CN1989129B - 晶型转变了的(s)-(3-吡啶羧基酰胺,6-[4-[2-[[3-(9h-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸盐水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及晶型转变了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸盐水合物，含有所述盐的药物制剂以及用所述盐治疗肥胖和/或2型糖尿病的方法。

Description

晶型转变了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸盐水合物
发明背景
Crowell等人在欧洲专利公开No.827,746(Crowell)中公开了可用作为选择性β3受体激动剂的式II化合物：
Figure DEST_PATH_G17676914150131000D000011
及其可药用盐。
在Crowell专利中实施例126公开了具有如下结构的式II化合物的半琥珀酸盐的合成：
Figure DEST_PATH_G17676914150131000D000012
下文称之为“SAM Classic”。
所述合成方法描述了“仅含有微量残余乙醇”的“无定形形式”SAMClassic的生产。Crowell描述了通过溶剂交换生产的无定形SAM Classic，即用水替换SAM Classic结晶型乙醇溶剂合物中的乙醇。具体来说，Crowell教导“真空过滤混合物(来自水浆)，滤饼用水冲洗(3×100ml)，固形物在真空中风干大约2小时，然后在真空烘箱中(65℃)过夜，这产生作为灰白色固体的(无定形)产品”。因此，Crowell公开了在干燥滤饼物质的过程中，最初分离物质(呈现为滤饼)的晶体结构坍塌形成了无定形的SAM Classic。
对于剂型加工，与高结晶物质相比，通常不太期望弱结晶物质，尤其是无定形物质。另外，由于溶剂对其受体的潜在毒性以及作为溶剂函数的药物效力的改变，通常不期望配制含有大量有机溶剂的药物。尽管由EP827,746教导的方法所制备的无定形SAM Classic能够用作为药物，但是高度期望而且是最好能够寻找到SAM Classic的稳定结晶形式，其晶体结构内不含大量有机溶剂，且其晶体结构能够在商业规模上可重现地有效制备。
令人惊奇地，根据本发明，已经发现SAM Classic的结晶水合物能够在商业规模上可重复地生产、分离和配制，足够稳定从而可用于口服制剂，而且能够以高结晶度状态进行生产和分离。
发明概述
本发明涉及晶型转变了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸盐水合物，其中当在22±5℃和10-80％相对湿度测量时，所述水合物的水含量以重量计为6-11％。该晶体物质在下文称之为“SAM Classic水合物”。
本发明还涉及具有这样的X射线衍射图谱的SAM Classic水合物，当以铜作为放射源(CuKα；＝1.54056
Figure DEST_PATH_G17676914150131000D000021
)在20-25℃和25-30％相对湿度(RH)获得图谱时，包含以2θ角表示的如下峰：7.6±0.1°和8.8±0.1°。
在另一个实施方案中，本发明涉及含有SAM Classic水合物和药物载体的药物组合物。又在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可适用于治疗肥胖和/或II型糖尿病。
而且，本发明涉及治疗肥胖和/或II型糖尿病的方法，该方法包括向需要的患者施用有效量的SAM Classic水合物。
另外，本发明涉及SAM Classic水合物用于治疗肥胖和/或II型糖尿病。在另一个实施方案中，本发明涉及SAM Classic水合物在制备治疗肥胖和/或II型糖尿病的药物中的用途。
附图简述
图1为示意性的SAM Classic水合物XRD图谱。
发明详述
出于本发明的目的，本文所使用的下述术语定义如下：
本文所用的术语“药物”作为形容词，意思是基本无毒的。
本文所用的术语“患者”指人或非人动物，例如伴侣动物(狗、猫、马等等)。优选的患者是人。
本文所用的术语“治疗”是指如本文所述病理疾病或其后遗症的进展或严重程度的减轻、改善、预防、阻止、抑制、减缓、停止或逆转。
术语“需要的患者”是指患有经医学诊断确定即经主治医师诊断确定的所称病理疾病或其后遗症的患者。
如本文所用，术语“有效量”是指能够治疗本文所述疾病的SAMClassic水合物的量。
根据Crowell的专利，通过真空风干大约2小时，然后65℃真空烘箱过夜，从其所述无定形SAM Classic的滤饼前体中去除水分，导致这种前体晶体结构的坍塌。因此Crowell提示当使用其所述标准实验室/生产技术制备SAM Classic水合物时，所述水合物的晶体结构不稳定，因此不适宜作为活性药物成分(API)开发。如本文所述，申请人已经发现了制备和分离SAM Classic水合物的商业相关方法。
