BRPI0513569A2 - hidrato variável cristalino, composição farmacêutica, métodos para tratar o diabete tipo2 e a obesidade, e, uso de um hidrato ou de uma composição - Google Patents

Abstract

HIDRATO VARIáVEL CRISTALINO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM HIDRATO OU DE UMA COMPOSIçãO. A presente invenção diz respeito a um hidrato variável cristalino de hemi-succinato de (S)-6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]amino]-2-metilpropil ]fenóxil])-3-piridinocarboxamida, a uma formulação farmacêutica contendo o dito sal e aos métodos para tratar a obesidade e/ou o diabete do tipo 2 usando o dito sal.

Description

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"HIDRATO VARIÁVEL CRISTALINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, LSO DE. UM HIDRATO OU DE UMA COMPOSIÇÃO"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os compostos da fórmula II:

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e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, úteis como agonistas do receptor β:>. seletivos, foram divulgados por Crowel 1, et ai., na Publicação de Patente Européia N- 827.746 (Crowell).

O Exemplo 126 de Crowell divulgou a síntese de um sal de hemi-succinato de um composto da fórmula II tendo a estrutura:

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a seguir aludido como "SAM Clássico".

Os ditos procedimentos sintéticos descreveram a produção de uma "forma amorfa" de SAM Clássico "contendo apenas etanol residual traço". Crowell descreveu a produção cio SAM Clássico amorfo pela troca cie solvente do etanol no solvato etanólico cristalino de SAM Clássico com água. Em particular, Croweli divulgou que "A mistura (da pasta fluida aquosa) foi filtrada a vácuo e a torta do filtro foi lavada com água (3 χ 100 ml). O sólido foi secado a vácuo por aproximadamente 2 horas depois em urna estufa a vácuo (65° C) durante a noite. Isto deu o produto (amorfo) como um sólido branco amarelado." Assim, Crowell divulga que no processo de secagem do material de torta úmida, a estrutura cristalina do material inicialmente isolado (presente como uma torta úmida) colapsou para 'formar b Sam" Cfássico amorfo.

Os materiais deficientemente cristalinos, em particular materiais amorfos, são tipicamente menos desejáveis do que os materiais altamente cristalinos para o processamento da formulação. Além disso, no geral não é desejável para formular produtos farmacêuticos contendo quantidades substanciais de solvente orgânico devido à toxicidade de solvente potencial ao seu receptor e muda na potência do produto faimacêutico como uma função do solvente. Embora o SAM Clássico amorfo preparado pelos procedimentos divulgados na EP 827 746 poderiam ser usados como um produto farmacêutico, seria altamente desejado e vantajoso encontrar uma forma cristalina estável de SAM Clássico que não contivesse quantidades substanciais de solvente orgânico dentro da sua estrutura cristalina que fosse reprodutível e eficientemente preparado em uma escala comercial.

Suipreendentemente e de acordo com a invenção, foi agora descoberto que um hidrato cristalino de SAM Clássico é capaz de produção, isolação e forauilação reprodutível em uma escala comercial, é suficientemente estável para o uso em formulações orais e pode ser produzido e isolado em um estado altamente cristalino,

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um hidrato variável cristalino do sal de herni-succinato de (S)-6-[4-[2-[[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2- hidroxipropiljamirio]-2-rned]propil]ferióxi])-3-piridino-carboxarnida ern que o teor de água do dito hidrato em peso está entre 6 e 11% quando medido a 22 ± 5℃e entre 10 a SOc'o de umidade relativa. Este material cristalino é a seguir aludido como "Hidrato de SAjM Clássico".

A presente invenção ainda diz respeito ao Hidrato de SAM Clássico tendo um padrão de difração para raio X que compreende os seguintes picos: 7,6 ± 0,1 e 8,8 ± 0,1° em 2Θ; quando o padrão é obtido de 20 a 25° C e 25 a 30% de umidade relativa (UR) usando uma fonte de radiação de cobre (CuKa; 1 = 1,54056 Â).

