CN104402902B - 手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用，所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有结构通式(I)的化合物，其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。本发明的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，将氟喹诺酮、异烟肼、吡唑醛腙三者有效的组合成一个新结构的化合物；达到活性的叠加和协作；实现了异烟肼-吡唑腙-氟喹诺酮三个药效团的叠加，增加了抗结核活性，降低了氟喹诺酮和异烟肼对正常细胞的毒副作用，同时也降低了分支结核杆菌对该类药物产生耐药的机率，可以作为抗结核活性物质开发全新结构的抗结核药物。

Description

手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于氟喹诺酮羧酸衍生物技术领域，具体涉及一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，同时还涉及一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法和应用。
背景技术
结核菌感染是威胁全球公共健康安全的一大疾病，尤其是结核分支杆菌耐药的产生，给公众健康带来极大的危害；期待新的抗结核药物的尽快研发，以克服目前日益严重的结核杆菌耐药问题。由于创新一个全新化学结构的抗结核药物十分困难，导致自利福平抗结核药物问世至今的50年间尚无新化学实体药物诞生。基于药效团拼合的合理药物设计原理，通过对临床药物的结构进行修饰产生新结构的类似物，是产生新药最经济的策略。异烟肼和氟喹诺酮类是目前临床上广泛使用的第一线和第二线抗结核药物，但异烟肼有一定的肝毒性，氟喹诺酮易影响动物的软骨发育，且有光毒性，同时二者都易产生耐药性，导致治疗指数低。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，具有抗结核的作用和功效。
本发明的第二个目的是提供一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抗结核药物方面的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：
其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。
所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为左旋光性的手性化合物(S型结构)。
所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，为具有以下化学结构的化合物：
上述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)将式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼发生取代反应制得式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸；
2)将式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯发生缩-环合反应制成式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸；
3)将式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸与Vilsmeier-Haack试剂发生氯甲酰化反应制成式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸；
4)将式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼缩合制成式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸；
5)将式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪发生取代反应制成式(I)所示的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物；
所述哌嗪或取代的哌嗪的结构通式为：
其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。
步骤1)中，式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼的摩尔比为1:1.0～1.5；步骤2)中，式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1.5；步骤4)中，式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼的摩尔比为1:1.0～1.2。
步骤3)中，所述Vilsmeier-Haack试剂包括N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷；所述N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷的体积比为20:65。所述Vilsmeier-Haack试剂的使用量为：每1g式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸对应使用1ml的N,N-二甲基甲酰胺。
步骤5)中，式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪的摩尔比为1:1.0～2.0。
步骤5)中，所述取代反应是以无水乙腈为溶剂，回流反应12～24h后，过滤、重结晶，即得所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物。
具体过程为：
其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。
上述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抗结核药物方面的应用。
上述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抑制结核分支杆菌药物方面的应用。
所述结核分支杆菌为H37Rv、H37Ra或临床分离的耐药结核分支杆菌。
所述临床分离的耐药结核分支杆菌为耐药结核分支杆菌H6、H7、H10(河南省疾病预防控制中心提供)，其中H6、H7为对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星多重耐药菌株，H10为对异烟肼、利福平耐药菌株。
本发明的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，基于药效团拼合原理，把异烟肼与氟喹诺酮羧酸通过吡唑醛腙连接链组成一个分子，将氟喹诺酮、异烟肼、吡唑醛腙三者有效的组合成一个新结构的化合物；同时手性分子作为药物对靶点的选择性高，具有药效作用强、副作用小的优点；该衍生物实现药效团的拼合和结构的互补，达到活性的叠加和协作；实现了异烟肼-吡唑腙-氟喹诺酮三个药效团的叠加，增加了抗结核活性，降低了氟喹诺酮和异烟肼对正常细胞的毒副作用，同时也降低了分支结核杆菌对该类药物产生耐药的机率，可以作为抗结核活性物质开发全新结构的抗结核药物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中，所用的式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸是以式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸为原料制备的，具体制备步骤如下：
