JP2020509040A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
− 下記を含む組み合わせ:
(i)PZAまたはその薬学的に許容される塩;および
(ii)シトクロムbc1阻害剤またはその薬学的に許容される塩
が提供され、
その組み合わせは、「本発明の組み合わせ」と呼ぶことができる。
− 下記の有効成分:
(i)PZAまたはその薬学的に許容される塩;および
(ii)シトクロムbc1阻害剤またはその薬学的に許容される塩からなる(例えば、本質的になる)組み合わせ
もまた提供されるが、その組み合わせもまた、「本発明の組み合わせ」と呼ぶことができる。
− 結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の呼吸鎖を妨害することが知られている、例えば、ATPシンターゼの直接的阻害剤(例えば、ベダキリン、例えば、フマル酸ベダキリン、または先行技術に開示されていた可能性がある任意の他の化合物)、ndh2の阻害剤(例えば、クロファジミン)を含む他の抗菌薬;
− 電子輸送鎖を標的とし得る、例えばシトクロムbdオキシダーゼを標的とする他の抗菌薬(例えば、Aurachin D類似体);
− 他のマイコバクテリア薬、例えば、リファンピシン(=リファンピン);イソニアジド;ピラジンアミド;アミカシン;エチオナミド;エタンブトール;ストレプトマイシン;パラ−アミノサリチル酸;シクロセリン;カプレオマイシン;カナマイシン;チオアセタゾン;PA−824;デラマニド;キノロン/フルオロキノロン(例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど);マクロライド(例えば、クラリスロマイシン、アモキシシリン/クラブラン酸など);リファマイシン;リファブチン;リファペンチン;ならびに現在開発中(しかし未上市であり得る;例えば、http://www.newtbdrugs.org/pipeline.phpを参照)、例えば、デラナミド、プレトナミドなどの他の抗菌薬。
Q203(例えば、非塩形);
それらの開示がどちらも参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願の国際公開第2011/113606号パンフレットおよび同第2015/014993号パンフレットに開示された化合物のいずれか;
それらの開示がどちらも参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願の国際公開第2017/001660号パンフレットおよび同第2017/001661号パンフレットに開示された化合物のいずれかが含まれる。
(例えば、式中:
環Aは、1個以上(例えば、1または2個)のヘテロ原子(例えば、窒素)を含有する5員の芳香族環であり;
環Bは、1個以上(例えば、1または2個)のヘテロ原子(例えば、窒素)を含有する6員の芳香族環であり;
環Aおよび環Bは、一緒に、1〜4個(例えば、2または3個)のヘテロ原子(例えば、窒素原子)を含有する6,5−縮合芳香族二環であり;
環Aおよび環Bは、Xaから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
L1は、リンカー基−C(Ra)(Rb)−を表し;
RaおよびRbは、独立してHまたはC1〜3アルキルを表し、または一緒に連結されて3〜5員の炭素環式環を形成し;
X1は、Xbから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された芳香族リンカー基を表し;
L2は、Xcから選択された1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたリンカー環(例えば、本明細書に記載した単環式環、二環式環またはスピロ環)を含有する窒素を表し;
X2は、−S(O)2−Y1、−C(O)−Y2、−Y3または−O−Y4を表し;
Y3およびY4は、独立してハロ(例えば、フルオロ;例えば、Y3の場合のみ)、C1〜6アルキル(任意選択的に1個以上のフルオロ原子によって置換されている;例えば、Y3の場合には、ビニル基を形成し得る;すなわち、=C直接的に付着しており、および任意選択的にさらに置換されている)またはXdから選択された1つ以上の置換基で任意選択的に置換された芳香族基を表し;
Y1およびY2は、独立してC1〜6アルキル(1つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている)または芳香族基(Xeから選択された1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている)を表し;
Xa、Xb、Xc、XdおよびXeは、独立して、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、−CN、C1〜6アルキル(フルオロおよび−OC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、ここで後者のアルキル基はそれ自体が1つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されていてよい)および−OC1〜6アルキル(1つ以上のフルオロ原子で任意選択的に置換されている)を表す)の化合物であり得る。
