CN1407897A - Dhea制剂及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗应用的经改进的药物制剂，其包括富含经选择的多晶形物形式的脱氢异雄酮(DHEA)。在一个实施方案中，该制剂为固体形式，并包括DHEA以及至少一种药物赋形剂，其中至少85％的DHEA是选自于形式I的多晶形物和形式II的多晶形物的单个多晶形物。本发明还公开了制备和使用所述制剂的方法。

Description

DHEA制剂及方法
发明领域
本发明提供富含形式I或形式II多晶形物的DHEA的药物制剂，其可用于各种治疗应用。具体而言，本发明涉及与以前所用的制剂相比具有更一致的生物利用度的DHEA制剂。
参考文献
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发明背景
脱氢异雄酮(DHEA)，也称为3-β-羟基雄-5-烯-17-酮、脱氢表雄酮、反-脱氢雄酮、Δ5-雄烯-3-β-醇-17-酮、以及普拉睾酮，其是在由胆固醇合成各种甾体的过程中形成的天然中间体。DHEA是人类中最丰富的甾体激素，而且主要由肾上腺皮质以非活性的硫酸酯(DHEA-S)形式产生。DHEA也在睾丸、卵巢和脑中产生。在成年早期(16-24岁)达到平台水平后，在60-70岁之前总的血清DHEA(DHEA+DHEA-S)稳定下降至峰值的约5-10％(Orentreich等人，1984)。
已有人建议用DHEA治疗多种医学病症，如全身红斑狼疮(第5,817,650号美国专利)、原发性肾上腺机能不全(第5,861,391号美国专利)、Addison病(同上)、性欲降低(第5,855,548号美国专利)、肥胖(第5,846,962号美国专利)、骨质疏松症(第5,846,960和5,855,548号美国专利)、以及纤维肌痛(第5,935,949号美国专利)。DHEA可通过各种途径给药，而且是口服有效的。
外源性给药DHEA的药代动力学很复杂，其原因是DHEA的内源性产生、DHEA和DHEA-S之间的可逆性相互转化，其中DHEA-S是DHEA的主要代谢物，而且作为DHEA的储备。DHEA在内源性产生时具有很大的昼夜变化，而DHEA-S水平在白天时几乎没有变化。血浆DHEA的变化与ACTH和cortisol的变化相平行，其中在清晨最大，在白天时下降，而且在傍晚时达到最小的分泌活性(van Cauter，1990；Lacheline等人，1979；Yen等人，1995)。
DHEA和DHEA-S都与血清白蛋白、球蛋白、以及甾体性激素结合球蛋白结合(Meikle等人，1992；Longcope，1995)。口服给药的DHEA仅有少部分以DHEA的形式在任何给定的时间出现在血液中；大多数通过肝和肝外组织中的磺基转移酶转化为DHEA-S(Barker，1994：Comer，1992；Falany，1995；Arlt，1998)。在包含DHEA硫酸酯酶的周边组织中，DHEA-S又转化为DHEA，所述组织包括淋巴细胞和巨噬细胞。DHEA随后代谢为雄烯二酮和强效雄激素——睾酮和二氢睾酮、以及雌激素——雌酮和雌二醇。脂肪组织可起到肾上腺雄激素的大储库作用。DHEA在周边组织中的芳构化被认为是绝经后妇女中绝大多数雌激素生物合成的原因(Grodin等人，1973)。
药物的生物利用度在其效力上起着非常重要的作用。有报道称，DHEA具有至少三种、最多五种无水多晶形物形式，以及至少三种含水形式，这取决于环境条件和制备方法(Chang等人，1995)。已有人报道可根据红外光谱学和粉末衍射分析来区分已知的形式，但是S3和S4形式在使用后一种方法时不能区分(同上)。支持本发明所做的工作表明存在第六种无水形式，在此称为形式VI，其用固态NMR可检测到，但用红外光谱学或x-射线粉末衍射分析不能检测到。
虽然DHEA可从各种商业来源得到，但是这些物质在其多晶形物组成上有非常明显的变化，这使得由于体内摄取时吸收的不同导致生物利用度的不同。
因此，本发明的目的是提供富含形式I多晶形物或形式II多晶形物的DHEA制剂，以达到更一致的生物利用度和更可靠的效力。本发明还包括富含形式VI多晶形物的制剂。
发明简述
本发明在其一个方面中包括包含脱氢异雄酮(DHEA)和至少一种药物赋形剂的药物制剂，其中脱氢异雄酮的至少85％是以形式I多晶形物存在。优选的是，至少90％的DHEA是以形式I多晶形物存在，更优选为95％，并最优选为大于99％。本发明还包括基本上由DHEA的形式I多晶形物组成的制剂。
在第二个实施方案中，本发明还包括包含DHEA和至少一种药物赋形剂的药物制剂，其中DHEA的至少85％是以形式II多晶形物存在。优选的是，至少90％的DHEA是以形式II多晶形物存在，更优选为95％，并最优选为大于99％。
本发明还包括包含DHEA和至少一种药物赋形剂的药物制剂，其中DHEA的至少85％是以形式VI多晶形物存在。优选的是，至少90％的DHEA是以形式VI多晶形物存在，更优选为95％，并最优选为大于99％。本发明还包括基本上由DHEA的形式VI多晶形物组成的制剂。
本发明还包括制备DHEA胶囊和片剂的方法。在该方法中，至少一种固体药物赋形剂与DHEA混合，其中至少85％的DHEA是以单独的多晶形物存在，所述多晶形物选自于形式I和形式II，然后将固体组合物放入适用于口服给药的胶囊中或者压制成片剂。
在另一个方面中，本发明包括向宿主给药以得到缓解结果的方法，其中，给药药物学上可接受的量的DHEA，至少85％的DHEA是以单独的多晶形物存在，所述多晶形物选自于形式I、形式II和形式VI，优选为形式I和形式II。这些方法可用于治疗各种医学病症，如全身红斑狼疮、骨密度丢失、骨质疏松症、慢性疲劳综合症或纤维肌痛，或者用于DHEA替代治疗中。
本发明还包括用于控制DHEA制剂之生物利用度的方法。在该方法中，向宿主给药治疗有效量的DHEA制剂，其中，制剂中的DHEA由预先选择的已知比例的DHEA多晶形物组成。
根据申请人的发现，即、DHEA的体内生物利用度取决于DHEA的多晶形物组成，因此与以前所达到的相比，上述制剂及方法可用于使DHEA制剂实现更为均匀的生物利用度。
本发明的上述以及其他目的和特征通过以下描述将更易于理解。
附图简述