[0027]SAM Classic水合物的表征
利用多种方法表征SAM Classic水合物，包括吸湿分析、Karl Fischer分析、X-射线粉末衍射(XRD)和13C-固态核磁共振(SSNMR)。
SAM Classic水合物的吸湿图揭示它是非化学计量型水合物。SAMClassic水合物的晶体结构在10-80％相对湿度时保留大约6-11％的水。由于水合物与大气快速平衡，从而通过分析技术所观察到的水含量是样品平衡时所处相对湿度的函数。
SAM Classic水合物的水含量可以通过体积式Karl Fischer滴定法采用合适的Karl Fischer(KF)滴定系统如Metrohm
Figure G05824689020070124D000041
系统进行测定。借助于KF的水含量测定是在醇和有机碱如吡啶的存在下，通过水与碘和二氧化硫的定量反应进行的。水的量通过终点滴定法使用适当的校准滴定剂进行定量。方法的条件如下：标准——净化水；滴定液——Hydrannal Composite2K无吡啶试剂或AquaStar Comp2无吡啶试剂或等同物(2mg/ml)；体积流速——5ml/min；搅拌速度——滴定容器中无气泡产生时所处的最大速度。操作：将小份样品(200mg或以上)转移至滴定容器中。分析前，将样品充分溶解于无水甲醇中。进行第一次滴定。使用与第一轮大约同样量的SAM Classic水合物进行第二次滴定。计算两次结果的平均值。
计算：
水％＝[([T]×V滴定)Wt样品]×100％
[T]＝滴定液浓度
V滴定＝滴定中所用的滴定液体积
Wt样品＝以毫克计的样品重量
X-射线粉末衍射图在Siemens D5000X-射线粉末衍射仪上用Kevex固态Si(Li)检测器获得，仪器上配备有CuKα源(λ＝1.54056
Figure G05824689020070124D000042
)，于50KV和40MA运行。样品扫描条件如下：4-40°的2θ角，步长0.02°，每步3.0秒，1mm的发散和接收狭缝，0.1mm的检测器缝隙。将干粉撒落在低背景样品台上，于20-25℃和25-30％相对湿度(RH)进行分析。
图1显示了示意性的SAM Classic水合物XRD轨迹。该XRD图谱以尖峰和平坦基线为特征，表明其为高结晶物质。强度相当于或高于最大峰10％的所有峰的2θ角峰位置和相应的I/Io数据制表于表1之中。表1中所有数据以2θ角±0.1°的精确度表示。
表1
  2θ角   I/I<sub>o</sub>(％)   2θ角   I/I<sub>o</sub>(％)
  7.5   34.9   17.8   19.2
  7.6   64.7   18.3   17.3
  8.0   14.4   18.9   15.7
  8.8   100.0   20.7   18.3
  11.0   18.1   21.2   19.9
  13.1   34.3   21.5   10.1
  13.3   18.9   22.2   20.0
  13.8   17.1   23.0   15.7
  15.3   19.9   23.8   12.8
  15.5   25.9
  17.3   15.1
众所周知，在结晶学领域，对于任一给定的晶型，由于诸如晶体形态等因素所致的优选取向，衍射峰的相对强度可能会发生变化。在存在优选取向效应的情况下，峰强度发生改变，但是多晶型的特征峰位置不变，例如参见美国药典#23、全国处方集(National Formulary)#18，1843-1844页，1995年。此外，同样众所周知的是，在结晶学领域，对于任一给定的晶型，角峰的位置可能会发生轻微变化，例如，由于分析样品时所处的温度或湿度的变化或者样品置换，峰位置会发生位移。在本案中，峰位置±0.1°的2θ角变化就能够将这些潜在的变化考虑在内，而不会干扰SAMClassic水合物的明确鉴定。
根据峰强度和峰位置，当在20-25℃和25-30％相对湿度(RH)使用铜放射源(CuKα；λ＝1.54056)获得图谱时，存在7.6±0.1和8.8±0.1°的2θ谱峰，则可鉴定其为SAM Classic水合物。当如上所述获得图谱时，SAM Classic水合物可进一步由13.1±0.1和15.5±0.1°的2θ谱峰来验证；当如上所述获得图谱时，甚至可进一步由8.0±0.1、11.0±0.1、13.3±0.1、13.8±0.1和15.3±0.1°的2θ谱峰来验证。
用Varian Unity Inova 400MHz光谱仪进行13C-SSNMR分析，其运行如下：碳频率100.578MHz，使用7.0KHz的高功率质子去偶、交叉极化(CP)和幻角自旋(MAS)。采集参数如下：90°质子射频(r.f.)脉冲宽度4.0μs，接触时间1.5ms，脉冲重复周期5s，谱宽50KHz，以及采集时间50ms。化学位移以百万分之一表示，参照的是样品置换所致的六甲苯的甲基(δ＝17.3ppm)的化学位移。通过优化KBr中79Br信号的边带来调整幻角，如Frye和Maciel所述(Frye J.S.和Maciel G..E.，J.Magn.Reson.，1982，48，125)。