疑義を回避するために述べると、2つ以上のXa〜Xe置換基(例えば、X1部分上に2つのXb置換基)が存在する場合は、それらのXb置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
X2が−S(O)2−Y1または−C(O)−Y2を表す)の化合物であってよく、その場合、そのような基は、L2窒素含有リンカー基(L2基の例は、下記で説明され得る)のヘテロ原子(例えば、窒素原子)に結合している。
L1が存在しない;または
L1が−CH2−を表す)化合物であり得る。
RaおよびRbは、独立してHまたはC1〜3アルキルを表す(および、1つの実施形態では、Hを表す))化合物を表す。
X1芳香族リンカー基は、フェニル、ナフチルまたは二環式6,6−もしくは6,5−縮合ヘテロアリール(heteraryl)基(1〜3個、例えば1もしくは2個のヘテロ原子を含有する)を表し;
X1芳香族リンカー基は、炭素環(例えば、フェニレン、ナフチレン)または複素環(例えば、二環式6,6−もしくは6,5−縮合)リンカーのいずれかを表すので、下記の部分(第1波線はL1基への結合点を表す):
− フェニレン−(特に1,4−フェニレン)、例えば:
− ナフチレン、例えば:
− キノリレン(例えば、2−キノリレン)、例えば:
− キノキサリニル(例えば、2−キノリレンなど)、例えば:
を表し;
1つの実施形態では、X1部分は、炭素環式芳香族リンカー基(例えば、上記に描出したように、例えば、フェニレンもしくはナフチレン)を表し;および/または
1つの実施形態では、X1芳香族リンカー基は、(可能性のあるXb置換基によって)置換されていない)化合物であり得る。
L2窒素含有リンカー基は、例えば、窒素原子がX1に直接的に連結している、および窒素環がまた別の環(例えば、また別の3〜8員もしくは4〜6員環)の一部を形成し得るので、例えば、スピロ環もしくは縮合環を形成する3〜8員(例えば、4〜6員)の窒素含有環であり;
次のL2基は、本明細書で特に言及され得る(ここで上方の波線は、X1への結合点を表し、下方の波線はX2への結合点を表す):
;および/または
L2窒素含有リンカー基(もしくは環)は、(Xcから選択される1つ以上の置換基で)置換されていない)化合物であり得る。
X2は、−Y3または−O−Y4を表し;
Y3およびY4は、独立して、それらの全部が例えば、本明細書で定義したように任意選択的に置換されている(例えば、Y3およびY4は、例えばパラ位置で、Xdによって任意選択的に置換されたフェニルを表す場合がある)フェニル、ナフチルまたは二環式6,6−もしくは6,5−縮合ヘテロアリール(heteraryl)基(1〜3個、例えば、1もしくは2個のヘテロ原子を含有する)である芳香族基を表し;
Xdは、C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキル(それらのどちらも後者のアルキル部分はそれら自体が1つ以上のフルオロ原子によって任意選択的に置換されているので、例えば、−CF3もしくは−OCF3置換基を形成する)から選択された1つ以上(例えば、1つ)の置換基を表す)の化合物を表す。
X2は、−S(O)2−Y1または−C(O)−Y2を表し;および
1つの態様では、Y1およびY2は、独立して、1つ以上のフルオロ原子によって任意選択的に置換された(そこで、例えば、−CF3基を形成する)C1〜6(例えば、C1〜3)アルキルを表し;または
また別の態様では、Y1およびY2は、独立して、本明細書で定義したように任意選択的に置換された芳香族基(例えば、炭素環式芳香族基)を表す(例えば、Y1およびY2は、1つ以上のXe置換基で任意選択的に置換されたフェニルを表し;Xeは、C1〜3アルキルまたは−O−C1〜3アルキルを表すが、そのアルキル部分はそれら自体が1個以上のフルオロ原子によって任意選択的に置換されているので、例えば、−CF3基を形成する))化合物を表す。
(式中、「SUB」は、それぞれが二環の各環の利用できる位置のいずれか1つに位置する(本明細書に定義した)1つ以上の置換基を表し;および
1つの実施形態では、環Aおよび環Bは一緒に、描出した第1構造(イミダゾピリジン)を表す)を含有し得る。
− 組み合わせ製品の構成成分(例えば、別個の医薬調製物として)のそれぞれを関連付け、(例えば、パーツのキットとして)共包装する、または意図された使用が(他の構成成分との)併用にあることを表示する工程;および/または
− そのような構成成分を含む医薬調製物の調製においてそれらの構成成分のそれぞれを関連付ける工程
を含む方法も提供される。
本発明による化合物は、一般に、そのそれぞれは当業者に知られている一連の工程により調製することができる。