图1和2分别表示在接受单个剂量的DHEA(如下所述的制剂1、2或3)后72小时，人DHEA和DHEA-S的平均基线调节血清浓度，所述制剂包含不同比例的形式I、II和VI的DHEA；以及
图3和4分别表示在多剂量研究的第7-10天时人DHEA和DHEA-S的平均基线调节血清浓度，其中在第7天给药前0.5小时时开始，使用如下所述的DHEA制剂，其包含形式I、II和VI的混合物(制剂3)或者纯的形式I(制剂4)。
发明的详细描述 1、DHEA多晶形物
本发明涉及DHEA的药物制剂，与本发明之前的制剂相比，其具有更为一致的生物利用度和药代动力学性质。一个方面中，本发明涉及一种包含DHEA的药物制剂，其中至少85％、优选至少90％、更优选至少95-99％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。此等制剂在口服给药时具有良好的胃肠道吸收性，显示出良好的治疗活性，而且在环境条件下是高度稳定的。
在另一个方面中，本发明涉及一种包含DHEA的药物制剂，其中至少85％、优选至少90％、更优选至少95-99％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。此等制剂在口服给药时具有良好的胃肠道吸收性、快的吸收速率(大于形式I的多晶形物)、以及良好的治疗活性，而且在环境条件下也是高度稳定的。
如在此所述，与市售具有随机多晶形物组成的制剂相比，富含形式I或形式II的制剂具有更可预测的药代动力学特性。富含形式VI的类似制剂也包括在本发明范围中。
A、 DHEA多晶形物的制备
通过各种分析技术分析，如X射线衍射、红外(IR)光谱学、以及差示扫描热量计(DSC)，已知DHEA有几种不同的水合形式和无水晶体形式。无水形式包括形式I、II、III、IV和V，但后两种形式仅能用DSC暂时观察到。水合物(溶剂化物)包括形式S1(1/4水合物)、S2(单水合物)、S3(单水合物)和S4(1/2甲醇化物)。
DHEA和前体如DHEA乙酸酯可从各种来源购得(如Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO；Aldrich Chemical Company，Inc.；Diosynth，Inc.；Pfaltz &Bauer，Inc.；Schering AG)。富含所选多晶形物的DHEA制剂可通过在所选溶剂中在适当冷却或者蒸发条件下结晶市售DHEA来制备。虽然已有其他人报道了制备上述稳定形式的条件(Chang等人，1995)，但本申请的申请人发现以前报道的用于制备形式I的方法，包括Chang描述的方法，所产生的产物包含其他在此称为形式VI的多晶形物。因此，在此所述的改进方法是用于制备纯的形式I，不包括其他多晶形物。
在一个优选方法中，纯的形式I是如下制备的：(a)从无水2-丙醇(或者丙酮或乙腈)中在氮气流中于室温下结晶DHEA约2天，产生晶体沉淀物，其主要包含形式I以及一些量的形式VI，然后(b)将沉淀物悬浮在乙酸乙酯(约100ml/30g的DHEA)中，在室温下搅拌所得浆液约1周，接着过滤。滤饼在室温下干燥过夜。13C-SSNMR分析(以下讨论)显示，该方法制得的产物由纯的或者几乎纯(＞99％)的形式I组成，用13C-SSNMR没有检测到其他形式。
高度富含形式II的DHEA可通过由四氢呋喃(THF)、二恶烷、氯仿或者氯仿与THF的混合物中快速结晶来制得。实施例1提供了由THF结晶的具体方法，其产生的产物用X射线粉末衍射表明是纯的形式II。
可如下制备其他的多晶形物。形式III可通过室温下真空使形式S3或S4脱溶剂来制得。形式VI可以纯的形式得到，或者以与形式I的混合物的形式得到，其中用异丙醇结晶粗DHEA(通过皂化DHEA乙酸酯制得的，如实施例1所述，没有甲醇重结晶的步骤)，没有随后的浆液化步骤。形式S1可通过在50-60％相对湿度下在二氯甲烷中的结晶来制备，或者通过用甲醇研磨30分钟然后空气干燥来制备。形式S2可通过在40％乙醇或者蒸馏水中结晶来制备，或者通过在乙腈、丙酮、乙酸乙酯或THF中缓慢蒸发来制备。形式S3可通过在60％相对湿度下用水替换甲醇半溶剂化物(形式S4)的甲醇分子来制备。形式S4(1/2甲醇化物)可通过冷却DHEA的甲醇溶液来制备。制备各种多晶形物的其他方法可参见Chang等人(1995)。
B、 DHEA制剂的表征
为制备富含所选之DHEA多晶形物的DHEA制剂，根据本发明，重要的是能够定量地测定DHEA物质的多晶形物含量，以确定所希望的多晶形物相对于有可能存在的其他多晶形物的富含程度。为此可使用任何合适的方法，只要该方法具有足够的灵敏度以及精确度，以使主要优选的多晶形物的含量测定在±5％、优选±2.5％或更低之内。另外可以理解的是，测量多晶形物时所选择的技术不能测定所有可能的多晶形物，或者其有可能以两种或更多种多晶形物之和的形式测量某些单个多晶形物。但是，如以下所述，在测量形式I、II和VI时，这些限制不是所关心的，或者可通过结合补偿方法的结果来克服。
B1、 X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射是测定晶体物质之多晶形物形式的工业标准，其可用于测定形式I+VI、II、III、S1、S2、S3和S4的相对量。但是，如固态核磁共振(见以下所述)所示，该技术不能区别形式I和Ⅵ。
在支持本发明所进行的研究中，如上所述制备形式I、II、III、S1、S2、S3和S4的基本上均匀的DHEA样品。形式VI用与形式I的36：64混合物(VI：I)进行研究。如以下材料和方法部分中所述，收集粉末衍射X-射线数据，以鉴别各种多晶形物的特征峰。所观察到的衍射图谱通常与以前所报道的形式I、S1、S2和S4(Cox等人，1990；Caira等人，1995)的晶体结构一致。
表1总结了对于各多晶形物检测到的不同反射。DHEA样品中的各多晶形物的相对含量可根据标准定量X-射线方法通过积分对于样品中各DHEA多晶形物而言独特的峰高度或峰面积来测定，其中优选积分峰面积。
发现形式I样品的衍射图与形式I/VI混合物的一样，这表明X-射线衍射单独仅能定量这些多晶形物之和。一种或者其他的形式的浓度必须独立地通过其他技术来测定，优选用如下所述的固态NMR。