1)取式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸50g(0.18mol)，溶解于300ml二甲亚砜中，加入质量浓度为85％的水合肼溶液(含水合肼16g(0.27mol))，在50℃条件下搅拌反应24h后，把反应液倒入1000ml的冰水中，滤集产生的固体，水洗到中性，得粗品；将所得粗品分散悬浮于1000ml去离子水中，滴加浓盐酸至弱酸性(pH3.0～4.0)，加入活性炭，回流脱色1小时后，热过滤，滤液用浓氨水调至中性，放置过夜；滤集产生的固体，用去离子水洗涤，真空干燥，得式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸；产率86.0％，m.p.215～217℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.65(brs,1H,COOH),8.87(s,1H,5-H),7.86(d,J＝13.2Hz,1H,8-H),7.54(s,1H,NH),4.67-4.53(m,5H,OCHCH2NandNH2),1.37(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)；
2)取式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸50g(0.17mol)，溶解于300ml冰醋酸中，加入乙酰乙酸乙酯27g(0.20mol)，回流反应12h后，减压蒸除溶剂，加入N,N-二甲基甲酰胺200ml和活性炭，回流脱色1h后，热过滤，滤液放置冰箱中过夜；滤集产生的固体，用无水乙醇洗涤，真空干燥，得式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)氟喹诺酮羧酸；产率73.0％，m.p.223～225℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.67(brs,1H,COOH),8.87(s,1H,5-H),7.85(d,J＝13.2Hz,1H,8-H),4.66-4.57(m,3H,OCHCH2N),3.42(s,2H,CH2),2.23(s,3H,CH3),1.36(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)；
3)取20ml的N,N-二甲基甲酰胺冷冻至5℃以下，慢慢滴加三氯氧磷65ml，并在5℃以下搅拌1小时，得Vilsmeier-Haack试剂；取式(IV)所示的手性7-(吡唑酮)-氟喹诺酮羧酸20g(56.0mmol)，慢慢加入到上述制备的Vilsmeier-Haack试剂中，常温反应2h，慢慢升温到90℃搅拌反应8h后，把反应液倒入500ml的碎冰中，放置析出固体，滤集产生的固体，水洗到中性，得粗品；将所得粗品用无水乙醇重结晶，真空干燥，得式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸；产率85.0％，m.p.231～233℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.65(brs,1H,COOH),8.86(s,1H,5-H),8.23(s,1H,CHO),7.86(d,J＝13.2Hz,1H,8-H),4.67-4.56(m,3H,OCHCH2N),2.24(s,3H,CH3),1.37(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)；
4)取式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸10g(25.0mmol)溶解于100ml冰醋酸中，加入异烟肼4.0g(30.0mmol)，回流反应6h后，放置过夜，滤集产生的固体，用无水乙醇洗涤，真空干燥，得式(VI)所示的7-(氯吡唑酮缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸；产率83.0％，m.p.242～244℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.68(brs,1H,COOH),12.36(s,1H,CONH),8.89-8.87(m,3H,5-Handpyridine-H),8.54(s,1H,CH＝N),7.87-7.85(m,3H,8-Handpyridine-H),4.68-4.56(m,3H,OCHCH2N),2.24(s,3H,CH3),1.38(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)；
实施例1
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-哌嗪-1-基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸，其化学结构式为：
即式(I)中的R1为氢原子，R2为氢原子。
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法为：取1.0g(2.0mmol)的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-5-氯-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸(VI)与0.34g(4.0mmol)的无水哌嗪，加入20ml无水乙腈中回流反应12h，放置过夜；滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得到0.64g的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-哌嗪-1-基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸；产率58％，m.p.238～240℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.67(brs,1H,COOH),12.38(s,1H,CONH),8.93-8.86(m,3H,5-Handpyridine-H),7.88-7.84(m,3H,9-Handpyridine-H),8.46(s,1H,N＝CH),4.67-4.56(m,3H,OCHCH2N),3.43-2.57(m,8H,piperazine-H),2.24(s,3H,CH3),1.37(d,J＝7.2Hz,CH3)。
实施例2
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸，其化学结构式为：
即式(I)中的R1为甲基，R2为氢原子。
