CN1857434A - 一种新复方大青叶制剂的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新复方大青叶制剂的质量控制方法，新复方大青叶胶囊处方组成为：复方大青叶提取物200g、对乙酰氨基酚75g、咖啡因7.5g、异戊巴比妥7.5g、维生素C 10g所述质量控制方法包括以下步骤：内容物的鉴别，对含有的成分进行含量测定。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂的质量控制方法，具体是涉及新复方大青叶制剂的质量控制方法。
背景技术：
新复方大青叶片是一种已经上市的中西药复方制剂，具有清瘟，消炎，解热作用。但因其生产工艺限定，本品为全浸膏制片，片剂硬度大，常出现崩解不符合国家标准的现象，限制了药品疗效的发挥。同时由于需要压片、包衣，制粒、压片、包衣又要加入辅料做黏合剂、填充剂、崩解剂、遮盖剂，增加了工艺过程，浪费能源，增加了成本。另一方面，现有新复方大青叶片存在质量控制方法落后，产品质量不易控制的缺点。现有质量控制方法中并没有对其成分进行鉴别，或对其成分进行含量测定的内容。故现有质量控制方法不能有效控制新复方大青叶片的质量，从而将影响产品的生产和保证质量。
为有效控制产品质量，我们建立了新复方大青叶制剂的新的质量控制方法，该方法采用薄层色谱法对其中的成分进行鉴别，采用高效液相色谱法对其中的成分进行含量测定。到目前为止没有报道对该产品质量标准进行全面研究，仅有个别研究者对其中的绿原酸、对乙酰氨基酚作过单独研究，象我们所采用的高效液相联动同时测定三个活性成分的报道更没有。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，而且方法更简单，可以最大程度的确保产品质量的“安全、均一、稳定、有效、可控”。
发明内容：
本发明目的在于提供一种服用方便、疗效更好、质量可控的新复方大青叶胶囊制剂的制备方法和质量控制方法。
一、该品种胶囊比片剂的优点有：
1、减少生产压片、包衣工序，节省工艺时间，减少动力消耗；
2、减少压片所增加的崩解剂等辅料，节约资源；
3、减少片剂包衣所需大量辅料，节约资源，减少患者对无效辅料的摄入；
4、缩短崩解过程，利于药物的溶解吸收。
因为片剂需要粉碎干膏，加辅料(淀粉、乙醇)制粒，加崩解剂、润滑剂整粒、压片，用蔗糖、滑石粉包衣，包装。而胶囊只需将干膏粉碎，加润滑剂，灌装即得。节省三道工序，减少辅料占片重的50％左右。
原片芯含药.0.3g，加辅料制粒、压片、包衣后，片重0.56-0.60g
片剂和胶囊对比
| 项目 | 片剂 | 胶囊 |
| 制粒 | 需要 | 不需要 |
| 混合整粒 | 需要 | 需要 |
| 压片 | 需要 | 不需要 |
| 包衣 | 需要 | 不需要 |
| 辅料 | 需要 | 不需要 |
| 总重量 | 0.58-0.63g | 0.3g |
| 崩解时限 | 45-65分钟 | 25-35分钟 |
| 工时周期 | 0.4/万粒 | 0.08/万粒 |
| 辅料费用 | 13.65元/万粒 | 0.345/万粒 |
新复方大青叶胶囊处方组成为；
【处方】复方大青叶提取物200g 对乙酰氨基酚75g咖啡因7.5g 异戊巴比妥7.5g 维生素C 10g
【制法】以上五味分别粉碎，混匀，加辅料适量，制成颗粒，装成胶囊1000粒，即得。
本发明是针对新复方大青叶胶囊制剂提出质量控制方法的，但也不限与新复方大青叶胶囊，还可包括片剂、颗粒剂等其他口服制剂。
本发明包括的新复方大青叶其他制剂形式其处方与胶囊制剂相同。
其中所述复方大青叶提取物由五味中药：大青叶、山银花、大黄、羌活、拳参，按重量比例大青叶∶山银花∶大黄∶羌活∶拳参＝4∶2∶1∶1∶1配比后经过提取加工制备，所述提取加工方法可以按照现有技术如部颁标准，专利和非专利文献中复方大青叶制剂的制备中有关提取方法提取。
复方大青叶制剂是一种已知药物，已经列入部颁标准第五册。
以上新复方大青叶配方组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，最多不超过100％。
大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位。以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g等，
本发明的新复方大青叶制剂，在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成本发明制剂的载体，如：淀粉、蔗糖、乳糖、纤维素及其衍生物、滑石粉、钛白粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、β-环糊精等。
本发明的新复方大青叶制剂，特别是胶囊制剂，其功能主治用法用量如下：
【功能主治】清瘟，消炎，解热。用于伤风感冒，发热头痛，鼻流清涕，骨节酸痛。
【用法用量】口服，一次3-4粒，一日2次。
本发明提供的是针对以上新复方大青叶制剂的质量控制方法，特别是胶囊制剂，为控制新复方大青叶制剂的质量。针对的其特点及本发明配方，我们提供了如下质量控制方法：
本发明所述质量控制方法包括以下步骤：
内容物的鉴别，对含有的成分进行含量测定，因此，本发明的质量控制方法主要的步骤是：
内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)大青叶的鉴别：取本品内容物约5g，加水80ml水浴温浸(80℃)30分钟使溶解，静置放冷，滤过，滤液用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并乙酸乙酯液，用1％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加0.5ml乙酸乙酯使溶解，作为供试品溶液。另取靛玉红对照品适量，加乙酸乙酯制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5～10μ1，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置，显相同颜色的淡紫色斑点。
(2)大黄的鉴别：取本品内容物约1.5g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴(80℃)中温浸30min，立即冷却，用乙酸乙酯振摇提取两次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取大黄对照药材0.5g，加甲醇20ml，照供试品制备方法制备对照药材溶液。另取大黄酚对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液及对照品溶液各2μl、供试品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。
(3)维生素C的鉴别：取本品内容物3g，加0.1mol/l盐酸溶液50ml，振摇30分钟，滤过，取续滤液10ml，加入盐酸苯肼0.1g，60℃水浴温浸1小时(时时振摇)，放冷，滤过，作为供试品溶液。另取维生素C对照品50mg，加0.1mol/l盐酸溶液10ml与盐酸苯肼0.1g，同法制得，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的亮黄色斑点。
(4)羌活的鉴别：取本品内容物3g，用乙酸乙酯提取4次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。同法制成阴性供试品溶液。另取羌活对照药材粉末1.0g，加乙醇30ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml溶解作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(10∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】