Em uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo Hidrato de SAM Clássico e um carreador farmacêutico. Ainda em uma outra forma de realização, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para o uso no tratamento da obesidade e/ou diabete do Tipo II.

Além disso, a presente invenção diz respeito aos métodos para tratai· a obesidade e/ou diabete do Tipo Il que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de Hidrato de SAM Clássico.

Além disso, a presente invenção diz respeito ao Hidrato de SAM Clássico para tratai· a obesidade e/ou diabete do Tipo II. Já uma outra forma de realização, a presente invenção diz respeito ao uso de Hidrato de SAM Clássico para a fabricação de um medicamento para o tratamento da obesidade e/ou diabete Tipo II.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

A Figura 1 é um padrão de XRD representativo para Hidrato de SAM Clássico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para os propósitos da presente invenção, como aqui reivindicado, os seguintes termos são definidos abaixo.

O termo "farmacêutico" quando aqui usado como um adjetivo significa substancialmente não deletério.

O temi o "paciente" como aqui usado refere-se aos seres

humanos e animais não humanos tais como animais de estimação (cães, gatos, cavalos e outros). Um paciente preferido é um ser humano.

Os termos "tratamento" e "tratar" como aqui usado significa aliviar, melhorar, prevenir, proibir, restringir, diminuir, deter ou reverter a progressão ou gravidade de uma condição patológica ou seqüela desta, aqui descrita.

O termo "um paciente em necessidade deste" é um paciente que sofre da condição patológica reivindicada ou seqüela desta corno determinado pelo diagnóstico médico, isto é, como determinado pelo médico atendente.

Como aqui usado, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de Hidrato de SAM Clássico que é capaz de tratar as condições aqui descritas.

De acordo com Crowell, a remoção da água do precursor de torta úmida para o SAM Clássico amorfo aí descrito por intermédio da secagem ao ar sob vácuo por aproximadamente 2 horas depois em uma estufa a vácuo a 65° C durante a noite fez com que a estrutura cristalina deste precursor entrasse em colapso. Assim, Crowell sugere que a estrutura cristalina de Hidrato de SAM Clássico não seja estável quando preparada usando as técnicas de laboratório/fabricação padrão aí descritas e, portanto, não adequada para o desenvolvimento como o ingrediente farmacêutico ativo (API). Como aqui descrito, os Requerentes descobriram métodos comercialmente relevantes para a preparação e isolação de Hidrato de SAM Clássico.

Caracterização de Hidrato de SAM Clássico

Vários métodos, incluindo a análise de sorção de umidade, análise de Karl Fisc-her, di fração para raio X em pó (XRD) e ressonância magnética nuclear em estado sólido 1:1 C (SSNMR), são usados para caracterizar o Hidrato de SAM Clássico.

O perfil de sorção de umidade para o Hidrato de SAM Clássico revela que o mesmo é um hidrato não estequiométrico. A estrutura cristalina do Hidrato de SAM Clássico retém aproximadamente 6 a 11% de água entre 10 e 80% de umidade relativa. O hidrato rapidamente equilibra com a atmosfera, tal que o teor de água observado pelas técnicas analíticas é uma função da umidade relativa na qual a amostra foi equilibrada.

O teor de água de Hidrato de SAM Clássico pode ser determinado pela titulação de Karl Fischer volumétrica que utiliza um sistema de titulação de Karl Fischer (KF) adequado, por exemplo, um sistema Metrohm®. O teor de água, por intermédio de KF, é determinado pela reação quantitativa de água com iodo e dióxidc· de enxofre sob a presença de álcool e uma base orgânica tal como piridina. A quantidade de água é quantificada pela determinação do ponto final usando um titulador apropriadamente calibrado. Condições do Método: Padrão - Ácido Purificada; Titulador - reagente de Hidranal Compósito 2K isento de Piridina ou reagente AquaStar Comp2 isento de Piridina ou equivalente (2 mg/ml); Taxa de Fluxo Volumétrieo - 5 ml/min; Velocidade do Agitador - a velocidade máxima na qual bolhas de ar não estão sendo criadas no vaso de titulação. Procedimento: Transferir uma alíquota de amostra <200 mg ou mais) ao vaso de titulação. Dissolver completamente a amostra em metanol anidro antes da análise. Realizar a primeira titulação. Realizai· a segunda titulação usando aproximadamente a mesma quantidade de Hidrato de SAM Clássico utilizada na primeira rodada. Calcular a média dos dois resultados. Cálculos:

% de Água = [([Τ] χ Viiiulador)/Pamoslra] χ 100% [Τ] = Concentração de Titulador Viimiador= Volume de titulador usado na titulação PAmosira= Peso da amostra em mg

Os padrões de d i fração para raio X em pó são obtidos em um difratômetro de raio X em pó Siemens 05000 que é equipado com uma fonte de CuKa (λ = 1,54056 Â) operado a 50 kV e 40 mA com um detetor de Si(Li) de estado sólido Kevex. As amostras são escaneadas de 4 a 40° em 2Θ a .3,0 segundos por tamanho de etapa de 0,02 ° com 1 mm de divergência e fendas de recepção e uma fenda detentora de 0,1 mm. O pó seco é empoado em um suporte de amostra de fundo baixo para a análise de 20 a 25° C e 25 a .30% de umidade relativa (UR).

Um traço de XRD representativo de Hidrato de SAM Clássico é mostrado na Figura 1. Os picos agudos característicos do padrão de XRD e uma referência plana, indicativos de material altamente cristalino. As posições de pico angular em 20 e que correspondem aos dados I/I0 para todos os picos com intensidades iguais a ou maiores do que 10% do pico maior são tabuladas na Tabela i. Todos os dados na Tabela 1 são expressados com uma precisão de ±0,1° em 2Θ.

Tabela 1

<table>table see original document page 7</column></row><table>

E bem conhecido na técnica da cristalografia que, para qualquer forma cristalina dada, as intensidades relativas dos picos de difraçãc» podem variar devido à orientação preferida que resulta de fatores tais como a morfologia cristalina. Onde os efeitos da orientação preferida estão presentes, as intensidades de pico são alteradas, mas as posições de pico características do polimorfo são inalteradas. Ver. por exemplo, The TJnited States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1S43-1844, 1995. Além disso, também é bem conhecido na técnica da cristalografia que, para qualquer forma cristalina dada, as posições de pico angular podem variar levemente. Por exemplo, as posições de pico podem mudar devido a uma variação na temperatura ou umidade nas quais uma amostra é analisada ou deslocamento de amostra. No presente caso, uma variabilidade da posição de pico de ± 0,1° em 2Θ levar-se-á em conta estas variações de potencial sem impedir a identificação inequívoca de Hidrato de SAM Clássico.

Com base nas iniensidades de pico assim como posições de pico, o Hidrato de SAM Clássico pode ser identificado pela presença de picos a 7,6 ± 0,1 e S,S ± 0,1° em 2Θ; quando o padrão é obtido de 20 a 25° C e 25 a .30% de umidade relativa (UR) usando uma fonte de radiação de cobre (CuKa; 1 = 1,54056 Â). A presença do Hidrato de SAM Clássico pode ser ainda verificada pelos picos em 13,1 ±0,1 e 15,5 ± 0,1° em 2Θ; quando o padrão é obtido como descrito acima e mesmo ainda verificado pela presença de picos em S5O ± 0,1, 11,0 ± 0,1, 13,3 ± 0,1, 13,8 ± 0,1 e 15,3 -Jb 0,1° em 2Θ; quando o padrão é obtido como descrito acima.