                       表1：多晶形物的独特反射
  DHEA形式                            独特峰
    I  15.0(s)，16.8(w)，18.0(m)，18.7(m)，19.1(w)，19.3(w)，20.2(w)，24.8(w)，25.0(w)，25.2(w)
    II  8.6(w)，17.3(w)，20.9(m)，22.0(w)，22.2(w)，27.1(w)
    III  11.8，12.0，13.0，14.8，17.0，24.6
    S1  13.4，25.8
    S2  11.1，12.4，14.1，19.2
    S3  14.1，14.8，18.2，25.0
    S4  14.0，14.5，17.1
*峰位置以2θ度数给出，s＝强，m＝中等，w＝弱
典型情况下，XRPD分析可通过肉眼检查衍射图来简化，以确定何种多晶形物以可检测浓度存在，然后限制积分相应于这些多晶形物的独特反射。通常情况下，对于无水制剂，仅存在形式I、II和/或VI，没有水合物S1-S4。浓度约为5％的少量多晶形物组分就可以容易地进行定量，其检测的下限是约为2％。
在测定包含其他物质如药物赋形剂的药物制剂中的DHEA多晶形物含量时，计算在有和没有DHEA时这些其他物质的不同衍射图谱，从而将此等其他物质引起的反射减掉。
B2、 固态NMR(SSNMR)
固态13C-NMR也可用于检测和定量多晶形物或者晶体物质，而且比XRPD技术更为灵敏。但是，因为其昂贵而且费时，所以不是一种常规方法。在本发明的研究中，如上所述，需要13C-SSNMR区别DHEA的形式I和VI。
可用于定量多晶形物I、II、VI和S1-S4的独特共振峰见表2所示。通常情况下，各种多晶形物在10-18ppm(低磁场)和115-124ppm(高磁场)(ppm相对于金刚烷)中具有独特的共振位移。但是，因为在低磁场区一些峰相互叠加，所以高磁场区通常能够得到更好的定量结果。
                 表2：13C-SSNMR峰位
    形式    第18号碳(ppm)   第6号碳(ppm)
    在溶液中a      14.9     120.2
    I      14.8，14.1b     120.4，118.9b
    II      13.1     119.9
    III      15.4，13.1     120.1c
    VI      14.4     118.5
    S1      14.3，12.8b     121.2，119.5b
    S2      12.6b     123.4，120.4b
    S3      13.9     119.1
    S4      13.9     119.1
a：Pouchert，C.J.，THE ALDRICH LIBRARY OF NMR SPECTRA，compoundnumber12，578-4(1983).b：已知在结构中具有2个非晶形依赖性的分子
所选择的共振峰可通过任何已知的定量技术来定量，如MacDonald(1980)描述的曲线拟合技术。对于不同浓度范围的形式I和VI的混合物的研究表明，对于形式VI的独特峰的响应是线性的，这表明积分方法对于测定样品中形式VI相对于其他多晶形物如形式I的比例是可靠的。支持本发明所进行的其他研究确定，用SSNMR和X-射线衍射测定多晶形物具有良好的一致性。
R3、 红外光谱学
红外光谱学也提供了用于测定DHEA制剂中多晶形物含量的另一种方法。该技术的细节可参见Chang等人(1995)。但是，与X-射线衍射一样，似乎该技术不能区别形式I和形式VI。
C、DHEA形式I和形式II的稳定性
用XRPD监测的14天应力研究表明，在室温和50℃下，在高达84％的相对湿度(RH)时DHEA的形式I和形式II在2周内对于固体形式转化都是稳定的。如表3所示，14天的数据表明，形式I在室温和95％RH时在2周内是稳定的。但是，形式II在此条件下转化为S2。在50℃和95％RH时，形式I转化为S2；在50℃和75％或更高的RH时，形式II部分地转化为S1。在这些样品中观察到很少量的重量增加(＜0.8％)。(在50℃时观察到的重量丢失可能是因为残留的溶剂、样品的升华、和/或热分解)。
在25℃/58％RH或者40℃/75％RH下，1、2、3和6个月后，如表中所示，形式I对于固体形式转化仍保持稳定。
总之，形式I和II在室温和非饱和湿度下的热条件下都是稳定的，形式I具有更大的稳定性。
                  表3：DHEA形式I和II的稳定性
多晶形物 温度 RH％ 重量变化％(14天)   最终形式(用XRPD)14天   最终形式(用13C-SSNMR)1、2、3和6个月
形式I   25℃     58     -0.6     I     I
    75     +0.3     I     -(a)
    84     +0.1     I     -
    95     +0.2     I     -
  50℃     58     -1     I     -
    75     -3     I     I(b)
    84     -2     I     -
    95     +1     S2     -
形式II   25℃     58     0     II
    75     -0.3     II
    84     +0.2     II
    95     +5     S2
  50℃     58     -1     II
    75     -2     II+S1
    84     -0.3     II+S1
    95     +1     II+S1
(a)未测定(b)温度为40℃II、制剂和给药
包含本发明之DHEA组合物的制剂可以为各种剂型，如片剂、胶囊、粉末、控释制剂、混悬剂、乳剂、栓剂、乳膏、软膏、洗剂、或者气雾剂，而且优选为适用于简单给药精确剂量的固体剂型。