1、绿原酸 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000。
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H18O9)计不得少于3.0mg。
2、对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰、咖啡因峰峰及异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇制成每1ml含对乙酰氨基酚500μg和含咖啡因与异戊巴比妥各50μg的对照品混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
对含有的成分进行含量测定，也可以采用以下步骤：
【含量测定】
1、绿原酸 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000。
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H18O9)计不得少于3.0mg。
咖啡因与异戊巴比妥照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm。理论板数按咖啡因峰与异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇溶液制成每1ml各含50μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.1g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇溶液50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
维生素C与对乙酰氨基酚照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长242nm。理论板数按维生素C峰及对乙酰氨基酚峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取维生素C与对乙酰氨基酚对照品适量，加流动相制成每1ml含维生素C30μg与含对乙酰氨基酚250μg的混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加流动相50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用流动相补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含维生素C应不低于标示量的70％，含对乙酰氨基酚为标示量的85％～115％。
本发明的方法是经过筛选得到的，筛选过程说明如下：
【鉴别】
(1)大青叶的TLC鉴别：试验曾参照《中国药典一部》2000年版第615页“感冒退热颗粒”中大青叶的鉴别，以靛玉红为对照，结果发现在样品中靛玉红斑点处有一黄色斑点干扰严重，根据该产品的药物组成，选用1％氢氧化钠溶液对萃取液进行洗涤处理后制备样品，结果色谱中黄色干扰消失，色谱清晰。经多批样品试验表明，该法稳定可行，重复性良好，可作为方中大青叶的鉴别。
(2)大黄的TLC鉴别：参照《中国药典一部》2000年版第18页“大黄”项下的鉴别，以大黄药材与大黄酚为对照，照薄层色谱法(中国药典2005版附录VIB)试验，吸取对照药材及对照品溶液2μl，供试品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。
(3)维生素C的薄层鉴别：试验曾参照药典方法，用二氯靛酚钠试液对维生素C进行理化鉴别，结果阴性有干扰。通过筛选对维生素C进行了薄层鉴别，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，将供试品与对照品分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的亮黄色斑点。经多批样品试验表明，该法稳定可行，重复性良好，可作为方中维生素C的鉴别。
(4)羌活的TLC鉴别：试验曾参照治感佳胶囊中羌活与穿心莲水溶性成分的薄层鉴别方法，用正丁醇萃取，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇(4∶5∶2)为展开剂进行鉴别，结果供试与对照中对应色谱斑点不明显。后来用乙酸乙酯提取，以乙酸乙酯-甲醇-水(10∶2∶3)为展开剂，供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
【含量测定】
一、山银花与拳参中绿原酸的含量测定
绿原酸是山银花的主要成分，也是新复方大青叶片抗菌消炎的主要成分，建立其含量测定很有必要。但复方大青叶浸膏方中的拳参也同样含有少量绿原酸，为此，采用高效液相色谱法同时测定山银花和拳参中绿原酸的含量。参照中国药典2005年版一部第21页山银花项下的含量测定方法及有关文献，确定用高效液相色谱法测定山银花和拳参中绿原酸的含量，方法简单，准确性高。
1、色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm，流速l/min。理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000。
试验中曾筛选的流动相有：
甲醇-0.4％磷酸溶液(15∶85)
结果：TR＝45min，对照品及样品峰形良好，但保留时间太长；
乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)
结果：TR＝10min，对照品及样品评价良好。
故选择流动相为：乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)。
2线性范围考察：取绿原酸对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含37μg的溶液，分别精密吸取20μl、15μl、10μl、8μl、5μl进样，测定其峰面积。结果见表15-1。以峰面积(Y)对进样量(X)进行回归，得标准曲线方程。Y＝57.659X-0.1899(r＝0.9998)。以上结果表明在0.185μg～0.740μg范围内，绿原酸峰面积值与进样量有良好的线性关系。
表1绿原酸对照品测定结果
| 进样体积(μl) | 20 | 15 | 10 | 8 | 5 |
| 进样量(μg) | 0.740 | 0.555 | 0.370 | 0.296 | 0.185 |
| 峰面积 | 42.647 | 31.450 | 21.332 | 16.918 | 10.439 |
3精密度试验：吸取对照品溶液(20μg/ml)和同一份样品溶液分别重复进样6次，每次各20μl，分别计算两者峰面积的RSD，结果见表2。
表2精密度试验结果
| 编号 | 对照峰面积 | RSD％ | 供试品峰面积 | RSD％ |
| 1 | 25.572 | 0.25 | 31.527 | 0.56 |
| 2 | 25.640 | 31.209 | ||
| 3 | 25.717 | 31.616 | ||
| 4 | 25.752 | 31.502 | ||
| 5 | 25.707 | 31.695 | ||
| 6 | 25.677 | 31.660 |
结果表明：对照品峰面积RSD为0.25％，供试品峰面积RSD为0.56％，精密度良好。