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法为：取1.0g(2.0mmol)的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-5-氯-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸(VI)与0.4g(4.0mmol)的无水甲基哌嗪，加入20ml无水乙腈中回流反应16h，放置过夜；滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得到0.74g的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸；产率66％，m.p.235～237℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.68(brs,1H,COOH),12.36(s,1H,CONH),8.90-8.87(m,3H,5-Handpyridine-H),7.86-7.82(m,3H,9-Handpyridine-H),8.43(s,1H,N＝CH),4.67-4.57(m,3H,OCHCH2N),3.38-2.55(m,8H,piperazine-H),2.24，2.26(2s,6H,2×CH3),1.36(d,J＝7.2Hz,CH3)。
实施例3
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基]-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸，其化学结构式为：
即式(I)中的R1为乙基，R2为氢原子。
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法为：取1.0g(2.0mmol)的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-5-氯-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-吡唑-1-基]-2，3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸(VI)与0.46g(4.0mmol)的无水乙基哌嗪，加入20ml无水乙腈中回流反应24h，放置过夜；滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得到0.82g的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸；产率71％，m.p.225～227℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.66(brs,1H,COOH),12.37(s,1H,CONH),8.89-8.85(m,3H,5-Handpyridine-H),7.86-7.83(m,3H,9-Handpyridine-H),8.45(s,1H,N＝CH),4.68-4.56(m,3H,OCHCH2N),3.43-2.65(m,8H,piperazine-H),2.26-2.23(m,5H,N-CH2andCH3),1.56-1.36(m,6H,2×CH3)。
实施例4
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸，其化学结构式为：
即式(I)中的R1为氢原子，R2甲基。
本实施例的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法为：取1.0g(2.0mmol)的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-5-氯-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸(VI)与0.40g(4.0mmol)的无水3-甲基哌嗪，加入20ml无水乙腈中回流反应24h，放置过夜；滤集产生的固体，用DMF-乙醇重结晶，得到0.53g的(S)-3-甲基-9-氟-10-[3-甲基-4-(吡啶-4-甲酰肼基)叉甲基-5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡唑-1-基]-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-7(4H)-酮-6-羧酸，产率47％，m.p.217-219℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:15.63(brs,1H,COOH),12.35(s,1H,CONH),8.87-8.85(m,3H,5-Handpyridine-H),7.88-7.84(m,3H,9-Handpyridine-H),8.46(s,1H,N＝CH),4.67-4.56(m,3H,OCHCH2N),3.38-2.55(m,8H,piperazine-H),2.23(s,3H,CH3),1.37-1.33(m,6H,2×CH3)。
实验例
本实验例对实施例1-4所得手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的体外抗结核活性进行测定。
1、实验试剂
异烟肼(isoniazid，INH)、左氧氟沙星(levofloxacin，LOFX)购自中国药品生物制品检定所；在无菌条件下，用DMSO将实施例1-4所得的4种化合物分别配成浓度为4mg/ml的溶液，充分溶解后以0.22μm滤膜过滤，置-20℃保存(使用时，避免DMSO的影响，DMSO在培养液中的浓度<0.5％)，即为待测化合物溶液；7H9液体培养液购自美国Difco公司。
2、菌株
结核分支杆菌标准菌株H37Va(ATCC25177)和H37Rv(ATCC27294)，3株临床分离的耐药结核分支杆菌H6、H7、H10(河南省疾病预防控制中心提供，其中H6、H7为对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星多重耐药菌株，H10为对异烟肼、利福平耐药菌株)。
3、实验方法
1)细菌悬液的制备：将培养2～3周菌龄的结核杆菌用接种环取出接入灭菌小瓶中，混匀至成乳状，生理盐水稀释，通过与NO.1麦氏标准比浊管比浊，将菌液配置成1mg/ml的菌液，再用生理盐水稀释至1×105CFU备用。
2)在96孔培养板上，加入200μL合适浓度的待测化合物溶液(以无菌的7H9液体培养液稀释待测化合物溶液至100μg/ml)，然后根据需要再对待测化合物溶液进行稀释(倍比稀释至50μg/ml，25μg/ml，12.5μg/ml，6.25μg/ml，3.125μg/ml，1.56μg/ml，0.78μg/ml，0.39μg/ml，0.195μg/ml，0.097μg/ml，0.048μg/ml，0.024μg/ml，0.012μg/ml)，并设有无药对照孔。将稀释好的菌液加入到所有检测孔中以及无药对照孔中，将这些板至于恒温孵箱中，每板在37℃，5％CO2条件下培养21天。40×的显微镜观察，肉眼未见细菌生长的最低药物浓度即为该药的最低抑菌浓度(MIC)。同时，以异烟肼、左氧氟沙星为阳性对照，以DMSO和不添加任何化合物的培养菌液作为阴性对照。实验结果见表1所示。
表1各供试样品的体外抗结核活性(MIC)
从表1可以看出，实施例1-4所得的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物对结核分支杆菌标准株H37Ra、H37Rv体外具有很好的抑制活性，同时对耐药结核分支杆菌H6、H7、H10也显示出较好的抑制活性。
实验例2
本实验例对实施例1-4所得手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的体外细胞毒性进行测定。
1、实验试剂