当样品在收集之前已于33％RH达到平衡时，SAM Classic水合物可以通过59.8±0.1、111.4±0.1和151.4±0.1ppm处各向同性峰的存在来鉴定。当样品在收集之前已于33％RH达到平衡时，SAM Classic水合物还以99.2±0.1、102.4±0.1、134.9±0.1、146.9±0.1和149.2±0.1ppm处的固态13C-NMR共振为特征。
结晶物质中存在的溶剂量(重量百分比)，如甲醇、乙醇或乙酸乙酯，可以通过液上气相色谱法用火焰离子化检测进行测定。固态结晶样品(50mg)在顶隙小瓶中称重，溶于2ml二甲基亚砜中。小瓶在80℃孵育5分钟，然后用DB624柱分析(长30m，内径0.53mm，膜厚3μm)。柱温在40℃维持10分钟以洗脱目的溶剂，然后将烘箱温度提高到240℃以洗脱样品溶剂峰。GC使用氦气作为载气，流速大约为5ml/分钟。进口温度设定为220℃，分流比为1∶5，注射体积1ml。检测器的温度是250℃。溶剂的量通过与制备的已知浓度的溶剂标准进行比较来测定。利用标准浓度(mg/ml)和标准峰面积构建线性最小平方校准曲线。将样品注射液中的溶剂峰面积与校准曲线进行比较，以测定各样品注射液中的溶剂浓度。溶剂的百分比利用下面的公式进行计算：
结晶物质中存在的化学杂质量(重量百分比)可以利用反相HPLC通过紫外光检测进行测定。称重固态晶体样品(大约10mg)倒入25ml容量瓶中，用70/30(V/V)甲醇/水混合物稀释。取小份溶液用Zorbax SB苯基柱检测(25cm×4.6mm I.D.，5微米粒子)。注射体积是5μl，自动进样器温度是5℃。检测波长240nm，柱流速1.0ml/分钟。使用下述的梯度溶剂系统：
时间(分钟)         ％A    ％B
0                  100    0
32                 0      100
33                 0      100
34                 100    0
44                 100    0
A：50％甲醇∶50％水∶0.1％三氟乙酸
B：75％甲醇∶25％水∶0.1％三氟乙酸
用如下公式计算杂质的面积百分比
Figure G05824689020070124D000071
合成
将SAM Classic的结晶乙醇溶剂化物(719.35g)与5.4L去离子水混合。所得浆液在室温下搅拌大约25小时。利用氮气压过滤浆液，滤饼用2.165L水清洗。滤饼在氮气的净化作用下于室温干燥，所述氮气事先通入醋酸钾饱和水溶液中以维持恒定的湿度。进入滤饼的氮气相对湿度22.9％，压力15PSI。干燥滤饼直到水％含量为8.5-11％(通过本文所述KF分析测量)。在大约112小时后，KF达8.85％，获得666.20g SAM Classic水合物。
配制
在给予受体患者之前，本发明的SAM Classic水合物优选配制为单位剂量的形式。SAM Classic水合物优选采用干混法配制。尽管SAM Classic水合物本身有极差的流动性，这会造成装填期间的流动性(粉末的粘结)问题(导致对重量均匀度的拙劣控制)和/或混合后的均质性问题，但是本文所述的制剂即使在高浓度时仍具有可接受的混合属性和均一性属性。
制剂实例
成分   量(mg/胶囊)
SAM Classic水合物   16.7(15.0游离碱)
部分预胶化淀粉RLC   388.3
含5％硅的淀粉流动粉末   45.0
成分 量(mg/胶囊)
SAM Classic水合物 55.6(50.0mg游离)
部分预胶化淀粉RLC 349.4
含5％硅的淀粉流动粉末 45.0
成分   量(mg/胶囊)
SAM Classic水合物   111.3(100mg游离碱)
部分预胶化淀粉RLC   316.2
含5％硅的淀粉流动粉末   47.5
部分预胶化淀粉过10目筛。将预胶化淀粉加入滚筒(tumble bin)中。将SAM Classic水合物(API)加入转动仓中，其中API分层加在淀粉之间。13rpm混合15分钟。将所得混合物通过Comill(筛径：～610μm)。将混合物再次转移到滚筒中。13rpm混合30分钟。将淀粉流动粉末(5％硅)过10目筛，加到滚筒中的混合物中，13rpm混合15分钟。装填到0号胶囊中。在密封的箔袋中于2-8℃冷藏已装填的胶囊。
功能验证
SAM Classic游离碱公开于WO98/09625(其中的实施例87)，其内容在此并入作为参考。在“功能性激动剂B3测定”部分，该游离碱物质被描述为：
50mmol单剂量时具有至少30％...异丙基肾上腺素的反应。对所述激动剂的剂量反应滴定揭示EC50值＜10mM...
