JP2002539158A

JP2002539158A - Ｄｈｅａ組成物および方法

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Publication number: JP2002539158A
Application number: JP2000604839A
Authority: JP
Inventors: ジャグディッシュパラスラムプリア，; マキシンビー．ヨンカー，; ケネスイー．シュワルツ，; マークジェイ．ガーウィズ，
Original assignee: ジェネラブステクノロジーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2002-11-19
Also published as: CN100544726C; MXPA00011329A; IL139386A0; NO20005763L; WO2000054763A3; CN1407897A; EP1778246A2; NO20005763D0; WO2000054763A2; NO327981B1; AU779138B2; AU3753900A; CA2332767A1; EP2233141A1; IL139386A; RU2220727C2; ZA200006340B; KR20010043716A; NZ507880A; CN101543500A

Abstract

(57)【要約】治療応用のための、選択された多形型が濃縮された、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を含有する、改良された薬学的処方物が開示される。１実施態様においては、この処方物は、固体形態においてＤＨＥＡおよび少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有し、そのＤＨＥＡの少なくとも８５％が、Ｉ型の多形またはＩＩ型の多形から選択される、単一の多形として存在する。このような組成物を製造および使用する方法もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、多形Ｉ型またはＩＩ型が濃縮されたＤＨＥＡの薬学的処方物を提供
し、これらの処方物は、様々な治療応用に有用である。特に、本発明は、以前に
使用されていた処方物より一貫したバイオアベイラビリティを有するＤＨＥＡ処
方物に関する。

【０００２】（参考文献）

【０００３】

【数１】（発明の背景）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）は、３−β−ヒドロキシアンドロ
スト−５−エン−１７−オン、デヒドロイソアンドロステロン、ｔｒａｎｓ−デ
ヒドロアンドロステロン、Δ⁵−アンドロステン−３−β−オール−１７−オン
、およびプラステロンとしても公知であり、コレステロールから様々なステロイ
ドを合成する経路において形成される、天然の中間体である。ＤＨＥＡは、ヒト
において最も多いステロイドホルモンであり、主として不活性な硫酸エステル（
ＤＨＥＡ−Ｓ）として、副腎皮質によって産生される。ＤＨＥＡ産生はまた、精
巣、卵巣、および脳においても起こる。成年期の初期（１６歳〜２４歳）の間に
プラトーレベルに達した後は、血清中の全ＤＨＥＡ（ＤＨＥＡ＋ＤＨＥＡ−
Ｓ）は着実に減少し、６０歳〜７０歳までに、ピーク値の約５〜１０％となる（
Ｏｒｅｎｔｒｅｉｃｈら、１９８４）。

【０００４】ＤＨＥＡは、多くの医学的状態の処置における使用のために、提案されている
。例えば、全身性エリテマトーデス（米国特許第５，８１７，６５０号）、一次
腎傍不全（米国特許第５，８６１，３９１号）、アディソン病（同書）、減少し
た性欲（米国特許第５，８５５，５４８号）、肥満、（米国特許第５，８４６，
９６２号）、骨粗しょう症（米国特許第５，８４６，９６０号および同第５，８
５５，５４８号）、ならびに線維筋肉痛（米国特許第５，９３５，９４９号）。
ＤＨＥＡは、様々な経路で投与され得、そして経口で活性である。

【０００５】外因的に投与されたＤＨＥＡの薬物速度論は、ＤＨＥＡの内因性産生により、
ならびにＤＨＥＡとＤＨＥＡ−Ｓ（これは、ＤＨＥＡの主要な代謝産物であり、
ＤＨＥＡのレザーバーとして作用する）との間の可逆的相互変換により、複雑に
される。ＤＨＥＡは、内因性産生において広範な昼行性の変動を示し、一方でＤ
ＨＥＡ−Ｓレベルは、日中はほとんど変動を示さない。血漿中ＤＨＥＡの変化は
、ＡＣＴＨおよびコルチソルの変化と平行して起こり、早朝に最大であり、日中
にわたってレベルが減少し、そして晩の早い時刻には分泌活性が最小となる（ｖ
ａｎＣａｕｔｅｒ、１９９０；Ｌａｃｈｅｌｉｎｅら、１９７９；Ｙｅｎら、
１９９５）。

【０００６】ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓの両方が、血清アルブミン、グロブリン、および
ステロイド性ホルモン結合グロブリンによって、結合される（Ｍｅｉｋｌｅら、
１９９２；Ｌｏｎｇｃｏｐｅ、１９９５）。経口投与されたＤＨＥＡのほんの小
量の画分のみが、任意の所定の時刻にＤＨＥＡとして血液中に現れる；大部分は
、肝臓および肝臓外組織中のスルホトランスフェラーゼによる、ＤＨＥＡ−Ｓへ
の変換を受ける（Ｂａｒｋｅｒ、１９９４；Ｃｏｍｅｒ、１９９２；Ｆａｌａｎ
ｙ、１９９５；Ａｒｌｔ、１９９８）。ＤＨＥＡ−Ｓは、ＤＨＥＡスルファター
ゼを含む周辺組織（リンパ球およびマクロファージを含む）によって、変換され
てＤＨＥＡに戻る。ＤＨＥＡは続いて代謝されて、アンドロステンジオンならび
に効力のあるアンドロゲン、テストステロンおよびジヒドロテストステロン、な
らびにエストロゲン、エストロンおよびエストラジオールとなる。脂肪組織は、
腎傍のアンドロゲンの実質的なレザーバーとして役立ち得る。周辺組織中のＤＨ
ＥＡの芳香族化は、閉経後の女性における大部分のエストロゲンの生合成の説明
となると考えられている（Ｇｒｏｄｉｎら、１９７３）。

【０００７】薬物のバイオアベイラビリティは、その効能において重要な役割を果たし得る
。ＤＨＥＡは、周囲の条件および調製の様式に依存して、少なくとも３種、そし
て５種にもなる無水多形形態、および少なくとも３種の水和形態として生じるこ
とが報告されている（Ｃｈａｎｇら、１９９５）。公知の形態が、赤外分光法お
よび粉末回折分析に基づいて、区別可能であることが報告されている（Ｓ３およ
びＳ４型は、後者の方法を使用しては区別不可能であることを除く（同書））。
本発明を支持して実施された研究は、第６の無水形態（本明細書においてＶＩ型
と示す）の存在を示し、この形態は、固相ＮＭＲにより検出可能であるが、赤外
分光法またはｘ線粉末回折分析では検出可能ではない。

【０００８】ＤＨＥＡは、様々な市販源から入手可能であるが、これらの物質は、その多形
の組成において顕著な変動を示し、これは、インビボでの取り込みの間の吸収の
差異のため、バイオアベイラビリティを変動させ得る。

【０００９】従って、本発明の目的は、Ｉ型の多形またはＩＩ型の多形が濃縮されたＤＨＥ
Ａ処方物を提供し、より一貫したバイオアベイラビリティおよび信頼性のある効
力を達成することである。ＶＩ型多形が濃縮された処方物もまた、考慮される。

【００１０】（発明の要旨）本発明は、１つの局面において、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）
および少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有する薬学的処方物であって、このＤ
ＨＥＡの少なくとも８５％がＩ型の多形として存在する、処方物を含む。好まし
くは、このＤＨＥＡの少なくとも９０％が、より好ましくは９５％が、そして最
も好ましくは９９％より多くが、Ｉ型の多形として存在する。本発明はまた、Ｄ
ＨＥＡのＩ型の多形から本質的になる物質の組成物を含む。

【００１１】本発明はまた、第二の一般的な実施態様において、ＤＨＥＡおよび少なくとも
１種の薬学的賦形剤を含有する薬学的処方物であって、このＤＨＥＡの少なくと
も８５％がＩＩ型の多形として存在する、処方物を含む。好ましくは、このＤＨ
ＥＡの少なくとも９０％が、より好ましくは９５％が、そして最も好ましくは９
９％より多くが、ＩＩ型の多形として存在する。

