CN102558014A - 稳定晶型的奥拉西坦化合物 - Google Patents
稳定晶型的奥拉西坦化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102558014A CN102558014A CN2011103512826A CN201110351282A CN102558014A CN 102558014 A CN102558014 A CN 102558014A CN 2011103512826 A CN2011103512826 A CN 2011103512826A CN 201110351282 A CN201110351282 A CN 201110351282A CN 102558014 A CN102558014 A CN 102558014A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxiracetam
- item
- described method
- cooling
- hour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及奥拉西坦化合物，本发明得到的奥拉西坦化合物，含有一个半结晶水，具有的优点：有关物质小，纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及奥拉西坦化合物及其制备方法。
背景技术
通用名：奥拉西坦；
英文名：Esomeprazole Sodium；
化学名：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
其结构式如下：
分子式：C6H10N2O3；
分子量：158.16；
适应症：用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。
药理作用类型：奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药。
药理作用机制：奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
奥拉西坦口服制剂最早于1987年首先在意大利上市，后于1990年在美国及日本上市，同年，其注射剂在韩国、意大利上市。至今，奥拉西坦已在全球40个国家和地区上市。
奥拉西坦的稳定性较差，尤其是吸湿性较强，影响了其使用，故将其制成药学上可接受的盐，如钠盐，盐酸盐，硝酸盐，酒石酸盐，富马酸，粘酸盐等，但仍有一定的缺陷。
在现有的奥拉西坦制备方法中，精制时的结晶过程只是将奥拉西坦粗品溶解以后过滤直接冷却，缺少了精滤，养晶等步骤导致产品的有关物质含量偏好、收率低。由于有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以药品质量中控制其有关物质是最重要的环节。
本发明在大量实验的基础上得到的奥拉西坦倍化合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种奥拉西坦化合物。
本发明的另一个目的，公开了奥拉西坦化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含奥拉西坦化合物的药物组合物。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种奥拉西坦化合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
该奥拉西坦化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，
| Peak No | 2Theta | d-value | Intensity | I/I0 |
| 1 | 6.960 | 12.6899 | 5008 | 9 |
| 2 | 11.720 | 7.5445 | 3328 | 6 |
| 3 | 13.200 | 6.7018 | 3462 | 6 |
| 4 | 14.580 | 6.0704 | 3899 | 7 |
| 5 | 11.480 | 7.7017 | 5298 | 10 |
| 6 | 15.360 | 5.7638 | 4319 | 8 |
| 7 | 16.020 | 5.5278 | 6439 | 12 |
| 8 | 16.920 | 5.2358 | 4441 | 8 |
| 9 | 17.960 | 4.9349 | 25807 | 48 |
| 10 | 19.840 | 4.4713 | 53304 | 100 |
| 11 | 20.900 | 4.2468 | 7526 | 14 |
| 12 | 22.160 | 4.0081 | 14527 | 27 |
| 13 | 22.780 | 3.9004 | 12119 | 23 |
| 14 | 23.580 | 3.7699 | 5140 | 10 |
| 15 | 24.920 | 3.5701 | 5973 | 11 |
| 16 | 25.300 | 3.5173 | 11936 | 22 |
| 17 | 25.740 | 3.4582 | 12188 | 23 |
| 18 | 26.660 | 3.3409 | 3540 | 7 |
| 19 | 27.640 | 3.2247 | 2978 | 6 |
| 20 | 28.360 | 3.1444 | 7315 | 14 |
| 21 | 30.520 | 2.9266 | 2607 | 5 |
| 22 | 32.700 | 2.7363 | 3952 | 7 |
| 23 | 33.860 | 2.6452 | 2853 | 5 |
| 24 | 34.940 | 2.5658 | 2897 | 5 |
| 25 | 37.640 | 2.3878 | 2335 | 4 |
| 26 | 40.520 | 2.2244 | 2000 | 4 |
| 27 | 42.180 | 2.1407 | 2110 | 4 |
见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为166℃-170℃。
本发明的另外一个目的，公开了奥拉西坦化合物的制备方法，具体包括下列步骤：
1) 粗品溶解：在65-80℃下将奥拉西坦粗品溶解在浓度为70-99.9%甲醇中；
2) 两级过滤：先粗滤，再用0.45um的微孔滤膜精滤；
3) 收集滤液，先将滤液缓慢升温到65-80℃，再缓慢降温到30-50℃；
4) 在滤液中养晶：在25-50℃的温度下养晶，使晶体不断长大，养晶时间为0.5-4.5小时；
5) 冷却，将含有晶体的滤液在-5-15℃下冷却析晶，冷却时间为1-4小时；
6) 收集晶体。
其中第1）步骤的溶解温度为75℃；所用的溶解甲醇的浓度为80%。
其中地3）步骤缓慢降温到40℃。
其中第4）步骤的养晶温度优选为38-42℃。
其中第4）步骤的养晶时间优选为1.5-3.5小时。
其中第4）步骤的养晶时间更优选为2.5小时。
其中第5）步骤的冷却温度优选为4-10℃。
其中第5）步骤的冷却时间优选为2-3小时。
其中第5）步骤的养晶时间更优选为2.5小时。
所用奥拉西坦可以通过商业途径方便地得到。
本发明的方法得到的奥拉西坦纯度高，收率高，有关物质含量低，有效提高了产品的治疗效果，减少了副反应，同事提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，奥拉西坦化合物的结构式；
图2，奥拉西坦化合物的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的奥拉西坦从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.42%。
实施例1
将粗品的奥拉西坦加入道99%的甲醇中，加热到75℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45um的微孔滤膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到75℃，缓慢降温到40℃左右，控制温度在38-42℃保温养晶2.5小时，然后继续降温到4-10℃保温2.5小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：92.1%，含量100.2%。