A análise de ljC SSNMR é realizada com uin espectrômetro Varian Unity Inova 400 MHz operando em uma freqüência de carbono de .100,578 MHz, usando o desacoplamento de próton de alta energia, polarização cruzada (CP) e rotação do ângulo mágico (MAS) a 7,0 kHz. Os parâmetros de aquisição são como segue: largura de pulso r.f. de próton a 90° .4,0 με, tempo de contato 1,5 m, tempo de repetição de pulso 5 s, largura espectral 50 Idiz e tempo de aquisição 50 m. Deslocamentos químicos, expressados como partes por milhão, são mencionados para o grupo metila de hexametilbenzeno (Ô - 17,3 ppm) pela substituição de. O ângulo mágico é ajustado pela otimização das faixas laterais do sinal de 79Br de KBr como descrito por Fiye e Maciel (Frye J. S. e Maciel G. E., .T. Magn. Reson., 1982, .48, 125).

O Hidrato de SjAM Clássico pode ser identificado pela presença de picos isotrópicos a: 59,8 ± 0.1. 111,4 ± 0,1 e 151,4 ± 0,1 ppm quando a amostra foi equilibrada a 33°o de U. R. antes da coleta de dados. O Hidrato de SAM Clássico é ainda caracterizado pelas ressonâncias de '"1C RJS-iIN em estado sólido a 99,2 ± 0,1, 102,4 ± 0,1, 134,9 ± 0,1, 146,9 ± 0,1 e .149,2 ± 0,1 ppm quando a amostra foi equilibrada a 33% de U.R. antes da 8

coleta de dados.

A quantidade (porcentagem em peso) de Solvente3 tal como metanol, etano] ou acetato de etila, presente no material cristalino pode ser determinada pela crornatografia gasosa de ιορο livre com detecção da ionização de chama. Uma amostra do sólido cristalino (50 mg) é pesada em um frasco de topo livre e dissolvida em 2 rnl de sulfóxido de dimetila. O frasco é incubado a 80° C por 5 minutos e depois analisado usando uma coluna de DB624 (30 metros, 0,53 mm d. i., espessura de película de 3 mícrons). A temperatura da coluna é mantida a 40° C por 10 minutos para eluir os solventes de interesse, depois a temperatura da estufa é aumentada para 240° C para eluir o pico do solvente da amostia. A CG utiliza hélio corno um gás carreador em um fluxo de aproximadamente 5 ml/minuto. A temperatura de entrada é ajustada a 220° C com uma relação de fenda de 1:5 e volume de injeção de 1 ml. A temperatura do detetor é de 250° C. A quantidade de solvente é determinada pela comparação com padrões de solvente preparados em concentrações conhecidas. Uma curva de calibração de quadrados mínimos lineares é construída usando concentrações padrão (em mg/ml) e áreas de pico padrão. As áreas de pico de solvente nas injeções de amostra são comparadas com a curva de calibração para detemiinar a conccntraçao de solvente em cada uma das injeções dc amostra. A

porcentagem de solvente é calculada usando a seguinte fórmula:

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A quantidade (porcentagem em peso) de impurezas químicas presentes no matéria] cristalino pode ser determinada usando a HPLC de fase reversa com detecção de UV. Uma amostra do sólido cristalino (aproximadamente 10 mg) é pesada em um .frasco volumétricô de 25 ml e diluído com mistura 70/30 (v/v) de metanol/água. Uma alíquota desta solução é ensaiada usando uma coluna Zorbax SB-Fenil (25 cm X 4,6 mm D. I., partículas de 5 mícrons). O volume de injeção é de 5 microlitros com uma temperatura de auto-amostrador de 5 o C. O comprimento de onda do detetor é de 240 nrn e a taxa de fluxo da coluna é de 1,0 ml/minuto. O seguinte sistema de solvente gradiente é usado:

Tempo (minuto) % A % B 0 100 0 32 0 100 33 0 100 34 100 0 44 100 0 A: 50%. de Metanol: 50% r de Agua: 0,1%. de Ácido Triíluoroacético B: 75% de Metanol: 25%. de Água: 0,1%. de Ácido