【００１２】ＤＨＥＡおよび少なくとも１種の薬学的賦形剤を含有する薬学的処方物であっ
て、このＤＨＥＡの少なくとも８５％がＶＩ型の多形として存在する処方物もま
た、含まれる。好ましくは、このＤＨＥＡの少なくとも９０％が、より好ましく
は９５％が、そして最も好ましくは９９％より多くが、ＶＩ型の多形として存在
する。本発明はまた、ＤＨＥＡのＶＩ型の多形から本質的になる物質の組成物を
含む。

【００１３】本発明はまた、ＤＨＥＡの処方物のカプセル剤または錠剤を調製するための方
法をも含む。この方法において、少なくとも１種の固体の薬学的賦形剤がＤＨＥ
Ａと混合され、ここで、このＤＨＥＡの少なくとも８５％が、Ｉ型およびＩＩ型
から選択される単一の形態として存在し、そしてこの固体処方物は、経口送達に
適したカプセル容器に入れられるか、または圧縮されて錠剤を形成するかのいず
れかである。

【００１４】別の局面においては、本発明は、ＤＨＥＡを被験体に投与して、回復結果を得
る方法を含み、ここで、薬学的に受容可能な量のＤＨＥＡが、そのＤＨＥＡの少
なくとも８５％がＩ型、ＩＩ型、およびＶＩ型から選択される（好ましくはＩ型
およびＩＩ型から選択される）単一の多形として存在するように、投与される。
これらの方法は、様々な医学的状態（例えば、全身性エリテマトーデス、骨密度
の損失、骨粗しょう症、慢性疲労症候群、または線維筋肉痛）を処置するため、
あるいはＤＨＥＡ置換治療において、有用である。

【００１５】本発明はまた、ＤＨＥＡ処方物のバイオアベイラビリティを制御するための方
法を含む。この方法において、治療有効量のＤＨＥＡ処方物が被験体に投与され
、ここで、この処方物中のＤＨＥＡが、所定の、予め選択されたの比率のＤＨＥ
Ａ多形からなる。

【００１６】これらの組成物および方法は、インビボでのＤＨＥＡのバイオアベイラビリテ
ィが、ＤＨＥＡの多形の組成に依存するという、本出願人らの発見を考慮すると
、ＤＨＥＡ処方物の、以前に達成されたものより均一なバイオアベイラビリティ
を達成するために有用である。

【００１７】本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下の詳細な説明を考慮すると
、より良く理解される。

【００１８】（発明の詳細な説明）Ｉ．ＤＨＥＡ多形本発明は、本発明より前に利用可能であった調製物より一貫したバイオアベイ
ラビリティおよび薬物速度論的特性を有する、ＤＨＥＡの薬学的調製物に関する
。１つの局面において、本発明は、ＤＨＥＡの少なくとも８５％、好ましくは少
なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％〜９９％がＩ型の多形として
存在するようにＤＨＥＡを含有する、薬学的組成物に関する。このような組成物
は、経口投与の際にＧＩ路による良好な取り込みを示し、良好な治療活性を示し
、そして周囲の条件下で安定性が高い。

【００１９】別の局面において、本発明は、ＤＨＥＡの少なくとも８５％、好ましくは少な
くとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％〜９９％がＩＩ型の多形として
存在するようにＤＨＥＡを含有する、薬学的組成物に関する。このような組成物
は、経口投与の際にＧＩ路による良好な取り込み、迅速な速度の吸収（Ｉ型の多
形より大きい）および良好な治療活性を示し、そしてまた周囲の条件下で安定で
ある。

【００２０】本明細書に記載のようにＩ型またはＩＩ型がこのように濃縮された組成物は、
ランダムな多形の組成を有する市販の組成物により提供されるより、より予測可
能な薬物速度論的プロフィールを提供する。ＶＩ型が同様に濃縮された組成物も
また考慮される。

【００２１】Ａ．ＤＨＥＡ多形の調製ＤＨＥＡは、ｘ線回折、赤外（ＩＲ）分光法、および示差走査熱量測定法（Ｄ
ＳＣ）のような分析技術によって、いくつかの異なる水和および無水の結晶形態
を生じることが知られている。無水の形態はＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ型
を含むが、最後の２つの型は、ＤＳＣによって過渡的にしか観察されていない。
水和物（溶媒和物）は、Ｓ１（１／４水和物）、Ｓ２（一水和物）、Ｓ３（一水
和物）、およびＳ４（１／２メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ））を含む
。

【００２２】ＤＨＥＡ、およびＤＨＥＡアセテートのような前駆体は、様々な供給源（例え
ば、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；Ａｌｄ
ｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．；Ｄｉｏｓｙｎｔｈ，
Ｉｎｃ．；Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．；ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）か
ら市販されている。選択された多形が濃縮されたＤＨＥＡ組成物は、市販のＤＨ
ＥＡを、選択された溶媒内で、適切な冷却またはエバポレーションの条件下で結
晶化させることによって、調製され得る。上記の安定な型の調製のための条件が
他者により報告されている（Ｃｈａｎｇら、１９９５）が、Ｃｈａｎｇにより記
載されたものを含め、Ｉ型を調製するための以前に報告された方法は、本明細書
においてＶＩ型と示される、さらなる多形を含有する生成物を生じることが、本
出願人らにより見出された。従って、本明細書に記載される改良された方法は、
純粋なＩ型を調製して他の多形を排除するために開発された。

【００２３】１つの好ましい方法においては、純粋なＩ型は、（ａ）ＤＨＥＡを無水２−プ
ロパノール（あるいは、アセトンまたはアセトニトリル）から、窒素気流下、室
温で、約２日間にわたって結晶化させて、優先的にＩ型、およびいくらかの量の
ＶＩ型を含有する結晶沈殿物を生成し、次いで（ｂ）この沈殿物を酢酸エチル（
約１００ｍＬ／３０ｇのＤＨＥＡ）に懸濁させて、得られるスラリーを室温で約
１週間撹拌し、次いで濾過することによって調製される。フィルターケーキを室
温で一晩乾燥させる。¹³Ｃ−ＳＳＮＭＲ分析（以下に記載）は、この方法により
調製された生成物が、純粋な、またはほぼ純粋（＞９９％）な、Ｉ型からなるこ
とを示した；他の型は、¹³Ｃ−ＳＳＮＭＲによっては検出されなかった。

【００２４】ＩＩ型が高度に濃縮されたＤＨＥＡは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオ
キサン、クロロホルムまたはクロロホルムとＴＨＦとの混合物から迅速に結晶化
させることにより、得られ得る。実施例１は、ＴＨＦからの結晶化の具体的な手
順を提供し、この手順は、Ｘ線粉末回折によって純粋なＩＩ型であることが示さ
れた生成物を製造した。

【００２５】他の多形は、以下のように調製され得る。ＩＩＩ型は、Ｓ３またはＳ４型から
室温、真空下で脱溶媒和することにより、得られ得る。ＶＩ型は、純粋な形態で
、またはＩ型との混合物として、粗ＤＨＥＡ（メタノール再結晶工程なしで、実
施例１に記載のように、ＤＨＥＡのけん化により調製される）をイソプロパノー
ルから結晶化させることにより、続くスラリー化工程なしで、得られ得る。Ｓ１
型は、塩化メチレン中、５０〜６０％の相対湿度の条件下で結晶化させることに
より、またはメタノールと共に３０分間粉砕して空気乾燥することにより、得ら
れ得る。Ｓ２型は、４０％エタノールまたは蒸留水中で結晶化させることにより
、あるいはアセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、またはＴＨＦ中でゆっくり
とエバポレートすることにより、調製され得る。Ｓ３型は、メタノール半溶媒和
物（ｈａｌｆ−ｓｏｌｖａｔｅ）（Ｓ４型）のメタノール分子を、６０％の相対
湿度の条件下で水と交換することにより、調製され得る。Ｓ４型（１／２メタノ
レート）は、ＤＨＥＡのメタノール溶液を冷却することにより、得られ得る。様
々な多形を調製するためのさらなる手順は、Ｃｈａｎｇら（１９９５）に見出さ
れ得る。