Q203は、上記で言及した文献、例えば、特許文献の国際公開第2011/113606号パンフレットおよび/または雑誌論文のJ.Medicinal Chemistry,2014,57(12),pp5293−5305またはPethe et al.によるNature Medicine,19,1157−1160(2013),“Discovery of Q203,a potent clinical candidatef or the treatment of tuberculosis”に記載された方法にしたがって調製することができる。例えば、国際公開第2011/113606号パンフレットでは、126頁に記載の化合物(289)は、Q203についての特徴データを提供しており、調製方法は、Nature Medicineの17〜30頁に記載され、この化合物の合成は、添付の“Online Methods”ならびにJ.Medicinal Chemistry論文の実験の章に記載されている。
中間体Aの調製
DMSO(40mL)中のtert−ブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(CAS[896464−16−7]、2.6g、11.49mmol)、4−フルオロベンゾニトリル(CAS[1194−02−1]、2.78g、22.98mmol)および炭酸カリウム(7.94g、57.44mmol)の懸濁液を、120℃でシングルモードマイクロ波(Biotage Initiator60)を使用して、0〜400Wの範囲の出力で30分間[固定保持時間]加熱した。この混合物をEtOAc中で希釈し、水(3×)、塩水(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を分取LC(不定形シリカ、15〜40μm、24g、Grace、液体装填、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90/10〜80/20)により精製した。生成物を含有する画分を結合し、溶媒を真空中で除去すると2.9mgの中間体Aが白色固体として得られた(77%)。
CPME(22.1mL、88.6mmol)中の3MのHClをメタノール(50mL)中の中間体A(2.9g、8.86mmol)の溶液に0℃で添加した。生じた混合物が室温へ加温するに任せ、5時間にわたり撹拌した。この溶液を蒸発させ、残渣をMeOHにより(2回)共沸混合すると、4.22gの粗化合物が得られた。粗化合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g Grace、乾式充填(シリカ)、移動相勾配:DCM/MeOH/水性NH3 100/0/0〜90/10/1)により精製した。生成物を含有する画分を結合し、溶媒を真空中で除去すると1.25gの中間体Bが白色固体として得られた(62%)。
シュレンク(Schlenck)内で、1,4−ジオキサン(70mL)中の中間体B(1g、4.40mmol)、4−ブロモトリフルオロメトキシベンゼン(CAS[407−14−7]、0.981mL、6.60mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(1.69g、17.6mmol)の混合物をN2バブリングにより10分間脱気してから、酢酸パラジウム(0.099g、0.44μmol)およびキサントホス(0.255g、0.44μmol)を添加した。生じた混合物を100℃で一晩撹拌し、その後に室温に冷却し、そしてCelite(登録商標)パッドに通して濾過した。ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc中で溶解させ、塩水(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を分取LC(定形SiOH、15〜40μm、24g、Grace、乾式充填(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAcから、95:5〜70:30)によって精製した。生成物を含有する画分を結合し、真空中で溶媒を除去すると、中間体Cが1.07mgのオフホワイト色の固体として得られた。
オートクレーブ内で、MeOH中の7Nのアンモニア(70mL)中の中間体C(3.73g、9.63mmol)の溶液に、ラネーニッケル(2.45g、41.8mmol)を添加し、この混合物を室温の3バールのH2下で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc中に取り上げ、Celite(登録商標)パッド上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させると、3.68gの中間体Dがオフホワイト色の固体(87%)として得られたので、これをそのまま次の工程で使用した。
ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10.2mmol)およびHATU(1.94mg、5.10mmol)をDMF(40mL)中の6−クロロ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、0.8g、3.40mmol)の溶液に連続的に添加した。生じた混合物を室温で20分間撹拌し、その後にDMF(1mL)中の中間体D(1.47g、3.74mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。EtOAc、塩水、NaHCO3の水溶液および水を添加し、水層をEtOAcで(2回)抽出した。結合有機相を水/塩水(1/9比;4回)で洗浄し、MgSO4に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると粗化合物が得られた。この残渣を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g、Grace、乾式充填(SiOH上)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAcから:70/30〜20/80)によって精製した。生成物を含む画分を結合し、真空中で溶媒を除去すると、1.50gのベージュ色の固体が得られた。この固体をEtOHを用いて共蒸発させ(4回)、EtOH中で粉砕し、濾別し、EtOHを用いて洗浄すると(3回)、1.18gが白色固体として得られた。この固体を50℃の高真空下で5時間にわたって乾燥させると、1.17gの化合物Xが白色の固体(58%)として得られた。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.06(d,J=1.3Hz,1H)8.39(t,J=5.8Hz,1H)7.66(d,J=9.5Hz,1H)7.45(dd,J=9.5,2.2Hz,1H)7.19(br d,J=8.5Hz,2H)7.17(br d,J=8.8Hz,2H)7.02(d,J=8Hz,2H)6.42(d,J=8.5Hz,2H)4.41(d,J=5.8Hz,2H)3.57(s,4H)3.17−3.19(m,4H)2.96(q,J=7.5Hz,2H)1.79−1.89(m,4H)1.25(t,J=7.5Hz,3H)
融点:182.77℃/−65.98J/g(DSC:25℃〜350℃/10℃ min/40μL Al)
LC−MS:RT:3.84,UV 面積%: 98.23,MW:597.20,BPM1:598.6,BPM2:596.4
この化合物Yは、国際特許出願の国際公開第2017/001660号パンフレットに記載された手順(化合物72を参照されたい)にしたがって調製した:
化合物Yの合成
トルエン(10mL)中のDIAD(1.40g、6.92mmol)をトルエン(40mL)中のtert−ブチル6−ヒドロキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(CAS[1147557−97−8]、1.2g、5.63mmol)、4−(トリフルオロメチル)フェノール(CAS[402−45−9]、1.10g、6.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.31g、8.80mmol)の溶液に0℃でN2流下で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル 1/0〜3/1)上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮して、中間体Eを2g、99%で得た。
ギ酸(10mL)中の中間体E(2g、5.60mmol)の混合物を12時間撹拌した。混合物を濃縮して中間体Fを1.4g、97%で得た。
トルエン(50mL)中の中間体F(1.4g、5.44mmol)、4−ヨードベンゾニトリル(CAS[3058−39−7]、0.99g、5.44mmol)、BINAP(0.203g、0.33mmol)、Pd2(dba)3(0.1g、0.11mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.57g、16.33mmol)およびトリエチルアミン(0.38mL)の溶液を110℃のN2流下で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)および水(100mL)中で溶解させた。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテル 0〜1/5)上で精製した。所望の画分を収集し、濃縮し、中間体Gを1.8g、92%で得た。
メタノール(20mL)中の7Nのアンモニア中の中間体G(0.2g、0.56mmol)の混合物を触媒としてのラネーニッケル(20mg)により25℃で16時間にわたり水素化(15psi)した。H2の取り込み後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、中間体Hを0.2g、99%で得た。
