CN102363621A - 头孢米诺钠六水合物及其制备方法和含有该水合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢米诺钠六水合物，其在X射线衍射图中以2θ角表示在21.80°、27.44°、29.34°、31.66°、39.14°和45.40°处有峰。该头孢米诺钠六水合物结晶纯度高(＞99.5％)、稳定性好，易于药物组合物的配置和使用。本发明还提供该头孢米诺钠六水合物的制备方法及含有该水合物的药物组合物，该制备方法工艺简单，在常温条件下即可制备，易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物的制备领域，具体涉及一种头孢米诺钠六水合物及其制备方法，以及含有该头孢米诺钠六水合物的药物组合物。
背景技术
头孢米诺钠，英文名：Cefminox Sodium，其化学名称为：(6R，7S)-7-[[[[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙基)巯]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C16H20N7O7S3Na，分子量：541.57，化学结构式为下式(I)：
头孢米诺钠为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用，特别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白(pBP)显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。临床上可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。
US4357331，首次公开了化合物头孢米诺及其钠盐以及其合成制备方法。US4555404，公开了如下式(II)头孢米诺钠的七水合物及其制备方法，制备方法为将合成产物头孢米诺钠，溶解于水和亲水性溶剂的混合溶剂系统，在低温条件下沉淀析出制得，所述亲水性溶剂包含醇溶剂，如乙醇、异丙醇，醚溶剂， 如四氢呋喃、二氧六环，酮溶剂，如丙酮，氨溶液，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，亚砜溶剂，如二甲亚砜，腈溶剂，如乙腈等。
文献(头孢米诺钠的合成工艺和质量标准研究，王浩，2007年12月，天津大学硕士论文)公开了一种无菌头孢米诺钠七水合物的精制方法，方法为将头孢米诺钠七水合物粗品3.52kg溶于23.7L去离子水中，溶解后，加入针剂用活性炭0.3kg，搅拌30分钟后先进行粗过滤，然后用0.2μm微孔滤膜过滤到200L搪瓷玻璃罐中，在搅拌下加入丙酮50L，使结晶，搅拌1小时，再滴入74L丙酮，搅拌1小时(冷却)，使结晶完全，过滤并收集无菌头孢米诺钠七水合物，干燥得3.04kg左右(收率约65％)。
药物的结晶水合物及其晶型物理形态影响着药物制剂的开发，同时不同结晶水合物及其晶型可能产生不同的生物利用效果，为了促进头孢米诺钠药物的开发和使用，本技术领域仍需适合药物配置的、高纯度的、良好稳定性的头孢米诺钠水合物及其晶型物。
目前市场上销售的头孢米诺钠主要是头孢米诺钠七水合物，本发明制得一种较头孢米诺钠七水合物更稳定的头孢米诺钠六水合物，可以广泛地的应用于药物使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种较头孢米诺钠七水合物更稳定的头孢米诺钠六水合物，得到的产品纯度高(＞99.5％)，易于药物组合物的配置和使用。
本发明的另一目的在于提供一种上述头孢米诺钠六水合物的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现。
本发明的再一目的在于提供一种含有上述的头孢米诺钠六水合物的药物组合物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种头孢米诺钠六水合物，是下式(III)所示的化合物，
上述头孢米诺钠六水合物在X射线衍射图中以2θ角表示在21.80°、27.44°、29.34°、31.66°、39.14°和45.40°处有特征峰，误差为±0.2°。
头孢米诺钠六水合物在X射线衍射图的具体各特征峰以2θ角表示如下，误差为±0.2°：
| 峰号 | 2θ角 | 峰号 | 2θ角 |
| 1 | 8.92 | 16 | 24.78 |
| 2 | 10.62 | 17 | 25.82 |
| 3 | 12.46 | 18 | 27.06 |
| 4 | 13.62 | 19 | 27.44 |
| 5 | 15.18 | 20 | 28.94 |
| 6 | 15.52 | 21 | 29.34 |
| 7 | 16.92 | 22 | 31.66 |
| 8 | 18.48 | 23 | 32.28 |
| 9 | 19.08 | 24 | 32.82 |
| 10 | 20.96 | 25 | 36.44 |
| 11 | 21.46 | 26 | 39.14 |
| 12 | 21.80 | 27 | 40.16 |
[0019]
| 13 | 22.64 | 28 | 45.40 |
| 14 | 23.84 | ||