Triíluoroacético

A porcentagem de área das impurezas é calculada usando a seguinte fórmula

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Síntese

O solvato de etanol cristalino de SAM Clássico (719,35 g) é combinado com 5,4 1 de água deionizada. A pasta fluida resultante é agitada na temperatura ambiente por aproximadamente 25 horas. A pasta fluida é filtrada usando pressão de nitrogênio. A torta de filtro é enxaguada com 2,165 .1 de água, A torta do filtro é secada na temperatura ambiente sob uma purga de nitrogênio que foi borbulhada através de uma solução saturada de acetato de potássio em água para manter uma umidade constante. O nitrogênio que vai no filtro tem uma umidade relativa de 22,9% e está a 15 PSI de pressão. A torta do filtro é secada até que a% de água seja de 8,5 a 11% como medido pela análise de KF como aqui descrito. Depois de aproximadamente 112 horas, o KF é de 8,85% e 666,20 g de Hidrato de SAM Clássico são obtidas.

Formulação

O Hidrato de SAM Clássico da presente invenção é preferivelmente formulado em uma forma de dosagem unitária antes da administração ao paciente receptor. O Hidrato de SAM Clássico é preferi velmente formulado utilizando um processo de mistura seca. Embora o Hidrato de SAM Clássico por si só tenha fluxo muito deficiente que pode ter levado à problemas na escoabilidade (coesividade do pó) durante o enchimento (levando ao controle deficiente na uniformidade do peso) e/ou problemas de homogeneidade depois da mistura, as formulações aqui descritas têm atributos de mistura e uniformidade aceitáveis, mesmo com a concentração alta.

Exemplos de Formulação

<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>

Peneirar parcialmente o amido pré-geiatinizado através de uma

peneira de malha 10. Adicionar o amido pré-gelatinizado a um homogeneizador rotativo. Adicionar Hidrato de SAM Clássico (API) ao homogeneizador rotativo dispondo o API em camadas entre o amido. Misturar por 15 minutos a 13 rpm. Passar a mistura resultante através de um Comill (tamanho da peneira: -610 um). Transferir a mistura de volta para o homogeneizador rotativo e misturar por 30 minutos a 13 rpm. Peneirar o pó de amido escoável (5% de silício) através de uma peneira de malha 10 e adicionar à mistura em homogeneizador rotativo. Misturar por 15 minutos a 11

13 rpm. Encher em cápsulas de tamanho 0. Refrigerar as cápsulas enchidas em sacos de folha metálica selados de 2 a S0 C. Demonstração de Função

A base livre de SAM Clássico foi divulgada na WO 98/09625 (Exemplo 87 nesta), os conteúdos da qual são aqui incorporados por referência. No "Ensaio de Agonista B3 Funcional", este material de base livre foi descrito como tendo

pelo menos 30%... de resposta de isoproterenol em uma dose única de 50 mmoles. As titulações de resposta de dose sobre os agonistas descritos revelaram valores de EC5O de < 10 mM....

Quando triados contra os receptores Bl e B2 no ensaio funcional, os experimentos de titulação de dose indicam que uma estimulação de receptor enormemente reduzida ou nenhuma é observada com os compostos da invenção. Utilidades

As doenças, distúrbios ou condições para os quais o Hidrato de SAM Clássico é útil no Iratamento incluem, mas não são limitados a, diabete melito do Tipo 2 e obesidade. Pacientes humanos em necessidade de tratamento contra a obesidade e/ou diabete do Tipo 2 são tipicamente aqueles com um índice de massa corporal (BMI) >30 ou aqueles com um BMI >27 quando co-morbidezes, por exemplo, hipertensão, colesterol alto, doença cardíaca ou diabete estão presentes. Dose