组合物通常包括常规药物载体或赋形剂，并可另外包括其他药剂、载体、辅剂等。优选的是，制剂包含约0.5-75重量％、更优选约5-25重量％的DHEA，其剩余部分由合适的药物赋形剂组成。对于口服给药，此等赋形剂可包括药物级的乳糖、甘露醇、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。
通常情况下，本发明的制剂可用例如胶囊或片剂进行口服给药，以快速吸收到血流中以及分布在身体的各腔室中。给药的量和频率将取决于患者以及以下将详细描述的治疗应用来变化。在另一种方法中，固体制剂可以栓剂给药，例如当口服给药产生矛盾时。
当以固体制剂使用组合物进行口服给药时，所述制剂可以是片剂、颗粒、粉末、胶囊等剂型。对于口服给药的胶囊制剂，具有所希望的多晶形物组分的DHEA与至少一种药物赋形剂混合，然后将固体组合物放置在适用于胃肠道转运的胶囊容器中。在优选实施方案中，至少90％、更优选至少95％、并最优选超过99％的DHEA是以单个多晶形物存在，所述多晶形物选自于形式I、II或VI，优选形式I或II，并最优选形式I。
对于口服给药的片剂制剂，具有所希望的多晶形物组成的DHEA与至少一种药物赋形剂混合，然后根据已知的方法压制固体组合物形成片剂，以用于在胃肠道中转运。片剂组合物通常与添加剂一起配制，所述添加剂例如是糖或纤维素载体，粘合剂如淀粉糊或甲基纤维素，填料，崩解剂，或者其他通常用于制造药物中的添加剂。本发明的制剂也可经皮或者通过吸入给药于患者。制备各种常规剂型的方法对于本领域技术人员是已知的而且也是显而易见的；例如可参见Remington′s PharmaceuticalSciences(第19版，Williams & Wilkins，1995)。III、药代动力学
如以下数据所示，富含多晶形物形式I或形式II的DHEA制剂可良好地在体内被吸收，而且在治疗上是活性的。本发明的申请人还发现，市售得到的DHEA在其多晶形物组成中有非常明显的变化，潜在地导致治疗生物利用度和效力的变化。这些问题可通过本发明来克服。本发明提供了已知组成的DHEA制剂，其具有更可靠的治疗性质，特别是具有一致的生物利用度。
A、 单剂量研究
实施例2描述了一个有34位绝经后妇女参加的研究，其中这些妇女口服给药三种DHEA制剂，这些制剂都是由市售DHEA制得的胶囊剂型。这些制剂以单剂量给药，每个剂量为4个不透明的2号胶囊，每个胶囊包含50mg的DHEA、152mg的乳糖(对于制剂3为169mg)、108mg的玉米淀粉和3mg的硬脂酸镁。
制剂的多晶形物组成的区别见下表4所示。制剂1包含82％的形式I、0％的形式II、和18％的形式VI，而制剂2包含22％的形式I、44％的形式II、和33％的形式VI(用SSNMR)。与制剂2非常类似，制剂3包含18％的形式I、43％的形式II、和39％的形式VI。这些制剂中的平均粒径根据所用的测量技术而不同，但通常在50-150μm范围内，其中制剂1中的颗粒略大(表5)。
          表4：制剂1-3中的多晶形物比例
    制剂     [I+VI]∶II的比例(用XRPD)     I∶VI∶II的比例(用SSNMR)
    1     100∶0     82∶18∶0
    2     53∶47     22∶33∶44
    3     49∶51     18∶43∶39
                                 表5：粒径
    方法                           制剂
    1     2     3    4(见下)
    显微镜     97μm     55μm     74μm     -
    Sonic Sifter筛选     207μm     180μm     180μm     -
    Malvern光散射     141μm     73μm     88μm     71μm
在给药以前和给药后的各时间收集血样，并通过免疫分析法测定DHEA和DHEA-S的浓度。时间对DHEA和DHEA-S浓度的图分别见图1和2。参考图1，制剂1的曲线显示在给药后约3小时达到最大浓度，随后在约12小时后较快速地下降至最大浓度的一半，然后在约72小时后逐渐下降至最大浓度的三分之一。制剂2和3更快速地达到最大浓度，在给药后的1小时内，然后与制剂1类似地浓度分两个阶段下降。
这些结果表明，形式I和形式II在口服给药时都具有高的生物利用度。这些数据还表明，形式II比例高的制剂2和3更快速地被吸收，与制剂1相比产生更高的生物利用度(用AUC测量高约6-14％)。
DHEA-S的曲线显示类似的图形。所有制剂都在约3小时后达到最大浓度，这表明DHEA快速地转化为其主要的代谢物——硫酸酯形式。曲线的形状也非常类似，但制剂1与制剂2和3相比表现出一致性更低浓度的DHEA-S，这与图1中所示的DHEA结果一致。这些结果又一次表明制剂1的生物利用度比制剂2和3的低。
由该研究估算的平均药代动力学参数(见实施例1)示于下表6和7中。AUC(曲线下面积)是吸收程度的一个指标；Cmax和Tmax是吸收速率的指标。所有样品的血清DHEA浓度都在定量分析限以上。基线调节值是通过从各血清浓度值减掉给药前1天时的血清浓度来得到的。
表6：血清DHEA的基线调节平均药代动力学参数：单剂量研究
    参数                   平均值(标准偏差)，n＝34
    制剂1     制剂2     制剂3
    Cmax(μg/dl)     1.25(0.614)     1.70(1.07)     1.68(0.918)
    Tmax(hr)     2.78(0.915)     1.84(1.16)     2.09(1.34)
    AUC(0-∞)(μg·hr/dl)     24.0(9.89)     25.6(10.2)     25.2(8.53)
    AUC(0-72)(μg·hr/dl)     19.4(8.56)     22.0(8.43)     21.1(7.31)
表7：血清DHEA-S的基线调节平均药代动力学参数：单剂量研究
    参数                  平均值(标准偏差)，n＝34
     制剂1      制剂2      制剂3