したがって、化合物Yは、6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸CAS[1216142−18−5]および中間体H(カップリング反応は、標準条件下、例えば、カルボン酸、HATUおよびジイソプロピルアミンのDMF溶液中で実施することができ、中間体Hを添加し、室温で2時間にわたり攪拌し、生じた生成物を標準方法を用いて単離/精製することができる)から出発して調製して0.035g、28%を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.52(s,1H)7.53(d,J=8.38Hz,3H)7.29(dd,J=9.48,1.98Hz,1H)7.23(d,J=8.38Hz,2H)6.86(d,J=8.82Hz,2H)6.46(d,J=8.38Hz,2H)5.99(br.s.,1H)4.64−4.70(m,1H)4.58(d,J=5.29Hz,2H)3.95(s,2H)3.90(s,2H)2.94(q,J=7.50Hz,2H)2.80(ddd,J=10.47,6.95,2.87Hz,2H)2.43(ddd,J=10.25,6.73,3.31Hz,2H)1.38(t,J=7.50Hz,3H)
結核菌(M.tuberculosis)に対して化合物を試験するためのMIC測定
試験1
実験化合物および参照化合物の適切な溶液は、7H9培地を有する96ウェルプレート中で作製する。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)株H37Rvの試料を対数増殖期にある培養物から採取する。これらを最初に希釈して600nmの波長における0.3の光学密度を得、次に1/100に希釈すると、1ウェル当たり約5×105個のコロニー形成単位の接種材料が得られる。蒸発を防ぐためにプレートをプラスチックバッグに入れて37℃でインキュベートする。7日後、レサズリンを全てのウェルに添加する。2日後、543nmの励起波長および590nmの発光波長でGemini EMマイクロプレートリーダー上で蛍光を測定し、MIC50および/またはpIC50値(または同様の数値、例えば、IC50、IC90、pIC90など)を計算する(または計算した)。
プラスチック製滅菌丸底96ウェルマイクロタイタープレートに100μLのMiddlebrook(1×)7H9ブロス培地を満たす。続いて、さらに100μLの培地を列2に添加する。化合物のストック液(最終試験濃度の200倍)を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価できるように、列2の一連の2つずつのウェルに2μLの容量で加える。マルチピペットを使用して、列2〜11のマイクロタイタープレート内で直接的に、連続2倍の希釈を行う。ピペットチップは、高疎水性の化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、希釈3回毎に交換する。各マイクロタイタープレートには、接種材料を含む(列1)および含まない(列12)未処理コントロール試料を含める。Middlebrook(1×)7H9ブロス培地中の100μLの容量で、1ウェル当たり約10000CFUの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(H37RV株)を、列12を除く行Aから行Hに添加する。接種菌を含まない同一容量のブロス培地を列12の行A〜Hに添加する。培養物は、37℃で7日間、加湿雰囲気下でインキュベートする(インキュベーターは、空気弁を開き、連続的に換気する)。7日目に、目視により細菌の増殖を確認する。
90%最小発育阻止濃度(MIC90)は、目視で細菌増殖が認められない濃度であると決定されている。
化合物の殺菌または静菌活性は、ブロス希釈法を使用して、タイム・キル・アッセイで測定することができる。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(H37RV株)のタイム・キル・アッセイでは、結核菌(M.tuberculosis)の出発接種材料は、Middlebrook(1x)7H9ブロス中の106CFU/mLである。抗菌化合物は、MIC90の0.1〜10倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れていないチューブを培養増殖コントロールとする。微生物および試験化合物を含有するチューブを37℃でインキュベートする。0、1、4、7、14および21日間のインキュベーション後、Middlebrook 7H9培地中での連続希釈(10−1〜10−6)およびMiddlebrook 7H11寒天培地上への播種(100μL)による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを37℃で21日間インキュベートし、コロニー数を測定する。時間に対して1mL当たりのlog10CFUをプロットすることにより、殺菌曲線を作成することができる。殺菌効果は、一般に、未処理接種材料と比較して、1mL当たりのCFU数が3log10減少することであると定義されている。薬物の持ち越し効果の可能性は、連続希釈および播種に使用した最高希釈でのコロニーの計数により除去される。