A dose específica administrada é determinada pelas circunstâncias particulares circundantes de cada situação. Estas circunstâncias incluem: a via de administração (preferivelmente oral), a história médica anterior do receptor, a condição patológica ou sintoma que são tratados, a gravidade da condição/sintoma que é tratado e a idade do receptor. O médico do paciente receptor deve determinar a dose terapêutica administrada 12

considerando as circunstâncias relevantes. No geral, uma dose diária mínima eficaz será de cerca de 1 mg ou mais. Tipicamente, uma dose diária mínima eficaz não excederá cerca de 600 mg. Terapia de Combinação A base livre de SAM Clássico ou um sal farmacêutico deste (preferivelmente o sal de hemi-succinato da base livre de SAM Clássico, mais preferivelmente Hidrato de SAM Clássico), podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usados no tratamento das doenças ou condições para as quais os presentes sais são íiteis, por exemplo, tratamento da obesidade e/ou diabete do Tipo 2. Tal(is) outro(s) medicamento(s) pode(m) ser administrado(s), por uma via e em uma quantidade habitualmente usada conseqüentemente, contemporânea ou seqüencialmente com a base livre de SAM Clássico (ou sal deste). Quando a base livre de SAM Clássico ou um sal deste, é usada contemporaneameníe com um ou mais outros medicamentos, urna forma de dosagem unitária farmacêutica contendo tais outros medicamentos além da base livre do SAM Clássico (ou sal deste) pode ser preferido. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contém um ou mais outros ingredientes ativos, além da base Iiwe de SAM Clássico (ou sal deste). Uma terapia de combinação preferida para o tratamento da obesidade é o uso de Hidrato de SAM Clássico em combinação com Meridiad) (sibutramina ou metabólitos ativos de sibutramina, por exemplo, desmetil sibutramina e di-desmetil sibutramina, preferivelmente com cloridreto de sibutramina mono-hidratado) ou com Xenical® (orlistat).

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Hidrato variável cristalino do sal de hemi-succinato de (S)-6-[4-[2-[[3-(9H-ca]^azol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]amino]-2-metil- propil]fenóxi])-3-piridinocarboxamida, caracterizado pelo fato de que o teor de água do dito hidrato em peso está entre 6 e 11 % quando medido a 22 ^ 50C e entre 10 a 80% de umidade relativa; o etanol está presente em peso < 1 %; e tendo um padrão de difração para raio X que compreende os seguintes picos: .7,6 ±0,1, 8,0 ±0,1, 8,S ±0,1, 11,0 ± 0,1, 13,1 ±0,1, 13,3±0,1, 13,8 ±0,1, 15,3 ± 0,1 e 15,5 ± 0,1 em 20, quando o padrão é obtido de 20 a 25° C e 25 a 30% de umidade relativa (UR) usando uma fonte de radiação de cobre (CuKa; 1 = .1,54056 A).

2. Hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor de água está entre 7,5 e 11%.

3. Hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um espectro dc ressonância magnética nuclear 13C de estado sólido que compreende picos nos seguintes deslocamentos químicos: 59,8 ± .0,1, J11,4 ± 0,1 e 151,4 ± 0,1 ppm quando o hidrato foi equilibrado a 33%. de UR antes da coleta de dados.

4. Hidrato de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que tem uni espectro de ressonância magnética nuclear 13C de estado sólido que compreende ainda picos nos seguintes deslocamentos químicos: .99,2 ± 0,1, 102,4 ±0,1, 134,9 ±0,1, 146,9 ± 0,1 e 149,2 ± 0,1 ppm.

5. Hidrato de acordo com qualquer uma das reivindicações de .1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de impurezas químicas presentes em peso é < 2%.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e um caiTeador farmacêutico.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que contém entre 1 e 600 mg do hidrato.

8.Hidrato de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou de uma composição como definida nas reivindicações 6 ou 7, caracterizadofa) pelo fato de ser para uso em um método para tratar um corpo humano pela terapia.

9.Uso de um hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou de uma composição como definida nas reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da obesidade ou diabete Tipo 2.

10.Uso de um hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou de uma composição como definida nas reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento da obesidade.