【００２６】Ｂ．ＤＨＥＡ組成物の特徴付け本発明に従って、選択されたＤＨＥＡ多形が濃縮されたＤＨＥＡ組成物を調製
するためには、ＤＨＥＡ物質の多形含有量を定量的に決定し得、存在し得る他の
多形に対する所望の多形の濃縮の度合いを確証することが重要である。その方法
が、主要な好ましい多形の含有量を±５％以内で、好ましくは±２．５％以内以
下で測定することが可能であるほど十分な、あるレベルの感度および正確さを有
するならば、任意の適切な方法が、この目的のために使用され得る。さらに、多
形を測定するために選択される技術は、可能な全ての多形を測定し得るわけでは
ないかもしれないこと、またはその技術は、特定の個々の多形を、２種以上の多
形の合計としてのみしか測定し得ないかもしれないことが、理解される。しかし
、以下に記載のように、Ｉ、ＩＩおよびＶＩ型の測定については、これらの限定
はいずれも、関心事ではないか、または相補的な方法の結果を組み合わせること
によって克服され得る。

【００２７】Ｂ１．Ｘ線粉末回折Ｘ線結晶回折は、結晶性物質の多形の型を決定するための工業的な標準である
が、Ｉ＋ＶＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４の型の相対量を測
定するために、使用され得る。しかし、この技術は、固相核磁気共鳴により示さ
れたように、ＩおよびＶＩの型を区別することはできない（以下を参照のこと）
。

【００２８】本発明を支持して実施された研究において、ＤＨＥＡのＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｓ
１、Ｓ２、Ｓ３、およびＳ４の型の本質的に均一な試料を、上記のように調製し
た。ＶＩ型は、Ｉ型との３６：５４混合物（ＶＩ：Ｉ）として研究した。粉末回
折ｘ線データを、以下の材料および方法の節に記載のように収集し、各多形につ
いて特徴的なピークを同定した。観察された回折パターンは一般に、Ｉ、Ｓ１、
Ｓ２、およびＳ４について以前に報告された結晶構造と一致した（Ｃｏｘら、１
９９０；Ｃａｉｒａら、１９９５）。

【００２９】表１は、各多形について見られた明瞭な反射をまとめる。ＤＨＥＡ試料におけ
る各多形の相対量は、標準的な定量ｘ線法に従って、その試料内の各ＤＨＥＡ多
形について独特の反射の、ピーク高さまたはピーク面積を積分することによって
、決定され得る。ピーク面積の積分が、一般に好ましい。

【００３０】Ｉ型試料についての回折図（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）は、Ｉ／ＶＩ混合
型のものと同一であることが見出された。このことは、ｘ線回折のみではこれら
の多形の合計のみしか定量し得ないことを示す。一方または他方の型のレベルが
、別の技術（好ましくは、下記のように、固相ＮＭＲである）により、独立して
測定されなければならない。

【００３１】表１．多形の独特の反射

【００３２】

【表１】ａ．ピーク位置は、度数２θで与える；ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱。

【００３３】典型的に、ＸＲＰＤ分析は、回折図を目視で検査して、どの多形が検出可能な
レベルで存在するかを決定し、次いでそれらの多形に対応する独特の反射に積分
を限定することによって、単純化され得る。通常、無水物の調製については、水
和物Ｓ１〜Ｓ４が排除されて、Ｉ、ＩＩおよび／またはＶＩの型のみが存在する
。約５％のレベルで存在する少ない方の多形成分は、約２％の検出の下限を用い
て、容易に定量され得る。

【００３４】薬学的賦形剤などのさらなる物質を含有する薬学的処方物中の、ＤＨＥＡの多
形含有量の測定については、ＤＨＥＡの存在下および非存在下でのそのようなさ
らなる物質の回折図から差のパターンを算出することによって、そのさらなる物
質から生じる反射を減算して除き得る。

【００３５】Ｂ２．固相ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）固相¹³Ｃ−ＮＭＲもまた、多形または結晶性物質の検出および定量のために使
用され得、そしてＸＲＰＤより感度の高い技術である。しかし、これは高価であ
り、時間を費やす手順であるので、慣用的には使用されない。本明細書中に記載
の研究においては、上記のように、ＤＨＥＡのＩ型およびＶＩ型を区別するため
に、¹³Ｃ−ＳＳＮＭＲが必要であった。

【００３６】多形Ｉ、ＩＩ、ＶＩ、およびＳ１〜Ｓ４を定量するために使用され得る、独特
の共鳴ピークを、表２に与える。一般に、様々な多形が、独特の共鳴シフトを、
１０〜１８ｐｐｍ（低磁場）および１１５〜１２４ｐｐｍ（高磁場）（アダマン
タンに対するｐｐｍ）の領域に示す。しかし、いくつかのピークが低磁場領域に
おいて重なるため、一般に高磁場領域が、より良好な定量結果を与える。

【００３７】表２．¹³Ｃ−ＳＳＮＭＲピークの帰属

【００３８】

【表２】 ^aＰｏｕｃｈｅｒｔ，Ｃ．Ｊ．，ＴＨＥＡＬＤＲＩＣＨＬＩＢＲＡＲＹＯ
ＦＮＭＲＳＰＥＣＴＲＡ、化合物番号１２、５７８−４（１９８３）。^b 構造内に、結晶学的に独立の分子を２つ有することが公知である。

【００３９】選択された共鳴ピークは、ＭａｃＤｏｎａｌｄ（１９８０）により記載される
カーブフィッティング技術などの、公知の任意の定量技術によって、定量され得
る。異なる濃度領域にわたる、Ｉ型およびＶＩ型の混合物の研究は、ＶＩ型に独
特のピークに対する応答が直線的であることを示した。このことは、積分法が、
Ｉ型のような他の多形に対する試料中のＶＩ型の割合の測定のために確実である
ことを示す。本発明を支持して実施されたさらなる研究は、ＳＳＮＭＲおよびｘ
線回折による多形の決定について、良好な一致が存在することを確証した。

【００４０】Ｂ３．赤外分光法赤外分光法は、ＤＨＥＡ組成物の多形の含有量の決定のための、さらに別の方
法を提供する。この技術の詳細は、Ｃｈａｎｇら（１９９５）に見出され得る。
しかし、ｘ線回折と同様に、この技術はＩ型とＶＩ型とを区別しないこと明らか
である。

【００４１】Ｃ．ＤＨＥＡのＩ型およびＩＩ型の安定性ＸＲＰＤによりモニターした、１４日間のストレス研究は、周囲温度および５
０℃において、ＤＨＥＡのＩ型およびＩＩ型の両方が、８４％もの相対湿度（Ｒ
Ｈ）で２週間、固体形態変換に対して安定であることを示した。１４日間のデー
タ（表３に与える）は、Ｉ型が、周囲温度および９５％ＲＨで、２週間安定であ
ることを示す。しかし、ＩＩ型は、これらの条件下でＳ２に変換する。５０℃で
９５％ＲＨにおいては、Ｉ型はＳ２に変換する；５０℃で７５％以上のＲＨにお
いては、ＩＩ型は部分的にＳ１に変換する。これらの試料において、ごくわずか
な重量増加（＜０．８％）しか観測されない。（５０℃において観察された重量
損失は、残りの溶媒の損失、試料の昇華、および／または熱分解のためであり得
る）。

【００４２】２５℃／５８％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのいずれかにおいて、１、２、
３、および６か月後、表に示すように、Ｉ型は固体形態変換に対して安定なまま
であった。

【００４３】まとめとして、Ｉ型およびＩＩ型の両方が、周囲の条件下、および不飽和湿度
における加熱下において安定である；Ｉ型が、より大きな全体的安定性を示す。

【００４４】表３．ＤＨＥＡのＩ型およびＩＩ型の安定性

【００４５】

【表３】（ａ）決定せず（ｂ）温度は４０℃であった。

【００４６】ＩＩ．処方および投与本発明のＤＨＥＡ組成物を含有する処方物は、様々な投薬形態（例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、放出制御型処方物、懸濁剤、乳剤、坐剤、クリーム、軟膏
剤、ローション剤、またはエアゾール剤など）において提供され得、好ましくは
、正確な用量の単回投与に適した、固形投薬形態で提供される。

【００４７】これらの組成物は典型的に、従来の薬学的キャリア、または賦形剤を含有し、
そしてさらに、他の医療用試剤、キャリア、アジュバントなどを含有し得る。好
ましくは、この組成物は、約０．５重量％〜７５重量％、より好ましくは約５重
量％〜２５重量％のＤＨＥＡを含有し、その残りが、適切な薬学的賦形剤からな
る。経口投与については、このような賦形剤は、薬学的等級のラクトース、マン
ニトール、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タル
ク（ｔａｌｃｕｍ）、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マ
グネシウムなどを含み得る。

【００４８】便利なことに、本発明の処方物は、例えば、カプセル剤または錠剤によって、
血流への迅速な取り込みおよび身体の種々の区画への分配のために、経口的に投
与され得る。投与の量および頻度は、以下にさらに詳述するように、その患者お
よび治療応用に依存して変化する。別のアプローチにおいては、固体の処方物は
、例えば、経口投与が禁忌である場合には、坐剤として投与され得る。

【００４９】この組成物が経口投与のための固体処方物の形態で利用される場合には、その
調製物は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などであり得る。経口送達が可能な
カプセル剤の調製については、所望の多形の組成を有するＤＨＥＡが、少なくと
も１種の薬学的賦形剤と混合され、そしてその固体処方物が、胃腸管への送達に
適したカプセル容器に入れられる。好ましい形態においては、ＤＨＥＡの少なく
とも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは９９％よ
り多くが、Ｉ型、ＩＩ型またはＶＩ型、好ましくはＩ型またはＩＩ型、から選択
される、そして最も好ましくはＩ型である、単一の多形として存在する。

【００５０】経口送達可能な錠剤の調製については、所望の多形の組成を有するＤＨＥＡが
、少なくとも１種の薬学的賦形剤と混合され、そしてその固体処方物が、胃腸管
への送達のために、公知の方法に従って圧縮されて錠剤に形成される。この錠剤
組成物は典型的に、添加剤（例えば、サッカリドもしくはセルロースキャリア、
デンプンペーストもしくはメチルセルロースなどの結合剤、充填剤、崩壊剤、ま
たは医療用調製物の製造において典型的に通常使用される他の添加剤）と共に処
方される。本発明の組成物はまた、被験体に、経皮的にまたは吸入によって、投
与され得る。様々な簡便な投薬形態を調製するための方法は、当業者に公知であ
るか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ、１９９５）を参照のこと。

【００５１】ＩＩＩ．薬物速度論以下のデータが実証するように、多形のＩ型またはＩＩ型が濃縮されたＤＨＥ
Ａ処方物はいずれも、インビボで良好に吸収され、そして治療的に活性である。
本出願人らは、ＤＨＥＡの市販の供給源は、その多形の組成が顕著に変動し得、
潜在的に、治療的バイオアベイラビリティおよび効力が顕著に変動する結果とな
ることを、さらに発見した。これらの問題は、より信頼性のある治療特性、特に
一貫したバイオアベイラビリティを有する、既知の組成のＤＨＥＡ処方物を提供
する、本発明によって克服される。

【００５２】Ａ．単回用量研究実施例２は、３４人の健康な閉経後の女性が、ＤＨＥＡの３種類の処方物（そ
れぞれ、市販のＤＨＥＡから、カプセルの形態で調製した）のうちの１つを経口
的に投与された研究を記載する。これらの処方物は、４つの不透明なサイズ２の
カプセルの単回投薬で投与され、それぞれのカプセルは、５０ｍｇのＤＨＥＡ、
１５２ｍｇのラクトース（処方物３については１６９ｍｇ）、１０８ｍｇのコー
ンスターチ、および３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有した。

【００５３】これらの処方物の多形の組成は、以下の表４にまとめるように、異なった。処
方物１は、８２％のＩ型、０％のＩＩ型、および１８％のＶＩ型を含有し、一方
処方物２は、２２％のＩ型、４４％のＩＩ型、および３３％のＶＩ型を含有した
（ＳＳＮＭＲより）。処方物３は、処方物２に非常に類似して、１８％のＩ型、
４３％のＩＩ型、および３９％のＶＩ型を含有した。これらの処方物の平均粒子
サイズは、測定に使用した技術によって変動したが、おおよそ５０〜１５０μｍ
の範囲に入り、処方物１の粒子がいくらかより大きかった（表５）。

【００５４】表４．処方物１〜３の多形比

【００５５】

【表４】表５．粒子サイズ

【００５６】

【表５】血液試料を、投与の前、および投与後の様々な時刻に回収し、ＤＨＥＡおよび
ＤＨＥＡ−Ｓのレベルを、イムノアッセイにより測定した。ＤＨＥＡおよびＤＨ
ＥＡ−Ｓのレベルの時間プロットを、図１および図２にそれぞれ示す。図１を参
照すると、処方物１のプロファイルは、最大濃度が投与の約３時間後に達成され
、次いでいくらか迅速に減少し、約１２時間後にその最大濃度の半分となり、次
いで徐々に減少して、７２時間後にその最大濃度の約３分の１となることを示す
。処方物２および３は、投与から約１時間以内で最大濃度により迅速に達し、次
いで処方物１が示すものと類似の、２段階の濃度減少が起こった。

【００５７】これらの結果は、Ｉ型およびＩＩ型の両方が、経口的に投与された場合に、高
いバイオアベイラビリティを有することを示す。これらのデータはまた、ＩＩ型
の割合が高い処方物２および３が、より迅速に吸収され、処方物１に対してより
高い（ＡＵＣ測定に基づいて約６〜１４％だけ）バイオアベイラビリティを有す
るようであることを示す。

【００５８】ＤＨＥＡ−Ｓのプロファイルは、同様のパターンを示した。全ての処方物が、
約３時間後に最大濃度に達し、このことは、ＤＨＥＡがその主要な代謝物である
スルフェート形態に迅速に変換したことを示す。処方物１が一貫して、処方物２
および３より低レベルのＤＨＥＡ−Ｓを示したことを除き、これらのプロファイ
ルの形状もまた非常に類似しており、これは、図１に示すＤＨＥＡについての結
果と一致する。これらの結果は再び、処方物１が、処方物２および３より低いバ
イオアベイラビリティを有するようであることを示す。

【００５９】この研究から見積った、平均の薬物速度論的パラメータ（実施例１を参照のこ
と）を、以下の表６および７に与える。ＡＵＣ（曲線下面積）は吸収の程度の指
標である；Ｃ_maxおよびＴ_maxは、吸収の速度の指標である。全ての試料について
の血清中のＤＨＥＡ濃度は、定量のアッセイ限界より高かった。ベースラインを
調節した値は、第１日の投薬前の血清中濃度を、それぞれの血清中濃度値から減
算することによって得た。

【００６０】表６．血清中ＤＨＥＡについてのベースラインを調節した平均の薬物速度論的
パラメータ：単回用量研究

【００６１】

【表６】表７．血清中ＤＨＥＡ−Ｓについてのベースラインを調節した平均の薬物速度
論的パラメータ：単回用量研究

【００６２】

【表７】Ｂ．複数回用量研究実施例３は、オープンラベルのランダム化された、薬物速度論の３周期交差試
験を記載し、ここで、３９人の健康な閉経後の女性に、ＤＨＥＡの２種類の処方
物のうちの１つをカプセル形態で経口的に投与した。これらの処方物は、４つの
不透明な、サイズ２のカプセルの単回投薬で投与され、それぞれのカプセルが、
５０ｍｇのＤＨＥＡ、１５２ｍｇ（処方物４）または１６９ｍｇ（処方物３）の
ラクトース、１０８ｍｇのコーンスターチ、および３ｍｇのステアリン酸マグネ
シウムを含有した。処方物３のＤＨＥＡ多形の組成を上記の表４に示した（ＳＳ
ＮＭＲより、１８％のＩ型、４３％のＩＩ型、および３９％のＶＩ型）。処方物
４は、本明細書中に記載の方法により調製した、実質的に純粋な（約１００％）
Ｉ型ＤＨＥＡを含有した。

【００６３】投薬量は、２つの７日研究期間（７日の洗い流し期間により分けられる）のそ
れぞれの、各朝の同じ時刻に投与した。血清試料を、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−
Ｓの谷レベル（ｔｒｏｕｇｈｌｅｖｅｌ）の測定のために、第１日〜第６日の
投薬の５分前に得た。各研究期間の第７日目に、血清試料を投薬の３０分前に、
次いで投与後７２時間までの様々な時間間隔で得、そして実施例３に記載のよう
に、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓのレベルをイムノアッセイにより測定した。

【００６４】表８および表９は、ベースラインを調節した薬物速度論パラメータＡＵＣ_144- ₁₆₈ （吸収の程度）、Ｔ_maxおよびＣ_max（吸収の速度）を、２種類の処方物につ
いて示す。ＡＵＣ_144-168値は、複数回用量研究のための標準となるように、単
回用量間隔（第７日）を表す。

【００６５】表８．血清中ＤＨＥＡについてのベースラインを調節した平均の薬物速度論的
パラメータ：複数回用量研究

【００６６】

【表８】表９．血清中ＤＨＥＡ−Ｓについてのベースラインを調節した平均の薬物速度
論的パラメータ：複数回用量研究

【００６７】

【表９】上記の単回用量研究で示される結果と一致して、処方物４（約１００％のＩ型
）は、吸収の速度および程度の観点から、処方物３（多形の混合物）と比較して
、いくらか減少したバイオアベイラビリティを示した。

【００６８】第７日の投薬の０．５時間前から第１０日の、ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓの
レベルの時間プロットを、それぞれ図３および図４に示す。再び、これらのプロ
ットは、両方の処方物は迅速に吸収されるが、ＩＩ型の割合が高い処方物３が、
純粋なＩ型を含む処方物４より迅速に吸収され、そしてより高いバイオアベイラ
ビリティを有するようであることを示す。

【００６９】ＩＶ．ＤＨＥＡ処方物における生物学的同等性１つの局面において、本発明は、ＤＨＥＡ処方物のバイオアベイラビリティを
制御し、そして異なる処方物間の生物学的同等性を達成する方法に関する。例え
ば、ＤＨＥＡおよび賦形剤を同じ割合で含有する、異なるＤＨＥＡの処方物は、
異なるバッチのＤＨＥＡから調製され得、従って、インビボにおける異なるバイ
オアベイラビリティを示し得る。上述のように、ＤＨＥＡ調製物はその多形の組
成が、（１）異なる供給源ごとに、および（２）同じ供給源からのバッチごとに
、顕著に変動し得るので、ＤＨＥＡの市販の供給源から調製される薬学的処方物
は、それらのインビボにおけるバイオアベイラビリティが顕著に変動し得ること
が、本発明者らにより見出された。

【００７０】本発明はまた、ＤＨＥＡ処方物のバイオアベイラビリティを制御するための方
法を含む。この方法において、その処方物が予め選択された既知の比率のＤＨＥ
Ａ多形を含有するように、治療有効量のＤＨＥＡ処方物が投与される。すなわち
、ＤＨＥＡ処方物が、１種以上のＤＨＥＡ多形の既知の割合（および量）を有し
て調製される（例えば、上述のような適切な結晶化条件を用いることにより、ま
たは適切な量の所望の多形を混合することにより）。多形の比率は、そのＤＨＥ
Ａの所望のバイオアベイラビリティを提供するよう（例えば、上および実施例２
に記載のような方法によるバイオアベイラビリティの評価に基づいて）選択され
得る。この方法は、インビボにおけるＤＨＥＡのバイオアベイラビリティがその
ＤＨＥＡの多形の組成に依存するという本出願人らの発見を考慮すると、以前に
達成されたものより均一かつ予想可能なバイオアベイラビリティのＤＨＥＡ処方
物を達成するために、有用である。

【００７１】Ｖ．指標ＤＨＥＡは、多くの医学的状態の処置に有用であることが報告されている。処
置され得る例示的な状態には、例えば、全身性エリテマトーデス（ＭｃＧｕｉｒ
ｅら、米国特許第５，８１７，６５０号）が挙げられ、ここでは、約２５から５
００ｍｇ／日の用量が、必要に応じてプレドニゾンのような糖質コルチコイドと
共同して、投与される。コルチコステロイドもまた、ＤＨＥＡの補充に使用され
得、一次副腎不全またはアディソン病の処置において、０．２５〜２．０ｍｇ／
ｋｇで投与される（Ｓ．Ｓ．Ｃ．Ｙｅｎら、米国特許第５，８６１，３９１号）
。ＤＨＥＡはまた、ウイルス性感染に対する免疫応答の増強にも使用され得（米
国特許第５，０７７，２８４号）、例えばＡＩＤＳ患者のような免疫無防備状態
の被験体の処置において、例えば４００ｍｇ／日の投薬量で、使用され得る。Ｃ
ｏｌｅｍａｎら（米国特許第４，５１８，５９５号）によれば、糖尿病は、例え
ば、１２０〜４８０ｍｇ／ｋｇ日、または食物摂取の約０．１重量％〜約０．４
重量％に等しい量の投与によって処置され得る。

【００７２】骨粗しょう症または骨減少としての、骨密度の損失もまた、約３２ｍｇ／ｋｇ
日の典型的用量で、ＤＨＥＡによって処置され得る（例えば、Ｌａｂｒｉｅ、米
国特許第５，７７６，９２３号を参照のこと）。ＤＨＥＡはまた、慢性疲労症候
群または線維筋肉痛の処置にも有効である；例えば、Ｗｈｉｔｅ、米国特許第５
，９３５，９４９号を参照のこと。

【００７３】問題の他の状態および提案される投薬量を、以下の表にまとめる。常にそうで
あるように、最適な投薬量、ならびに処置の頻度および存続期間は、個々の被験
体によって変動し得、そして当業者に公知の方法によって決定され得る。

【００７４】表１０．ＤＨＥＡにより処置可能な選択された状態

【００７５】

【表１０】前述のことから、本発明の目的および特徴がいかにして満たされるかが分かり
得る。本発明は、多形のＩ型、ＩＩ型、またはＶＩ型（好ましくは、Ｉ型または
ＩＩ型、そして最も好ましくはＩ型）が濃縮された、ＤＨＥＡの薬学的処方物を
提供する。これらの処方物は、様々な量の複数のＤＨＥＡの多形を含有する、以
前に利用されたＤＨＥＡ処方物と比較して、一貫したバイオアベイラビリティを
提供する。ＤＨＥＡのＩ型が濃縮された処方物は、高度に安定であり、長期間に
わたって（例えば、１年または２年より長く）一定レベルのＤＨＥＡ活性を維持
する、薬学的組成物を提供する。したがって、Ｉ型が濃縮された処方物は、長い
貯蔵寿命を有し、これは、薬学的製品において非常に望ましい。ＩＩ型が濃縮さ
れた処方物は、Ｉ型の処方物よりいくらか安定性が低いものの、安定であり、そ
してインビボにおいて、Ｉ型の処方物より速い吸収速度（およびより高い効力）
を有し得る。したがって、ＩＩ型が濃縮された処方物はまた、薬学的に有利であ
る。

【００７６】本発明は、以下の実施例を考慮するとさらに理解され得る。これらの実施例は
、本発明を例示するが、いかなる様式においても本発明を限定することを意図さ
れない。

【００７７】（実施例）材料および方法Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）。ＸＲＰＤ分析を、ＳｉｅｍｅｎｓＤ−５００
Ｘ−ｒａｙＰｏｗｄｅｒＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ−Ｋｒｉｓｔａｌｏ
ｆｌｅｘまたはＳｈｉｍａｄｚｕＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計により、
ＣｕＫα放射（１．５４０６Å）を使用して、実施した。

【００７８】Ｓｉｅｍｅｎｓの機器は、ＩＢＭ互換性のインターフェースを備え、ＤＩＦＦ
ＲＡＣＡＴソフトウェア（ＳＯＣＡＢＩＭ、１９９４）を利用した。スリットＩ
およびＩＩを１°に設定し、そして放射線を、ＫｅｖｅｘＰｓｉＰｅｌｔｉ
ｅｒ冷却シリコン検出器により、スリットＩＩＩが１°、そしてスリットＩＶが
０．１５°の状態で、電子的にフィルタ化した。連続的なθ−２θ走査を、６°
／分（０．４秒／０．０４°ステップ）で、４〜４０°２θで使用した。シリコ
ン標準を毎日分析して、機器のアライメントをチェックした。各試料を、小量の
粉末を０バックグラウンドのアルミニウム中石英の試料ホルダ上で圧縮すること
により、調製した。

【００７９】Ｓｈｉｍａｄｚｕの機器は、微小焦点Ｘ線管を備えた。この管の出力を、４０
ｋＶ、４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットを１°に設定し、
受容スリットを０．１５ｍｍに設定した。回折された放射線を、ＮａＩシンチレ
ーション検出器により検出した。θ−２θ連続走査を、３°／分（０．４秒／０
．０２°ステップ）で、４〜４０°２θで使用した。シリコン標準を毎日分析し
て、機器のアライメントをチェックし、そしてアルミナ標準を毎日分析して、Ｘ
線管出力をチェックした。各試料を、スパチュラでガラスまたは石英の試料ホル
ダに押し付けることによって、分析用に調製した。

【００８０】定量的研究（ピーク高さおよび面積の測定）を、一般に、Ｓｈｉｍａｄｚｕの
機器で行った。ＸＲＰＤのピーク高さおよび面積の測定を、ＷｉｎｄｏｗｓＮ
Ｔ（登録商標）上で実行するＧＲＡＭＳ／３２５．０５版を使用して行った。ＦＩＩ対ＦＩ＋ＦＶＩの比率を定量化するために、θ−２θ連続走査を、選択した範囲（例えば、１７〜２３°２θ）にわたって、選択した走査範囲（０．５〜３．０°／分、典型的には１°／分（０．４秒／０．０２°ステップ））で、各試料について３回実施した。ＸＲＰＤファイルをＡＳＣＩＩフォーマットに変換し、ＷｉｎｄｏｗｓＮＴ上で実行するＧＲＡＭＳ／３２５．０５版に読み込んだ。各走査について、独自のＩ型のピーク（典型的には１８．５または２０．２°２θのいずれか）および独自のＩＩ型のピーク（典型的には２０．５〜２１．２°θにわたって測定される２０．８°２θ）のピーク面積および高さを測定した。標準曲線を、１０％間隔でＦＩ中ＦＩＩ０〜１００％の範囲（５％ＦＩＩを含有する試料もまた含んだことを除いて）の、ＦＩおよびＦＩＩの標準混合物を使用して、作成した。各試料について測定された３つの高さ（または面積）を平均し、そしてこれらの平均を、較正曲線により規定される等式に入力した。

【００８１】固相ＮＭＲ法（ＳＳＮＭＲ）。ＳＳＮＭＲスペクトルを、ＧｅｎｅｒａｌＥ
ｌｅｃｔｒｉｃＯｍｅｇａＰＳＧ，１００ＭＨｚ分光器で、５ｍｍ直径のジ
ルコニアロータ中の５０ｍｇの試料を使用して得た。高出力プロトンデカップリ
ングおよび約５ｋＨｚのマジックアングルスピニングの交差分極を使用した。こ
のマジックアングルを、ＦｒｙｅおよびＭａｃｉｅｌにより１９８２年に記載さ
れたように、サイドバンドを検出することによって、ＫＢｒのＢｒシグナルを使
用して調節した。化学シフトは、２９．５０ｐｐｍのアダマンタンのＣＨ共鳴を
外部で参照した。積分のために選択したピークのカーブフィッティングを、Ｍａ
ｃＤｏｎａｌｄ（１９８０）により記載されたように実施した。以下のピークを
使用して、Ｉ型、ＩＩ型およびＶＩ型を測定した：１１８．８および１２０．３
ｐｐｍのピークの合計（Ｉ型）、１１９．８ｐｐｍのピーク（ＩＩ型）、ならび
に１１８．５ｐｐｍのピーク（ＶＩ型）。

【００８２】多形含有量の決定。ＤＨＥＡ含有材料中の様々な可能なＤＨＥＡ多形の量を決
定するために、以下の３段階のアプローチを使用した。

【００８３】１．無水形態のみが存在することを定性的に確認するための、ＸＲＰＤパター
ンの目視による試験。

【００８４】２．型ＦＩ、ＦＩＩ、および／またはＦＶＩの混合物中に存在するＦＩＩ形の
量を決定するための、定量的なＸＲＰＤ分析。

【００８５】３．存在する型ＦＩおよびＦＶＩの量を決定するための、定量的なＳＳＮＭＲ
分析。

【００８６】実施例１：ＤＨＥＡならびに多形ＩおよびＩＩの調製ＤＨＥＡの合成。ＤＨＥＡを、ＤＨＥＡアセテート（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ，Ｃｈ
ｉｃａｇｏ，ＩＬまたはＢｅｒｌｉｃｈｅｍ，Ｍｏｎｔｉｖｉｌｌｅ，ＮＪから
入手した）から、メタノール中の炭酸カリウムを用いたけん化によって、調製し
た。生成物を還流で６部のメタノールに溶解し、チャコールを添加して、濾過に
より除去した。このメタノールを、３部の体積が残るまでエバポレートし、そし
てこの溶液を１５℃まで冷却して、この温度で１時間維持し、そして濾過した。
この湿った生成物を８．５部の水で還流してメタノールを除去し、濾過し、そし
て真空下９０℃で乾燥させた。最終生成物についての、乾燥仕様における損失は
、０．５％以下であり、そして残余のメタノールについての仕様は０．０１％以
下であった。

【００８７】Ｉ型の調製。３０ｇのＤＨＥＡ（上記で調製した）を、窒素雰囲気下で５００
ｍＬのフラスコに入れた。全てのＤＨＥＡが溶解するまで、無水２−プロパノー
ル（イソプロパノール）を添加した。得られる溶液を窒素気流下で２日間撹拌し
、この時点で全ての溶媒がエバポレートしていた。ＳＳＮＭＲ分析は、この生成
物がＩ型およびＶＩ型の混合物を含有し、Ｉ型が優先的であることを示した。Ｖ
Ｉ型成分をＩ型に転換するために、この生成物（約３０ｇ）を約１００ｍＬの酢
酸エチルに添加し、そして得られるスラリーを周囲温度で１週間撹拌し、そして
濾過した。フィルターケーキを周囲条件で一晩乾燥させ、次いでシリンジシーブ
（７５μｍ）に通し、サイズが７５μｍより大きな粒子を９．０ｇ、およびサイ
ズが７５μｍ未満の粒子を３．２ｇ得た。粒子サイズが７５μｍより大きい画分
の¹³Ｃ−ＳＳＮＭＲ分析は、Ｉ型のみが存在することを示した。

【００８８】ＩＩ型の調製。３０ｇのＤＨＥＡを、窒素雰囲気下で５００ｍＬのフラスコに
入れた。全てのＤＨＥＡが溶解するまで、無水テトラヒドロフランを添加した。
得られた溶液を窒素気流下で３日間撹拌し、この時点で全ての溶媒がエバポレー
トしていた。この固体をフラスコから取り出し、そしてＸＲＰＤ分析により、Ｉ
Ｉ型のみであることを見出した（Ｓｉｅｍｅｎｓ回折計）。

【００８９】実施例２：経口的に投与されたＤＨＥＡ処方物の薬物速度論：単回用量研究この研究は、３４人の健康な閉経後の女性における、オープンラベルの、ラン
ダム化された、薬物速度論の３周期の交差研究であった。被験体は、各投薬往診
の前に、夕方に連絡を取られ、そして一晩の断食を始めることを催促されて、投
薬の前１０時間にわたって、飲食しなかった（水も許可されない）。ＤＨＥＡお
よびＤＨＥＡ−Ｓの測定のための血清試料を、投薬の３０分前、ならびにその被
験体が８オンスの水と共に２００ｍｇのＤＨＥＡ（処方物１または２の４カプセ
ル）を経口投薬された０、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１
２、１６、２４、４８および７２時間後に、取り出した。各投薬期間に続き、次
の投与の前に、７日間の投与のない期間があった。

【００９０】ＤＨＥＡレベルを、非極性溶媒抽出の後に、ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＳｃｉｅｎ
ｃｅｓＩｎｃ．において、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって決定した
。方法有効データは、９２〜９９％の回復範囲、１８．９ｎｇ／ｄＬの検出限界
（ＬＯＤ）、８７．５ｎｇ／ｄＬの定量限界（ＬＯＱ）、５％以下のアッセイ内
正確さ、および１０％以下のアッセイ間正確さを実証した。内部アッセイコント
ロールを、コントロールチャートを介してモニタした。ＤＨＥＡ−Ｓレベルを、
ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって、ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＳｃｉｅｎｃ
ｅｓＩｎｃ．において、ＤＨＥＡ−Ｓの酵素分解後に決定した。方法有効デー
タは、８６〜１０６％の回復範囲、３．６μｇ／ｄＬの検出限界（ＬＯＤ）、７
％以下のアッセイ内正確さ、および１０％以下のアッセイ間正確さを実証した。
内部アッセイコントロールを、コントロールチャートを介してモニタした。

【００９１】各カプセル剤は、５０ｍｇのＤＨＥＡ（処方物１、２または３）ならびに１５
２ｍｇのラクトース（処方物３については１６９ｍｇ）、１０８ｍｇのコーンス
ターチ、および３ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤を含有した。
処方物１〜３のＤＨＥＡ多形の組成を、上記ＩＩＩ節の表４に列挙する。これら
の処方物は、全ての個々の成分を、サイズ１４のステンレス鋼メッシュスクリー
ンを通して塊を崩し（ｄｅ−ｌｕｍｐ）、重量で大量（例えば、１５０ｋｇ）に
調製した。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ
−ＫｅｌｌｙＴｗｉｎＳｈｅｌｌ１０ｃｕｂｉｃｆｔｄｒｙＶ−
ｂｌｅｎｄｅｒを使用して、少なくとも１０分間、一緒にブレンドした。ステア
リン酸マグネシウムを添加して、少なくとも５分間、その混合物にブレンドした
。均一性を、このブレンダーの異なる領域から試料を取り、ＨＰＬＣ（無勾配、
１ｍＬ／分４５：４５：１０アセトニトリル：水：メチルｔ−ブチルエステル
、Ｓｙｎｃｈｒｏｐａｋカラム（Ｃ１８ＲＰ−Ｐ−１００、５ミクロン、２５０
×４．６ｍｍ内径、Ｔｈｉｎｃｈｒｏｍ，Ｉｎｃ．，Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ
から））による重量に基づいたＤＨＥＡ含有量を定量することによって、立証し
た。秤量後、このブレンドを、充填重量３１３ｍｇで、不透明なサイズ２のゼラ
チンカプセル（ＣａｐｓｕｇｅｌまたはＳｈｉｏｎｏｇｉ）に入れた。

【００９２】薬物動力学データの生成および統計的分析。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）
Ｅｘｃｅｌ、ＳＡＳ（登録商標）およびＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を、デ
ータセット生成、統計的分析、および患者のデータの薬物動力学（ＰＫ）評価の
ために使用した。

【００９３】調節した血清レベルを、ベースライン（−０．５時間と０時間との血清レベル
の平均）を減算することによって算出した。０より小さな任意の調節した値を０
に設定した。ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓについて、ピーク血清中濃度（Ｃ_max
）およびピーク濃度の時間（Ｔ_max）を、濃度−時間データから評価した。観察
された最大の血清中ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓ濃度（Ｃ_max）ならびに対応す
るサンプリング時間（Ｔ_max）を、全ての処置について決定した；Ｔ_maxは、各処
置の開始の後数時間以内で現れた。

【００９４】ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−ＳのＡＵＣ（曲線下面積）値を、線形台形法によっ
て、０時間〜７２時間まで（ＡＵＣ_(0-72)）または最後の測定可能な濃度までで
、決定した。０〜無限大までの濃度時間曲線の下の面積

【００９５】

【数２】を、以下の等式を使用して決定した：

【００９６】

【数３】ここで、ＡＵＣ_0-tは、線形台形法により決定した、０〜最後の測定可能な濃度
（Ｃ_last）までの濃度−時間曲線の下の面積であり、そしてｋ_elは、末端脱離速
度定数である。末端脱離速度定数を、末端脱離段階の間の個々のｌｏｇ濃度対時
間の直線回帰を使用することによって、決定した。脱離速度定数を、サンプリン
グ時間での濃度の自然対数の回帰を、特定の範囲の時間について行うことによっ
て、評価した。回帰を、最初は最後の３つの点を使用して、次いで最後の４つの
点を使用して、繰り返した。半減期（ｔ_1/2）は、０．６９３をｋ_elで除算する
ことにより、算出し得る。

【００９７】処置の間のＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓの薬物動力学を記述するために使用さ
れる、主要な薬物動力学的パラメータは、０時間〜７２時間までの血清中濃度曲
線の下の面積（ＡＵＣ_(0-72)）、最大血清中濃度（Ｃ_max）、および最大血清中
濃度までの時間（Ｔ_max）である。これらのパラメータの比較を、ＰＲＯＣＧ
ＬＭソフトウェア（ＰＣＳＡＳ、バージョン６．１０）を使用する分散（ＡＮ
ＯＶＡ）モデルの分析によって、行った。

【００９８】実施例３：経口投与されたＤＨＥＡ処方物の薬物動力学：複数回用量研究この研究は、健康な閉経後の女性のＤＨＥＡ薬物動力学／薬力学の、オープン
ラベルの、ランダム化された、定常状態の、２処置交差研究であった。ＤＨＥＡ
を、介在７日間の洗い流し期間を設けて、７日間の２つの研究期間の各日（第１
日〜第７日および第１５日〜第２１日）に投与した。被験体は、ＤＨＥＡの単回
の２００ｍｇの経口投薬（４つの５０ｍｇカプセル剤）を、各研究期間の７日間
について、毎朝同時刻に投与された。被験体は、各ＤＨＥＡ投薬の前１０時間に
わたって絶食するよう指示された。各カプセル剤は、５０ｍｇのＤＨＥＡおよび
薬学的賦形剤（１６９ｍｇ（処方物３）または１５２ｍｇ（処方物４）のラクト
ース、１０８ｍｇのコーンスターチ、および３ｍｇのステアリン酸マグネシウム
）を含有し、処方物３および４についてそれぞれ、全カプセル充填重量が３３０
ｍｇおよび３１３ｍｇとなった。被験体はランダム化されて、２種類の処方物の
一方を、各研究期間の間与えられた。処方物３のＤＨＥＡ多形の組成は、上記表
４に示す通りであった（１８％のＩ型、４３％のＩＩ型、および３９％のＶＩ型
）。組成物４は、本明細書中に記載の方法によって調製した、実質的に純粋な（
約１００％）のＩ型のＤＨＥＡを含有した。

