA (1) composto obtido no Exemplo 1 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose microcristalina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg 1 cápsula 180 mg
[00520] A quantidade total do (1), (2) e (3) mencionados acima e 5 mg de (4) são mesclados e granulados, e 5 mg do (4) restante são adicionados. A mistura inteira é vedada numa cápsula de gelatina.
2. TABLETE (1) composto obtido no Exemplo 1 10 mg
172 / 172 (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg (4) celulose microcristalina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg 1 tablete 230 mg
[00521] A quantidade total do (1), (2) e (3) mencionados acima, 20 mg de (4) e 2,5 mg de (5) são mesclados e granulados, e 10 mg do (4) restante e 2,5 mg do (5) restante são adicionados, e a mistura é formada por compressão para gerar um tablete.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00522] De acordo com a presente invenção, um composto que tem uma ação inibidora de MAGL que se espera que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, glaucoma, esclerose múltipla etc.), distúrbio de ansiedade, dores (por exemplo, dor inflamatória, dor devido ao câncer, dor neurogênica etc.), epilepsia, depressão e similares pode ser fornecido.
[00523] Este pedido é baseado no pedido de patente no 2017-190838 depositado em 29 de setembro de 2017 no Japão, cujo conteúdo é abrangido completamente no presente documento.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela fórmula (I):
O
L
A O N H
D N n O (I)
X Ra Rb caracterizado pelo fato de que A é um grupo cíclico saturado opcionalmente substituído, L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio, o Anel D é um anel opcional e adicionalmente substituído por grupo (ou grupos) C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio, n é 1 ou 2, X é -O-, -CR1R2- ou -NR3-, Ra e Rb são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo (ou átomos) de halogênio, e R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte, ou um sal do mesmo.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo C3-10 cicloalquila substituído por 1 a 3 substituintes selecionado dentre (a) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e
(ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado, (b) um grupo C6-14 arilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado, (c) um grupo C7-16 aralquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado e (d) um grupo C7-16 aralquilóxi-C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio e (ii) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado e opcional e adicionalmente substituído por 1 a 3 grupos C1-6 alquila; L é uma ligação ou um grupo C1-3 alquileno; o Anel D é um heterociclo contendo nitrogênio com 4 ou 5 membros; n é 1 ou 2; X é -O- ou -CH2-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo ciclobutila substituído por um substituinte selecionado dentre (a) um grupo fenóxi substituído por 3 átomos de halogênio e (b) um grupo fenoximetila substituído por 3 átomos de halogênio; L é uma ligação;
o Anel D é um anel de azetidina; n é 1; X é -O-; e Ra e Rb são ambos átomos de hidrogênio.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é 6-Oxo-7-oxa- 2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,3,4- trifluorofenoxi)metil)ciclobutila ou um sal do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é 6-Oxo-7-oxa- 2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-((2,4,6- trifluorofenoxi)metil)ciclobutila ou um sal do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é 6-Oxo-7-oxa- 2,5-diazaspiro[3.4]octano-2-carboxilato de cis-3-(2,4,6- trifluorofenoxi)ciclobutila ou um sal do mesmo.
7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal de acordo com a reivindicação 1.
8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é um inibidor de monoacilglicerol lipase.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
10. Método para inibir monoacilglicerol lipase num mamífero caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, ao mamífero.
11. Método para a profilaxia ou o tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão num mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, ao mamífero.
12. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia ou tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
13. Uso do composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente para a profilaxia ou tratamento de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, distúrbio de ansiedade, dor, epilepsia ou depressão.
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