    Cmax(μg/dl)    732.4(193.0)   910.6(251.7)   873.2(230.1)
    Tmax(hr)    2.68(0.72)   2.22(0.97)   2.32(0.70)
    AUC(0-∞)(μg·hr/dl)    14396(5591)   15851(6461)   15290(5818)
    AUC(0-72)(μg·hr/dl)    12395(4969)   14423(5569)   14121(5175)
B、 多剂量研究
实施例3描述了一个开标、随机、三阶段交叉药代动力学研究，其中向39位健康的绝经后妇女口服给药2种DHEA胶囊制剂。这些制剂以单剂量给药，每个剂量为4个不透明的2号胶囊，每个胶囊包含50mg的DHEA、152mg(制剂4)或者169mg(制剂3)的乳糖、108mg的玉米淀粉和3mg的硬脂酸镁。制剂3的DHEA多晶形物组成见上表4所示(18％形式1，43％形式II，和39％形式VI，用SSNMR测定)。制剂4包含基本上纯(约100％)的形式I的DHEA，其用在此所述的方法制备的。
在两个各7天的研究阶段的每个早晨的相同时间给药所述剂量，这两个7天的研究阶段用一个7天洗出阶段分开。在第1-6天给药前5分钟得到血清样品，用于测量DHEA和DHEA-S底值。在各研究阶段的第7天时，在给药前30分钟得到血清样品，然后在直至给药后的72小时内以各种时间间隔得到血清样品，并如实施例3所述用免疫分析测定DHEA和DHEA-S的浓度。
表8和9显示了这两种制剂的基线调节的药代动力学参数AUC144-168(吸收程度)、Tmax和Cmax(吸收速率)。AUC144-168值代表单剂量间隔(第7天)，其是多剂量研究的标准。
表8：血清DHEA的基线调节平均药代动力学参数：多剂量研究
    参数             平均值(SD)，n＝39
    制剂3     制剂4
    Cmax(μg/dl)     1.04(0.44)     0.94(0.66)
    Tmax(hr)     2.3(0.8)     2.5(0.6)
    AUC144-168(μg·hr/dl)     9.011(3.99)     8.36(3.67)
表9：血清DHEA-S的基线调节平均药代动力学参数：多剂量研究
    参数           平均值(SD)，n＝39
    制剂3     制剂4
    Cmax(μg/dl)     1477(390)     1295(358)
    Tmax(hr)     2.3(0.7)     2.4(0.5)
    AUC144-168(μg·hr/dl)     15226(5262)     13995(4800)
与上述单剂量研究的结果一致，从吸收速率和吸收度方面看，与制剂3(多晶形物的混合物)相比，制剂4(约100％的形式I)的生物利用度略低。
在第7天给药前0.5小时—第10天的时间对DHEA和DHEA-S的浓度的图分别示于图3和4中。同样，这些图表明虽然两种制剂都被快速吸收，但是形式II比例高的制剂3更快速地被吸收，而且比包含纯的形式I的制剂4具有更高的生物利用度。IV、DHEA制剂的生物等价
在一个方面中，本发明涉及控制DHEA制剂之生物利用度并实现不同制剂之间的生物等价的方法。例如，可由不同批次的DHEA制备包含不同比例的DHEA和赋形剂的的不同DHEA制剂，而且它们在体内表现出不同的生物利用度。如上所述，本发明的发明人发现因为DHEA来源不同DHEA之间在它们的多晶形物组成(1)上也有显著的变化，而且(2)相同来源但批次不同也产生显著的变化，所以由市售DHEA制得的药物制剂有可能在它们的体内生物利用度上产生显著的变化。
本发明还包括控制DHEA制剂的生物利用度的方法。在该方法中，给药治疗有效量的DHEA制剂，该制剂包含预先选择的已知比例的DHEA多晶形物。也就是说，DHEA制剂是用已知比例(和量)的一种或多种DHEA多晶形物制得的，例如使用如上所述的合适结晶条件，或者混合合适量的所希望的多晶形物。可选择多晶形物比例以提供所希望的DHEA生物利用度，例如基于用以上所述的方法和实施例2中的方法评估生物利用度。根据本申请的申请人的发现，即、DHEA的体内生物利用度取决于DHEA的多晶形物组成，与以前所达到的相比，该方法可用于实现DHEA制剂之更均匀且更可预测的生物利用度。V、适应症
已有报道称DHEA可用于治疗许多医学病症。可治疗的示例性病症包括例如全身性红斑狼疮(McGuire等人，第5,817,650号美国专利)，其中给药剂量为约25-500mg/天，并可任选地与糖皮质激素如泼尼松共同给药。在治疗原发性肾上腺机能不全或Addison病(S.S.C.，Yen等人，第5,861,391号美国专利)时，糖皮质激素也可用于补充DHEA，其给药剂量为0.25-2.0mg/kg。DHEA也可用于增强对病毒感染的免疫应答(第5,077,284号美国专利)，例如治疗无免疫应答的患者，如AIDS患者，其剂量为400mg/天。根据Coleman等人(第4,518,595号美国专利)，糖尿病可通过每天给药120-480g/kg来治疗，或者其量等于约0.1-0.4重量％的食物摄取量。
骨密度丢失，如骨质疏松症或骨质稀少患者中，也可用DHEA治疗(参见例如Labrie，第5,776,923号美国专利)，其典型剂量为每天约32mg/kg。DHEA对于治疗慢性疲劳综合症或者纤维肌痛也是有效的，例如参见White，第5,935,949号美国专利。
令人感兴趣的其他病症和建议剂量总结于下表中。最佳剂量、频率和治疗时间在个体患者之间总是不同的，而且本领域技术人员可通过已知方法来确定。
                     表10：用DHEA治疗的所选病症
    病症或治疗   推荐剂量(日)            文献
抑制血小板凝胶(如中风、再狭窄) 100-2000mg D.M.Eich等人，第5,110,810号美国专利
中等抑郁 15-150mg A.J.Morales等人，第5,407,927号美国专利
慢性肾衰竭 400-1600mg W.Walser，第5,591,736号美国专利