异烟肼(isoniazid，INH)、左氧氟沙星(ofloxacin，LOFX)购自中国药品生物制品检定所；在无菌条件下，用DMSO将实施例1-4所得的4种化合物配成浓度为4mg/ml的溶液，充分溶解后以0.22μm滤膜过滤，置-20℃保存。RPMI-1640培养液，胰蛋白酶(TRGPSIN)；胎牛血清(杭州四季青生物工程材料有限公司)；四氮唑粉剂(BIOSAIL)；溴化-(4,5)-二甲基-2-噻唑基-2,5-二苯基四氮唑(MTT，AMRESCO分装)；十二烷基硫酸钠(SDS)，磷酸氢二钠(天津科密欧化学试剂开发中心)；乙二胺四乙酸二钠(EDTA)；二甲基亚砜(天津市德恩化学试剂有限公司)。
2、细胞株
VEROcells购于中科院上海细胞库。
3、实验方法(MTT法)
将细胞以106cells/ml铺于96孔细胞培养板中，37℃、5％CO2恒温孵箱中培养，24h后，加入不同浓度的药物培养液，药物初始浓度为10mmol/L，并依次稀释至终浓度为10μmol/L、5μmol/L、2.5μmol/L、1.25μmol/L、0.625μmol/L，每个浓度重复3次；同时，以异烟肼、左氧氟沙星为性对照；DMSO组平行加入与药物相同体积的DMSO，48h后每孔加入20μLMTT，37℃继续孵育4h，扣板法取出培养液，每孔加入200μL的DMSO，振荡10min直至蓝色结晶物完全溶解，立即用全自动酶标仪检测OD570值。细胞增殖抑制率按公式计算见式：
然后以各药物浓度对数值对各浓度下的抑制率作线性回归，从所得剂量-效应方程计算出各供试化合物对实验细胞的半数抑制浓度(IC50)。实验结果见表2所示。
表2供试化合物体外对VERO细胞毒性的测定(IC50，10-6mol/L)
实施例1 >150
实施例2 >150
实施例3 >100
实施例4 >150
异烟肼 >100
左氧氟沙星 35
从表2可以看出，实施例1-4所得手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物体外均表现出良好的抗结核活性，而且没有明显的细胞毒性，可用于开发高效、低毒的抗结核药物。

Claims (10)

1.手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，其特征在于：所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为具有如下结构通式(I)的化合物：
其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。
2.根据权利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，其特征在于：所述手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物为左旋光性的手性化合物。
3.根据权利要求1或2所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物，其特征在于：为具有以下化学结构的化合物：
4.如权利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1)将式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼发生取代反应制得式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸；
2)将式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯发生缩-环合反应制成式(IV)所示的手性7-吡唑酮-氟喹诺酮羧酸；
3)将式(IV)所示的手性7-吡唑酮-氟喹诺酮羧酸与Vilsmeier-Haack试剂发生氯甲酰化反应制成式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸；
4)将式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼缩合制成式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸；
5)将式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪发生取代反应制成式(I)所示的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)-氟喹诺酮羧酸衍生物；
所述哌嗪或取代的哌嗪的结构通式为：
其中，R1为H、甲基或乙基；R2为H或甲基。
5.根据权利要求4所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，式(II)所示的手性氟喹诺酮羧酸与水合肼的摩尔比为1:1.0～1.5；步骤2)中，式(III)所示的手性7-肼基-氟喹诺酮羧酸与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1.5；步骤4)中，式(V)所示的手性7-(氯吡唑醛)-氟喹诺酮羧酸与异烟肼的摩尔比为1:1.0～1.2。
6.根据权利要求4所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤5)中，式(VI)所示的手性7-(氯吡唑醛缩异烟肼腙)喹诺酮羧酸与哌嗪或取代的哌嗪的摩尔比为1:1.0～2.0。
7.根据权利要求4所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述取代反应是以无水乙腈为溶剂，回流反应12～24h后，过滤、重结晶，即得所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物。
8.如权利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抗结核药物方面的应用。
9.如权利要求1所述的手性7-(哌嗪取代的吡唑醛缩异烟肼腙)氟喹诺酮羧酸衍生物在制备抑制结核分支杆菌药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述结核分支杆菌为H37Rv、H37Ra或临床分离的耐药结核分支杆菌。
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CN104910177B (zh) * 2015-04-24 2017-02-22 河南大学 一种氨甲基三唑取代的三环氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN104817572B (zh) * 2015-04-24 2017-02-01 河南大学 一种手性氨甲基三唑取代的三环氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3519286A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPH01199979A (ja) * 1987-04-07 1989-08-11 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
US5153203A (en) * 1989-03-30 1992-10-06 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivatives and salts thereof, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same

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