在功能测定中，当针对B1和B2受体进行筛选时，剂量滴定试验表明：利用本发明的化合物可观察到受体刺激作用大幅降低或没有受体刺激作用。
实用性
SAM Classic水合物可用以治疗的疾病、紊乱或病情包括但不限于：2型糖尿病和肥胖。需要肥胖和/或2型糖尿病治疗的人类患者通常是体重指数(BMI)＞30的那些人，或者当出现例如高血压、高胆固醇、心脏疾病或糖尿病等并发病症时是指BMI≥27的那些人。
剂量
施用的具体剂量是由各种场合下的特定情形决定的。这些情形包括：给药途径(优选口服)、受体早先的病史、待治疗的病理疾病或症状、待治疗病情或症状的严重性、受体的年龄。受体患者的医师应根据相关情形决定施用的治疗剂量。通常，每日最低有效量大约是1mg或以上。通常每日最大有效量不应超过约600mg。
联合治疗
SAM Classic游离碱或其可药用盐(优选SAM Classic游离碱的半琥珀酸盐，更优选SAM Classic水合物)可以与其它药物联合应用，这些其它药物用于治疗本发明的盐可用以治疗的疾病或病情，如治疗肥胖和/或2型糖尿病。这些其它药物可以按照通常使用的途径和量施用，所以可以与SAM Classic游离碱(或其盐)同时或序贯施用。当SAM Classic游离碱或其盐与一种或多种其它药物同时应用时，优选药物单位剂型中除SAMClassic游离碱(或其盐)之外，还包含这些其它药物。相应地，本发明的药物组合物除包含SAM Classic游离碱(或其盐)之外，还包含一种或多种其它活性成分。
治疗肥胖的优选联合治疗方式是SAM Classic水合物与Meridia(西布曲明或西布曲明的活性代谢物，如去甲基西布曲明和双去甲基西布曲明，优选盐酸西布曲明单水合物)的联合应用或与Xenical(奥利司他)的联合应用。

Claims (9)

1.晶型转变了的(S)-(3-吡啶羧基酰胺，6-[4-[2-[[3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-羟丙基]氨基]-2-甲丙基]苯氧基]-半琥珀酸盐水合物，其中当于22±5℃和10-80％相对湿度测量时，所述水合物的水含量以重量计为6-11％；存在的乙醇以重量计≤1％；具有这样的X射线衍射图谱，当以铜作为放射源，即CuKα；λ＝1.54056于20-25℃和25-30％相对湿度(RH)获得图谱时，包含以2θ角表示的如下峰：7.6±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、11.0±0.1、13.1±0.1、13.3±0.1、13.8±0.1、15.3±0.1和15.5±0.1°。
2.如权利要求1所述的水合物，其中水含量为7.5-11％。
3.如权利要求1所述的水合物，具有这样的固态13C-核磁共振谱，当在数据收集之前所述水合物已于33％RH达到平衡时，其包含下述化学位移处的峰：59.8±0.1、111.4±0.1和151.4±0.1ppm。
4.如权利要求3所述的水合物，具有这样的固态13C-核磁共振谱，该谱图还包含下述化学位移处的峰：99.2±0.1、102.4±0.1、134.9±0.1、146.9±0.1和149.2±0.1ppm。
5.如权利要求1-4任一项所述的水合物，其中存在的化学杂质的量以重量计＜2％。
6.药物组合物，包含有效量的权利要求1-5任一项所述的水合物和药物载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，含有1-600mg水合物。
8.权利要求1-5任一项的水合物或权利要求6或7的组合物在制备治疗肥胖或2型糖尿病的药物中的用途。
9.权利要求1-5任一项的水合物或权利要求6或7的组合物在制备治疗肥胖的药物中的用途。
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