4重现性试验：取041001批的样品6份，分别按供试品制备项下制备、测定，结果见表3。
表3重现性试验结果
| 编号 | 取样量(g) | 峰面积 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD(％) |
| 1 | 0.3275 | 31.765 | 4.28 | 4.23 | 0.93 |
| 2 | 0.3287 | 31.350 | 4.21 | ||
| 3 | 0.3294 | 31.102 | 4.17 | ||
| 4 | 0.3255 | 31.325 | 4.25 | ||
| 5 | 0.3221 | 31.101 | 4.26 | ||
| 6 | 0.3316 | 31.766 | 4.23 |
结果表明：6份供试品的平均含量为4.23mg/g，RSD为0.93％，试验方法的重现性良好。
5回收率试验：(采用加样回收法)精密称取041001批(已知含量为4.21mg/g)细粉0.15g，共称取5份，分别加入相同的绿原酸对照品，测定总含量，计算回收率。回收率＝(总量-样品中量)/加入纯品量。结果见表4。
表4回收率试验结果
| 样品中绿原酸量mg | 加入绿原酸量mg | 测得量mg | 回收率％ | 平均回收率％ |
| 0.6694 | 0.69 | 1.3387 | 97.0 | 97.5 |
| 0.6681 | 0.69 | 1.3364 | 96.9 | |
| 0.6702 | 0.69 | 1.3404 | 97.1 | |
| 0.6736 | 0.69 | 1.3472 | 97.6 | |
| 0.6803 | 0.69 | 1.3611 | 98.7 |
结果表明：平均回收率为97.5％，RSD为0.76％，加样回收率良好。
6样品测定：取十批样品，按拟订方法测定，绿原酸含量见表5。
表5新复方大青叶胶囊中绿原酸含量测定结果表
| 批号 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | 批号 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) |
| 041001 | 4.19 | 4.21 | 041106 | 4.35 | 4.33 |
| 4.23 | 4.31 | ||||
| 041002 | 4.48 | 4.52 | 041107 | 4.68 | 4.73 |
| 4.54 | 4.78 | ||||
| 041103 | 3.78 | 3.81 | 041108 | 4.15 | 4.18 |
| 3.84 | 4.21 | ||||
| 041104 | 4.85 | 4.87 | 041209 | 3.95 | 4.02 |
| 5.89 | 4.10 | ||||
| 041105 | 4.24 | 4.21 | 041210 | 4.12 | 4.10 |
| 4.18 | 4.08 |
根据上述试验结果，以上十批样品含量最低的为041103批，含量为3.81mg/g，考虑到药材的来源，以及制剂生产、贮藏等因素的影响，暂定本品绿原酸含量为不得少于3.0mg/g。
二、咖啡因与异戊巴比妥含量的测定
该方是中西药复方制剂，建立西药的定量标准非常必要。我们参考有关文献，通过筛选色谱条件、样品进行纯化处理方法，建立了咖啡因、异戊巴比妥的联测方法。
1、色谱条件的选择
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长215nm。理论板数按咖啡因峰与异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。流速1ml/min，曾试用以下流动相及波长：
甲醇-水(75∶25)，结果：咖啡因保留时间为：3.17min，异戊巴比妥保留时间为：3.95min，对照品及样品峰均拖尾。
甲醇-水(50∶50)，结果：咖啡因保留时间为：4.45min，异戊巴比妥保留时间为：15.26min，样品和对照品在三个波长下，峰形均好，各波长下样品中标示量相差不大，在215nm下咖啡因与异戊巴比妥均有较大吸收。
故将流动相确定为甲醇∶水(50∶50)，检测波长确定为215nm。
2、线性范围考察：取咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含咖啡因102μg和含异戊巴比妥97μg的混合溶液，分别精密吸取5μl、8μl、10μl、15μl、20μl进样，测定其峰面积。结果见表6、7。以峰面积(Y)对进样量(X)进行回归，得标准曲线方程。咖啡因：Y＝72.828X+3.1176(r＝0.9997)。以上结果表明咖啡因在0.510μg～2.040μg范围内，咖啡因峰面积值与进样量有良好的线性关系；异戊巴比妥：Y＝33.92X-0.7237(r＝0.9999)在0.458μg～1.940μg范围内，异戊巴比妥峰面积值与进样量有良好的线性关系。
表6咖啡因对照品测定结果
| 进样体积(μl) | 20 | 15 | 10 | 8 | 5 |
| 进样量(μg) | 2.040 | 1.530 | 1.020 | 0.816 | 0.510 |
| 峰面积 | 150.576 | 116.02 | 77.509 | 62.998 | 39.334 |
表7异戊巴比妥对照品测定结果
| 进样体积(μl) | 20 | 15 | 10 | 8 | 5 |
| 进样量(μg) | 1.940 | 1.455 | 0.970 | 0.776 | 0.458 |
| 峰面积 | 65.248 | 48.580 | 31.820 | 25.550 | 15.100 |
3、精密度试验：吸取对照品溶液和同一份样品溶液分别重复进样6次，每次各20μl，分别计算两者峰面积的RSD，结果见表8及9。
表8咖啡因精密度试验结果
| 编号 | 对照峰面积 | RSD％ | 供试品峰面积 | RSD％ |
| 1 | 69.002 | 0.11 | 75.886 | 0.26 |
| 2 | 69.063 | 76.087 | ||
| 3 | 69.073 | 75.698 | ||
| 4 | 69.059 | 75.830 | ||
| 5 | 69.035 | 75.499 | ||
| 6 | 68.876 | 75.759 |
结果表明：对照品峰面积RSD为0.11％，供试品峰面积RSD为0.26％，精密度良好。
表9异戊巴比妥精密度试验结果
| 编号 | 对照峰面积 | RSD％ | 供试品峰面积 | RSD％ |
| 1 | 29.047 | 0.37 | 31.841 | 0.26 |
| 2 | 28.803 | 31.846 | ||
| 3 | 29.057 | 31.753 | ||
| 4 | 28.999 | 31.681 | ||
| 5 | 29.056 | 31.657 | ||
| 6 | 28.879 | 31.736 |
结果表明：对照品峰面积RSD为0.37％，供试品峰面积RSD为0.26％，精密度良好。
4、重现性试验：取050105批的样品6份，分别按供试品制备项下制备、测定结果，咖啡因与异戊巴比妥含量见表10及11。
表10咖啡因重现性试验结果
| 编号 | 取样量(g) | 峰面积 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD(％) |
| 1 | 0.1030 | 78.089 | 25.7 | 25.8 | 0.20 |
| 2 | 0.1027 | 78.201 | 25.8 | ||
| 3 | 0.1039 | 79.080 | 25.8 | ||
| 4 | 0.1037 | 78.872 | 25.8 | ||
| 5 | 0.1037 | 78.600 | 25.7 | ||
| 6 | 0.1045 | 79.533 | 25.8 |
结果表明：6份供试品的咖啡因平均含量为25.8mg/g，RSD为0.20％，试验方法的重现性良好。
表11异戊巴比妥重现性试验结果
| 编号 | 取样量(g) | 峰面积 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD(％) |
| 1 | 0.1030 | 30.552 | 22.1 | 22.2 | 0.23 |
| 2 | 0.1027 | 30.611 | 22.2 | ||
| 3 | 0.1039 | 30.943 | 22.2 | ||
| 4 | 0.1037 | 30.853 | 22.2 | ||
| 5 | 0.1037 | 30.777 | 22.1 | ||
| 6 | 0.1045 | 31.077 | 22.2 |
结果表明：6份供试品的异戊巴比妥平均含量为22.2mg/g，RSD为0.23％，试验方法的重现性良好。
5、回收率试验：(采用加样回收法)精密称取041002批(已知咖啡因含量为25.7mg/g，异戊巴比妥含量为22.2mg/g)新复方大青叶胶囊细粉0.05g，共称取5份，分别加入相同的咖啡因及异戊巴比妥对照品，测定总含量，计算回收率。回收率＝(总量-样品中量)/加入纯品量。结果见表12及13。
表12咖啡因回收率试验结果
| 样品中咖啡因量mg | 加入咖啡因量mg | 测得量mg | 回收率％ | 平均回收率％ |
| 1.36 | 1.38 | 2.72 | 98.6 | 99 |
| 1.35 | 1.39 | 2.72 | 98.6 | |
| 1.38 | 1.34 | 2.71 | 99.3 | |
| 1.39 | 1.35 | 2.72 | 98.5 | |
| 1.34 | 1.38 | 2.72 | 100 |
结果表明：平均回收率为99％，RSD为0.65％，加样回收率良好。
表13异戊巴比妥回收率试验结果
| 样品中异戊巴比妥量mg | 加入异戊巴比妥量mg | 测得量mg | 回收率％ | 平均回收率％ |
| 1.17 | 1.04 | 2.20 | 99 | 100.6 |
| 1.16 | 1.02 | 2.19 | 101 | |
| 1.18 | 0.97 | 2.19 | 104.1 | |
| 1.20 | 1.01 | 2.20 | 99 | |
| 1.15 | 1.05 | 2.20 | 100 |
结果表明：平均回收率为100.6％，RSD为2.1％，加样回收率良好
6、样品测定：取十批样品，按拟订方法测定，咖啡因和异戊巴比妥含量见表14和表15。
表14十批样品咖啡因含量测定结果表
| 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) | 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) |
| 041001 | 97.2 | 98.0 | 041106 | 96.0 | 96.4 |
| 98.8 | 96.8 | ||||
| 041002 | 103.6 | 102.8 | 041107 | 100.8 | 101.2 |
| 102.0 | 101.6 | ||||
| 041103 | 92.4 | 92.8 | 041108 | 98.8 | 99.2 |
| 93.2 | 99.6 | ||||
| 041104 | 100.0 | 100.4 | 041209 | 100.4 | 100.8 |
| 100.8 | 101.2 | ||||
| 041105 | 98.4 | 98.8 | 041210 | 104.0 | 104.4 |
| 99.2 | 104.8 |
表15十批样品异戊巴比妥含量测定结果表
| 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) | 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) |
| 041001 | 89.9 | 90.3 | 041106 | 88.4 | 88.9 |
| 90.8 | 89.4 | ||||
| 041002 | 89.4 | 88.8 | 041107 | 93.0 | 93.4 |
| 88.3 | 93.8 | ||||
| 041103 | 85.0 | 85.3 | 041108 | 91.1 | 91.4 |
| 85.7 | 91.8 | ||||
| 041104 | 92.5 | 92.8 | 041209 | 92.7 | 93.0 |
| 93.2 | 93.4 | ||||
| 041105 | 90.6 | 91.0 | 041210 | 96.2 | 96.2 |
| 91.4 | 96.2 |
根据上述试验结果，以上十批样品咖啡因含量最低的为041103批，含量为92.8％，异戊巴比妥含量最低的为041103批，含量为85.3％。为保证制剂的安全有效，暂定咖啡因与异戊巴比妥含量为标示量的85％～115％。
三、对乙酰氨基酚、咖啡因、异戊巴比妥含量的测定
因为该产品中有四味西药，试验中我们发现，还可用同一方法同时测定三个成分的含量，这样即可减少测定程序，节约资源和时间，使方法更简单。因此我们对色谱条件、样品的处理条件进行筛选，建立了可行的方法。
1、色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm。流速1ml/min；理论板数按对乙酰氨基酚峰、咖啡因峰峰及异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。
曾试用以下流动相及波长：甲醇-水(25∶75)
结果：对乙酰氨基酚保留时间为：5.9min，在波长215nm、218nm、248nm、257nm下，对照与样品图谱评价良好。
咖啡因保留时间为：15.7min，在波长215nm与218nm下，对照与样品图谱评价良好；在248nm与257nm下，对照与样品评价一般。
异戊巴比妥对照及样品在运行63min后，仍未见图谱出现。该方案不可行。
甲醇-水(50∶50)
结果：对乙酰氨基酚保留时间为：3.1min，在波长215nm与218nm下，对照与样品图谱评价良好；在248nm与257nm下，由于样品浓度过大而出现色谱柱过载，图谱评价不好；
咖啡因保留时间为：4.2min，在波长215nm与218nm下，图谱评价良好；在248nm与257nm下，图谱评价一般。
异戊巴比妥保留时间为：14.1min，在波长215nm与218nm下，对照与样品图谱评价良好；在248nm与257nm下，对照与样品均无吸收。
从试验可知，以甲醇-水(50∶50)为流动相时，样品和对照品在215nm与218nm波长下，图谱评价良好，在215nm下咖啡因与异戊巴比妥均有较大吸收，故将流动相确定为甲醇∶水(50∶50)，检测波长确定为215nm。
2、线性范围考察：取对乙酰氨基酚、咖啡因、异戊巴比妥对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含对乙酰氨基酚779μg，含咖啡因82μg，含异戊巴比妥75μg的混合对照品溶液，分别精密吸取20μl、15μl、10μl、8μl、5μl进样，测定其峰面积。以峰面积(y)对进样量(x)进行回归，得对乙酰氨基酚标准曲线方程为y＝24.152x+0.9007(r＝0.9998)，得咖啡因标准曲线方程为y＝67.028x-0.2375(r＝0.9999)，得异戊巴比妥标准曲线方程为y＝32.14x-0.3509(r＝0.9998)。以上结果表明对乙酰氨基酚在3.895μg～15.580μg范围内，咖啡因在0.410μg～1.640μg范围内，异戊巴比妥在0.375μg～1.500μg范围内，峰面积值与进样量有良好的线性关系。结果见下表。
表16对乙酰氨基酚标准曲线测定结果
| 进样体积(μl) | 20 | 15 | 10 | 8 | 5 |
| 进样量(μg) | 15.580 | 11.685 | 7.790 | 6.232 | 3.895 |
| 峰面积 | 379.468 | 279.993 | 188.031 | 152.077 | 96.155 |
表17咖啡因标准曲线测定结果
| 进样体积(μl) | 20 | 15 | 10 | 8 | 5 |
| 进样量(μg) | 1.640 | 1.230 | 0.820 | 0.656 | 0.410 |
| 峰面积 | 110.115 | 81.490 | 55.002 | 43.524 | 27.465 |
表18异戊巴比妥标准曲线测定结果
| 进样体积(μl) | 20 | 15 | 10 | 8 | 5 |
| 进样量(μg) | 1.500 | 1.125 | 0.750 | 0.600 | 0.375 |
| 峰面积 | 48.117 | 35.394 | 23.851 | 18.862 | 11.832 |
3、精密度试验：吸取对照品溶液和同一份样品溶液分别重复进样6次，每次各20μl，分别计算两者峰面积的RSD，结果见下表。
表19对乙酰氨基酚精密度试验结果
| 编号 | 对照峰面积 | RSD％ | 供试品峰面积 | RSD％ |
| 1 | 260.190 | 0.26 | 228.025 | 0.38 |
| 2 | 259.388 | 228.777 | ||
| 3 | 260.047 | 227.175 | ||
| 4 | 261.117 | 227.110 | ||
| 5 | 259.193 | 226.415 | ||
| 6 | 259.946 | 226.838 |
结果表明：对照品峰面积RSD为0.26％，供试品峰面积RSD为0.38％，精密度良好。
表20咖啡因精密度试验结果
| 编号 | 对照峰面积 | RSD％ | 供试品峰面积 | RSD％ |
| 1 | 73.565 | 0.31 | 76.487 | 0.29 |
| 2 | 73.414 | 76.714 | ||
| 3 | 73.482 | 76.283 | ||
| 4 | 73.848 | 76.438 | ||
| 5 | 73.156 | 76.056 | ||
| 6 | 73.477 | 76.363 |
结果表明：对照品峰面积RSD为0.31％，供试品峰面积RSD为0.29％，精密度良好。
表21异戊巴比妥精密度试验结果
| 编号 | 对照峰面积 | RSD％ | 供试品峰面积 | RSD％ |
| 1 | 32.335 | 0.25 | 32.149 | 0.22 |
| 2 | 32.221 | 32.111 | ||
| 3 | 32.164 | 32.064 | ||
| 4 | 32.390 | 31.981 | ||
| 5 | 32.294 | 31.975 | ||
| 6 | 32.282 | 32.032 |
结果表明：对照品峰面积RSD为0.25％，供试品峰面积RSD为0.22％，精密度良好。
4重现性试验：取041002批的样品6份，分别按供试品制备项下制备、测定结果，对乙酰氨基酚、咖啡因、异戊巴比妥含量见下表。
表22对乙酰氨基酚重现性试验结果
| 编号 | 取样量(g) | 峰面积 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD(％) |
| 1 | 0.1004 | 227.355 | 228.2 | 227.5 | 0.30 |
| 2 | 0.1017 | 229.906 | 227.8 | ||
| 3 | 0.1030 | 231.411 | 226.5 | ||
| 4 | 0.1029 | 231.523 | 226.9 | ||
| 5 | 0.1023 | 230.793 | 227.5 | ||
| 6 | 0.1056 | 239.010 | 228.1 |
结果表明：6份供试品的对乙酰氨基酚平均含量为227.5mg/g，RSD为0.30％，试验方法的重现性良好。
表23咖啡因重现性试验结果
| 编号 | 取样量(g) | 峰面积 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD(％) |
| 1 | 0.1004 | 78.089 | 25.0 | 24.6 | 1.05 |
| 2 | 0.1017 | 78.201 | 24.7 | ||
| 3 | 0.1030 | 79.080 | 24.6 | ||
| 4 | 0.1029 | 78.872 | 24.6 |
| 5 | 0.1023 | 78.600 | 24.7 | ||
| 6 | 0.1056 | 79.533 | 24.2 |
结果表明：6份供试品的咖啡因平均含量为24.6mg/g，RSD为1.05％，试验方法的重现性良好。
表24异戊巴比妥重现性试验结果
| 编号 | 取样量(g) | 峰面积 | 含量(mg/g) | 平均含量(mg/g) | RSD(％) |
| 1 | 0.1004 | 32.552 | 24.7 | 24.3 | 1.20 |
| 2 | 0.1017 | 32.611 | 24.4 | ||
| 3 | 0.1030 | 32.943 | 24.3 | ||
| 4 | 0.1029 | 32.853 | 24.3 | ||
| 5 | 0.1023 | 32.777 | 24.4 | ||
| 6 | 0.1056 | 33.077 | 23.8 |
结果表明：6份供试品的异勿巴比妥平均含量为24.3mg/g，RSD为1.20％，试验方法的重现性良好。
5回收率试验：(采用加样回收法)精密称取041002批新复方大青叶胶囊细粉0.05g，共称取5份，分别加入相同的对照品，测定总含量，计算回收率。回收率＝(总量-样品中量)/加入纯品量。结果见下表。
表25对乙酰氨基酚回收率试验结果
| 样品中对乙酰氨基酚量mg | 加入对乙酰氨基酚量mg | 测得量mg | 回收率％ | 平均回收率％ |
| 11.7638 | 11.9115 | 23.5500 | 99.2 | 98.6 |
| 11.7061 | 11.9115 | 23.4122 | 98.3 | |
| 11.7190 | 11.9115 | 23.4380 | 98.4 | |
| 11.7405 | 11.9115 | 23.4811 | 98.6 | |
| 11.7737 | 11.9115 | 23.5474 | 98.8 |
结果表明：平均回收率为98.6％，RSD为0.38％，加样回收率良好。
表26回收率试验结果
| 样品中咖啡因量mg | 加入咖啡因量mg | 测得量mg | 回收率％ | 平均回收率％ |
| 1.2639 | 1.4333 | 2.6728 | 98.3 | 98.2 |
| 1.2566 | 1.4333 | 2.6597 | 97.9 | |
| 1.2590 | 1.4333 | 2.6585 | 97.6 | |
| 1.2615 | 1.4333 | 2.6692 | 98.2 | |
| 1.2639 | 1.4333 | 2.6822 | 99.0 |
结果表明：平均回收率为98.2％，RSD为0.53％，加样回收率良好。
表27回收率试验结果
| 样品中异戊巴比妥量mg | 加入异戊巴比妥量mg | 测得量mg | 回收率％ | 平均回收率％ |
| 1.2328 | 1.2850 | 2.5114 | 99.5 | 99.1 |
| 1.2257 | 1.2850 | 24.860 | 98.1 | |
| 1.2281 | 1.2850 | 2.5042 | 99.3 | |
| 1.2305 | 1.2850 | 2.5075 | 99.4 | |
| 1.2308 | 1.2850 | 2.5086 | 99.3 |
结果表明：平均回收率为99.1％，RSD为0.58％，加样回收率良好。
6样品测定：取十批样品，按拟定方法测定，测定结果见下表。
表28十批样品对乙酰氨基酚含量测定结果表
| 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) | 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) |
| 041001 | 92.4 | 92.6 | 041106 | 91.4 | 91.7 |
| 92.9 | 92.1 | ||||
| 041002 | 97.4 | 96.9 | 041107 | 95.7 | 96.0 |
| 96.4 | 96.4 | ||||
| 041103 | 108.4 | 108.5 | 041108 | 93.8 | 94.2 |
| 108.7 | 94.6 | ||||
| 041104 | 94.8 | 95.1 | 041209 | 95.2 | 95.6 |
| 95.5 | 96.1 | ||||
| 041105 | 93.1 | 93.5 | 041210 | 98.7 | 99.0 |
| 93.9 | 99.3 |
表29十批样品咖啡因含量测定结果表
| 批号 | 含量 | 平均含量 | 批号 | 含量(％) | 平均含量 |
| (％) | (％) | (％) | |||
| 041001 | 97.4 | 98.2 | 041106 | 96.2 | 96.6 |
| 99.0 | 97.0 | ||||
| 041002 | 103.8 | 104.3 | 041107 | 101.0 | 101.4 |
| 104.9 | 101.8 | ||||
| 041103 | 103.2 | 102.8 | 041108 | 99.0 | 99.4 |
| 102.4 | 99.8 | ||||
| 041104 | 100.2 | 100.6 | 041209 | 100.6 | 100.9 |
| 101.0 | 101.3 | ||||
| 041105 | 98.6 | 99.0 | 041210 | 104.3 | 104.6 |
| 99.4 | 105.0 |
表30十批样品异戊巴比妥含量测定结果表
| 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) | 批号 | 含量(％) | 平均含量(％) |
| 041001 | 98.0 | 98.5 | 041106 | 96.4 | 96.9 |
| 99.1 | 97.5 | ||||
| 041002 | 100.7 | 101.6 | 041107 | 101.4 | 101.6 |
| 102.6 | 102.3 | ||||
| 041103 | 98.8 | 99.8 | 041108 | 99.4 | 99.7 |
| 100.9 | 100.0 | ||||
| 041104 | 100.9 | 101.3 | 041209 | 101.1 | 101.4 |
| 101.7 | 101.8 | ||||
| 041105 | 98.8 | 99.2 | 041210 | 105.0 | 105.5 |
| 99.7 | 105.0 |
根据上述试验结果，以上十批样品对乙酰氨基酚含量最低的为041106批，含量为91.7％；咖啡因含量最低的为041106批，含量为96.6％，异戊巴比妥含量最低的为041106批，含量为96.9％。为保证制剂的安全有效，同时考虑到生产等各方面的影响，暂定对乙酰氨基酚、咖啡因、异戊巴比妥含量均为标示量的85％～115％。
以上本发明的质量控制方法中所述本品，是指依本发明工艺制备的新复方大青叶胶囊，在对其他剂型进行测定的时候，指相应的其他剂型。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1新复方大青叶胶囊剂的质量控制，
包括以下步骤：内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)大青叶的鉴别：取本品内容物约5g，加水80ml水浴温浸(80℃)30分钟使溶解，静置放冷，滤过，滤液用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并乙酸乙酯液，用1％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加0.5ml乙酸乙酯使溶解，作为供试品溶液。另取靛玉红对照品适量，加乙酸乙酯制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5～10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置，显相同颜色的淡紫色斑点。
(2)大黄的鉴别：取本品内容物约1.5g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴(80℃)中温浸30min，立即冷却，用乙酸乙酯振摇提取两次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取大黄对照药材0.5g，加甲醇20ml，照供试品制备方法制备对照药材溶液。另取大黄酚对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液及对照品溶液各2μl、供试品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点。
(3)维生素C的鉴别：取本品内容物3g，加0.1mol/l盐酸溶液50ml，振摇30分钟，滤过，取续滤液10ml，加入盐酸苯肼0.1g，60℃水浴温浸1小时(时时振摇)，放冷，滤过，作为供试品溶液。另取维生素C对照品50mg，加0.1mol/l盐酸溶液10ml与盐酸苯肼0.1g，同法制得，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的亮黄色斑点。
(4)羌活的鉴别：取本品内容物3g，用乙酸乙酯提取4次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。同法制成阴性供试品溶液。另取羌活对照药材粉末1.0g，加乙醇30ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml溶解作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(10∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】
1、绿原酸 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000。
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H18O9)计不得少于3.0mg。
2、对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰、咖啡因峰峰及异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇制成每1ml含对乙酰氨基酚500μg和含咖啡因与异戊巴比妥各50μg的对照品混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
实施例2，
新复方大青叶胶囊的另一种含量测定方法如下：对含有的成分进行含量测定，也可以采用以下步骤：
【含量测定】
1、绿原酸照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000。
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H18O9)计不得少于3.0mg。
咖啡因与异戊巴比妥照高效液相色谱法(中国药典2005一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm。理论板数按咖啡因峰与异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇溶液制成每1ml各含50μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.1g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇溶液50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μ1，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
维生素C与对乙酰氨基酚 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长242nm。理论板数按维生素C峰及对乙酰氨基酚峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取维生素C与对乙酰氨基酚对照品适量，加流动相制成每1ml含维生素C30μg与含对乙酰氨基酚250μg的混合溶液，即得。供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加流动相50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用流动相补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μ1，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含维生素C应不低于标示量的70％，含对乙酰氨基酚为标示量的85％～115％。
实施例3，新复方大青叶片剂的质量控制，方法同实施例1，将检测对象胶囊剂改为片剂，检测方法不变。
实施例4，新复方大青叶片剂的质量控制，方法同实施例2，将检测对象胶囊剂改为片剂，检测方法不变。
实施例5，新复方大青叶颗粒剂的质量控制，方法同实施例1，将检测对象胶囊剂改为颗粒剂，检测方法不变。
Claims (10)
1、一种新复方大青叶制剂的质量控制方法，其特征在于，包括内容物的鉴别，对含有的成分进行含量测定的步骤。
2、权利要求1的方法，其特征在于，所述新复方大青叶制剂是口服制剂。
3、权利要求2的方法，其特征在于，所述口服制剂是胶囊剂、颗粒剂或片剂。
4、权利要求2的方法，其特征在于，所述口服制剂是胶囊剂。
5、权利要求4的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)大青叶的鉴别：取本品内容物约5g，加水80ml水浴温浸(80℃)30分钟使溶解，静置放冷，滤过，滤液用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并乙酸乙酯液，用1％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加0.5ml乙酸乙酯使溶解，作为供试品溶液；另取靛玉红对照品适量，加乙酸乙酯制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5~10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置，显相同颜色的淡紫色斑点；
(2)大黄的鉴别：取本品内容物约1.5g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴(80℃)中温浸30min，立即冷却，用乙酸乙酯振摇提取两次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取大黄对照药材0.5g，加甲醇20ml，照供试品制备方法制备对照药材溶液；另取大黄酚对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液及对照品溶液各2μl、供试品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；
(3)维生素C的鉴别：取本品内容物3g，加0.1mol/l盐酸溶液50ml，振摇30分钟，滤过，取续滤液10ml，加入盐酸苯肼0.1g，60℃水浴温浸1小时(时时振摇)，放冷，滤过，作为供试品溶液；另取维生素C对照品50mg，加0.1mol/l盐酸溶液10ml与盐酸苯肼0.1g，同法制得，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的亮黄色斑点；
(4)羌活的鉴别：取本品内容物3g，用乙酸乙酯提取4次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；同法制成阴性供试品溶液；另取羌活对照药材粉末1.0g，加乙醇30ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml溶解作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(10∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
6、权利要求4的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】
1、绿原酸 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm。理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000。
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H1809)计不得少于3.0mg。
2、对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰、咖啡因峰峰及异戊巴比妥峰计算均应不低于3000。
对照品溶液的制备：精密称取对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇制成每1ml含对乙酰氨基酚500μg和含咖啡因与异戊巴比妥各50μg的对照品混合溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
7、权利要求4的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】
1、绿原酸 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm；理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000；
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液；
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H1809)计不得少于3.0mg；
