CN1843442A - 藿香正气口腔崩解片及制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种藿香正气口腔崩解片及制备方法和质量控制方法，它是由苍术195g、陈皮195g、姜制厚朴195g、白芷293g、茯苓293g、大腹皮293g、生半夏195g、甘草浸膏24.4g、广藿香油1.95ml、紫苏叶油0.98ml和适当辅料制备而成的；与现有技术相比，本发明制剂不仅疗效确切，不良反应少，还能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收快，生物利用度高，消化道粘膜刺激作用小，其制备工艺有利于工业化大生产；改剂成为口腔崩解片，药物溶散时间短，起效快，成本低，适用于普通患者。

Description

藿香正气口腔崩解片及制备方法和质量控制方法

技术领域：本发明涉及一种藿香正气口腔崩解片及制备方法和质量控制方法，属于中药的技术领域。

背景技术：藿香正气散出自宋代，其疗效卓著，被历代医家尊为“祛湿圣药”。传统功效为解表化湿、理气和中，主要用于外感风寒、内伤湿滞之证。目前藿香正气制剂广泛用于胃肠型感冒、急慢性肠炎等。现市场上销售的剂型有口服液、胶囊、软胶囊、丸剂。其中藿香正气水、口服液虽治疗作用迅速，但刺激性大，味道及口感差，不适宜儿童及易反胃的病人；藿香正气丸、软胶囊进入胃肠道后，其溶散时间长，显效迟缓；同时藿香正气软胶囊生产成本高，药品价格昂贵。而近年来研究开发的新型固体速释制剂—口腔崩解片，在服用时可不用水辅助吞咽，能在口腔中1min内迅速崩解成细颗粒，借助吞咽动力，即可完成服药过程，其溶散时间短，起效快，适用于普通患者。此外，为了全面考察和控制产品的质量，需要制定合理的制备工艺和稳定有效的质量控制方法。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种藿香正气口腔崩解片及制备方法和质量控制方法，本发明在现有技术的基础上，提供了一种溶散时间短、疗效好、起效快且服用方便的新型固体速释制剂，并研究制定了科学合理的工艺方法以及质量控制方法，以有效的控制和提高产品质量。

本发明是这样构成的：它由苍术195g、陈皮195g、姜制厚朴195g、白芷293g、茯苓293g、大腹皮293g、生半夏195g、甘草浸膏24.4g、广藿香油1.95ml、紫苏叶油0.98ml和微晶纤维素100g、交联聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羟丙基纤维素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸镁5g制备而成。

藿香正气口腔崩解片的制备方法为：将苍术、陈皮、厚朴、白芷分别加10倍量乙醇提取两次，每次1.5小时，合并醇提取液，浓缩成清膏；茯苓、大腹皮加10倍量水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜16.5g，加10倍量水煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过；与上述滤液合并，浓缩后加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏；甘草浸膏打碎后，加2倍量水，煮后化开，加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏，将上述各清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛，将干浸膏粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入阿司帕坦、硬脂酸镁、广藿香油、紫苏叶油混合均匀，压制成片，包装，即得。

藿香正气口腔崩解片的质量控制方法：所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别是对苍术、陈皮、广藿香油、白芷的薄层色谱鉴别；含量测定为对制剂中厚朴的含量测定。

苍术的鉴别方法是以苍术对照药材为对照，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂的薄层色谱鉴别方法；陈皮的鉴别方法是以橙皮苷对照品为对照，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂的薄层色谱鉴别方法；广藿香油的鉴别方法是以广藿香油对照提取物为对照，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂的薄层色谱鉴别方法；白芷的鉴别方法是以白芷对照药材为对照，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂的薄层色谱鉴别方法。

具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部：

(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(3)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

厚朴的含量测定方法是以厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品为对照，以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相的高效液相色谱法。

具体的含量测定方法为：

照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备  取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备  取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C₁₈H₁₈O₂与和厚朴酚C₁₈H₁₈O₂总量计，不得少于1.50mg。

