CN1895411A - 茵栀黄制剂及制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种茵栀黄制剂及制备方法和质量控制方法，它是用茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物和适量甘露醇、蔗糖、淀粉的混合物以及甜菊素、枸橼酸、硬脂酸镁制备成咀嚼片；与现有技术相比，本发明所提供的咀嚼片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；口感良好，服用方便，尤其适合老人及吞服困难的患者服用；本发明质量控制方法精密度高，重现性好，回收率高，提高了茵栀黄制剂的质量控制标准，可有效确保该制剂的临床疗效。

Description

茵栀黄制剂及制备方法和质量控制方法

技术领域：本发明涉及一种茵栀黄制剂及制备方法和质量控制方法，属于中药技术领域。

背景技术：茵栀黄制剂清热解毒，利湿退黄，有退黄疽和降低谷丙转氨酶的作用；用于湿热毒邪内蕴所致急性、迁延性、慢性肝炎和重症肝炎(I型)，也可用于其他型重症肝炎的综合治疗。茵栀黄制剂的市场需求量很大，目前主要的剂型有口服液、注射液等，但尚未有茵栀黄咀嚼片的文献报道或生产。咀嚼片是近年来发展起来的一种速效制剂，与普通片剂相比具有以下优点：分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高，服用方便，尤其适合老人及吞服困难的患者服用。因为咀嚼片需咬碎后吞服，其口感尤为重要，而且不易采用一般的包衣工艺防潮，所以其制备工艺存在一定的难度。另外，现有茵栀黄制剂的质量控制标准简单，产品质量不能得到全面有效地控制，从而影响了其临床疗效。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种茵栀黄制剂及制备方法和质量控制方法，本发明在现有技术的基础上，通过工艺研究和筛选，制得的咀嚼片口感良好，服用方便，崩解时间短，吸收快、生物利用度高；并且研究制定了合理有效的质量控制方法，提高了茵栀黄制剂的质量控制标准。

本发明是这样构成的：按照重量组份计算：它主要由茵陈提取物10-50、栀子提取物5-40、黄芩苷60-150、金银花提取物10-50及辅料制备而成。具体的说：它主要由茵陈提取物30g、栀子提取物16g、黄芩苷100g、金银花提取物20g及辅料制备而成。

本发明中所用的茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷和金银花提取物既可为市售，也可按下述方法制备：

茵陈提取物的制备：取茵陈，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药0.5-5g，加乙醇使含醇量达50-85％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3-8g，再加乙醇使含醇量达60-95％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药7-12g，加2-10倍量水，冷藏20-100小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥，即得。

栀子提取物的制备：取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药0.5-3g，加乙醇使含醇量达50-85％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药2-6g，加乙醇使含醇量达70-90％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3-10g，加2-10倍量水，冷藏10-60小时，滤过，滤液浓缩成稠膏，真空干燥，即得。

黄芩苷的制备：取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～3，静置，滤过，沉淀物加水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至4～7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1～3，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得；本品含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁不得少于90.0％。

金银花提取物的制备：取金银花，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每ml含生药0.5-5g，冷至30～70℃，加20～40％氢氧化钙溶液调节pH至10-14，滤过，沉淀物加乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至1.0～5.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，回收乙醇，浓缩至干，即得。

本发明茵栀黄制剂的制备方法为：取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物混合均匀后，加入甘露醇、蔗糖、淀粉、甜菊素、枸橼酸以及硬脂酸镁制备成茵栀黄咀嚼片。

具体的制备方法为：取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物混合均匀后，按原料∶辅料＝0.5-3∶1-5的比例加入甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝1-10∶0.5-5∶0.5-5的混合物，再加入1-10‰甜菊素和0.5-5‰枸橼酸，混合均匀，50-95％乙醇润湿制软材，制粒，干燥，整粒，细粉加入0.1-1％硬脂酸镁，充分混合均匀，压片，包薄膜衣制成咀嚼片。

茵栀黄咀嚼片、胶囊剂和颗粒剂的质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中黄芩苷、茵陈提取物、栀子提取物和金银花提取物的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中黄芩苷的含量测定。

黄芩苷的鉴别方法是以黄芩苷对照品为对照，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂的薄层色谱法；茵陈提取物的鉴别方法是以茵陈对照药材为对照，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂的薄层色谱法；栀子提取物的鉴别方法是以栀子苷对照品为对照，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂的薄层色谱法；金银花提取物的鉴别方法是以绿原酸对照品为对照，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂的薄层色谱法。

所述的鉴别方法包括以下项目的部分或全部：

(1)取药物，加入50-90％乙醇超声提取10-100分钟，放冷，滤过，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材，加水煮沸3～30分钟，放冷，滤过，滤液加入醋酸乙酯，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液、对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置200-600nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，晾干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。

黄芩苷的含量测定方法是以黄芩苷对照品为对照，以甲醇或乙腈∶水∶磷酸＝20-60∶30-70∶0.1-2为流动相的高效液相色谱法。

所述含量测定方法为：

照中国药典高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇或乙腈∶水∶磷酸＝20-60∶30-70∶0.1-2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加乙醇-水溶液溶解制成每1ml含黄芩苷20-100μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉10-50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇-水溶液80-90ml，超声提取10-30分钟后，放冷，加乙醇-水溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

所述质量控制方法包括：

性状：

对于咀嚼片：为薄膜衣片，除去薄膜衣后显灰黄色至棕黄色；味甜、微苦；

对于胶囊剂：内容物为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

对于颗粒剂：为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

鉴别：(1)取药物，加入50-90％乙醇超声提取10-100分钟，放冷，滤过，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材，加水煮沸3～30分钟，放冷，滤过，滤液加入醋酸乙酯，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液、对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置200-600nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，晾干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点；

检查：应符合中国药典附录各制剂项下有关的各项规定；

药典高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇或乙腈∶水∶磷酸＝20-60∶30-70∶0.1-2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加乙醇-水溶液溶解制成每1ml含黄芩苷20-100μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉10-50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇-水溶液80-90ml，超声提取10-30分钟后，放冷，加乙醇-水溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

为了确保本发明质量控制方法科学、合理、可行，申请人对方中各成分的鉴别和含量测定方法进行了研究，具体试验资料如下：

本制剂为咀嚼片，与普通片剂相比，服用更为方便，因咬碎后吞服，所以口感尤为重要。

一、辅料选择实验

1、填充剂选择

1.1填充剂种类的筛选

可做为填充剂的辅料主要有蔗糖①、甘露醇②、淀粉③等，我们通过实验，以制得干颗粒的休止角、可压性及吸湿性做为指标，对上述辅料中的一种或几种进行筛选。

                      表1  填充剂种类的筛选

填充剂	①	②	③	①+②	①+③	②+③	①+②+③
								休止角(°)	31.9	27.3	33.5	29.7	32.8	30.7	30.0

吸湿性	快	慢	慢	较快	较慢	慢	慢
								可压性	差	较好	好	较差	较好	较好	较好

表中结果可见，蔗糖易吸湿、可压性较差，但其口感好，有一定的粘合性；甘露醇不易吸湿，口感甘而清凉，流动性较好，可作为主要填充剂，淀粉不易吸湿，也可调节片子硬度。所以我们选择三种辅料混合作为填充剂。

1.2处方筛选

1.2.1在前期已确定辅料类别的基础上，考察A(填充剂)、B(润滑剂)、C(原料药与填充剂的用量比例)3个因素对片剂成型质量的影响，以确定该片剂处方中辅料的用量和配比。L₉(3)⁴正交试验设计，以片剂的外观、重量差异、硬度，干颗粒的休止角、吸水率、粒度分布作为考察指标。

                     表2  因素水平表

水平	因素
				填充剂A	润滑剂B	原填比例C
	1	G∶T∶D(3∶1∶1)	0.2％				1∶1
2				G∶T∶D(2∶2∶1)	0.3％	1∶2
	3	G∶T∶D(2∶1∶2)	0.4％				1∶3

注：G为甘露醇，T为蔗糖，D为淀粉。

样品制备：称取干膏粉与辅料，过80目筛，混合均匀，90％乙醇润湿制软材，20目筛网制粒，50～60℃干燥，16目筛整粒，细粉加入硬脂酸镁，充分混合均匀，压片。

1.2.2测定干颗粒的休止角、吸水率、粒度以及片剂的外观、重量差异、硬度，结果见下表。

                            表3  L₉(3)⁴正交试验设计及结果

试验号	A	B	C	D	休止角	吸湿率	粒度	外观	重量差异	硬度	评分
												1	1	1	1	1	3.02	1.74	4.24	2	1.82	3.7	16.52
2	1	2	2	2	3.32	2.08	4.49	4	2.25	4.2	20.34
												3	1	3	3	3	3.49	2.1	3.95	4	2.17	4.0	19.71
4	2	1	2	3	2.94	1.85	4.19	2	1.79	3.7	16.47
												5	2	2	3	1	3.05	1.87	4.03	2	1.76	3.6	16.31
6	2	3	1	2	3.01	1.63	4.25	1	1.64	3.2	14.73
												7	3	1	3	2	2.93	1.98	3.66	4	1.82	4.1	18.49

8	3	2	1	3	2.84	1.71	3.84	2	1.81	3.8	16.00
												9	3	3	2	1	3.28	1.97	3.78	4	2.05	4.0	19.08
K1	18.857	17.160	15.750	17.303
												K2	15.837	17.550	18.630	17.853
K3	17.857	17.840	18.170	17.393
												R	3.020	0.680	2.880	0.550

                      表4  各指标评分方法

指标	评分方法	评分结果
			休止角(a)	100/a
吸湿率	百分数倒数的10倍
			粒度	百分数的0.1倍
外观	完整光洁、色均，无麻斑畸型4分完整光洁、色均，有麻斑或畸型2分完整光洁、色不均1分④不完整光洁0分	各评分值相加即得总评分
			重量差异	百分数倒数的10倍
硬度	数值的0.1倍

1.2.3方差分析及结论：结果见下表。

                      表5  方差分析表

方差来源	离均差平方和	自由度	均方	F比	显著性
						A	14.201	2	7.101	27.205	＜0.05
B	0.699	2	0.335	1.339	＞0.05
						C	14.362	2	7.181	27.513	＜0.05
误差	0.52	2
						F0.05(2，2-19.00    F0.01-99.00

1.2.4结果分析

通过总评分考察，从表3中极差R值大小显示，各因素作用主次为A＞C＞B；方差分析结果表明：A因素、C因素的影响均有显著性意义(P＜0.05)，B因素无显著差异(P＞0.05)，以A₁C₂B₃组合为佳。

2、矫味剂的筛选

咀嚼片必须具有较好口感，才易被病人接受。填充剂中已选用大量甘露醇，甘露醇味甜而清凉也是较好的矫味剂，但制成的颗粒甜味不够，须再加入少量甜味剂。茵栀黄口服液中也曾加入0.5‰枸橼酸，经过筛选，在此我们选用甜菊素与枸橼酸作为矫味剂。结果见下表。

                         表6  矫味剂的筛选

矫味剂	甜菊素			枸橼酸
							用量(‰)	2	3	5	0.5	1	1.5
口感	++	+++	++	++	+++	+

注：+好，++较好，+++很好。

结果评价：从表6结果可见，加入甜菊素3‰和1‰枸橼酸作为作矫味剂时，口感最佳。

二、质量标准研究

(一)黄芩苷含量测定方法研究

1、黄芩苷是本制剂中的主要有效成分，黄芩苷的含量测定方法中文献报道较多有分光光度法、高效液相色谱法等。经我们研究发现，本制剂采用分光光度法对制剂中黄芩苷进行含量测定，其专属性不强，误差大，测定结果不稳定，相对标准偏差较高效液相色谱法大，故本发明采用高效液相色谱法测定黄芩苷的含量，以下是本发明制剂采用高效液相色谱法与分光光度法测定结果比较：

      高效液相色谱法和分光光度法测定结果(n＝5)

样品	高效液相色谱法		紫外分光光度法
					含量(％)	RSD(％)	含量(％)	RSD(％)
	1	20.48	1.31	21.50					3.15
2					20.52	1.23	18.49	2.88
	3	19.73	0.85	17.53					2.04

2、高效液相色谱法检测方法研究：

2.1超声提取溶剂考察：取药物细粉约30mg，置100ml量瓶中，分别加甲醇、乙醇、70％乙醇约90ml，超声提取40分钟后，放冷，加溶剂至刻度，摇匀，滤过(0.45μm)，即得供试液，测定黄芩苷的含量。测定结果见下表。

不同提取溶剂对黄芩苷含量测定的影响(n＝2)

种类	甲醇	乙醇	70％乙醇
				平均含量(g/g)	0.2048	0.1964	0.2052

RSD(％)

1.35

1.24

0.91

试验结果表明，甲醇作溶剂的黄芩苷提取率较高，但是考虑到乙醇较甲醇毒性小，且成本较低，所以选用乙醇作溶剂提取，最佳提取溶剂为70％乙醇。

2.2精密度试验：精密吸取黄芩苷对照品溶液(60.0μg/ml)10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，重复进样5次，平均峰面积为2127967.4，RSD为0.83％。表明精密度良好。

                                黄芩苷对照品溶液精密度试验

进样次数	1	2	3	4	5	平均值	RSD(％)
								峰面积	2098221	2140328	2132525	2127573	2141190	2127967.4	0.83

2.3重复性试验：取药物细粉，按本发明中含量测定项下供试液的制备方法，分别制备5份供试液，进样，测定峰面积，黄芩苷平均含量为0.2049g/g，RSD为0.55％。表明重复性良好。

                          制剂供试品中黄芩苷的重复性试验

进样次数	1	2	3	4	5	平均值	RSD(％)
								含量(g/g)	0.2040	0.2058	0.2053	0.2059	0.2034	0.2049	0.55

2.4稳定性试验：取药物细粉，按本发明中含量测定项下供试液的制备方法制备供试液，分别于0、2、4、6、8小时测定其黄芩苷峰面积，平均峰面积为1980407，RSD为1.11％。表明供试品溶液中栀子苷在8小时内稳定。

                      制剂供试品中黄芩苷的稳定性试验

时间(小时)	0	2	4	6	8	平均值	RSD(％)
								峰面积	1962940	1974857	2018887	1973849	1971504	1980407	1.11

2.5回收率试验：采用加样回收法，分别取本制剂(平均含量为0.2049g/g)适量，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入黄芩苷对照品(含黄芩苷为0.2158mg/ml)溶液15ml，按质量标准草案，制成供试液。分别精密吸取10μl注入液相色谱仪，记录色谱，测定含量，计算回收率。平均回收率为99.07％，RSD为1.23％，证明该方法可行。

                 供试品溶液中黄芩苷测定回收率试验

实验次数	样品量(mg)	含栀子苷(mg)	加入栀子苷(mg)	测得量(mg)	回收率(％)	平均回收率(％)	RSD(％)
								1	15.14	3.1022	3.2370	6.2622	97.62	99.07	1.23
2	14.97	3.0683	6.2684	98.86
					3	16.24	3.3270	6.5750	100.34
4	14.94	3.0607	6.3064	100.27
					5	16.56	3.3934	6.5741	98.26

(二)黄芩苷的薄层色谱研究

以黄芩苷对照品鉴别方中黄芩苷。

对照品溶液制备方法：取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液制备方法一：取药物0.2g，研细，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取按工艺制备的缺黄芩苷的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

供试品溶液制备方法二：取药物，研细，加70％乙醇溶液100ml，超声提取20分钟后，放冷，滤过，即得；取按工艺制备的缺黄芩苷的阴性样品，同法制得阴性对照溶液。

展开剂选择：以醋酸乙酯、丁酮、甲酸不同比例的混合溶液，醋酸乙酯、丁酮、甲酸、水不同比例的混合溶液为展开剂。

结果：以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂。按照方法二制备的供试品溶液，斑点分离好，方法重现性较好。最佳展开剂为醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝5∶3∶1∶1。另外，在研究过程中发现，点于以含4％醋酸钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，斑点大多分离较差，主斑点拖尾严重；点于聚酰胺薄膜上斑点显色清晰，阴性无干扰，方法重现性好。

(三)茵陈的薄层色谱研究

以茵陈对照药材鉴别方中茵陈提取物。

对照品溶液制备方法：取茵陈对照药材3g，加水50ml，煮沸5～10分钟，放冷，滤过，滤液加醋酸乙酯10ml，同法制成对照药材溶液。

供试品溶液制备方法一：取药物1g，研细，加醋酸乙酯10ml回流提取30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。取按工艺制备的缺茵陈的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

供试品溶液制备方法二：取药物1g，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。取按工艺制备的缺茵陈的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

展开剂选择：以石油醚(60～90℃)、醋酸乙酯、甲醇不同比例的混合溶液；以石油醚(60～90℃)、醋酸乙酯、丙酮不同比例的混合溶液为展开剂；以石油醚(60～90℃)、苯、丙酮不同比例的混合溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置紫外光灯下检视。

结果：以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂。按照方法二制备的供试品溶液，斑点分离好，方法重现性较好。最佳展开剂为60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝5∶3∶2。

(四)栀子的薄层色谱研究

以栀子苷对照品鉴别方中栀子提取物。

对照品溶液制备方法：取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液制备方法一：取药物1g，研细，加乙醚15ml，振摇10分钟，弃去乙醚液，残渣挥干，加醋酸乙酯15ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取按工艺制备的缺栀子的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

供试品溶液制备方法二：取药物1g，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。取按工艺制备的缺栀子的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

展开剂选择：以醋酸乙酯、丙酮、甲酸、水不同比例的混合溶液；以醋酸乙酯、甲酸、水不同比例的混合溶液；以醋酸乙酯、丙酮、醋酸乙酯、水不同比例的混合溶液为展开剂，展开，取出，晾干，分别喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰及喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰。

结果：按照方法二制备的供试品溶液，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，凉干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰，该方法背景干扰小，斑点显色清晰，阴性无干扰，方法重现性好。最佳展开剂为醋酸乙酯∶甲酸∶水＝10∶2∶1。

(五)金银花的薄层色谱研究

以绿原酸对照品鉴别方中金银花提取物。

对照品溶液制备方法：取绿原酸对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液制备方法一：取本药物1g，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。取按工艺制备的缺栀子的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

供试品溶液制备方法二：取本药物1g，研细，加甲醇10ml，放置12小时，滤过，滤液浓缩至2ml作为供试品溶液。取按工艺制备的缺金银花的阴性样品2g，同法制得阴性对照溶液。

结果：以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，分别以下面显色方式显色检视：(1)置紫外光灯(365nm)下检视，方法一和方法二均有阴性干扰；(2)喷以10％硫酸乙醇液，在110℃加热后，方法一斑点颜色较淡，不清晰，不便检视，方法二背景干扰大，斑点不清晰；(3)喷以3％三氯化铁乙醇液，“方法一板”和“方法二板”均有阴性干扰；(4)先喷10％硫酸乙醇液凉干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热后，“方法一板”红色斑点清晰，阴性无干扰，“方法二板”在供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显不同颜色的斑点。

故选用供试品溶液制备方法一，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，显色方式为(4)先喷10％硫酸乙醇液凉干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光检视。最佳展开剂为：醋酸丁酯∶甲酸∶水＝7∶2.5∶2.5的上层溶液。

与现有技术相比，本发明所提供的咀嚼片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；口感良好，服用方便，尤其适合老人及吞服困难的患者服用；本发明质量控制方法精密度高，重现性好，回收率高，提高了茵栀黄制剂的质量控制标准，可有效确保该制剂的临床疗效。

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

具体实施方式：

本发明的实施例1：茵陈提取物30g、栀子提取物16g、黄芩苷100g、金银花提取物20g、甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝3∶1∶1(重量比)的混合物、甜菊素、枸橼酸、硬脂酸镁

取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷和金银花提取物的细粉混匀，按原料∶填料＝1∶2的重量比例加入甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝3∶1∶1(重量比)的混合物，再加入3‰甜菊素和1‰枸橼酸，混合均匀，90％乙醇润湿制软材，20目筛网制粒，50～60℃干燥，16目筛整粒，细粉加入0.4％硬脂酸镁，充分混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。本产品嚼服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例2：茵陈提取物50g、栀子提取物5g、黄芩苷60g、金银花提取物50g、甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝1∶5∶0.5(重量比)的混合物、甜菊素、枸橼酸、硬脂酸镁

取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物混合均匀后，按原料∶辅料＝3∶1的比例加入甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝1∶5∶0.5的混合物，再加入10‰甜菊素和5‰枸橼酸，混合均匀，50％乙醇润湿制软材，制粒，干燥，整粒，细粉加入0.1％硬脂酸镁，充分混合均匀，压片，包薄膜衣制成咀嚼片。本产品嚼服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例3：茵陈提取物10g、栀子提取物40g、黄芩苷150g、金银花提取物10g甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝10∶0.5∶5(重量比)的混合物、甜菊素、枸橼酸、硬脂酸镁

取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物混合均匀后，按原料∶辅料＝0.5∶5的比例加入甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝10∶0.5∶5的混合物，再加入1‰甜菊素和0.5‰枸橼酸，混合均匀，95％乙醇润湿制软材，制粒，干燥，整粒，细粉加入1％硬脂酸镁，充分混合均匀，压片，包薄膜衣制成咀嚼片。本产品嚼服，一次4片，一日3次。

本发明的实施例4：所述咀嚼片质量控制方法包括：

性状：为薄膜衣片，除去薄膜衣后显灰黄色至棕黄色；味甜、微苦；

鉴别：(1)取本制剂或其内容物，精密称定，研细，取药粉约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加70％乙醇约90ml，超声提取20分钟后，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液4μl，对照品溶液2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝5∶3∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取本制剂或其内容物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材3g，加水50ml，煮沸5～10分钟，放冷，滤过，滤液加醋酸乙酯10ml，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液2μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝5∶3∶2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取本制剂或其内容物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取的供试品溶液及对照品溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝10∶2∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取本制剂或其内容物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝7∶2.5∶2.5的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，凉干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点；

检查：应符合中国药典附录片剂项下有关的各项规定；

含量测定：照中国药典附录高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶磷酸＝47∶53∶0.2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品10.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，精密量取15ml，置50ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，制成每1ml含黄芩苷60.0μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本制剂或其内容物，精密称定，研细，取药粉约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加70％乙醇约90ml，超声提取20分钟后，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

本发明的实施例5：所述胶囊剂质量控制方法包括：

性状：内容物为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

鉴别：(1)取药物，精密称定，研细，取药粉约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加90％乙醇约90ml，超声提取10分钟后，放冷，加90％乙醇至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液4μl，对照品溶液2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝10∶1∶5∶5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取药物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材3g，加水50ml，煮沸3分钟，放冷，滤过，滤液加醋酸乙酯10ml，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液5μl，对照药材溶液5μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝10∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置200nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取药物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝20∶0.5∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取药物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝20∶0.5∶0.5的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，晾干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。

检查：应符合中国药典附录胶囊剂项下有关的各项规定；

含量测定：照中国药典附录高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈∶水∶磷酸＝20∶70∶0.1为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加90％乙醇溶液溶解制成每1ml含黄芩苷20μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加90％乙醇溶液90ml，超声提取10-30分钟后，放冷，加90％乙醇溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

本发明的实施例6：所述颗粒质量控制方法包括：

性状：为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

鉴别：(1)取药物，精密称定，研细，取药粉约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加50％乙醇约90ml，超声提取100分钟后，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液4μl，对照品溶液2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1∶10∶0.5∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取药物，研细，加水50ml使溶散，加稀盐酸5ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取5次，每次40ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材5g，加水100ml，煮沸30分钟，放冷，滤过，滤液加醋酸乙酯10ml，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液3μl，对照药材溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1∶10∶5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置600nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取药物，研细，加水50ml使溶散，加稀盐酸5ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取5次，每次40ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5∶5∶5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取药物，研细，加水50ml使溶散，加稀盐酸5ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取5次，每次40ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1∶10∶10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，晾干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。

检查：应符合中国药典附录颗粒剂项下有关的各项规定；

含量测定：照中国药典附录高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶水∶磷酸＝60∶30∶2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加30％乙醇溶液溶解制成每1ml含黄芩苷100μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加30％乙醇溶液80ml，超声提取10分钟后，放冷，加30％乙醇溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

本发明的实施例7：所述胶囊剂质量控制方法可以包括：

性状：内容物为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

鉴别：(1)取本制剂或其内容物，精密称定，研细，取药粉约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加70％乙醇约90ml，超声提取20分钟后，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典附录薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液4μl，对照品溶液2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝5∶3∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取本制剂或其内容物，研细，加水10ml使溶散，加稀盐酸1ml，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取2次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取的供试品溶液及对照品溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝10∶2∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

检查：应符合中国药典附录胶囊剂项下有关的各项规定；

含量测定：照中国药典附录高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶磷酸＝47∶53∶0.2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品10.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，精密量取15ml，置50ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，制成每1ml含黄芩苷60.0μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本制剂或其内容物，精密称定，研细，取药粉约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加70％乙醇约90ml，超声提取20分钟后，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

本发明的实施例8：所述咀嚼片质量控制方法可以包括：

性状：为薄膜衣片，除去薄膜衣后显灰黄色至棕黄色；味甜、微苦；

检查：应符合中国药典附录片剂项下有关的各项规定；

含量测定：照中国药典附录高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇∶水∶磷酸＝60∶30∶2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加30％乙醇溶液溶解制成每1ml含黄芩苷100μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加30％乙醇溶液80ml，超声提取10分钟后，放冷，加30％乙醇溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5祃，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁应为标示量的90.0～110.1％。

Claims (11)

1.一种茵栀黄制剂，其特征在于：按照重量组份计算：它主要由茵陈提取物10-50、栀子提取物5-40、黄芩苷60-150、金银花提取物10-50及辅料制备而成。

2.按照权利要求1所述的茵栀黄制剂，其特征在于：它主要由茵陈提取物30g、栀子提取物16g、黄芩苷100g、金银花提取物20g及辅料制备而成。

3.按照权利要求1或2所述的茵栀黄制剂，其特征在于：所用的茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷和金银花提取物既可为市售，也可按下述方法制备：

茵陈提取物的制备：取茵陈，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药0.5-5g，加乙醇使含醇量达50-85％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3-8g，再加乙醇使含醇量达60-95％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药7-12g，加2-10倍量水，冷藏20-100小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥，即得；

栀子提取物的制备：取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药0.5-3g，加乙醇使含醇量达50-85％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药2-6g，加乙醇使含醇量达70-90％，冷藏10-60小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3-10g，加2-10倍量水，冷藏10-60小时，滤过，滤液浓缩成稠膏，真空干燥，即得；

黄芩苷的制备：取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～3，静置，滤过，沉淀物加水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至4～7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1～3，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得；本品含黄芩苷C21H18O11不得少于90.0％；

金银花提取物的制备：取金银花，加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每ml含生药0.5-5g，冷至30～70℃，加20～40％氢氧化钙溶液调节pH至10-14，滤过，沉淀物加乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至1.0～5.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0，回收乙醇，浓缩至干，即得。

4.如权利要求1-3中任一项所述茵栀黄制剂的制备方法，其特征在于：取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物混合均匀后，加入甘露醇、蔗糖、淀粉、甜菊素、枸橼酸以及硬脂酸镁制备成茵栀黄咀嚼片。

5.按照权利要求4所述茵栀黄制剂的制备方法，其特征在于：取茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物混合均匀后，按原料∶辅料＝0.5-3∶1-5的比例加入甘露醇∶蔗糖∶淀粉＝1-10∶0.5-5∶0.5-5的混合物，再加入1-10‰甜菊素和0.5-5‰枸橼酸，混合均匀，50-95％乙醇润湿制软材，制粒，干燥，整粒，细粉加入0.1-1％硬脂酸镁，充分混合均匀，压片，包薄膜衣制成咀嚼片。

6.一种茵栀黄制剂的质量控制方法，所述制剂包括咀嚼片、胶囊剂和颗粒剂，其特征在于：主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括对制剂中黄芩苷、茵陈提取物、栀子提取物和金银花提取物的薄层色谱鉴别；含量测定是对制剂中黄芩苷的含量测定。

7.按照权利要求6所述茵栀黄制剂的质量控制方法，其特征在于：黄芩苷的鉴别方法是以黄芩苷对照品为对照，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂的薄层色谱法；茵陈提取物的鉴别方法是以茵陈对照药材为对照，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂的薄层色谱法；栀子提取物的鉴别方法是以栀子苷对照品为对照，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂的薄层色谱法；金银花提取物的鉴别方法是以绿原酸对照品为对照，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂的薄层色谱法。

8.按照权利要求6或7所述茵栀黄制剂的质量控制方法，其特征在于：具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部：

(1)取药物，加入50-90％乙醇超声提取10-100分钟，放冷，滤过，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材，加水煮沸3～30分钟，放冷，滤过，滤液加入醋酸乙酯，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液、对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置200-600nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，晾干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。

9.按照权利要求6所述茵栀黄制剂的质量控制方法，其特征在于：黄芩苷的含量测定方法是以黄芩苷对照品为对照，以甲醇或乙腈∶水∶磷酸＝20-60∶30-70∶0.1-2为流动相的高效液相色谱法。

10.按照权利要求6或9所述茵栀黄制剂的质量控制方法，其特征在于：具体的含量测定方法为：

照中国药典高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇或乙腈∶水∶磷酸＝20-60∶30-70∶0.1-2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加乙醇-水溶液溶解制成每1ml含黄芩苷20-100μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉10-50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇-水溶液80-90ml，超声提取10-30分钟后，放冷，加乙醇-水溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C21H18O11应为标示量的90.0～110.1％。

11.按照权利要求6所述茵栀黄制剂的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法包括：

性状：

对于咀嚼片：为薄膜衣片，除去薄膜衣后显灰黄色至棕黄色；味甜、微苦；

对于胶囊剂：内容物为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

对于颗粒剂：为灰黄色至棕黄色颗粒；味甜、微苦；

鉴别：(1)取药物，加入50-90％乙醇超声提取10-100分钟，放冷，滤过，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸乙酯∶丁酮∶甲酸∶水＝1-10∶1-10∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁乙醇溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗绿色斑点；

(2)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取茵陈对照药材，加水煮沸3～30分钟，放冷，滤过，滤液加入醋酸乙酯，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液、对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以60～90℃石油醚∶醋酸乙酯∶丙酮＝1-10∶1-10∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％氢氧化钾乙醇溶液，置200-600nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点；

(3)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取栀子苷对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝5-20∶0.5-5∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

(4)取药物，加水使溶散，加入稀盐酸，加热至约80℃，放冷，滤过，滤液移置分液漏斗中，加醋酸乙酯提取1-5次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；取绿原酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液及对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯∶甲酸∶水＝1-20∶0.5-10∶0.5-10的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷10％硫酸乙醇液，晾干后再喷3％三氯化铁乙醇液，在110℃加热至斑点清晰后，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点；

检查：应符合中国药典附录各制剂项下有关的各项规定；

药典高效液相色谱法测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇或乙腈∶水∶磷酸＝20-60∶30-70∶0.1-2为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；理论板数以黄芩苷峰计算不得低于2500；

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品，精密称定，加乙醇-水溶液溶解制成每1ml含黄芩苷20-100μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备：取本药物，精密称定，研细，取药粉10-50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇-水溶液80-90ml，超声提取10-30分钟后，放冷，加乙醇-水溶液至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤过，即得；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5-25μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本制剂含黄芩苷C21H18O11应为标示量的90.0～110.1％。