咖啡因与异戊巴比妥照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm；理论板数按咖啡因峰与异戊巴比妥峰计算均应不低于3000；
对照品溶液的制备：精密称取咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇溶液制成每1ml各含50μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.1g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇溶液50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品含咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
维生素C与对乙酰氨基酚 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长242nm；理论板数按维生素C峰及对乙酰氨基酚峰计算均应不低于3000；
对照品溶液的制备：精密称取维生素C与对乙酰氨基酚对照品适量，加流动相制成每1ml含维生素C30μg与含对乙酰氨基酚250μg的混合溶液，即得；供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加流动相50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用流动相补足减失重量，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品含维生素C应不低于标示量的70％，含对乙酰氨基酚为标示量的85％～115％。
8、权利要求4的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)大青叶的鉴别：取本品内容物约5g，加水80ml水浴温浸(80℃)30分钟使溶解，静置放冷，滤过，滤液用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并乙酸乙酯液，用1％氢氧化钠溶液洗涤3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加0.5ml乙酸乙酯使溶解，作为供试品溶液；另取靛玉红对照品适量，加乙酸乙酯制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5~10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置，显相同颜色的淡紫色斑点；
(2)大黄的鉴别：取本品内容物约1.5g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴(80℃)中温浸30min，立即冷却，用乙酸乙酯振摇提取两次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，水浴蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取大黄对照药材0.5g，加甲醇20ml，照供试品制备方法制备对照药材溶液；另取大黄酚对照品，加甲醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液及对照品溶液各2μl、供试品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基淀粉钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30-60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材、对照品色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；
(3)维生素C的鉴别：取本品内容物3g，加0.1mol/l盐酸溶液50ml，振摇30分钟，滤过，取续滤液10ml，加入盐酸苯肼0.1g，60℃水浴温浸1小时(时时振摇)，放冷，滤过，作为供试品溶液；另取维生素C对照品50mg，加0.1mol/l盐酸溶液10ml与盐酸苯肼0.1g，同法制得，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-丙酮(5∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的亮黄色斑点；
(4)羌活的鉴别：取本品内容物3g，用乙酸乙酯提取4次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；同法制成阴性供试品溶液；另取羌活对照药材粉末1.0g，加乙醇30ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml溶解作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(10∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】
1、绿原酸 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.4％磷酸溶液(13∶87)为流动相；检测波长327nm；理论板数按绿原酸峰计算应不得低于2000；
对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含20μg的溶液；
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.3g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每克含山银花和拳参按绿原酸(C16H1809)计不得少于3.0mg；
2、对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥 照高效液相色谱法(中国药典2005版一部附录VID)测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(50∶50)为流动相；检测波长215nm；理论板数按对乙酰氨基酚峰、咖啡因峰峰及异戊巴比妥峰计算均应不低于3000；
对照品溶液的制备：精密称取对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥对照品适量，加50％甲醇制成每1ml含对乙酰氨基酚500μg和含咖啡因与异戊巴比妥各50μg的对照品混合溶液，即得；
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品含对乙酰氨基酚、咖啡因与异戊巴比妥均应为标示量的85％～115％。
9、根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的新复方大青叶制剂是由如下重量的原料制成的：复方大青叶提取物200g，对乙酰氨基酚75g，咖啡因7.5g，异戊巴比妥7.5g，维生素C10g。
10、根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的胶囊制剂是通过以下方法制备的：复方大青叶提取物200g，对乙酰氨基酚75g，咖啡因7.5g，异戊巴比妥7.5g，维生素C10g，分别粉碎，混匀，加辅料适量，制成颗粒，装成胶囊1000粒，即得。
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