本发明所述质量控制方法包括：

性状：药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜；

鉴别：(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(3)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：崩解时限  取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；

其他  应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；

含量测定：照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备  取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备  取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C₁₈H₁₈O₂与和厚朴酚C₁₈H₁₈O₂总量计，不得少于1.50mg。

藿香正气口服制剂广泛应用于治疗胃肠型感冒、急慢性肠炎等，对外邪侵袭所引起的恶寒发热、头昏头痛、脘腹胀痛、胸膈满闷、呕吐泄泻、舌苔白腻、中暑及胃肠型感冒都有显著疗效。现代研究表明，藿香制剂还有了新的用途：1、治疗传染性肝炎；2、治疗寒哮；3、治疗婴儿湿疹；4、治疗酒精中毒；5、治疗胃及十二指肠溃疡。藿香正气口腔崩解片是全新的藿香正气产品，将其功效发挥得淋漓尽致，可在临床上大力推广。

与现有技术相比，本发明制剂不仅疗效确切，不良反应少，还能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制备工艺有利于工业化大生产；改剂成为口腔崩解片，药物溶散时间短，起效快，成本低，适用于普通患者。此外，本发明质量控制方法精密度高，重现性好，测量结果准确，有效地保证了该制剂的临床疗效。

本申请人进行了一系列实验来选择本发明药物制剂的制备工艺和质量控制方法，以保证其科学、合理、可行，并具有良好的疗效。

一、制备工艺研究

1、乙醇回流提取时间及加醇量的确定

试验方法：取一个处方量的苍术、陈皮、厚朴、白芷，分别加不同量的乙醇提取不同时间，比较其出膏量，确定最佳提取时间及提取用醇量，试验结果如下：

加乙醇量(倍)	提取时间	出膏量(g)
			12	第一次2小时，第二次1.5小时	720
第一次1.5小时，第二次1.5小时	710
		第一次1小时，第二次1小时		690
10	第一次2小时，第二次1.5小时				710
		第一次1.5小时，第二次1.5小时	718
	第一次1小时，第二次1小时			630
		8	第一次2小时，第二次1.5小时.		660
第一次1.5小时，第二次1.5小时	626
			第一次1小时，第二次1小时	572

试验结果表明，采用加10倍量乙醇提取二次，每次1.5小时，生药材中的基本物质已基本提取完全，因此确定乙醇提取时间及加醇量为：加10倍量的乙醇提取二次，每次1.5小时。

2、茯苓、大腹皮水提取时间及加水量的确定

《中国药典》2005年版收载的藿香正气水质量标准制法项下，茯苓药材的提取方法为加水于80℃浸泡二次，第一次3小时，第二次2小时。本制剂在制备时，茯苓、大腹皮两味药材采取水煎煮提取，为确定最佳加水量及水提取时间，进行了以下试验，结果见下表：

加水量(倍)	提取时间	出膏量(g)
			12	第一次3小时，第二次2小时	1060
第一次2小时，第二次1小时	1036
		第一次1.5小时，第二次1小时		1005
10	第一次3小时，第二次2小时				1020
		第一次2小时，第二次1小时	1010
	第一次1.5小时，第二次1小时			980
		8	第一次3小时，第二次2小时		1010
第一次2小时，第二次1小时	987
			第一次1.5小时，第二次1小时	966

试验结果表明，采用加10倍量的水提取二次，第一次2小时、第二次1小时最为适宜，因此确定茯苓、大腹皮两味药材采用加10倍量水煎煮提取二次，第一次2小时、第二次1小时。

3、生半夏水提取时间及加水量的确定

参照《中国药典》2005年版收载的藿香正气水质量标准制备工艺，确定生半夏的水提取时间为第一次3小时、第二次2小时，提取加水量的试验结果如下：

加水量	出膏量(g)
		12倍	619
10倍	612
		8倍	590
6倍	575

试验结果表明，采用加10倍量水提取最为适宜，其出膏量明显高于加8倍及6倍量的出膏量，而与加12倍量的出膏量无显著差别，因此确定最佳提取加水量为10倍量。

4、醇沉时加醇量及醇沉时间的确定

参照《中国药典》2005年版第一部收载的藿香正气口服液质量标准制法项下的内容，确定醇沉时加醇量为2倍量，醇沉时间的试验结果如下：

浸膏量	醇沉时间(小时)	回收乙醇后浸膏量(g)
			一个处方药材所提取的浸膏	36	1116
一个处方药材所提取的浸膏	24	1130
			一个处方药材所提取的浸膏	12	1325