| 15 | 24.24 |
本发明的头孢米诺钠六水合物，热重(TG)分析其损失为16.78％。
本发明的头孢米诺钠六水合物，差示扫描量热(DSC)分析其熔点为90.7℃。
本发明按照US4357331和US4555404公开的头孢米诺钠和头孢米诺钠七水合物制备方法，制备得到头孢米诺钠原料和头孢米诺钠七水合物产品，具体制备方法如实施例1和实施例6，对所得头孢米诺钠七水合物进行X射线衍射、差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TG)分析。
所得头孢米诺钠七水合物在X射线衍射图的具体各特征峰以2θ角表示如下，误差为±0.2°：
| 峰号 | 2θ角 | 峰号 | 2θ角 |
| 1 | 8.94 | 16 | 29.42 |
| 2 | 10.64 | 17 | 30.54 |
| 3 | 12.48 | 18 | 31.10 |
| 4 | 13.62 | 19 | 32.28 |
| 5 | 15.62 | 20 | 32.84 |
| 6 | 17.94 | 21 | 35.80 |
| 7 | 18.50 | 22 | 36.42 |
| 8 | 19.10 | 23 | 40.26 |
| 9 | 20.98 | 24 | 42.54 |
| 10 | 21.50 | 25 | 44.74 |
| 11 | 22.66 | 26 | 48.82 |
| 12 | 23.84 | ||
| 13 | 25.16 | ||
| 14 | 25.86 | ||
| 15 | 27.10 |
所得头孢米诺钠七水合物，热重(TG)分析其损失为18.57％。
所得头孢米诺钠七水合物，差示扫描量热(DSC)分析其熔点为89.7℃。
因此，上述物理参数描述的头孢米诺钠六水合物是一种不同于现有文献报道的新的水合物。
本发明的头孢米诺钠六水合物和七水合物的X射线衍射采用D/max-3A型X射线衍射仪，在Cu靶Kα1射线，管流电压：35kV，电流：25mA，10°/min条件下测定2θ范围：3°-50°。
热重(TG)分析采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪，气氛：空气，20ml/min；升温速率：10℃/min，从室温升温至200℃记录曲线。
差示扫描量热(DSC)分析采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪，气氛：N2，20ml/min；升温速率：以10℃/min，从室温升温至250℃记录曲线。
通过KBr法对头孢米诺钠六水合物和头孢米诺钠七水合物进行红外吸收测定，头孢米诺钠六水合物和头孢米诺钠七水合物红外吸收光谱不具有明显的差异。
一种上述头孢米诺钠六水合物的制备方法，包括如下步骤：将头孢米诺钠加入到丙酮与水体积比为2～5.5∶1的混合溶剂系统中，且混合溶剂的使用量为1g头孢米诺钠需要4.8mL～26.4mL的丙酮与水混合溶剂，形成混悬溶液，滴加盐酸，使头孢米诺钠溶解后，过滤，取滤液，再滴加碱溶液至PH为2.8～4.5，析出沉淀。
其中，所述盐酸的质量百分浓度为35.5％～37.5％；所述碱溶液为异辛酸钠的丙酮溶液。
所述异辛酸钠的丙酮溶液为一定重量的异辛酸钠溶解于一定体积的丙酮中形成的溶液，其中异辛酸钠重量g与丙酮体积mL的比例为2～4∶10(g/mL)。
所述混合溶剂系统中丙酮与水的体积比优选为3～5∶1。
用于制备头孢米诺钠六水合物的头孢米诺钠原料可以通过文献公开的方法制备得到。
用于头孢米诺钠六水合物纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱进行分析，多元有机溶剂梯度洗脱，检测波长：254nm，流速：1.0ml/min，柱温：25℃，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按面积归一化法计算纯度。
一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有本发明的头孢米诺钠六水合物。
所述药物组合物还可以含有一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂。
所述药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；在疗效上可以有效地用于由各种细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1、本发明的头孢米诺钠六水合物纯度高(＞99.5％)，易于药物组合物的配置和使用。
2、本发明的头孢米诺钠六水合物较头孢米诺钠七水合物具有更好的稳定性，更利于保证药物使用的安全。
3、本发明制备头孢米诺钠六水合物的方法简单、快捷、在常温条件下即可制备，易于产业化生产。
附图说明
图1是本发明头孢米诺钠六水合物的X射线衍射图谱
图2是本发明头孢米诺钠七水合物的X射线衍射图谱
图3是本发明头孢米诺钠六水合物的差示扫描量热分析图谱
图4是本发明头孢米诺钠七水合物的差示扫描量热分析图谱
图5是本发明头孢米诺钠六水合物的热重分析图谱
图6是本发明头孢米诺钠七水合物的热重分析图谱
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1 头孢米诺钠原料的制备