実験化合物および参照化合物の適切な溶液は、7H9培地を有する96ウェルプレート中で作製する。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)株EH4.0(361.269)の試料を定常期中に培養から取り出した。これらを最初に希釈して600nmの波長で0.3の光学密度を得、次に1/100に希釈すると、1ウェル当たりおよそ5×105個のコロニー形成単位の接種材料が得られた。蒸発を防ぐためにプレートをプラスチックバッグに入れて37℃でインキュベートする。7日後、レサズリンを全てのウェルに添加する。2日後、蛍光をGemini EM Microplate Reader上で543nm励起波長および590nmの発光波長で測定し、MIC50および/またはpIC50値(など、例えば、IC50、IC90、pIC90、など)を計算する(または計算した)。pIC50値は、下記でμg/mLの単位で記録され得る。
化合物は、上述した試験1、2、3および/または4で(「薬理学的実施例」の項において)試験され得る/試験される。
プロトコール
使用した化合物は、下記の通りであった:
− ベダキリン−「BDQ」
− 下記の「bc1阻害剤」:−Q203−化合物「X」(実験の部を参照されたい)
− ピラジンアミド(PZA)
試験群は14あり、1群当たりマウス6匹から構成した。
− ベダキリン(BDQ)−3mg/kgの用量で投与した;調製物濃度は0.3mg/mLである
− 「bc1阻害剤」であるQ203または化合物Xのいずれか−それぞれを3mg/kgの用量で投与した;調製剤濃度は2mg/mLである
− ピラジンアミド(PZA)−150mg/kgの用量で投与した;調製物濃度は150mg/mLである
全治療は、実験用株H37Rv上で評価した。全調製物は20%のHP−B−CD中で調製し、5例の治療について使用した(1週間)。各投与週について、新規な調製物を調製した。全調製物は液剤であり、試験中は4℃で保存した。
所見:マウスは12日間の感染期中に1匹も死ななかったので、残りのマウス6匹を「剖検コントロール3」として使用した(第41日)。
投与は、第12日に開始した。全群について体重を週1回計量し、平均体重/群を使用して用量を計算した。全マウスには、治療を受けなかったコントロール群を除いて、10mL/kgの適切な調製物を経口投与した。全群を連続4週間にわたり(就業日に)1日1回試験した(したがって、週5回、総計すると1例の治療当たり投与20回)。最終投与/治療は、第37日に実施した。
感染後第1日に、6匹のコントロール群マウスを犠死させ、肺および脾臓を収集し、−80℃で急速冷凍した。感染後第12日に、6匹のコントロール群マウスを犠死させ、肺および脾臓を収集し、−80℃で急速冷凍した。第41日に、全てのコントロール群および治療群動物を犠死させ、肺および脾臓を収集し、−80℃で急速冷凍した。全脾臓を計量し、冷凍バイアル中にバックアップ器官として−80℃で保存した。肺全部を均質化チューブ内に収集した。
感染の重症度および治療の有効性は、肺におけるコロニー形成単位(CFU)を計数することによって評価した。肺を解凍し、2.5mLのPBS(+Ca/Mg)を各チューブに添加した。肺を均質化し、5本の10倍連続希釈液をPBS(+Ca/Mg)中で111μLのホモジネート+1mLのPBSを作製した。各個別の肺からの200μLの未希釈懸濁液および5本の10倍連続希釈液を、汚染防止用の抗生物質および抗真菌薬を含有する7H11寒天プレート(6ウェル)上でプレーティングした。CFU数は、3週間にわたる37℃でのインキュベーション後に計数した。治療の殺菌作用は、治療前値と比較した治療群におけるCFUの平均数の有意な減少であると定義された。
7H11寒天+0.4%の木炭+抗生物質
* 2.0mLのグリセロールを含有する360mLの蒸留水(AnalaR NORMAPUR、24388.295)中に8.4gのMiddlebrook 7H11寒天(BD283810)を溶解させる
* 0.4%または1.6gの活性炭(SIGMA C9157)を添加する
* 15分間にわたり121℃でオートクレーブにかけ、55℃に冷却する
* 40mLのMiddlebrook OADC Enrichment(BD 211886)を添加する
* 55℃で保持する
* 抗生物質を添加する
アムホテリシンB:水中の10mg/mLのストック4.0mLを添加する(=100μg/mL、最終)
ポリミキシンB:水中の25mg/mLのストック0.4mLを添加する(=25μg/mL、最終)
カルベネシリン(Carbenecillin):水中の50mg/mLのストック0.4mLを添加する(=50μg/mL、最終)
トリメトプリム:DMSO中の20mg/mLのストック0.4mLを添加する(=20μg/mL、最終)
* 4mLの寒天溶液/6ウェルをピペットで移す
* 層流空気流(カバーを半分開けておく)中で45分間凝固させる
* 使用準備が整うまで(最大1ヶ月間)4℃で保存する
− 単一薬剤(ベダキリン単独、bc1阻害剤単独またはピラジンアミド単独)の投与は、それでも相当に高い平均log10 CFUを生じさせ、その中でピラジンアミドは平均log10の3.47への低下を誘発する最高の効果を有していた。