试验结果表明，采用加2倍量的乙醇醇沉24小时，较为适宜，既能去除大部分粘液质等杂质，又能最大程度的保留其有效成份。

5、甘草浸膏溶化时加水量及醇沉时加醇量、醇沉时间的确定

①加醇量的确定：参照《中国药典》2005年版一部收载的藿香正气口服液质量标准制法项下的内容，确定甘草浸膏化开后醇沉时乙醇的用量为2倍量。

②甘草浸膏溶化时加水量及醇沉时间的确定：取一个处方量的甘草浸膏，分别加3倍、2倍、1倍量的水，化开后加2倍量的乙醇醇沉不同时间；试验结果见下表：

加水量	醇沉时间(小时)	结果	出膏量(g)
				3倍	36	所得浸膏太稀，醇沉效果不明显	62
24	所得浸膏太稀，醇沉效果不明显	63
			12		所得浸膏太稀，醇沉效果不明显	68
2倍	36	所得浸膏密度适宜，醇沉后膏量偏少					50
			24	所得浸膏密度适宜，醇沉后膏量适宜	57
	12	所得浸膏密度适宜，醇沉后膏量偏多				68
			1倍	36	所得浸膏过稠，醇沉效果不明显，醇沉后膏量偏少		25
24	所得浸膏过稠，醇沉效果不明显，醇沉后膏量偏少	25
				12	所得浸膏过稠，醇沉效果不明显，醇沉后膏量偏少	27

试验结果表明，甘草浸膏采用加2倍量水化开后，加2倍量乙醇，醇沉24小时较为适宜。

6、制剂处方工艺筛选

组成	处方1	处方2	处方3	处方4
					干浸膏粉(g)	一个处方量	一个处方量	一个处方量	一个处方量
微晶纤维素(g)	100	100	80	100
					交联聚乙烯吡咯烷酮(g)	170	200	220	200
低取代羟丙基纤维素(g)	150	100	100	10

微粉硅胶(g)	50	-	-	50
					阿司帕坦(g)	15	10	10	10
硬脂酸镁(g)	3	5	5	5
					崩解	＞50秒	＜30秒	＞50秒	40～50秒之间
口味	一般	适宜	适宜	适宜
					片面	光滑	光滑	略有掉粉现象	光滑
可压性	适宜	硬度适宜	较差	略差

以上试验结果表明，采用处方2较为可行，最终确定藿香正气口腔崩解片处方及工艺如下：

干浸膏粉            一个处方药材所提

广藿香油            1.95ml

紫苏叶油            0.98ml

微晶纤维素          100g

交联聚乙烯吡咯烷酮  200g

低取代羟丙基纤维素  100g

硬脂酸镁            5g

阿司帕坦            10g

共制成1000片，每片重0.56g。

制备工艺：处方中十味，苍术、陈皮、厚朴、白芷分别加10倍量乙醇提取二次，每次1.5小时，合并醇提取液，浓缩成清膏；茯苓、大腹皮加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜16.5g，加10倍量水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过；与上述滤液合并，浓缩后加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏；甘草浸膏打碎后，加2倍量水，煮后化开，加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏，将上述各清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛，将干浸膏粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入阿司帕坦、硬脂酸镁、广藿香油、紫苏叶油混合均匀，压制成1000片，包装，即得