头孢米诺钠原料按照US4357331说明书实施例4的方法制备，将含有92g的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-3-头孢-4-羧酸悬浮于1L水中，在低温条件下加入饱和碳酸氢钠水溶液调整其pH值到7.2，在该混合溶液中加入46.3g的D-半胱氨酸盐酸盐，冷却，在室温下搅拌30到40分钟，在此期间调整pH值到7.1和7.2之间。该反应混合物利用50×700厘米柱(含8000ml Diaion HP-20)进行柱分离，用水洗脱，从水洗脱组分中得到52.5g的头孢米诺钠。
实施例2 头孢米诺钠六水合物的制备
将实施例1获得的头孢米诺钠6.25g加入到40ml丙酮中，再加入10ml纯化水，滴加质量百分数35.5％的盐酸，使头孢米诺钠溶解后，过滤，取滤液，在10℃～25℃下，滴加异辛酸钠丙酮溶液(将4g异辛酸钠溶于10ml丙酮形成的溶 液)至PH为3.5，析出沉淀，再滴加120ml丙酮，继续搅拌3h，过滤，所得的沉淀用丙酮洗涤后真空干燥至恒重得4.90g头孢米诺钠六水合物，将所得产品通过卡尔费休氏法测定其水分为：16.16％(头孢米诺钠六水合物的水分理论值为16.62％)，HPLC检测其纯度为99.89％。
实施例3 头孢米诺钠六水合物的制备
将实施例1获得的头孢米诺钠6.25g加入到55ml丙酮中，再加入20ml纯化水，滴加质量百分数36.5％的盐酸，使头孢米诺钠溶解后，过滤，取滤液，在10℃～25℃下，滴加异辛酸钠丙酮溶液(将3g异辛酸钠溶于10ml丙酮形成的溶液)至PH为3.0，析出沉淀，再滴加100ml丙酮，继续搅拌2h，过滤，所得的沉淀用丙酮洗涤后真空干燥至恒重得5.53g头孢米诺钠六水合物，将所得产品通过卡尔费休氏法测定其水分为：16.93％(头孢米诺钠六水合物的水分理论值为16.62％)，HPLC检测其纯度为99.92％。
所得头孢米诺钠六水合物的X射线衍射图谱、差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TG)图谱分别如图1、图3和图5所示。
热重(TG)分析头孢米诺钠六水合物的损失为16.78％，热重(TG)分析图谱所示水分损失的情况表明头孢米诺钠六水合物中所含水分是以稳定的结晶水形式与头孢米诺钠构成。
实施例4 头孢米诺钠六水合物的制备
将实施例1获得的头孢米诺钠6.25g加入到90ml丙酮中，再加入30ml纯化水，滴加质量百分数36.5％的盐酸，使头孢米诺钠溶解后，过滤，取滤液，在10℃～25℃下，滴加异辛酸钠丙酮溶液(将3.5g异辛酸钠溶于10ml丙酮形成的溶液)至PH为4.5，析出沉淀，再滴加110ml丙酮，继续搅拌2.5h，过滤，所得沉淀用丙酮洗涤后真空干燥至恒重得4.82g头孢米诺钠六水合物，将所得产品通过卡尔费休氏法测定其水分为：16.78％(头孢米诺钠六水合物的水分理论值为16.62％)，HPLC检测其纯度为99.85％。
实施例5 头孢米诺钠六水合物的制备
将实施例1获得的头孢米诺钠6.25g加入到100丙酮中，再加入20ml纯化水，滴加质量百分数37.5％的盐酸，使头孢米诺钠溶解后，过滤，取滤液，在10℃～25℃下，滴加异辛酸钠丙酮溶液(将2g异辛酸钠溶于10ml丙酮形成的溶 液)至PH为2.9，析出少量沉淀，再滴加100ml丙酮，继续搅拌3h，过滤，所得沉淀用丙酮洗涤后真空干燥至恒重得5.75g头孢米诺钠六水合物，将所得产品通过卡尔费休氏法测定其水分为：16.61％(头孢米诺钠六水合物的水分理论值为16.62％)，HPLC检测其纯度为99.90％。
实施例6 头孢米诺钠七水合物的制备
头孢米诺钠七水合物按照US4555404说明书实施例1的方法制备，将本发明实施例1制备的头孢米诺钠10.3g，溶于100mL水中，降温至0℃～5℃，用6mol/L的盐酸调节PH到3.0，然后加入100mL的乙酸乙酯，搅拌15分钟，分相，静置30分钟，分离水层，加入6mol/L的NaOH调节PH至6.5。浓缩混合溶液至原有体积的一半，再次调节PH至6.5，再浓缩溶液至44ml，在0℃～5℃下搅拌2.5小时，在5℃下放置过夜，析出沉淀物，用温度为0℃～5℃，浓度为50％水/异丙醇的混合溶液清洗两次，得到头孢米诺钠七水合物的粗产物13.0g。
将上述所得的头孢米诺钠粗产物13.0g溶于45℃～50℃的无热源水中，过滤，滤液在0℃～5℃下搅拌3小时，然后在5℃条件下放置过夜，过滤，用15ml温度为0℃～5℃浓度为50％水/异丙醇的混合溶液清洗，干燥5～6小时，得到10.3g头孢米诺钠七水合物产品。将所得产品通过卡尔费休氏法测定其水分为：19.60％，HPLC检测其纯度为99.54％。
所得头孢米诺钠七水合物产品的X射线衍射图谱、差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TG)图谱分别如图2、图4和图6所示。
实施例7 稳定性实验
《化学药物杂质研究技术指导原则》指出，任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药物研究应将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。International conference on harmonization of technical requirements for registration for human use(人用药品注册技术要求国际协调会，“ICH”)Q7A指南也要求原料药API制造商通过指定原材料的品质、控制工艺参数，如温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤，如结晶、蒸馏和液-液萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。同时药品在运输、保存的过程中可能会发生分解而使杂质增加、纯度降低，从而影响药品的质量和安全性。
本实施例的加速试验是根据《化学药物稳定性研究技术指导原则》的指导 在超常条件下进行的，通过对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并可初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。具体实验步骤和实验结果如下：
将本发明实施例3制备得到的头孢米诺钠六水合物与按照实施例6制备得到的头孢米诺钠七水合物，在温度为50℃，相对湿度为75％的条件下进行了一个月的加速试验，加速实验前后纯度和杂质增加实验结果如下：
通过一个月的加速试验后，头孢米诺钠六水合物的的纯度保持在99.40％，纯度变化值为0.52％，杂质增加个数为2个；而头孢米诺钠七水合物的纯度为98.01％，纯度变化值为1.53％，杂质增加个数为3个。
从上述加速试验结果可以看出头孢米诺钠六水合物在高温高湿条件下更稳定，即在模拟的运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下更稳定，并可以初步预测头孢米诺钠六水合物在规定的贮存条件下的长期稳定性比头孢米诺钠七水合物更好。由于头孢米诺钠六水合物在短暂的超常条件下保持更好的纯度和稳定性，说明头孢米诺钠六水合物较头孢米诺钠七水合物更能够有效地保证最终产品的质量及安全性。
加速实验前后头孢米诺钠六水合物水分测定实验结果如下：
通过一个月的加速试验，加速前后头孢米诺钠六水合物的水分含量基本不变，说明头孢米诺钠六水合物的结晶水构成稳定。
上述实施例2～5为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢米诺钠六水合物，是下式(III)所示的化合物，
2.如权利要求1所述的头孢米诺钠六水合物，其特征在于：所述头孢米诺钠六水合物在X射线衍射图中以2θ角表示在21.80°、27.44°、29.34°、31.66°、39.14°和45.40°处有峰。
3.如权利要求1所述的头孢米诺钠六水合物，其特征在于：所述头孢米诺钠六水合物的热重分析其损失为16.78％。
4.如权利要求2所述的头孢米诺钠六水合物，其特征在于：所述头孢米诺钠六水合物的热重分析其损失为16.78％。
5.如权利要求1至4任一权利要求所述的头孢米诺钠六水合物，其特征在于：所述头孢米诺钠六水合物的差示扫描光谱分析其熔点为90.7℃。
6.如权利要求1至4任一权利要求所述的头孢米诺钠六水合物，其特征在于：所述头孢米诺钠六水合物在X射线衍射图中以2θ角表示在8.92°、10.62°、12.46°、13.62°、15.18°、15.52°、16.92°、18.48°、19.08°、20.96°、21.46°、21.80°、22.64°、23.84°、24.24°、24.78°、25.82°、27.06°、27.44°、28.94°、29.34°、31.66°、32.28°、32.82°、36.44°、39.14°、40.16°、45.40°处有峰。
7.如权利要求5所述的头孢米诺钠六水合物，其特征在于：所述头孢米诺钠六水合物在X射线衍射图中以2θ角表示在8.92°、10.62°、12.46°、13.62°、15.18°、15.52°、16.92°、18.48°、19.08°、20.96°、21.46°、21.80°、22.64°、23.84°、24.24°、24.78°、25.82°、27.06°、27.44°、28.94°、29.34°、31.66°、32.28°、32.82°、36.44°、39.14°、40.16°、45.40°处有峰。
8.一种如权利要求1～7任意一项所述的头孢米诺钠六水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将头孢米诺钠加入到丙酮与水体积比为2～5.5∶1的混合溶剂系统中，且混合溶剂的使用量为1g头孢米诺钠需要4.8mL～26.4mL的丙酮与水混合溶剂，形成混悬溶液，滴加质量百分浓度为35.5％～37.5％的盐酸，使头孢米诺钠溶解后，过滤，取滤液，再滴加异辛酸钠的丙酮溶液至PH为2.8～4.5，析出沉淀。
9.如权利要求8所述的头孢米诺钠六水合物的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂丙酮与水的体积比为3～5∶1。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有如权利要求1～7任意一项所述的头孢米诺钠六水合物。
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