− ベダキリンとbc1阻害剤との「2剤」の組み合わせは、CFUにおける有意ではない(4.29および4.24への)平均log10の低下を生じさせた。
− ピラジンアミドとの「2剤の」組み合わせは、単なる付加作用より大きい、CFUにおける驚くべき減少を生じさせた;ピラジンアミドとの「2剤の」組み合わせは、CFUにおける平均log10の低下から解明できるように相乗作用を示す;特に、ピラジンアミドと「bc1阻害剤」(Q203または化合物Xのいずれか)との組み合わせは、試験した2剤の組み合わせの全部から最低平均log10値を生じさせた。
− 最高の相乗作用性の2剤の組み合わせ(ピラジンアミド+bc1阻害剤)をさらにベダキリンと併用した場合、これら3剤の組み合わせは、1.10のカットオフ値を達成したマウスにおいて全ての検出可能なCFUを効果的に排除した。
Claims (16)
- 下記の有効成分:
(i)PZAまたはその薬学的に許容される塩;および
(ii)シトクロムbc1阻害剤またはその薬学的に許容される塩
からなる組み合わせ。 - 前記シトクロムbc1阻害剤は、Q203またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 追加の抗菌薬をさらに含む、請求項1または2に記載の組み合わせ。
- 前記また別の抗菌薬は:
− ATPシンターゼの直接的阻害剤、ndh2の阻害剤を含む結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の呼吸鎖を妨害することが知られている薬剤;
− 電子輸送鎖を標的とし得る、例えばシトクロムbdオキシダーゼを標的とする他の抗菌薬(例えば、Aurachin D類似体);
− 他のマイコバクテリア剤、例えば、リファンピシン(=リファンピン);イソニアジド;ピラジナミド;アミカシン;エチオナミド;エタンブトール;ストレプトマイシン;パラ−アミノサリチル酸;シクロセリン;カプレオマイシン;カナマイシン;チオアセタゾン;PA−824;デラマニド;キノロン/フルオロキノロン、(例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン);マクロライド(例えば、クラリスロマイシン、クラブラン酸を伴うアモキシシリン);リファマイシン;リファブチン;リファペンチン;デラナミドおよび/またはプレトナミドから選択される抗結核薬である、請求項3に記載の組み合わせ。 - − 前記ATPシンターゼの直接的阻害剤はベダキリンであり;および/または
− ndh2の前記阻害剤はクロファジミンである、
請求項4に記載の組み合わせ。 - PZA(またはその薬学的に許容される塩)の前記1日量は、15〜30mg/kg(2gまで)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- シトクロムbc1阻害剤(またはその薬学的に許容される塩)の1日量は、1.5〜15mg/kg(1gまで)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬調製物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- マイコバクテリア感染症(特に、結核(Mycobacterium tuberculosis))の治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- マイコバクテリア感染症(特に、結核(Mycobacterium tuberculosis))の治療における薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせを投与する工程を含む、患者を治療する方法。
- 前記結核が潜在性結核である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ、使用または方法。
- 請求項8に定義した医薬調製物を調製するための方法であって、本発明の前記組み合わせの有効成分の任意の1種(またはそれ以上、例えば前記2種の不可欠な有効成分、および任意選択的に本明細書に規定したまた別の抗菌薬)を1種(またはそれ以上)の薬学的に許容される賦形剤または担体と関連付ける工程を含む方法。
- さらに、本明細書に規定した組み合わせ製品を調製するための方法であって:
− 請求項1〜7のいずれか一項に記載の前記組み合わせ製品の前記構成成分(例えば、別個の医薬調製物として)のそれぞれを関連付け、(例えば、パーツのキットとして)共包装する、または意図された使用が(他の構成成分との)組み合わせにあることを示す工程;および/または
− そのような成分を含む医薬調製物の前記調製において請求項1〜7のいずれか一項に記載の前記組み合わせ製品の前記構成成分のそれぞれを関連付ける工程
を含む方法。 - 細菌感染症の治療における同時、別個または連続的使用のための組み合わせ製剤としての、請求項1〜7のいずれか一項に規定の組み合わせ製品。
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