缺血性损伤(如中风、创伤 2-50mg/kg R.A.Daynes等人，第5,635,496号美国专利
再灌注后的损伤 2-200mg/kg B.A.Araneo等人，第5,846,963号美国专利
性欲减退 5-50mg/kg F.Labrie，第5,855,548号美国专利
肺动脉高血压 2-50mg/kg B.A.Araneo等人，第5,753,640号美国专利
强直性营养不良 50-500mg N.Ohsawa等人，第5,834,451号美国专利
与肥大细胞有关的过敏反应(如哮喘) 2-20mg/kg T.Dowell等人，第5,859,000号美国专利
关节炎 20-400mg口服800-2000mg局部 R.F.Peat，第4,628,052号美国专利
降低LDL胆固醇 100-1800mg J.E.Nestler等人，第4,920,115号美国专利
逆录病毒感染，特别是HIV 100-600mg P.T.Prendergast，第4,956,355号美国专利
由以上可以看出本发明的目的和特征是如何实现的。本发明提供富含多晶形物形式I、形式II、或形式VI的DHEA药物制剂，优选富含形式I或形式II，并更优选形式I。与以前所用包含不同量的多种DHEA多晶形物的DHEA制剂相比，本发明的制剂可产生一致的生物利用度。富含DHEA形式I的制剂高度稳定，而且所形成的药物制剂可在长时间保持恒定水平的DHEA活性(例如超过1或2年)。因此，富含形式I的制剂具有长的储存期，这对于药物产品是非常令人希望的。富含形式II的制剂也是稳定的，但比形式I的制剂略差，另外比形式I的制剂具有更快速的体内吸收速率(和更高的效力)。因此，富含形式II的制剂也是有治疗价值的。
可根据以下实施例进一步理解本发明，这些实施例仅是说明性的，而绝不是对本发明范围的限制。
实施例 材料和方法
X-射线粉末衍射(XRPD)：XRPD分析是在Siemens D-500 X-射线粉末衍射计-Kristaloflex或者Shimadzu XRD-600 X-射线粉末衍射计上进行的，其中后者使用CuKα照射(1.5406埃)。
Siemens仪器装配有IBM适应性界面，并使用DIFFRAC AT软件(SOCABIM，1994)。狭缝I和II设定为1°，而照射用Kevex Psi Peltier冷却的硅检测器过滤，其中狭缝III为1°，而IV是0.15°。每天分析硅标准物以检查仪器并进行调整。将少量的粉末压在零背景的嵌有石英的铝制样品容器中。
Shimadzu仪器装配有精细焦距的X-射线管。管功率设定在40kV/40mA。扩张和散射狭缝设定为1°，而接收狭缝设定为0.15°。衍射辐射用NaI闪烁检测器检测。使用4-40°2θ的θ-2θ连续扫描，速度为3°/min(0.4sec/0.02°步)。每天分析硅标准物以检查仪器并进行调整，而且每天分析氧化铝标准物以检查X-射线管输出。用于分析的各样品是如下制得的：用杵将样品压在玻璃或石英样品容器上。
定量工作(峰高度和面积的测量)通常在Shimadzu仪器上进行。使用在Windows NT上运行的GRAMS/32 5.05版进行XRPD峰高度和面积的测量。在定量FII与FI+FVI的比例时，θ-2θ连续扫描在预定的范围(17-23°2θ)中进行，选择的扫描范围是0.5-3.0°/min，通常是1°/min(0.4sec/0.02°步)，每个样品进行三次。XRPD文件转换为ASCII格式，并读入在Windows NT上运行的GRAMS/32 5.05版。对于每个扫描，测量独特的形式I峰(通常为18.5-20.2°2θ)和独特的形式II峰(通常为20.5-21.2°2θ范围内测定20.8°2θ)的峰面积和高度。使用标准化的FI和FII的混合物，范围是在FI中0-100％FII，间隔为10％，但也包括包含5％FII的样品，由此产生标准曲线。对每个样品测得的3个高度(或面积)进行平均，并将该平均值输入用标准曲线定义的等式中。
固态NMR方法(SSNMR)：SSNMR光谱是在General Electric OmegaPSG，10MHz光谱仪上得到的，其中使用约50mg的样品，该样品在5mm直径的氧化锆转片中。使用高功率质子去偶联和交叉极化，其中磁角在约5kHz下旋转。如Frye和Maciel(1982)所述，使用KBr的Br信号通过检测侧带调节磁角。化学位移在外部参考金刚烷在29.50ppm处的CH共振。如MacDonald(1980)所述对所选择的峰进行积分曲线拟合。使用以下峰测量形式I、II和VI：在118.8和120.3ppm处的峰的和(形式I)、在119.8ppm处的峰(形式II)、以及在118.5ppm处的峰(形式VI)。
多晶形物含量的测定：为测定包含DHEA的材料中各种可能的DHEA多晶形物的量，使用以下3步法。
1、肉眼检查XRPD图形，以定量地证实仅存在无水形式。
2、定量分析XRPD，以测定在形式FI、FII和/或FVI混合物中存在的形式FII的量。
3、定量分析SSNMR，以测定形式FI和FVI的存在量。实施例1：DHEA和多晶形物I和II的制备
DHEA的合成：在甲醇中使用碳酸钾进行皂化，由此用DHEA乙酸酯(得自于Diosynth，Chicago，IL或者Berlichem，Montville，NJ)制备DHEA。于回流下将产物溶解在6份甲醇中，任何添加炭，并通过过滤除去。蒸发甲醇，直至残留3份的体积，然后将溶液冷却至15℃，并在该温度下保持1小时，接着过滤。湿产物用8.5份的水回流以除去甲醇，过滤，然后在90℃下真空干燥。最终产物的干燥失重小于等于0.5％，而对于残留甲醇为小于等于0.01％。
形式I的制备：在氮气中将30g如上制得的DHEA放置在500ml烧瓶内。添加无水2-丙醇(异丙醇)，直至所有的DHEA都溶解。在氮气中搅拌所得的溶液2天，在此期间所有的溶剂都被蒸发。SSNMR分析表明，产物包含形式I和VI的混合物，其中主要是形式I。为将形式VI组分转化为形式I，将产物(30g)添加在约100ml的乙酸乙酯中，然后在室温下搅拌所得浆液1周，接着过滤。滤饼在室温下干燥过夜，然后由单个筛网(75μm)中通过，产生9.0g粒径＞75μm的颗粒和3.2g粒径＜75μm的颗粒。13C-NMR分析粒径＞75μm的部分，表明仅存在形式I。
形式II的制备：在氮气中将30g的DHEA放置在500ml烧瓶内。添加无水四氢呋喃，直至所有的DHEA都溶解。在氮气中搅拌所得的溶液3天，在此期间所有的溶剂都被蒸发。从烧瓶中取出固体，而且SSNMR分析表明仅为形式II(Siemens衍射计)。实施例2：口服给药DHEA制剂的药代动力学：单剂量研究
本研究是开标、随机、三阶段的交叉药代动力学研究，其中有34位健康的绝经后妇女参加。受试者在给药前的夜里联系，而且开始保持禁食一夜，其中在给药前10小时不吃、喝任何东西(包括不允许喝水)。在给药前30分钟抽取血清样品以测定DHEA和DHEA-S，然后在受试者接受200mg口服剂量的DHEA(4个制剂1或2的胶囊)和8盎司水后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、48和72小时时抽血清样品测量DHEA和DHEA-S。在下一个给药前，每个给药期间跟随7天的洗出期。
用非极性溶剂萃取后，在Endocrine Sciences Inc.用放射免疫分析(RIA)测定DHEA浓度。方法有效数据表明回收范围是92-99％，检测限(LOD)是18.9ng/dl，定量限(LOQ)为87.5ng/dl，分析内精度小于等于5％，而分析间精度小于等于10％。用对照图监测内部分析对照。在酶解DHEA-S后，在Endocrine Sciences Inc.用放射免疫分析(RIA)测定DHEA-S浓度。方法有效数据表明回收范围是86-106％，检测限(LOD)是3.6ng/dl，分析内精度小于等于7％，而分析间精度小于等于10％。用对照图监测内部分析对照。
各胶囊包含50mg的DHEA(制剂1、2或3)以及赋形剂，该赋形剂包括152mg的乳糖(对于制剂3为169mg)、108mg的玉米淀粉、以及3mg的硬脂酸镁。称重并通过14号不锈钢筛网筛选所有单个组分，使它们不结块，由此制备原料量的制剂(约150kg)。除硬脂酸镁外，使用Patterson-Kelly双壳10立方英尺的干燥V型混合器混合所有组分至少10分钟。添加硬脂酸镁，并掺混在上述混合物中至少5分钟。从混合物的不同区域取样，用HPLC(isocratic，1ml/min 45∶45∶10 乙腈∶水∶甲基叔丁基醚，Synchropak柱(C18 RP-P-100，5微米，250×4.6mm i.d.，得自于Thinchrom，Inc.，Lafayette，IN))定量DHEA的重量含量，由此证实已均匀化。称重后，将混合物放入不透明的2号明胶胶囊(Capsugel或Shionogi)和，填充重量为313mg。
药代动力学数据的产生以及统计学分析：使用MicrosoftExcel、SAS和WinNonlin用于数据形成、统计学分析、以及患者数据的药代动力学(PK)评估。
减去基线(-0.5小时和0小时血清浓度的平均值)，由此计算经调节的血清浓度。小于0的任何经调节的值都设定为0。对于DHEA和DHEA-S，由浓度—时间数据评估峰值血清浓度(Cmax)和到达峰值浓度的时间(Tmax)。测定所有处理中观察到的最大血清DHEA和DHEA-S浓度(Cmax)以及相应的取样时间(Tmax)。Tmax以各处理开始后的时间表示。
DHEA和DHEA-S AUC(曲线下面积)值用线性梯形方法由0-72小时(AUG(0-72))或者最后可测量的浓度来确定。0-无限范围内的浓度—时间曲线下的面积(AUC0-∞)使用以下等式确定：
AUC0-∞＝AUC0-t+Clast/kel其中AUC0-t是用线性梯形方法测定的0-最后可测量浓度(Clast)时的浓度—时间曲线下的面积，而kel是终止消除速率常数。终止消除速率常数是通过在终止消除期间对单个浓度对数和时间进行线性回归而测定的。消除速率常数是如下评估的：对浓度的自然对数和取样时间进行回归分析，取样在规定的范围内进行多次。使用最后三个点、然后最后四个点重复进行回归。用0.693除以kel计算出半衰期(t1/2)。
描述DHEA和DHEA-S在处理期间的药代动力学的主要药代动力学参数是0-72小时的血清浓度曲线下的面积(AUC(0-72))、最大血清浓度(Cmax)、以及到达最大血清浓度的时间(Tmax)。这些参数的比较可使用RPOC GLM软件(PC SAS，6.10版)通过分析方差(ANOVA)模型来进行。实施例3：口服给药DHEA制剂的药代动力学：单剂量研究
本研究是一个开标、随机、稳态、双治疗交叉的研究，其针对健康的绝经后妇女中DHEA的药代动力学/药效学。在两个各7天的研究阶段中都给药DHEA，其中间隔7天的洗出期(第1-7天和第15-21天)。受试者在每个研究阶段的7天中在早晨的相同时间口服给药单个200mg剂量的DHEA(4个50mg胶囊)。指示受试者在各DHEA给药前禁食10小时。每个胶囊包含50mg的DHEA和药物赋形剂(169mg(制剂3)或者152mg(制剂4)的乳糖、108mg的玉米淀粉和3mg的硬脂酸镁)，使胶囊的总填充重量对于制剂3和制剂4分别为330和313mg。受试者在每个研究期间随机接受这两种制剂中的一种。制剂3的DHEA多晶形物组成见上表4所示(18％形式1，43％形式II，和39％形式VI，用SSNMR测定)。制剂4包含基本上纯(约100％)的形式I的DHEA，其用在此所述的方法制备的。
在各研究阶段的第1和6天，在口服给药DHEA 200mg前5分钟，得到血清样品，以测量DHEA和DHEA-S的底值。
在各研究阶段的第7天时，受试者接受相同的早餐(给药后2小时)、午餐(给药后6小时)和晚餐(给药后10小时)。进行完整的药代动力学研究，在给药前30分钟得到血清样品，然后在给药后0、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36、48、60和72小时再得到血清样品。
在Quest Diagnostics Inc.、Nichol′s Institute用放射免疫分析(RIA)测定DHEA的浓度。方法有效数据表明定量下限(LLOQ)为约10ng/dl。基本上如上述实施例2产生药代动力学参数并进行统计学分析。该研究中血清DHEA和DHEA-S的估算平均药代动力学参数总结在以上的表8和9中(部分IIIB)。
虽然已参考具体的方法和实施方案描述了本发明，但应认识到，在不偏离本发明精神的情况下还可进行各种改进。

Claims (35)

1、一种药物制剂，其包括脱氢异雄酮(DHEA)以及至少一种药物赋形剂，其中至少85％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
2、如权利要求1所述的制剂，其中，至少90％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
3、如权利要求1所述的制剂，其中，至少95％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
4、如权利要求1所述的制剂，其中，至少99％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
5、一种制备固体DHEA制剂的方法，所述方法包括：
使至少一种药物赋形剂与脱氢异雄酮(DHEA)混合，其中至少85％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
6、如权利要求5所述的方法，其中，至少90％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
7、如权利要求5所述的方法，其中，至少95％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
8、如权利要求5所述的方法，其中，至少99％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
9、如权利要求5所述的方法，其进一步包括以下步骤：将固体制剂放入适用于胃肠道转运的胶囊容器中。
10、如权利要求5所述的方法，其进一步包括将固体制剂压制成片剂的步骤。
11、一种给药脱氢异雄酮(DHEA)得到缓解效果的方法，其改进之处在于包括给药药物学可接受量的DHEA，其中至少85％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
12、如权利要求11所述的方法，其中，至少90％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
13、如权利要求11所述的方法，其中，至少95％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
14、如权利要求11所述的方法，其中，至少99％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
15、如权利要求11所述的方法，其中，所述缓解效果是治疗全身性红斑狼疮。
16、如权利要求11所述的方法，其中，所述缓解效果是预防或减少骨密度丢失。
17、如权利要求11所述的方法，其中，所述缓解效果是治疗慢性疲劳综合症或者纤维肌痛。
18、一种药物制剂，其包括脱氢异雄酮(DHEA)以及至少一种药物赋形剂，其中至少85％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
19、如权利要求18所述的制剂，其中，至少90％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
20、如权利要求18所述的制剂，其中，至少95％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
21、如权利要求18所述的制剂，其中，至少99％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
22、一种制备固体DHEA制剂的方法，所述方法包括：
使至少一种药物赋形剂与脱氢异雄酮(DHEA)混合，其中至少85％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
23、如权利要求22所述的方法，其中，至少90％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
24、如权利要求22所述的方法，其中，至少95％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
25、如权利要求22所述的方法，其中，至少99％的所述脱氢异雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
26、如权利要求22所述的方法，其进一步包括以下步骤：将固体制剂放入适用于胃肠道转运的胶囊容器中。
27、如权利要求22所述的方法，其进一步包括将固体制剂压制成片剂的步骤。
28、一种给药脱氢异雄酮(DHEA)得到缓解效果的方法，其改进之处在于包括给药药物学可接受量的DHEA，其中至少85％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
29、如权利要求28所述的方法，其中，至少90％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
30、如权利要求28所述的方法，其中，至少95％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
31、如权利要求28所述的方法，其中，至少99％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
32、如权利要求28所述的方法，其中，所述缓解效果是治疗全身性红斑狼疮。
33、如权利要求28所述的方法，其中，所述缓解效果是预防或减少骨密度丢失。
34、如权利要求28所述的方法，其中，所述缓解效果是治疗慢性疲劳综合症或者纤维肌痛。
35、一种用于控制DHEA制剂之生物利用度的方法，该方法包括：
向宿主给药DHEA制剂，该制剂包含DHEA和药物赋形剂，其中在所述制剂中的所述DHEA由预先选择的、已知比例的DHEA多晶形物组成。
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