7、三批中试产品的试验结果

批号

050401

050402

050403

生药材投入量(kg)	16.83	16.83	16.83
				甘草浸膏(kg)	0.244	0.244	0.244
微晶纤维素(kg)	1.00	1.00	1.00
				低取代羟丙基纤维素(kg)	1.00	1.00	1.00
交联聚乙烯吡咯烷酮(kg)	2.00	2.00	2.00
				阿司帕坦(kg)	0.10	0.10	0.10
广藿香油(ml)	19.5	19.5	19.5
				紫苏叶油(ml)	9.8	9.8	9.8
硬脂酸镁(kg)	0.05	0.05	0.05
				理论产量(片)	10000	10000	10000
实际产量(片)	8472	8376	8700
				成品率(％)	84.72	83.76	87.00

结论：本制剂三批中试产品试制结果表明，其工艺合理、稳定，成品收得率较高，所得成品经质量检验，结果表明均符合规定。

二、药效学研究

1、藿香正气口崩片对家免、大鼠肠平滑肌有明显的抑制作用，且预防性与治疗性给药均能对抗氯化钡所致的肠收缩作用。

2、藿香正气口崩片能明显抑制小鼠的胃排空，呈量效关系，20分钟即有明显作用，维持时间达药后80分钟。

3、Wistar大鼠50只，建立肢体缺血一再灌注模型。中药组分别于造模前经口给予藿香正气口崩片；肠组织超微结构观察、肠黏液分泌及肥大细胞量化分析、测定血清一氧化氮浓度。结果：肢体缺血一再灌注后，肠道屏障功能明显受到损伤和破坏。藿香正气口崩片可有效减轻肠黏膜损伤；可显著降低大鼠血清NO浓度。结论：藿香正气口崩片对肢体缺血一再灌注损伤时肠道屏障功能具有明显的保护作用。

4、以小鼠的走动时间、前肢向上抬举为指标，观察藿香正气口崩片的镇静作用及与镇静催眠药的协同作用。结果：藿香正气口崩片组与生理盐水组比较，具有显著性差异(P＜0.05)；藿香正气口崩片+地西泮组与地西泮组比较，也具有显著性差异(P＜0.05)。结论：藿香正气口崩片具有镇静作用，与镇静催眠药合用具有明显的协同作用。

三、质量控制方法研究

(一)样品及对照药来源

样品：本公司自制，批号为：050401、050402、050403。

苍术对照药材(中国药品生物制品检定所提供)，批号：120932-200405；

橙皮苷对照品(中国药品生物制品检定所提供)，批号：110721-200211；

厚朴酚对照品(中国药品生物制品检定所提供)，批号：110729-200309；

和厚朴酚对照品(中国药品生物制品检定所提供)，批号：0730-200206；

白芷对照药材来源于中国药品生物制品检定所，批号：120945-200305。

(二)含量限度

本制剂规格为0.56g，藿香正气口腔崩解片需要定量的两个含量指标都是采用高效液相色谱法测定，每片含厚朴以厚朴酚(C₁₈H₁₈O₂)与和厚朴酚(C₁₈H₁₈O₂)总量计，不得少于1.50mg。

(三)性状

本制剂为干浸膏粉加适量辅料，经混合、制粒、压片而成，经多批样品试制，结果表明均为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜。因此藿香正气口腔崩解片质量标准中性状一项规定为“药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜。”

(四)鉴别

参考《中国药典》2005年版一部藿香正气软胶囊鉴别项下的内容，用薄层的方法对本制剂主药苍术、陈皮、广藿香油、白芷进行鉴别。

1、苍术的薄层鉴别

(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯(20∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)点样量的选择

在苍术鉴别实验中，经实验选择供试品溶液和对照品溶液各2μl、5μl、10μl进行点样。2μl时斑点太小，不大好分辨；10μl时的斑点较大，分离不好；5μl时较为清晰，分离度较好，适合实验要求。所以本标准选择5μl作为供试品及对照品的点样量。

(3)专属性实验

取缺苍术的阴性样品，照供试品配制法配制成阴性供试品溶液，展开后在缺苍术的阴性样品中无苍术对照药材对应处相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。

2、陈皮的薄层鉴别

(1)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水(100∶17∶10)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(2)点样量的选择

在陈皮鉴别实验中，经实验选择供试品溶液和对照品溶液各2μl、5μl、10μl进行点样。2μl时斑点太小，不大好分辨；10μl时的斑点较大，分离不好；5μl时较为清晰，分离度较好，适合实验要求。所以本标准选择5μl作为供试品及对照品的点样量。

(3)专属性实验

取缺陈皮的阴性样品，照供试品配制法配制成阴性供试品溶液，展开后在缺陈皮的阴性样品中无橙皮苷对照品对应处相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。

3、广藿香油的薄层鉴别

(1)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯(17∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)点样量的选择

在广藿香油鉴别实验中，经实验选择供试品溶液和对照品溶液各2μl、5μl、10μl进行点样。5μl时斑点太小，不大好分辨；10μl时的斑点较大，分离不好；5μl时较为清晰，分离度较好，适合实验要求。所以本标准选择5μl作为供试品及对照品的点样量。

(3)专属性实验

取缺广藿香油的阴性样品，照供试品配制法配制成阴性供试品溶液，展开后在缺广藿香油的阴性样品中无广藿香油对照提取物对应处相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。

4、白芷的薄层鉴别

(1)另取白芷对照药材4片，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VIB)试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液及上述对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(2)点样量的选择

在白芷鉴别实验中，经实验选择供试品溶液和对照品溶液各2μl、5μl、10μl进行点样。2μl时斑点太小，不大好分辨；10μl时的斑点较大，分离不好；5μl时较为清晰，分离度较好，适合实验要求。所以本标准选择5μl作为供试品及对照品的点样量。

(3)专属性实验

取缺白芷的阴性样品，照供试品配制法配制成阴性供试品溶液，展开后在缺白芷的阴性样品中无白芷对照药材对应处相应斑点，说明阴性样品对本实验无干扰。

(五)检查

1、崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内溶散，并不得有大于二号筛孔径的颗粒。

        表1  崩解时限考察结果

批号	050401	050402	050403
				时间(秒)	28	32	30

2、砷盐按《中国药典》2000年版一部附录IXF砷盐检查法第一法进行检查，结果符合规定。

       表2  砷盐测定结果

批号	050401	050402	050403
				砷盐	＜5ppm	＜5ppm	＜5ppm

3、重金属按《中国药典》2000年版一部附录IXE重金属检查法第二法进行检查，结果符合规定。

      表3  重金属测定结果

批号	050401	050402	050403
				重金属	＜10ppm	＜10ppm	＜10ppm

4、重量差异

本制剂重量大于0.3g，按《中国药典》2000年版一部规定片重差异应在±5％以内，取本制剂三批样品20片检查，结果见下表4。

              表4  重量差异检查结果

本制剂三批样品测定结果表明，片重差异均在规定范围之内。

5、微生物限度

照微生物限度检查法(《中国药典》2000年版一部附录XIII)检查，三批样品的检查结果见下表。

              表5  微生物限度检查结果

批号	050401	050402	050403
				细菌数(个/g)	符合规定	符合规定	符合规定
霉菌数(个/g)	符合规定	符合规定	符合规定
				大肠杆菌(个/g)	未检出	未检出	未检出
活螨(个/g)	未检出	未检出	未检出

(六)含量测定

厚朴的含量测定方法研究：

1、方法

(1)仪器与试药：

HP1100高效液相色谱仪，HP色谱工作站；

厚朴酚对照品(中国药品生物制品检定所提供)，批号：110729-200309；

和厚朴酚对照品(中国药品生物制品检定所提供)，批号：0730-200206；

甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水，其余为分析纯。

供试品(藿香正气口崩片)批号：050401、050402、050403。

(2)色谱条件：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇∶乙腈∶水(50∶20∶40)为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000。

色谱柱型号：Hypersil ODS25μmφ4.6×200mm。

(3)对照品溶液的配制：

取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.2mg、和厚朴酚0.1mg的溶液，即得。

(4)供试品溶液的配制；

取本制剂20片，研细，取粉末约0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次(20ml、20ml、15ml、15ml)，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

(5)检测波长的选择：

量取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品溶液在紫外分光光度计上测定紫外光谱图，在400～200nm波长范围内扫描，结果在294nm波长处有最大吸收峰，故选择294nm作为本测定的检测波长。

2、提取条件的选择

(1)提取方法的比较

取本制剂20片，研细，取粉末约0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次(20ml、20ml、15ml、15ml)，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

另取粉末约1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率33KHz)30分钟，放冷，称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

各取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

表6  提取方法的比较结果

方法	含量(mg/g)
		三氯甲烷提取	4.10
稀乙醇超声提取	0.93

结果显示，三氯甲烷提取比稀乙醇超声提取效率更高。因此选用三氯甲烷提取。

(2)三氯甲烷提取剂量的选择：

取本制剂20片，研细，取粉末约0.9g两份，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，分别用三氯甲烷振摇提取4次(20ml、20ml、15ml、15ml)，和三氯甲烷振摇提取3次(10ml、10ml、10ml)合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，各取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

     表7  提取溶剂的比较结果

溶媒	含量(mg/g)
		三氯甲烷振摇提取4次	4.10
三氯甲烷振摇提取3次	3.91

结果显示三氯甲烷振摇提取4次的含量较高，因此选用三氯甲烷振摇提取4次作为本实验的提取量。

4、空白试验

取缺厚朴阴性样品约0.68g，照供试品溶液项下的方法配制，按上述色谱条件分析。在与对照品相应的位置上，无明显其它峰出现。结果证明阴性样品对该试验无干扰。

5、标准曲线的绘制

取厚朴酚对照品5.45mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；再精密量取0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml，分别置于1ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，各进样10μl，测定峰面积，以浓度C为横坐标，峰面积为纵坐标，绘图得标准曲线，回归方程为：Y＝121.9873+12582.05X，r＝0.9999测定结果见下表：

                              表8  线性考察

浓度(mg/ml)	0.1635	0.2180	0.2725	0.3270	0.3815
						峰面积	2160.580	2882.897	3568.238	4221.254	4920.01

结果表明厚朴酚在0.1635mg/ml～0.3815mg/ml范围内峰面积与浓度具有良好的线性关系。

取和厚朴酚对照品5.25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；再精密量取0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml，分别置于1ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，各进样10μl，测定峰面积，以浓度C为横坐标，峰面积为纵坐标，绘图得标准曲线，回归方程为：Y＝-29.2841+17.57777X，r＝0.9998测定结果见下表：

                         表9  线性考察

浓度(μg/ml)	33.12	44.16	55.20	66.24	77.28
						峰面积	545.620	752.816	946.189	1136.185	1324.227

结果表明和厚朴酚在33.12μg/ml～77.28μg/ml范围内峰面积与浓度具有良好的线性关系。

6、精密度试验：取本制剂(批号：050401)按上法配制供试品溶液，重复进样5次，结果RSD分别为3.24％、1.59％(n＝5)结果见下表。

                     表10  精密度试验结果

7、重现性试验

按供试品配制方法配制5份供试品，分别测定每份样品含量，结果平均含量为3.79mg/g，RSD为3.73％(n＝5)结果见下表。

                            表11  重现性试验结果

编号	1	2	3	4	5
						含量(mg/g)	3.78	3.68	3.66	4.01	3.85
平均含量(mg/g)	3.79
						RSD(％)	3.73

8、回收率试验

精密称取一已知含量的供试品(批号：050401)5份，分别添加和厚朴酚对照品(浓度为0.1104mg/ml)2ml与厚朴酚对照品(浓度0.2725mg/ml)6ml，按上述的方法制成供试品溶液，依法进行测定，计算回收率，测定结果见下表。

                                 表12  回收率试验结果

次数	名称	样品原有量(mg)	标样添入量(mg)	实测量(mg)	回收量(mg)	回收率(％)	平均回收率(％)	RSD(％)
									1	厚朴酚	1.4091	1.635	2.823	1.413	86.42	和厚朴酚的为89.59厚朴酚的为90.02	和厚朴酚的为3.50厚朴酚的为3.35
和厚朴酚	0.2092	0.2208	0.417	0.208	94.11
						2	厚朴酚	1.3648		1.635	2.812	1.447	88.51
和厚朴酚	0.2026	0.2208	0.395	0.192	87.14
							3	厚朴酚	1.4105	1.635	2.906	1.496	91.47
和厚朴酚	0.2094	0.2208	0.406	0.196	88.81
						4		厚朴酚	1.3737	1.635	2.835	1.461	89.38
和厚朴酚	0.2039	0.2208	0.395	0.191	86.55
							5	厚朴酚	1.4505	1.635	2.993	1.543	94.34
和厚朴酚	0.2153	0.2208	0.417	0.202	91.35

9、稳定性试验

取供试品溶液一份，每隔一定时间测定，分别测定和厚朴酚、厚朴酚峰面积如下表，结果表明，供试品溶液在室温下放置38小时内稳定。测定结果见下表。

                            表13  稳定性试验结果

时间	0hr	2hr	20hr	36hr	38hr	平均峰面积	RSD％
								厚朴酚峰面积	4652.985	4592.311	4429.981	4413.151	4420.008	4501.687	2.50
和厚朴酚峰面积	978.733	961.039	970.946	954.775	955.915	966.373	1.10

10、三批样品的测定及含量限度的确定

按供试品溶液的配制方法，对十批样品进行含量测定，以确定其含量限度，十批样品的含量测定结果见下表。

                        表14  含量测定结果

测试药品	十批产品
				样品批号	050301	050302	050303
含量(mg/片)	1.82	2.26	2.31
				样品批号	050304	050305	050306
含量(mg/片)	2.28	2.20	2.41
				样品批号	050307	-	-
含量(mg/片)	2.11	-	-
				样品批号	050401	050402	050403
含量(mg/片)	2.12	2.04	2.03

最后确定其含量限度为1.50mg/片，应符合规定。

本制剂三批产品，按质量标准进行检测，结果表明都符合规定要求，无显著性差异。

具体实施方式：

本发明的实施例1：苍术195g、陈皮195g、姜制厚朴195g、白芷293g、茯苓293g、大腹皮293g、生半夏195g、甘草浸膏24.4g、广藿香油1.95ml、紫苏叶油0.98ml、微晶纤维素100g、交联聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羟丙基纤维素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸镁5g

将苍术、陈皮、厚朴、白芷分别加10倍量乙醇提取两次，每次1.5小时，合并醇提取液，浓缩成清膏；茯苓、大腹皮加10倍量水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜16.5g，加10倍量水煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过；与上述滤液合并，浓缩后加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏；甘草浸膏打碎后，加2倍量水，煮后化开，加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏，将上述各清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛，将干浸膏粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入阿司帕坦、硬脂酸镁、广藿香油、紫苏叶油混合均匀，压制成1000片，包装，即得。本产品口服，一次2～4片，一日2次。

本发明的实施例2：所述质量控制方法包括以下内容：

性状：药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜；

鉴别：(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(3)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；

其他应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；

含量测定：照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C₁₈H₁₈O₂与和厚朴酚C₁₈H₁₈O₂总量计，不得少于1.50mg。

本发明的实施例3：质量控制方法可包括以下内容：

性状：药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜；

鉴别：(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

含量测定：照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C₁₈H₁₈O₂与和厚朴酚C₁₈H₁₈O₂总量计，不得少于1.50mg。

本发明的实施例4：质量控制方法可包括以下内容：

性状：药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜；

鉴别：(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(3)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；

其他  应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定。

本发明的实施例5：质量控制方法可包括以下内容：

性状：药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜；

鉴别：(1)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(2)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；

其他  应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；

含量测定：照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备  取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备  取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C₁₈H₁₈O₂与和厚朴酚C₁₈H₁₈O₂总量计，不得少于1.50mg。

Claims (8)

1.一种藿香正气口腔崩解片，其特征在于：它是由苍术195g、陈皮195g、姜制厚朴195g、白芷293g、茯苓293g、大腹皮293g、生半夏195g、甘草浸膏24.4g、广藿香油1.95ml、紫苏叶油0.98ml和微晶纤维素100g、交联聚乙烯吡咯烷酮200g、低取代羟丙基纤维素100g、阿司帕坦10g、硬脂酸镁5g制备而成的。

2.如权利要求1所述的藿香正气口腔崩解片的制备方法，其特征在于：将苍术、陈皮、厚朴、白芷分别加10倍量乙醇提取两次，每次1.5小时，合并醇提取液，浓缩成清膏；茯苓、大腹皮加10倍量水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜16.5g，加10倍量水煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过；与上述滤液合并，浓缩后加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏；甘草浸膏打碎后，加2倍量水，煮后化开，加2倍量乙醇醇沉24小时，取上清液浓缩成清膏，将上述各清膏合并，真空干燥，粉碎，过80目筛，将干浸膏粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合，用95％乙醇制软材，20目筛网制粒，于60±5℃干燥，干颗粒用20目筛网整粒，整粒后的颗粒中加入阿司帕坦、硬脂酸镁、广藿香油、紫苏叶油混合均匀，压制成片，包装，即得。

3.如权利要求1或2所述的藿香正气口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别是对苍术、陈皮、广藿香油、白芷的薄层色谱鉴别；含量测定为对制剂中厚朴的含量测定。

4.按照权利要求3所述藿香正气口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于：苍术的鉴别方法是以苍术对照药材为对照，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂的薄层色谱鉴别方法；陈皮的鉴别方法是以橙皮苷对照品为对照，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂的薄层色谱鉴别方法；广藿香油的鉴别方法是以广藿香油对照提取物为对照，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂的薄层色谱鉴别方法；白芷的鉴别方法是以白芷对照药材为对照，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂的薄层色谱鉴别方法。

5.按照权利要求3或4所述藿香正气口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于：具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部：

(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(3)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

6.按照权利要求3所述藿香正气口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于：厚朴的含量测定方法是以厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品为对照，以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相的高效液相色谱法。

7.按照权利要求3或6所述藿香正气口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于：具体的含量测定方法为：

照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备  取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备  取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C18H18O2与和厚朴酚C18H18O2总量计，不得少于1.50mg。

8.按照权利要求3所述藿香正气口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法包括：

性状：药物为棕色至棕褐色片；气芳香，味辛、微甜；

鉴别：(1)取本制剂4片，研细，加正己烷20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加正己烷2ml使溶解，作为供试品溶液；另取苍术对照药材0.5g，加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％对二甲氨基苯甲醛的10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(2)取本制剂7片，加硅藻土研细，加水20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用乙酸乙酯振摇提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯∶甲醇∶水＝100∶17∶10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，加热数分钟，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

(3)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取广藿香油对照提取物80μl，加三氯甲烷100ml使溶解，作为对照提取物溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照提取物色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取本制剂2片，研细，加三氯甲烷10ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液；另取白芷对照药材2g，加60％乙醇10ml浸泡过夜，滤过，滤液作为对照药材溶液；照《中国药典》2005版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液与对照药材溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

检查：崩解时限取10ml刻度试管，装入2ml蒸馏水，置37℃水浴中，取本制剂1片，放入试管内，立即计时，应在1分钟内崩解，并不得有大于二号筛孔径的颗粒；

其他  应符合《中国药典》2005版一部附录ID片剂项下有关的各项规定；

含量测定：照《中国药典》2005年版一部附录VID高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶40为流动相，检测波长为294nm，流速1ml/min，理论板数按绿原酸峰计算应不低于5000；

对照品溶液的制备  取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.3mg、和厚朴酚0.05mg的溶液，即得；

供试品溶液的制备  取本制剂20片，研细，取粉末0.9g，精密称定，加水25ml，同时加2滴盐酸，超声20分钟，用三氯甲烷振摇提取4次，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂每片含厚朴以厚朴酚C18H18O2与和厚朴酚C18H18O2总量计，不得少于1.50mg。