【００９９】ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓの谷レベルの測定のための血清試料を、各研究期
間の第１日〜第６日のＤＨＥＡの２００ｍｇの経口投薬の５分前に得た。

【０１００】各研究期間の第７日目に、各被験体は同一の朝食（投薬の２時間後）、昼食（
投薬の６時間後）および夕食（投薬の１０時間後）を与えられた。全薬物動力学
的研究は、投薬の３０分前および投薬後０、１、１．５、２、２．５、３、４、
６、８、１２、２４、３６、４８、６０および７２時間後に得たＤＨＥＡおよび
ＤＨＥＡ−Ｓの測定のための血清試料を用いて行った。

【０１０１】ＤＨＥＡレベルを、ＱｕｅｓｔＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓＩｎｃ．において
Ｎｉｃｈｏｌ’ｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅで、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）に
より決定した。方法有効データは、定量下限（ＬＬＯＱ）が約１０ｎｇ／ｄＬで
あることを実証した。本質的に上記実施例２について記載の通りに、薬物動力学
データを生成し、統計的分析を実施した。血清中ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓ濃
度についてこの研究から見積られた平均の薬物動力学的パラメータを、上記表８
および表９に示す（ＩＩＩＢ節）。

【０１０２】本発明を、特定の方法および実施態様を参照して記載したが、様々な改変が、
本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることが、理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、異なる割合のＤＨＥＡのＩ型、ＩＩ型およびＶＩ型を含有する、単回
用量のＤＨＥＡ（上記に記載のような、処方物１、２または３）を受けた後７２
時間までのヒト被験体における、ベースラインを調節した、ＤＨＥＡの平均血清
中濃度を示す。

【図２】図２は、異なる割合のＤＨＥＡのＩ型、ＩＩ型およびＶＩ型を含有する、単回
用量のＤＨＥＡ（上記に記載のような、処方物１、２または３）を受けた後７２
時間までのヒト被験体における、ベースラインを調節した、ＤＨＥＡ−Ｓの平均
血清中濃度を示す。

【図３】図３は、Ｉ型、ＩＩ型およびＶＩ型の混合物（処方物３）、または純粋なＩ型
（処方物４）を含有する、ＤＨＥＡ処方物（上記に記載のような）を使用して、
第７日の投薬の前０．５時間から開始した、複数回用量の研究の第７日から第１
０日のヒト被験体における、ベースラインを調節した、ＤＨＥＡの平均血清中濃
度を示す。

【図４】図４は、Ｉ型、ＩＩ型およびＶＩ型の混合物（処方物３）、または純粋なＩ型
（処方物４）を含有する、ＤＨＥＡ処方物（上記に記載のような）を使用して、
第７日の投薬の前０．５時間から開始した、複数回用量の研究の第７日から第１
０日のヒト被験体における、ベースラインを調節した、ＤＨＥＡ−Ｓの平均血清
中濃度を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 21/00 37/02 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヨンカー，マキシンビー．アメリカ合衆国カリフォルニア 94062，エメラルドヒルズ，レイクビューウェイ 427 (72)発明者シュワルツ，ケネスイー．アメリカ合衆国カリフォルニア 94402，サンマテオ，バージニアアベニュー 511 (72)発明者ガーウィズ，マークジェイ．アメリカ合衆国カリフォルニア 94022，ロスアルトス，ラパロマロード 13157 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 BB01 BB29 CC07 CC21 FF03 GG01 4C086 AA01 DA09 GA15 MA02 MA05 MA35 MA37 MA52 MA60 NA11 ZA94 ZA96 ZC21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および少なくと
も１種の薬学的賦形剤を含有する薬学的処方物であって、該デヒドロエピアンド
ロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくとも８５％が、Ｉ型の多形として存在する、処
方物。
【請求項２】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくと
も９０％が、Ｉ型の多形として存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくと
も９５％が、Ｉ型の多形として存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくと
も９９％が、Ｉ型の多形として存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】固体ＤＨＥＡ処方物を調製するための方法であって、該方法
が、以下：少なくとも１種の固体の薬学的賦形剤を、デヒドロエピアンドロステロン（Ｄ
ＨＥＡ）と混合する工程であって、該デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ
）の少なくとも８５％が、Ｉ型の多形として存在する、工程、を包含する、方法。
【請求項６】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくと
も９０％が、Ｉ型の多形として存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくと
も９５％が、Ｉ型の多形として存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくと
も９９％が、Ｉ型の多形として存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】前記固体処方物を、胃腸管への送達に適したカプセル容器に
入れる工程をさらに包含する、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】前記固体処方物を圧縮して錠剤を形成する工程をさらに包
含する、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を投与して回
復結果を得るための方法であって、改良点として、薬学的に受容可能な量のＤＨ
ＥＡを投与する工程を包含し、ここで、該ＤＨＥＡの少なくとも８５％が、Ｉ型
の多形として存在する、方法。
【請求項１２】前記ＤＨＥＡの少なくとも９０％が、Ｉ型の多形として存
在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】前記ＤＨＥＡの少なくとも９５％が、Ｉ型の多形として存
在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】前記ＤＨＥＡの少なくとも９９％が、Ｉ型の多形として存
在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】前記回復結果が、全身性エリテマトーデスの処置である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】前記回復結果が、骨密度の損失の予防または減少である、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】前記回復結果が、慢性疲労症候群または線維筋肉痛の処置
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および少なく
とも１種の薬学的賦形剤を含有する薬学的処方物であって、該デヒドロエピアン
ドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なくとも８５％がＩＩ型の多形として存在する、
処方物。
【請求項１９】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なく
とも９０％が、ＩＩ型の多形として存在する、請求項１８に記載の処方物。
【請求項２０】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なく
とも９５％が、ＩＩ型の多形として存在する、請求項１８に記載の処方物。
【請求項２１】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なく
とも９９％が、ＩＩ型の多形として存在する、請求項１８に記載の処方物。
【請求項２２】固体ＤＨＥＡ処方物を調製するための方法であって、該方
法が、以下：少なくとも１種の固体の薬学的賦形剤を、デヒドロエピアンドロステロン（Ｄ
ＨＥＡ）と混合する工程であって、該デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ
）の少なくとも８５％が、ＩＩ型の多形として存在する、工程、を包含する方法。
【請求項２３】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なく
とも９０％が、ＩＩ型の多形として存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なく
とも９５％が、ＩＩ型の多形として存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】前記デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の少なく
とも９９％が、ＩＩ型の多形として存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】前記固体処方物を、胃腸管への送達に適したカプセル容器
に入れる工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】前記固体処方物を圧縮して錠剤を形成する工程をさらに包
含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を投与して、
回復結果を得るための方法であって、改良点として、薬学的に受容可能な量のＤ
ＨＥＡを投与する工程を包含し、ここで、該ＤＨＥＡの少なくとも８５％が、Ｉ
Ｉ型の多形として存在する、方法。
【請求項２９】前記ＤＨＥＡの少なくとも９０％が、ＩＩ型の多形として
存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】前記ＤＨＥＡの少なくとも９５％が、ＩＩ型の多形として
存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】前記ＤＨＥＡの少なくとも９９％が、ＩＩ型の多形として
存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】前記回復結果が、全身性エリテマトーデスの処置である、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】前記回復結果が、骨密度の損失の予防または減少である、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】前記回復結果が、慢性疲労症候群または線維筋肉痛の処置
である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】ＤＨＥＡ処方物のバイオアベイラビリティを制御するため
の方法であって、該方法は、以下：ＤＨＥＡおよび薬学的賦形剤を含有するＤＨＥＡ処方物を、被験体に投与する
工程であって、ここで、該処方物中の該ＤＨＥＡが、所定の、既知の比率のＤＨ
ＥＡ多形からなる、工程、を包含する方法。