实施例2
将粗品的奥拉西坦加入道80%的甲醇中，加热到80℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45um的微孔滤膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到80℃，缓慢降温到40℃左右，控制温度在38-42℃保温养晶3小时，然后继续降温到4-10℃保温3小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：91.8%，含量100.1%。
实施例3
将粗品的奥拉西坦加入道95%的甲醇中，加热到65℃使之溶解，加入活性炭脱色30分钟，趁热过滤，将滤液继续过0.45um的微孔滤膜，收集滤液，然后将滤液继续升温到65℃，缓慢降温到40℃左右，控制温度在38-42℃保温养晶2小时，然后继续降温到4-10℃保温3小时，然后缓慢降温，冷却析晶，最后收集晶体，收率：91.1%，含量100.0%。
本发明得到的奥拉西坦化合物纯度高，收率高，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，减少了副反应；同时提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。
本发明实施例仅在于举例，其它围绕本发明使之内容的简单变换方式也纳入了本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1. 式Ⅰ所示奥拉西坦化合物，
（Ⅰ）
所述奥拉西坦化合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2. 根据权利要求1所述奥拉西坦化合物的制备方法，其特征在于，主要工艺步骤如下：
1) 粗品溶解：在65-80℃下将奥拉西坦粗品溶解在浓度为70-99.9%甲醇中；
2) 两级过滤：先粗滤，再用0.45um的微孔滤膜精滤；
3) 收集滤液，先将滤液缓慢升温到65-80℃，再缓慢降温到30-50℃；
4) 在滤液中养晶：在25-50℃的温度下养晶，使晶体不断长大，养晶时间为0.5-4.5小时；
5) 冷却，将含有晶体的滤液在-5-15℃下冷却析晶，冷却时间为1-4小时；
6) 收集晶体。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中第1）步骤的溶解温度为75℃；所用的溶解甲醇的浓度为80%。
4. 根据权利要求2所述的方法，其中地3）步骤缓慢降温到40℃。
5. 根据权利要求1-4项任一项所述的方法，其中第4）步骤的养晶温度为38-42℃。
6. 根据权利要求1-4项任一项所述的方法，其中第4）步骤的养晶时间为1.5-3.5小时。
7. 根据权利要求1-4项任一项所述的方法，其中第4）步骤的养晶时间为2.5小时。
8. 根据权利要求1-4项任一项所述的方法，其中第5）步骤的冷却温度为4-10℃。
9. 根据权利要求1-4项任一项所述的方法，其中第5）步骤的冷却时间为2-3小时。
10.根据权利要求1-4项任一项所述的方法，其中第5）步骤的养晶时间为2.5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110351282 CN102558014B (zh) | 2011-11-09 | 2011-11-09 | 稳定晶型的奥拉西坦化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110351282 CN102558014B (zh) | 2011-11-09 | 2011-11-09 | 稳定晶型的奥拉西坦化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102558014A true CN102558014A (zh) | 2012-07-11 |
| CN102558014B CN102558014B (zh) | 2013-11-06 |
Family
ID=46404782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110351282 Active CN102558014B (zh) | 2011-11-09 | 2011-11-09 | 稳定晶型的奥拉西坦化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102558014B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103342673A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-10-09 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种奥拉西坦晶型及其制备方法 |
| CN103588695A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-02-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种结晶形式的奥拉西坦化合物及其制备方法 |
| CN104072400A (zh) * | 2014-07-04 | 2014-10-01 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
| WO2015067130A1 (zh) * | 2013-11-06 | 2015-05-14 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途 |
| CN105837490A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-08-10 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其制备方法 |
| CN107973740A (zh) * | 2016-10-24 | 2018-05-01 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种右旋奥拉西坦化合物及其制备方法和用途 |
| EP3569590A4 (en) * | 2017-01-12 | 2020-07-08 | Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited | CRYSTALLINE FORM OF (R) -4-HYDROXY-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62286964A (ja) * | 1986-06-03 | 1987-12-12 | Denki Kagaku Kogyo Kk | オキシラセタムの製造方法 |
| CN101121688A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-02-13 | 南开大学 | 合成奥拉西坦的改进方法 |
| CN102050774A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-05-11 | 王明 | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 |
-
2011
- 2011-11-09 CN CN 201110351282 patent/CN102558014B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62286964A (ja) * | 1986-06-03 | 1987-12-12 | Denki Kagaku Kogyo Kk | オキシラセタムの製造方法 |
