CN1785295A - 一种中药制剂的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中药制剂的质量控制方法，该方法采用照薄层色谱法对地稔、两面针、当归和五指毛桃进行鉴别，并用高效液相色谱法以没食子酸成分作为指标进行含量测定。本发明质量控制方法对产品的质量控制更为有效，方法精密度、灵敏度、稳定性均较高。
Description
发明领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种中药制剂的质量控制方法。具体涉及宫炎平胶囊剂质量控制方法。
背景技术：
宫炎平胶囊是由药典收载品种宫炎平片改变剂型而来，该胶囊剂原料药是由地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石组成，临床上用于急、慢性盆腔炎的治疗，有较好的效果。该方配伍精简合理，为使服用的药物迅速发挥疗效，我们将以前的片剂通过采用新型辅料及新的成型工艺成功开发了“宫炎平胶囊”这一新剂型。该产品具有清热利湿，祛瘀止痛，收敛止带的功能，使用该药物能迅速发挥疗效，用于治疗妇科疾病。现有的“宫炎平片”的质量标准(WS3-B-3274-98)中鉴别(1)和(2)为鞣质和酚酸性化合物等成分的理化鉴别，由于该鉴别方法缺乏专属性，给鉴别造成困难，质量标准中鉴别(3)为地稔药材的薄层色谱鉴别方法检出不明显，杂质干扰大。另外，质量标准中还缺少【含量测定】项，不能很好的控制成品质量。本发明对宫炎平胶囊进行了研究，针对胶囊制剂的特殊性，建立了宫炎平胶囊的质量控制方法，该方法包括采用薄层色谱法对地稔、两面针、当归和五指毛桃进行药材鉴别，采用高效液相色谱法测定没食子酸的含量。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均符合要求，确保产品质量的“均一、稳定、有效、可控”。
发明内容：
本发明的目的在于公开一种中药制剂的质量控制方法；本发明的目的还在于公开宫炎平胶囊的质量控制方法。
本发明是针对宫炎平胶囊制剂提出质量控制方法的：
本发明的所述的宫炎平胶囊剂是由如下重量份的中药原料制成的：
地稔900g 两面针340g 当归280g 五指毛桃200g 穿破石280g份
本发明宫炎平胶囊剂的制备方法可以采用以下方法：
通过将上述配方的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成本发明的胶囊制剂。所述活性物质可以通过选自以下方式的方法得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的胶囊制剂，在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成胶囊制剂的载体，如：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的胶囊制剂，优选的是经过如下方法制备的：
以上五味，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液。浓缩至相对密度为1.25(55～60℃)。加乙醇搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，滤过。滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，加适量淀粉，混合，减压干燥，用适量淀粉调整总量至350g，粉碎混匀，用90％乙醇润湿制粒，80℃减压干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
本发明的宫炎平胶囊，其中药配方中，部分中药可以用同等作用的中药进行替换，替换后疗效不会改变。
中药制剂长期以来质量难以有效控制，现有技术中采用的方法多数针对性不强，使用这些方法难以达到真正控制质量的目的。本发明针对胶囊剂的特点，和本发明的配方的特点，提供质量控制方法。
本发明的质量控制方法，包括以下步骤：
对【性状】的观察，对内容物中的成分进行【鉴别】，对胶囊进行【检查】，对【浸出物】进行测定，对有效成分进行【含量测定】。
所述对【性状】的观察包括：本品为胶囊剂，内容物为棕色至棕褐色的颗粒；气微、味苦、酸、微涩。
所述对内容物中的成分进行【鉴别】包括：对地稔、两面针、当归和五指毛桃等药材的薄层鉴别具体为：
(1)地稔：取本发明胶囊剂内容物1g，加65-75％乙醇25ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml温热使溶解，用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙酸乙酯提取1-3次，每次10-20ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取地稔对照药材2g，加水40ml，加热回流0.5-1.5小时，冷后，滤过，滤液浓缩至约10ml，加乙醇20ml，摇匀，静置1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml溶解，用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙酸乙酯提取1-3次，每次0-20ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，分别吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下检视，供试品色谱中，在与药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(2)两面针：取本发明胶囊剂内容物1g，加65-75％乙醇30ml，加热回流0.5-2小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取1-3次，每次10-20ml，合并正丁醇，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为供试品溶液。另取两面针对照药材0.5g，加水25ml，加热回流0.5-2小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，加乙醇10ml，摇匀，静置30分钟，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取1-3次，每次10-20ml，合并正丁醇液，滤过，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，使成条带状，以正丁醇-冰醋酸-水(5-8∶0.8-1.2∶1-3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液溶液，置日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)当归：取本发明胶囊剂内容物2g，加65-75％乙醇50ml，加热回流0.5-2小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml加热使溶解，放冷，用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙醚提取1-3次，每次10-20ml，合并乙醚液，用2％碳酸钠溶液提取1-2次，每次10-15ml，合并碳酸钠液，用乙酸乙酯提取1-2次，每次10-15ml，弃去乙酸乙酯液，碳酸钠液再用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙醚提取1-3次，每次10-20ml，合并乙醚液，加无水硫酸钠适量，滤过，浓缩至于，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-三氯甲烷-冰醋酸(4-7∶3-6∶0.7-1.2)为展开剂，展开，取出，晾干。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)五指毛桃：取本发明胶囊剂内容物2g，加65-75％乙醇50ml，加热回流0.5-2小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用三氯甲烷20ml提取，三氯甲烷液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取补骨脂素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-甲苯-乙酸乙酯(4-6∶4-6∶1.2-1.8)为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10％氢氧化钾乙醇溶液，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
所述对胶囊进行【检查】包括：
应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I L)
所述对【浸出物】进行测定包括：
照醇溶性浸出物测定法项下的热浸法(中国药典2005年版 附录X A)测定。用乙醇作溶剂，不得少于25.0％。
所述对有效成分进行【含量测定】包括对其中的没食子酸含量的测定，具体是：
填充剂：碳十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸(0.5∶0.5∶99)
检测波长为274nm
理论板数按没食子酸峰计算应不低于5000
本发明胶囊剂中没食子酸的含量测定方法是：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用碳十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸(0.3-0.7∶0.2-0.7∶74-119)为流动相；检测波长为274nm。理论板数按没食子酸峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备 精密称取没食子酸对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含15μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取装量差异项下的内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞三角烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理20分钟，冷后，加水补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液25ml，置分液漏斗中，加10％盐酸调节pH值至1，用乙酸乙酯提取6次(30，25，25，25，25，25ml)，合并乙酸乙酯液，浓缩至近干，残渣用甲醇适量溶解后转移至10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用滤膜(0.45μm)滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含地稔以没食子酸(C7H6O5)计，不得少于80.0μg。
本发明质量控制方法对产品的质量控制更为有效，方法精密度、灵敏度、稳定性均较高。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
本发明各实验例供试品所用制剂均可采用实施例1所述的宫炎平胶囊制剂，也可用与实施例1所述的宫炎平胶囊剂具有相同原料组成的其他制剂。
实验例一 宫炎平胶囊原料(药材)质量控制的研究
地稔为《贵州省中药材、民族药材质量标准》(DB52/YC001～420-2003)收载品、两面针、当归药材为《中国药典》2000版一部收载品，五指毛桃、穿破石为《中国药典》1977年版一部收载品。
1地稔 根据地稔药材所含化学成分文献报道和试验，我们对地稔药材中没食子酸的含量进行了测定，并对含量测定的方法进行了研究。
1.1仪器高 效液相色谱仪系统(岛津LC-10Avp)，包含2台LC-10ATvp泵；SPD-10Avp紫外检测器，7725i手动进样阀，TC-100柱温箱(天津特纳科技公司)，WML色谱工作站(广西威玛龙色谱科技公司)；紫外-可见光分光光度计(岛津UV-2401PC)；超声波清洗器(250W，29～34kHz；北京医疗设备二厂)等。
1.2试药 甲醇(色谱纯)；四氢呋喃(分析纯，重蒸)；磷酸(分析纯)；水为重蒸水；没食子酸对照品(中国药品生物制品检定所，批号：0831-9501)。
1.3色谱条件 色谱柱：Diamonsil C18(5μm，250×4.6i.d.mm，迪马公司)；流动相：四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸(0.5∶0.5∶99)；流速：1ml/min；温度：30℃；检测波长：274nm。
1.4系统适用性试验 分别吸取没食子酸对照品溶液、地稔药材供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱(见图1-1)。从图中可见，没食子酸的保留时间(tR)约为22分钟，在本试验条件下没食子酸与及其他组分峰的分离度大于1.5，理论塔板数以没食子酸峰计算为5800，故规定理论塔板数以没食子酸峰计，应不低于5000。
1.5检测波长的选定 取没食子酸对照品适量配制成甲醇溶液，置分光光度计于190～400nm波长范围扫描，结果没食子酸甲醇溶液在220和274nm处有最大吸收(图1-2)，用高效液相色谱分别在220nm和274nm下检测没食子酸药材供试品溶液，在274nm处检测时杂质峰不干扰测定，故选定274nm为没食子酸的检测波长。
1.6没食子酸对照品纯度检查 称取没食子酸对照品适量，用甲醇配制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，吸取该溶液20μl，注入液相色谱仪，测定(图1-3)，除去溶剂峰后，用峰面积归一化计算没食子酸含量为99.57％。
1.7线性关系考察
1.7.1对照品溶液的制备 精密称取没食子酸对照品13.1mg，置50ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得每1ml含0.262mg的对照品储备液溶液，精密吸取该液10ml于50ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，得每1ml含0.0542mg的对照品中间液，分别精密吸取对照品中间液0.5、1、2、4、8ml于10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，得2.62、5.24、10.48、20.96、41.92μg/ml的系列对照品工作液。
1.7.2标准曲线的绘制 分别精密吸取上述系列对照品工作液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱(见表1-1和图1-4)，以峰面积Y和进样量X(μg)进行线性回归计算，得线性回归方程：Y＝1465319X-3000，γ＝0.9999(图1-5)，拟合为过坐标原点的直线方程为Y＝1454907X。将一供试品溶液进样分析所得峰面积分别代入上两式方程计算，结果的相对偏差为1.24％，由此可视截距近似为零，故正文采用外标一点法计算含量。线性范围：0.026～0.42μg。
表1-1 没食子酸线性关系考察
| 进样量(μg) | 没食子酸峰面积 |
| 0.02620.05240.10480.20960.4192 | 3743175066149464299709613459 |
1.8供试品溶液的制备
1.8.1地稔药材中没食子酸提取方法的考察 没食子酸在植物中常与鞣质结合，我们在试验中分别采用了以甲醇回流提取、水回流提取和5％盐酸水解回流提取，结果以5％盐酸水解回流提取含量最高。试验结果见表1-2。
表1-2 地稔中没食子酸各种提取方法比较(n＝2)
| 提取方法 | 甲醇回流提取(2h) | 水回流提取(2h) | 5％盐酸回流水解(2h) |
| 平均含量(％) | 0.002 | 0.006 | 0.0223 |
1.8.2水解中盐酸溶液浓度考察 以不同浓度盐酸回流水解2小时，结果以5％盐酸回流水解效果最好，表1-3。
表1-3 不同浓度盐酸水解结果比较(n＝2)
| 盐酸浓度 | 1％ | 3％ | 5％ | 10％ |
| 平均含量(％) | 0.0190 | 0.0207 | 0.0224 | 0.0190 |
根据上述试验，以5％盐酸回流水解提取效果最好。
1.8.3盐酸水解时间考察 试验中考察了地稔药材用5％盐酸水解提取不同时间的结果，表1-4。
表1-4 地稔药材水解时间的测定结果(n＝2)
| 提取水解时间(h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 平均含量(％) | 0.0183 | 0.230 | 0.0227 | 0.0229 | 0.209 |
从表15-4结果可见，地稔药材中没食子酸经盐酸水解2～4小时结果基本一致，故选择水解2小时。
1.9精密度试验 取地稔药材，按本实验例1.8.3项地稔供试液的制备方法制备供试液，即用5％盐酸水解回流提取2小时(以下同)，重复进样5次，测定峰面积(表1-5，图1-6)，平均峰面积为65452，RSD＝0.62％。
表1-5 药材供试品溶液中没食子酸的精密度试验
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 | RSD(％) |
| 峰面积 | 65914 | 65234 | 65253 | 64999 | 65863 | 65452 | 0.62 |
1.10重现性试验 取地稔药材粉末，按本实验例1.8.3项地稔供试液的制备方法制备5份供试液，即用5％盐酸水解回流提取2小时，分别进样，测定峰面积(见图1-7)，计算结果列入表1-6，平均含量0.0232％，RSD＝2.08％。
表1-6 药材供试品中没食子酸的重现性试验
| 样号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 | RSD(％) |
| 含量(％) | 0.0229 | 0.0235 | 0.0226 | 0.0238 | 0.0230 | 0.0232 | 2.08 |
1.11稳定性试验 取地稔药材粉末，按本实验例1.8.3项地稔供试液的制备方法制备供试液，按表1-7规定的时间测定(图1-8)，结果表明供试品溶液中没食子酸在8小时内稳定。
表1-7 药材供试品溶液中没食子酸稳定性试验
| 时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 平均 | RSD(％) |
| 峰面积 | 66111 | 66073 | 65801 | 65551 | 64886 | 65684 | 0.76 |
1.12回收率试验 称取已测定含量的地稔药材(平均含量0.0232％)5份，精密加入没食子酸对照品适量，按本实验例1.8.3项中地稔供试液的制备方法制备5份供试液，分别进样，测定峰面积(见图1-9)，计算结果列入表1-8，没食子酸的平均回收率为98.0％，RSD＝2.20％。
表1-8 药材供试品中没食子酸的回收率试验
| 实验次数 | 样品量(g) | 含没食子酸(mg) | 加入量(mg) | 测得量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 12345 | 0.25670.24830.25250.25510.2589 | 0.059550.057610.058580.059180.06006 | 0.05700.05700.05700.05700.0570 | 0.11680.11440.11400.11730.1178 | 100.499.6397.23102.0101.3 | 100.1 | 1.84 |
1.13地稔材中没食子酸含量测定、浸出物含量及限度规定
按本实验例1.8.3项制备供试液和按本实验例1.7.1项制备对照品溶液，分别进样，记录色谱，测定峰面积，按下式计算含量：
式中：C对：没食子酸对照品溶液浓度(mg/ml)
A对：供试品峰面积
A样：没食子酸对照品峰面积
W：供试品称样量(mg)
25：供试品定容体积(ml)
5批地稔药材中没食子酸的含量测定结果(见表1-9)。
表1-9 5批地稔中没食子酸含量及浸出物测定结果(％)
| 没食子酸 | 醇溶性浸出物 | |||||
| 批号 | 1 | 2 | 平均值 | 1 | 2 | 平均 |
| 2003011220030115200301172003031020030317 | 0.0500.0230.0190.0340.022 | 0.0480.0250.0180.0310.023 | 0.0490.0240.0180.0320.022 | 6.105.735.076.945.14 | 6.225.615.257.085.25 | 6.165.675.167.015.20 |
根据五批地稔药材没食子酸含量测定结果，暂定地稔药材中没食子酸含量不得低于0.018％。
1.2浸出物 根据地稔药材含量测定研究结果，地稔药材中的没食子酸含量较低(限度为0.018％)，故增加乙醇浸出物作为其质量控制指标之一。根据地稔药材成分研究报道，主要含有机酸类没食子酸和正十六酸、黄酮类化合物槲皮素、广寄生苷、山柰酚及鞣质等，这些物质均可溶解于乙醇中，故试验以乙醇作溶剂，采用热浸法测定地稔药材的乙醇浸出物，从表15-10结果可见，地稔药材醇溶性浸出物均在5％以上，故规定地稔药材醇溶性浸出物不得低于4.0％。
2两面针 同正文。
3当归 同正文。
4五指毛桃 同正文。
5穿破石 同正文。
实验例二 宫炎平胶囊成品质量控制的研究
1名称 本品为中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十七册“宫炎平片”(标准号：WS3-B-3274-98)改胶囊剂而得，按照药品命名的有关规定，采用原品种名加剂型命名为“宫炎平胶囊”。汉语拼音：Gongyanping Jiaonang。
2处方 本方由地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石五味组成，宫炎平片处方中共含1000g生药，制成1000片，每日服用量12片，相当于生药12g，宫炎平胶囊为2000g生药制成1000粒胶囊，每天服用6粒，相当于每日服用12g生药，与宫炎平片日服总药材量相同。故处方量为地稔900g、两面针340g、当归280g、五指毛桃200g、穿破石280g。
3制法 取地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石共五味，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液。浓缩至相对密度为1.25(55～60℃)。加乙醇搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，滤过。滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，加适量淀粉，混合，减压干燥，用适量淀粉调整总量至350g，粉碎混匀，用90％乙醇润湿制粒，80℃减压干燥，按常规方法制成不同的制剂1000剂，即得。
4性状 根据样品的试验结果拟定，三批中试样品均与正文描述一致。
5鉴别 本品由地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石五味经提取而成。原剂型“宫炎平片”质量标准(WS3-B-3274-98)中鉴别(1)和(2)为鞣质和酚酸性化合物等成分的理化鉴别，由于该鉴别方法缺乏专属性，因此在本发明宫炎平胶囊质量控制方法中不再收入。原剂型中鉴别(3)为地稔药材的薄层色谱鉴别，经采用原片剂标准鉴别方法对宫炎平片(批号：0301231，0305031，广东罗浮山药业有限公司生产)和我们研制的宫炎平胶囊按进行试验，结果地稔药材检出不明显，杂质干扰大。根据文献资料和试验结果表明，地稔药材含没食子酸，故在制剂中地稔药材的鉴别以地稔药材和没食子酸作对照，结果薄层色谱检出明显，因此收入本发明宫炎平胶囊质量控制方法中。原剂型质量标准中鉴别(4)为两面针药材的薄层色谱鉴别，在试验中我们发现，按照原片剂的质量标准进行样品处理得到的供试品溶液与两面针对照药材溶液经薄层色谱展开后，样品色谱中斑点检出不明显，杂质干扰大，因此我们在试验中，仍以两面针对照药材为对照，修改了供试品溶液与对照品溶液的制备方法，结果在原片剂和我们研制的胶囊剂中两面针药材的薄层色谱鉴别时斑点显色清晰，阴性对照无干扰。
5.1仪器及试药 REPROSTAR3薄层色谱成像系统(瑞士GAMAG)；没食子酸对照品、补骨脂素对照品、阿魏酸对照品、两面针对照药材均购至中国药品生物制品鉴定所，地稔药材由贵阳医学院药物研究开发中心临床前药物研究所生药学研究室鉴定；氯仿、醋酸乙酯、甲酸等均为分析纯；硅胶G薄层板(自制)。
5.2鉴别(1)为方中地稔药材的薄层色谱鉴别。根据文献报道和试验，地稔药材含没食子酸，故以地稔药材和没食子酸对照品鉴别本品中的地稔药材。取本品适量，加70％乙醇回流提取，滤液用盐酸调节pH值为2，以醋酸乙酯提取，醋酸乙酯液蒸干，残渣加甲醇适量溶解，得供试品溶液；取缺地稔药材的阴性对照品，同法制得阴性对照液；另取地稔药材适量，加水回流提取后，滤液浓缩至一定体积，加乙醇适量，静置后滤过，滤液同供试品溶液制备方法制得对照药材溶液；再取没食子酸对照品制得对照品溶液。分别吸取阴性对照液、供试液、对照药材溶液及没食子酸对照品溶液点于同一硅胶G板上，分别以片剂标准中的展开剂氯仿-甲醇-水(17∶5∶2)以及醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸(8∶1∶1)、氯仿-醋酸乙酯-甲酸(10∶5∶1)、氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶4∶0.8)为展开剂，展开，喷以2％三氯化铁乙醇溶液，热风吹至显色清晰，经反复试验，结果以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶4∶0.8)为展开剂，展开，色谱斑点分离好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰(结果见图2-1)。
5.3鉴别(2)为方中两面针药材的鉴别。取本品适量，加70％乙醇回流提取，滤过，滤液浓缩至近干，残渣加热水溶解，用正丁醇提取，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇溶解，得供试品溶液；另取缺两面针药材的阴性对照品，同法制得阴性对照溶液；再取两面针对照药材适量，加水回流，滤过，滤液浓缩后，加乙醇混匀，静置，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水溶解，同供试品溶液制备方法制得对照药材溶液。分别吸取阴性对照液、供试液、对照药材溶液点于同一硅胶G板上，分别以片剂标准中的展开剂氯仿-丙酮-甲酸(15∶4∶1)以及甲苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨水(10∶5∶3∶1∶0.1)、甲醇-冰醋酸-水(5∶1∶3)、正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，喷以改良碘化铋钾试液显色，经反复试验，结果以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，色谱分离好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰(结果见图2-2)。
5.4鉴别(3)以阿魏酸对照品为对照鉴别制剂中当归药材。当归除含挥发性物质外，尚含阿魏酸等有机酸，故取本品适量，加70％乙醇回流提取，滤过，滤液蒸至近干，热水溶解残渣，用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取2次，乙醚液用2％碳酸钠溶液提取，碳酸钠提取液用稀盐酸调节pH值至2后，再用醋酸乙酯提取，如此反复处理，除去大部分干扰物质，醋酸乙酯液蒸干，残渣加甲醇溶解，得供试品溶液；另取缺当归药材的阴性对照品，同法制得阴性对照液；再取阿魏酸对照品用甲醇制成对照品溶液。分别吸取阴性对照液、供试液、对照品溶液点于同一硅胶G板上，分别以苯-醋酸乙酯-冰醋酸(4∶2∶0.5)、甲苯-氯仿-冰醋酸(6∶5∶1)、甲苯一醋酸乙酯-冰醋酸(7∶3∶1)为展开剂，展开，置紫外光灯(365nm)下检视，经反复试验，结果以甲苯-氯仿-冰醋酸(6∶5∶1)为展开剂，展开，色谱分离好，斑点显色清晰。阴性对照无干扰(结果见图2-3)。
5.5鉴别(4)以补骨脂素对照品鉴别方中五指毛桃。五指毛桃药材含呋喃香豆素类补骨酯素、有机酸类、氨基酸类、三萜类和生物碱等化合物，本鉴别以补骨脂素对照品鉴别方中五指毛桃药材所含的补骨脂素。取本品适量，加70％乙醇回流提取，滤过，滤液浓缩至近干，热水溶解残渣，用氯仿提取，氯仿液蒸干，残渣加甲醇溶解，得供试品溶液；另取缺五指毛桃药材的阴性对照，同法制得阴性对照液；再取补骨脂素对照品用甲醇制成对照品溶液。分别吸取阴性对照液、供试液、对照品溶液点于同一硅胶G板上，分别以石油醚(60～90℃)-甲苯-醋酸乙酯(4∶2∶1)、己烷-甲苯-氯仿(5∶3∶1)、正己烷-甲苯-醋酸乙酯(5∶5∶1.5)为展开剂，展开，置紫外光灯254nm和365nm下检视，经反复试验，结果以环己烷-甲苯-醋酸乙酯(5∶5∶1.5)为展开剂，展开，365nm下检视，色谱分离好，斑点显色清晰。阴性对照无干扰(结果见图2-4)。
5.6穿破石的鉴别方法：穿破石药材主要含黄酮甙、酚类、有机酸、氨基酸、糖类等化合物，参照有关文献资料经反复试验均因成分的含量过低或阴性对照有干扰等原因，未能得到很好的鉴别，故未列入本发明宫炎平胶囊质量控制方法中，有待进一步研究。
6检查 按《中国药典》2000年版一部附录制剂通则中胶囊剂(附录IL)项下的规定，分别检查水分、装量差异、崩解时限、微生物限度、重金属、砷盐、醇溶性浸出物，结果见表2-1。
6.1水分 按《中国药典》2000年版一部附录IXH“水分测定法第一法”测定。
6.2装量差异 按《中国药典》2000年版一部附录制剂通则中胶囊剂(附录IL)项下的规定检查。
6.3崩解时限 按《中国药典》2000年版一部附录制剂通则中胶囊剂(附录IL)项下的规定检查。
6.4重金属检查按《中国药典》2000年版一部附录IXE重金属检查法第二法检查。
取本品2g，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸1ml，使润湿，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干除尽氧化氮，放冷，在500～600℃炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml置水浴上蒸干，加水15ml，滴加氨试液至酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，微热溶解，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml，得样品管。另取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液2ml(每1ml相当于10μg的Pb)，再用水稀释成25ml，得标准铅溶液管。依法检查(《中国药典》2000年版一部附录IXE重金属检查法)，即得。
检测结果：三批样品的样品管显示的颜色均浅于标准铅溶液管颜色，说明本品重金属含量低于百万分之十。参照《中药注射剂研究的技术要求》中附件二：质量标准的内容及项目要求，本品重金属含量不高于百万分之十，故不列入本发明宫炎平胶囊质量控制方法中。结果见表2-1。
6.5砷盐检查：按《中国药典》2000年版一部附录IXF砷盐检查法第一法检查。
取本品1g，加氢氧化钙0.5g，混匀，加水少量搅拌均匀，干燥，先用小火烧灼使炭化，再500～600℃炽灼至完全灰化，加盐酸5ml，水21ml，得样品管。依法检查[《中国药典》2000年版一部附录IXF砷盐检查法(第一法)]，即得。
检测结果：三批样品的样品管所产生的砷斑颜色均浅于标准砷斑颜色，说明本品砷盐含量均低于百万分之二，参照《中药注射剂研究的技术要求》中附件二：质量标准的内容及项目要求，本品砷盐含量不高于百万分之二，故不列入本发明宫炎平胶囊质量控制方法中。结果见表1-3。
6.6微生物限度 按《中国药典》2000年版一部附录XIIIC“微生物限度法”检查。
各项检查结果表明，本品符合《中国药典》200年版一部附录胶囊剂项下的有关规定。
6.7浸出物 由于宫炎平胶囊中没食子酸含量较低(限度规定0.02％)，故增加了醇溶性浸出物的测定，以作为制剂质量控制指标之一。由于制剂工艺采用水煮醇沉，因此制剂中的有效成分大多可溶于乙醇，故以乙醇作为溶剂，供试品研细，采用热浸法测定(中国药典2000年版附录XA)，结果见表2-1，三批制剂的醇溶性浸出物均在25％以上，故规定本品醇溶性浸出物不得低于25.0％。
表2-1 宫炎平胶囊检查结果
| 样品批号 | 20030303 | 20030305 | 20030310 |
| 水分(％)装量差异崩解时限重金属砷盐微生物限度(个/g)细菌数霉菌数大肠杆菌活螨醇溶性浸出物(％) | 4.38符合规定符合规定＜百万分之十＜百万分之二2010未检出未检出32.2 | 4.52符合规定符合规定＜百万分之十＜百万分之二2010未检出未检出29.3 | 4.46符合规定符合规定＜百万分之十＜百万分之二3010未检出未检出30.7 |
7含量测定研究 根据方中药材所含成分的文献资料，采用高效液相色谱法对方中主药地稔药材中没食子酸的含量测定研究。
7.1仪器 同实验例一地稔药材质量控制研究中1.1项。
7.2试药 宫炎平片(批号0301231，0305031；广东罗浮山药业有限公司)；其余同实验例一地稔药材质量控制研究中1.2项。
7.3色谱条件 同实验例一地稔药材质量控制研究中1.3项。
7.4系统适用性试验 分别取没食子酸对照品溶液、供试品溶液及缺地稔药材的阴性对照液注入液相色谱仪，记录色谱(见图2-4)。从图中可见，没食子酸的保留时间(tR)约为22分钟，即本试验条件下没食子酸与其他组分分离完全。理论塔板数以没食子酸峰计算为5600，没食子酸与及其他组分峰的分离度大于1.5。故定理论塔板数以没食子酸峰计，应不低于5000。
7.5检测波长的选定 同实验例一地稔药材质量控制研究中1.5项。
7.6没食子酸对照品纯度检查 同实验例一地稔药材质量控制研究中1.6项。
7.7线性关系考察 同实验例一地稔药材质量控制研究中1.7项。
7.8供试品溶液的制备
制剂中没食子酸直接用溶剂提取后进样分析，色谱图中杂质干扰大。根据没食子酸溶解于水、甲醇、醋酸乙酯的性质，样品处理时先用水提取，水溶液再用盐酸调节pH值至1，以醋酸乙酯提取纯化，醋酸乙酯液浓缩至近干，残渣加甲醇溶解并定容至一定体积测定。试验中，分别考察了水提取的方法和醋酸乙酯提取次数对含量测定结果的影响。
7.8.1供试品没食子酸提取方法的考察 制剂中地稔药材已经过提取，以提取物形式存在，其中所含没食子酸用适当的溶剂提取即可，根据没食子酸溶解于水、甲醇、醋酸乙酯等溶剂的性质，以水为提取溶剂，用加热回流、加5％盐酸水解和超声处理的方法提取制剂样品中没食子酸，结果见表2-2。
表2-2 制剂用不同提取方法的结果比较*(n＝2)
| 提取方法 | 加热回流30分钟 | 加酸回流水解2小时 | 超声处理30分钟 |
| 平均含量(％) | 0.0338 | 0.0342 | 0.0340 |
*：醋酸乙酯提取6次(30、25、25、25、25、25ml)。
从表15-12中可见，用加热回流、酸水解和超声处理的方法结果基本一致，超声处理方法简单，快捷，故选用超声处理的方法。
7.8.2超声处理时间考察 以水为溶剂，考察不同超声处理时间的结果，见表2-3。
表2-3 不同超声处理时间的结果比较**(n＝2)
| 超声时间(min) | 10 | 20 | 30 | 40 |
| 平均含量(％) | 0.0322 | 0.0338 | 0.0341 | 0.0337 |
**：醋酸乙酯提取6次。
结果超声处理20分钟与超声处理30、40分钟结果基本一致，故选用超声处理20分钟。
7.8.3醋酸乙酯萃取次数的考察 以10％盐酸调节样品水溶液的pH值至1，用醋酸乙酯萃取，分别考察醋酸乙酯萃取次数对结果的影响，结果见表2-4。
表2-4 醋酸乙酯萃取次数考察*(n＝2)
| 萃取次数 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 含量(％) | 0.0301 | 0.0327 | 0.0339 | 0.0341 | 0.0337 |
*：醋酸乙酯用量为30、25、25、25、25、25、25、25ml。
从表15-14结果可见，用醋酸乙酯萃取6与萃取7次、8次结果一致，故规定用醋酸乙酯萃取6次。
7.8.4供试品溶液的制备取 装量差异项下的内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞三角烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理20分钟，冷后，加水补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液25ml，置分液漏斗中，加10％盐酸调节pH值至1，用醋酸乙酯提取6次(30，25，25，25，25，25ml)，醋酸乙酯液浓缩至近干，残渣用甲醇适量溶解后转移至10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用滤膜(0.45μm)滤过，即得。
7.8.5阴性对照液的制备 取缺地稔药材的阴性制剂，按供试品制备方法制备阴性对照样液。
7.9精密度试验 取一供试品，按本实验例7.8.4项中供试品溶液的制备方法制备供试液，重复进样5次，测定峰面积(表2-5，图2-5)，平均峰面积为246435，RSD＝1.27％。
表2-5 制剂供试品溶液中没食子酸的精密度试验
| 进样次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 | RSD(％) |
| 峰面积 | 250252 | 248284 | 245402 | 241919 | 246358 | 246435 | 1.27 |
7.10重现性试验 取供试品，按本实验例7.8.4项中供试品溶液的制备方法制备5份供试液，分别进样，测定峰面积(见图2-6)，计算结果列入表2-6，平均含量0.0341％，RSD＝1.99％。
表2-6 制剂供试品中没食子酸的重现性试验
| 样号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均 | RSD(％) |
| 含量(％) | 0.0339 | 0.0352 | 0.0334 | 0.0338 | 0.0342 | 0.0341 | 1.99 |
7.11稳定性试验 取一供试品，按本实验例7.8.4项中供试品溶液的制备方法制备供试液，按表15-16规定的时间进样测定(图2-7)，结果表明(表2-7)制剂供试品溶液中没食子酸在8小时内稳定。
表2-5 供试品中没食子酸稳定性试验
| 进样时间(h) | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 平均 | RSD(％) |
| 峰面积 | 266044 | 261973 | 255474 | 257653 | 255375 | 259303 | 1.78 |
7.12回收率试验 称取已测定含量的制剂(平均含量0.0341％)5份，精密加入没食子酸对照品适量，按本实验例7.8.4项中供试品溶液的制备方法制备5份供试液，分别进样，测定峰面积(图2-8)，计算结果列入表2-8，没食子酸的平均回收率为96.6％，RSD＝1.59％。
表2-8 制剂供试品中没食子酸的回收率试验
| 实验次数 | 样品量(g) | 含没食子酸(mg) | 加入量(mg) | 测得量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 12345 | 0.50620.49350.50710.50460.5075 | 0.17260.16830.17290.17210.1731 | 0.1830.1830.1830.1830.183 | 0.34920.34280.35440.34690.3494 | 96.5095.3699.1895.5296.34 | 96.6 | 1.59 |
7.13样品测定 按本实验例7.8.4项中供试品溶液的制备方法制备市售宫炎平片和我们研制的宫炎平胶囊供试液和对照品溶液，分别进样，记录色谱，测定峰面积，按下式计算含量：
式中：C对：没食子酸对照品溶液浓度(mg/ml)
A对：供试品溶液浓度
A样：没食子酸对照品峰面积
Wi：平均粒重(g)
W：供试品称样量(mg)
20：供试品稀释体积(ml)
3批中试样品中没食子酸的含量测定结果(见表2-9)。
表2-9 三批中试制剂中没食子酸含量测定结果
| 批号 | 含量(％) | 平均值(％) | 醇溶性浸出物 | 平均粒重(g) | 含量(mg/粒) | 收率(％) | |
| 1 | 2 | ||||||
| 20030417 | 0.0330 | 0.0311 | 0.0320 | 32.1 | 0.3476 | 0.11 | 55.90 |
| 2003042220030425 | 0.03640.0307 | 0.03220.0301 | 0.03430.0304 | 29.830.4 | 0.35210.3506 | 0.120.11 | 57.7956.28 |
表2-10 二批宫炎平片含量测定结果
| 批号 | 含量(％) | 平均值(％) | 醇溶性浸出物(％) | 平均片重(g) | 含量(mg/片) | |
| 1 | 2 | |||||
| 03012310305031 | 0.0290.021 | 0.0310.023 | 0.0300.022 | 25.726.2 | 0.24130.2475 | 0.070.05 |
7.14样品没食子酸含量限度 从3批宫炎平胶囊中试样品测定结果可见，各批号样品没食子酸提取率均在50％以上，故本发明制剂中没食子酸提取率按不低于50％计。每一粒制剂中没食子酸含量限度计算如下：没食子酸含量限度＝制剂含地稔药材(g)×地稔药材含没食子酸限度×没食子酸提取率/制备量(粒)＝900×0.018％×50％/1000粒＝0.081mg/粒≈0.08mg/粒。
试验结果表明，含量测定方法重现性、精密度好，回收率高，可用于药材和制剂中没食子酸的含量测定。同时规定了地稔药材含没食子酸不得少于0.018％，制剂含没食子酸不得少于0.08mg/粒，合80ug(0.02％)。
实施例1宫炎平胶囊的质量控制
[处方]地稔900g 两面针340g 当归280g 五指毛桃200g 穿破石280g
[制法]以上五味，加10量倍水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液。浓缩至相对密度为1.25(55～60℃)。加乙醇搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，滤过。滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，加适量淀粉，混合，减压干燥，用适量淀粉调整总量至350g，粉碎混匀，用90％乙醇润湿制粒，80℃减压干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
[性状]本品为胶囊剂，内容物为棕色至棕褐色的颗粒；气微、味苦、酸、微涩。
[鉴别](1)取本品内容物1g，加70％乙醇25ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml温热使溶解，用稀盐酸调节pH值至2，以醋酸乙酯提取3次，每次15ml，合并醋酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取地稔对照药材2g，加水40ml，加热回流1小时，冷后，滤过，滤液浓缩至约10ml，加乙醇20ml，摇匀，静置1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml溶解，用稀盐酸调节pH值至2，以醋酸乙酯提取3次，每次15ml，合并醋酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，分别吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸(5∶4∶0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下检视，供试品色谱中，在与药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品内容物1g，加70％乙醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取2次，每次15ml，合并正丁醇，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为供试品溶液。另取两面针对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，加乙醇10ml，摇匀，静置30分钟，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取2次，每次15ml，合并正丁醇液，滤过，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，使成条带状，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液溶液，置日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品内容物2g，加70％乙醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml加热使溶解，放冷，用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，用2％碳酸钠溶液提取2次，每次10ml，合并碳酸钠液，用醋酸乙酯提取2次，每次15ml，弃去醋酸乙酯液，碳酸钠液再用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，加无水硫酸钠适量，滤过，浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-氯仿-冰醋酸(6∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(4)取本品内容物2g，加70％乙醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用氯仿20ml提取，氯仿液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取补骨脂素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-甲苯-醋酸乙酯(5∶5∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10％氢氧化钾乙醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
[检查]应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I L)
[浸出物]照醇溶性浸出物测定法项下的热浸法(中国药典2000年版 附录X A)测定。用乙醇作溶剂，不得少于25.0％。
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部 附录VI D)测定。色谱条件与系统适应用性试验 用碳十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸(0.5∶0.5∶99)为流动相；检测波长为274nm。理论塔板数以没食子酸峰计应不低于5000。对照品溶液的制备 精密称取没食子酸对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含15μg的溶液，作为对照品溶液。供试品溶液的制备 取装量差异项下的内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞三角烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理20分钟，冷后，加水补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液25ml，置分液漏斗中，加10％盐酸调节pH值至1，用醋酸乙酯提取6次(30，25，25，25，25，25ml)，合并醋酸乙酯液，浓缩至近干，残渣用甲醇适量溶解后转移至10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用滤膜(0.45μm)滤过，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含地稔以没食子酸(C7H6O5)计，不得少于80ug。
实施例2宫炎平片质量控制
[处方]地稔900g 两面针340g 当归280g 五指毛桃200g 穿破石280g
[制法]以上五味，加10量倍水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液。浓缩至相对密度为1.25(55～60℃)。加乙醇搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，滤过。滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，加适量淀粉，混合，减压干燥，用适量淀粉调整总量至350g，粉碎混匀，用90％乙醇润湿制粒，80℃减压干燥，整粒，按常规方法压片，制成1000片，即得。
【质量控制方法】鉴别、含量测定方法同实施例1，其中含量每片含没食子酸不得少于80ug。
实施例3宫炎平微囊质量控制
[处方]地稔900g 两面针340g 当归280g 五指毛桃200g 穿破石280g 6％明胶A或6％明胶B (50/100g囊材)滑石粉。
[制法](1)按照已给定的重量比，取以上五味药材，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(55～60℃)，加乙醇至含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，干燥，粉碎成100目以上的细粉，且堆密度为0.8-1.0g/L、真密度在1.0-2.0g/L之间，作为芯料备用。((2)按心材比＝2∶1的比例取细粉和囊材，加入滑石粉，以上成分充分混合分散。加适量水配成68～84g/L的喷雾液。(3)用喷雾干燥法将此混合物喷入热气流使液滴干燥固化，干燥空气通量在180~300m3/Hr、干燥室喷嘴为0.5mm双流喷嘴、料浆流量30-40ml/min(2.0L/hr)、干燥温度45℃~68℃。通过溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料包裹而成微囊，以1g为一剂，分装入袋，即得微囊剂。
【质量控制方法】鉴别、含量测定方法同实施例1，其中含量每剂含没食子酸不得少于80ug。
实施例4宫炎平胶囊质量控制
[处方]地稔900g、两面针80g、当归280g、五指毛桃1755g、穿破石280g和6％聚乙二醇、(10/100g囊材)、硅胶、5％碳酸镁和淀粉。
[制法]按实施例3的方法制微囊，将0.05倍量的碳酸镁和淀粉加入到所得微囊中，混合均匀，装入胶囊壳即得胶囊剂。
【质量控制方法】鉴别、含量测定方法同实施例1，其中含量每剂含没食子酸不得少于80ug。
Claims (10)
1、一种宫炎平制剂的质量控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.对性状的观察，b.对内容物中的成分进行鉴别，c.对胶囊进行检查d.对浸出物进行测定，e.对有效成分进行含量测定。
2、权利要求1的质量控制方法，其特征在于，所述对性状的观察，包括观察内容物，其为棕色至棕褐色的颗粒；气微、味苦、酸、微涩；
对内容物中的成分进行鉴别，包括对地稔、两面针、当归和五指毛桃药材的薄层鉴别；
对胶囊进行检查，包括符合中国药典2005年版一部附录IL中胶囊剂项下有关的各项规定；
对浸出物进行测定，包括以中国药典2005年版附录XA中醇溶性浸出物测定法项下的热浸法测定，用乙醇作溶剂，不得少于25.0％；
对有效成分进行含量测定，包括对其中的没食子酸含量进行测定。
3、权利要求2的质量控制方法，其特征在于，所述宫炎平制剂是宫炎平胶囊制剂。
4、权利要求3的质量控制方法，其特征在于，所述宫炎平胶囊制剂，是由如下重量份的中药原料制成的：
地稔900g 两面针340g 当归280g 五指毛桃200g 穿破石280g份。
5、权利要求4的质量控制方法，其特征在于，所述宫炎平胶囊制剂，经过如下方法制备的：
五味原料，加10倍量水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液；浓缩至相对密度为1.25；加乙醇搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，滤过；滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，加适量淀粉，混合，减压干燥，用适量淀粉调整总量至350g，粉碎混匀，用90％乙醇润湿制粒，80℃减压干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
6、权利要求2的质量控制方法，其特征在于，所述对地稔、两面针、当归和五指毛桃药材的薄层鉴别包括以下步骤：
a.地稔：取本品内容物1g，加65-75％乙醇25ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml温热使溶解，用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙酸乙酯提取1-3次，每次10-20ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取地稔对照药材2g，加水40ml，加热回流0.5-1.5小时，冷后，滤过，滤液浓缩至约10ml，加乙醇20ml，摇匀，静置1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml溶解，用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙酸乙酯提取1-3次，每次0-20ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4-6∶2-6∶0.6-1.0三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下检视，供试品色谱中，在与药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
b.两面针：取本品内容物1g，加65-75％乙醇30ml，加热回流0.5-2小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取1-3次，每次10-20ml，合并正丁醇，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为供试品溶液；另取两面针对照药材0.5g，加水25ml，加热回流0.5-2小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，加乙醇10ml，摇匀，静置30分钟，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取1-3次，每次10-20ml，合并正丁醇液，滤过，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，使成条带状，以5-8∶0.8-1.2∶1-3正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液溶液，置日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c.当归：取本品内容物2g，加65-75％乙醇50ml，加热回流0.5-2小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml加热使溶解，放冷，用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙醚提取1-3次，每次10-20ml，合并乙醚液，用2％碳酸钠溶液提取1-2次，每次10-15ml，合并碳酸钠液，用乙酸乙酯提取1-2次，每次10-15ml，弃去乙酸乙酯液，碳酸钠液再用稀盐酸调节pH值至1-3，以乙醚提取1-3次，每次10-20ml，合并乙醚液，加无水硫酸钠适量，滤过，浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4-7∶3-6∶0.7-1.2甲苯-三氯甲烷-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干；置365nm的紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.五指毛桃：取本品内容物2g，加65-75％乙醇50ml，加热回流0.5-2小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用三氯甲烷20ml提取，三氯甲烷液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取补骨脂素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以4-6∶4-6∶1.2-1.8环己烷-甲苯-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以10％氢氧化钾乙醇溶液，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
7、权利要求3的质量控制方法，其特征在于，所述对地稔、两面针、当归和五指毛桃药材的薄层鉴别包括以下步骤：
a.地稔：取宫炎平胶囊制剂内容物1g，加70％乙醇25ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml温热使溶解，用稀盐酸调节pH值至2，以乙酸乙酯提取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取地稔对照药材2g，加水40ml，加热回流1小时，冷后，滤过，滤液浓缩至约10ml，加乙醇20ml，摇匀，静置1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml溶解，用稀盐酸调节pH值至2，以乙酸乙酯提取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5∶4∶0.8三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下检视，供试品色谱中，在与药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；；
b.两面针：取宫炎平胶囊制剂内容物1g，加70％乙醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取2次，每次15ml，合并正丁醇，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为供试品溶液；另取两面针对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，加乙醇10ml，摇匀，静置30分钟，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取2次，每次15ml，合并正丁醇液，滤过，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，使成条带状，以正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以7∶1∶2改良碘化铋钾试液溶液，置日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c.当归：取宫炎平胶囊制剂内容物2g，加70％乙醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml加热使溶解，放冷，用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，用2％碳酸钠溶液提取2次，每次10ml，合并碳酸钠液，用乙酸乙酯提取2次，每次15ml，弃去乙酸乙酯液，碳酸钠液再用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，加无水硫酸钠适量，滤过，浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6∶5∶1甲苯-三氯甲烷-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干；置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.五指毛桃：取宫炎平胶囊制剂内容物2g，加70％乙醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用三氯甲烷20ml提取，三氯甲烷液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取补骨脂素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5∶5∶1.5环己烷-甲苯-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以10％氢氧化钾乙醇溶液，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
8、权利要求2的的质量控制方法，其特征在于，对其中的没食子酸含量进行测定包括以下步骤：
a.照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验，用碳十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.3-0.7∶0.2-0.7∶74-119的四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸为流动相；检测波长为274nm；理论板数按没食子酸峰计算应不低于5000；对照品溶液的制备精密称取没食子酸对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含15μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞三角烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理20分钟，冷后，加水补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液25ml，置分液漏斗中，加10％盐酸调节pH值至1，用乙酸乙酯提取6次，每次用量依次为30，25，25，25，25，25ml，合并乙酸乙酯液，浓缩至近干，残渣用甲醇适量溶解后转移至10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
9、权利要求3的的质量控制方法，其特征在于，对其中的没食子酸含量进行测定包括以下步骤：
照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验用碳十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.5∶0.5∶99四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸为流动相；检测波长为274nm；理论板数按没食子酸峰计算应不低于5000；对照品溶液的制备精密称取没食子酸对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含15μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞三角烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理20分钟，冷后，加水补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液25ml，置分液漏斗中，加10％盐酸调节pH值至1，用乙酸乙酯提取6次，每次用量依次为30，25，25，25，25，25ml，合并乙酸乙酯液，浓缩至近干，残渣用甲醇适量溶解后转移至10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含地稔以没食子酸C7H6O5计，不得少于80.0μg。
10、权利要求5的的质量控制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：鉴别：a.地稔：取宫炎平胶囊制剂内容物1g，加70％乙醇25ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml温热使溶解，用稀盐酸调节pH值至2，以乙酸乙酯提取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取地稔对照药材2g，加水40ml，加热回流1小时，冷后，滤过，滤液浓缩至约10ml，加乙醇20ml，摇匀，静置1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水20ml溶解，用稀盐酸调节pH值至2，以乙酸乙酯提取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，加无水硫酸钠适量，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，分别吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5∶4∶0.8三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，置日光下检视，供试品色谱中，在与药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；；
b.两面针：取宫炎平胶囊制剂内容物1g，加70％乙醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取2次，每次15ml，合并正丁醇，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为供试品溶液；另取两面针对照药材0.5g，加水25ml，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，加乙醇10ml，摇匀，静置30分钟，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用正丁醇提取2次，每次15ml，合并正丁醇液，滤过，蒸干，残渣加甲醇2ml使其溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，使成条带状，以正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以7∶1∶2改良碘化铋钾试液溶液，置日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c.当归：取宫炎平胶囊制剂内容物2g，加70％乙醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml加热使溶解，放冷，用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，用2％碳酸钠溶液提取2次，每次10ml，合并碳酸钠液，用乙酸乙酯提取2次，每次15ml，弃去乙酸乙酯液，碳酸钠液再用稀盐酸调节pH值至2，以乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，加无水硫酸钠适量，滤过，浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取阿魏酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6∶5∶1甲苯-三氯甲烷-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干；置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.五指毛桃：取宫炎平胶囊制剂内容物2g，加70％乙醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸至近干，残渣加水25ml温热使溶解，用三氯甲烷20ml提取，三氯甲烷液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取补骨脂素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以5∶5∶1.5环己烷-甲苯-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干；喷以10％氢氧化钾乙醇溶液，置254nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
含量测定：照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验用碳十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.5∶0.5∶99四氢呋喃-甲醇-0.2％磷酸为流动相；检测波长为274nm；理论板数按没食子酸峰计算应不低于5000；对照品溶液的制备精密称取没食子酸对照品适量，加甲醇溶解，制成每1ml含15μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液；供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞三角烧瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理20分钟，冷后，加水补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液25ml，置分液漏斗中，加10％盐酸调节pH值至1，用乙酸乙酯提取6次，每次用量依次为30，25，25，25，25，25ml，合并乙酸乙酯液，浓缩至近干，残渣用甲醇适量溶解后转移至10ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每粒含地稔以没食子酸C7H6O5计，不得少于80.0μg。
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