| CN101121688A (zh) * | 2007-09-14 | 2008-02-13 | 南开大学 | 合成奥拉西坦的改进方法 |
| CN102050774A (zh) * | 2010-12-02 | 2011-05-11 | 王明 | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103342673A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-10-09 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种奥拉西坦晶型及其制备方法 |
| CN103342673B (zh) * | 2013-07-31 | 2015-11-18 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种奥拉西坦晶型及其制备方法 |
| WO2015067130A1 (zh) * | 2013-11-06 | 2015-05-14 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途 |
| US9670156B2 (en) | 2013-11-06 | 2017-06-06 | Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited | Crystal form III of (S)-oxiracetam, preparation method and use thereof |
| CN103588695A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-02-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种结晶形式的奥拉西坦化合物及其制备方法 |
| CN103588695B (zh) * | 2013-11-25 | 2015-08-05 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种结晶形式的奥拉西坦化合物及其制备方法 |
| CN104072400A (zh) * | 2014-07-04 | 2014-10-01 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物 |
| CN105837490A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-08-10 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种奥拉西坦化合物及其制备方法 |
| CN105837490B (zh) * | 2016-04-22 | 2018-03-02 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种奥拉西坦的晶型及其制备方法 |
| CN107973740A (zh) * | 2016-10-24 | 2018-05-01 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种右旋奥拉西坦化合物及其制备方法和用途 |
| EP3569590A4 (en) * | 2017-01-12 | 2020-07-08 | Chongqing Ruzer Pharmaceutical Company Limited | CRYSTALLINE FORM OF (R) -4-HYDROXY-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102558014B (zh) | 2013-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102558014B (zh) | 稳定晶型的奥拉西坦化合物 | |
| US9126928B2 (en) | 4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide racemate crystal form I and preparation method therefor | |
| US9550767B2 (en) | Crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate | |
| ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
| KR20150036336A (ko) | 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법 | |
| US11382922B2 (en) | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions | |
| TW201534601A (zh) | 替匹拉希（Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）鹽酸鹽之穩定形結晶及其結晶化方法 | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| CN107921021A (zh) | 结晶化合物 | |
| US10023577B2 (en) | Crystalline form of JAK kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof | |
| US20130060049A1 (en) | Method for preparing (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide | |
| CN101985444B (zh) | 盐酸法舒地尔的v晶型及其制备方法和用途 | |
| US9085607B2 (en) | ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof | |
| CN103896763A (zh) | 一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾多晶型及其制备方法、制剂与应用 | |
| WO2020108408A1 (zh) | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 | |
| CN105646673A (zh) | 一种特拉万星化合物 | |
| US8039617B2 (en) | Method for producing alpha form crystals of sapropterin hydrochloride | |
| ES2836099T3 (es) | Cristal de un complejo de L-prolina/inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 | |
| CN104447683A (zh) | 一种稳定的比拉斯汀化合物 | |
| WO2000055157A1 (es) | Procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina | |
| CN107663166A (zh) | 洛美他派及其制备方法和用途 | |
| CN102659644A (zh) | 2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺 | |
| CN105037341B (zh) | 阿齐沙坦醇铵晶型及其制备方法 | |
| CN104650003A (zh) | 一种沃替西汀化合物 | |
| CN102363621A (zh) | 头孢米诺钠六水合物及其制备方法和含有该水合物的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |