CN101528265A - 西布曲明和β-环糊精的包络物 - Google Patents

西布曲明和β-环糊精的包络物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有优越贮藏稳定性的包含西布曲明的包络物，并且特别涉及药学上稳定的适用于药物制剂的包络物，其通过将式1的西布曲明(N，N－二甲基－1－[1－(4－氯苯基)－环丁基]－3－甲基丁胺)与β－环糊精以预定比例反应来制备，其制备方法以及包含该包络物的药物组合物。

Description

西布曲明和β-环糊精的包络物
技术领域
本发明涉及具有优越的贮藏稳定性的包含西布曲明的包络物、其制备方法和用途。
背景技术
西布曲明已知有效用于预防和治疗疑病症、帕金森病和肥胖症[英国专利No.2,098,602；韩国专利公开No.90-00274；WO 88/06444；和韩国专利公开No.99-164435]。
此外，西布曲明可以用来降低胰岛素耐量或改善葡萄糖耐量，还已知用于预防和治疗疾病如痛风、高尿酸血症、高脂血症、骨关节炎、焦虑障碍、睡眠障碍、性功能障碍、慢性疲劳综合征和胆石症[美国专利Nos.6,174,925；5,459,164；6,187,820；6,162,831；6,232,347；6,355,685；6,365,631；6,376,554；6,376,551；和6,376,552]。
然而，西布曲明以油性状态存在，因此难于将其处理以作药用。为生产适于给药的药物组合物，必须在使用前将西布曲明变为药学上可接受的酸式盐。
英国专利No.2,098,602和韩国专利公开No.90-274公开了制备无水的西布曲明盐酸盐作为药学上可接受的西布曲明酸式盐的方法。然而，所述无水的西布曲明盐酸盐具有相对高的吸湿性，从而难于在药物组合物中保持恒定量的西布曲明。所吸收的水可以造成活性成分(西布曲明)的水解或化学分解，由此戏剧性地降低西布曲明的效力。出于这个原因，难于将无水的西布曲明盐酸盐用作药物组合物的活性成分。
为克服前文提及的问题，英国专利No.2,184,122和韩国专利公开No.94-8913公开了制备式2的非-吸湿性的西布曲明盐酸盐一水合物的方法。
式2
Figure A20078003854600051
西布曲明盐酸盐一水合物没有无水的西布曲明盐酸盐中显示的由其吸湿性造成的问题。因此，随着在西布曲明盐酸盐一水合物的应用中的进展，西布曲明开始被用在治疗剂的制备中。更具体地，西布曲明盐酸盐一水合物已被用作Meridia或ReductilTM的活性成分，ReductilTM是用来治疗肥胖症的治疗药物。
发明公开
技术问题
为克服前文提及的西布曲明的有关吸湿性和稳定性的问题，发明人进行了大量研究。作为结果，本发明基于这样的发现而完成：通过以预定摩尔比使西布曲明和β-环糊精反应而制得的包络物相比酸式盐或游离碱在贮藏稳定性方面更优越并且使得性质适于药物制剂的生产。
所以，本发明旨在提供具有优越的贮藏稳定性的西布曲明包络物，以及其制备方法和其用途。
技术方案
本发明涉及具有优越的贮藏稳定性的西布曲明包络物，其包含式1的西布曲明和β-环糊精。
[式1]
Figure A20078003854600052
此外，本发明涉及制备西布曲明包络物的方法，其包含：
1)通过将西布曲明和β-环糊精溶于酸性溶液中，获得包含西布曲明的溶液；
2)通过将β-环糊精加入包含西布曲明的酸性溶液获得包含西布曲明和β-环糊精的溶液，在20-60℃下搅拌此包含西布曲明和β-环糊精的溶液。
3)通过加碱来中和上述经搅拌的溶液；和
4)冷却上述经中和的溶液至0-40℃，随后过滤、洗涤并干燥。
本发明还涉及用于治疗和预防疑病症和肥胖症的药物组合物，其包含本文的包络物作为活性成分。
有利效果
由于材料的优越贮藏稳定性，本发明的西布曲明包络物可以长期地稳定贮藏，并容易地制成药物制剂。本文的包络物还在生产过程期间对温度和湿度有抗性从而不被分解。此外，该包络物具有比西布曲明本身更优越的溶解速率，该包络物的药物制剂具有可以与可商购药物相比较的溶解速率。
附图说明
图1和2是按本发明制得的西布曲明包络物的粉末X射线衍射谱。
图3是比较包含本文包络物的胶囊和可商购的ReductilTM胶囊的溶解速率的图。
发明模式
下文提供对本发明的详细描述。
本发明涉及药学上稳定的适用于药物制剂的包络物，其通过将式1的西布曲明(N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁胺)与β-环糊精以预定比例反应来制备，其制备方法和用于治疗和预防疑病症和肥胖症的药物组合物，其包含本文的包络物作为活性成分。
本文的包络物不是各成分的简单混合物，而是具有其中西布曲明分子与β-环糊精分子成化学键的结构。包络物相比西布曲明的常规酸式盐或西布曲明游离碱在贮藏稳定性上更优越。
下面提供对本文西布曲明包络物的详细描述。
本发明所用的西布曲明是指西布曲明碱或西布曲明盐。西布曲明盐的优选实例包括盐酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐和羟乙磺酸盐。
在步骤1)中，西布曲明被溶于酸性溶液。有机酸或无机酸的溶液可以用作上述酸性溶液。所述酸的优选实例包括盐酸、硫酸、磷酸和醋酸。
在步骤2)中，将β-环糊精加入西布曲明的酸性溶液，随后在高温下搅拌。搅拌优选在20-60℃下、更优选在30-40℃下进行。当温度低于20℃时，溶解环糊精所需的溶剂的量可能增加而包合效率可能降低。当温度高于60℃，药物可能分解。
溶液还可以包含至少一种水溶性聚合物，选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基乙基纤维素(HPEC)。
β-环糊精衍生物也可以在本发明中用作β-环糊精。优选的实例是包含直径6.0-6.5
Figure A20078003854600071
的孔的β-环糊精或其衍生物。β-环糊精优选以相对一当量西布曲明的0.5-4当量、更优选1.0-4当量、最优选1.5-3当量的量使用。当β-环糊精含量高于前述提及的上限时，包络物的含量可能因大量未反应的环糊精而减少。当含量低于前述提及的下限时，可能达不到足够的稳定性。
在步骤3)中，通过加碱来中和溶液。碱的实例包括碱金属氢氧化物比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化钙。溶液在0-50℃、优选0-25℃下中和。当温度低于0℃时，其它杂质或非包合的环糊精也可能因过度冷却而沉淀。当温度高于50℃时，杂质的产生可能增加。
在步骤4)中，将溶液冷却、过滤、洗涤和干燥，由此产生包络物。冷却在0-40℃、优选0-25℃下进行。当温度低于0℃时，其它杂质或非包合的环糊精也可能因过度冷却而沉淀。当温度高于40℃时，收率可能戏剧性地下降。此外，通过用少量冷水洗涤滤液数次并干燥经洗涤的滤液从而最终获得包络物。
在本发明中确认，因为材料本身优越的贮藏稳定性，由此获得的包络物可以长时期地稳定贮藏，并方便地制成药物制剂。本文的包络物还在生产过程期间对温度和湿度有抗性。
为找到比已知的西布曲明盐更优越的材料，本发明人进行了有关通过使用β-环糊精的各种包合的大量研究。
作为结果，发明人确认仅在满足并保持合适条件时制得的包络物是理化性质优越的药学上有用的新型西布曲明，尽管其不是盐的形式。
这与常规结果相反，因为西布曲明碱是油性液体并可通过极度有限的酸式盐形成稳定的盐。本结果确认，适于医疗制剂制备的组合物可以通过包合反应不使用盐来获得。此外，包络物通过包合西布曲明碱或盐来制备，而不包含酸式盐。包络物还具有类似的晶形和出人意料的优越的稳定性，并且适于西布曲明的医疗制剂的制备。此外，用于治疗和预防疑病症和肥胖症的药物组合物可以按以下描述制备，所述药物组合物包含本发明的包络物作为活性成分。
用于口服给药的药物可以通过将包络物与药学上可接受的载体如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和甜味剂混合而制得。赋形剂的优选实例包括微晶纤维素和乳糖。粘合剂的优选实例包括聚维酮和羟丙基纤维素。崩解剂的优选实例包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和羰甲基纤维素钙。润滑剂的优选实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁和滑石。此外，用于口服给药药物的剂型的实例包括片剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂和颗粒剂。尽管西布曲明的有效剂量随患者年龄或疾病严重性变化，基于本文的包络物，可以每日给药20-200mg、优选40-150mg的西布曲明。
根据下述实施例来更具体地描述本发明。本文的实施例仅意在举例说明本发明，但它们不应被解释为限制本要求保护的发明的范围。
实施例1：制备包含西布曲明和β-环糊精的包络物
将西布曲明游离碱(28g)和蒸馏水(6L)加入烧瓶，然后将200mL的1N-HCl(aq)加至其中。将混合物搅拌20分钟，使西布曲明游离碱完全溶解。以256g的量(相对一当量西布曲明的2.0当量，此后都描述相对当量)将β-环糊精加入上述溶液，将所得溶液在35℃下搅拌30分钟，然后在25℃下再搅拌2小时。缓慢加入1N NaOH(aq)200mL，在25℃下搅拌此溶液3小时。减压下通过滤纸过滤固体沉淀，并用蒸馏水洗涤。产物在50℃下真空干燥18小时，由此得到白色固体化合物(245g，收率96％)。使用X-射线衍射(XRD)来分析由此获得的西布曲明包络物的晶态。作为结果，确认上述西布曲明包络物是具有特征衍射角[图1]的晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.05-1.14(m，2H)，1.44-1.48(m，1H)，1.64-1.68(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.08-2.12(m，2H)，2.11(s，6H)，2.14-2.23(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.86(dd，1H)，3.21-3.45(m，72H)，3.47-3.75(m，40H)，4.46(t，14H)，4.82(d，14H)，5.67(d，14H)，5.71(d，14H)，7.19(d，2H)，7.31(d，2H)
实施例2：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
将西布曲明盐酸盐一水合物(33.4g)和蒸馏水(6L)加入烧瓶，然后将1N-HCl(aq)100mL加至其中。将混合物搅拌20分钟，使西布曲明盐酸盐一水合物完全溶解。将β-环糊精(256g，2.0当量)加入上述溶液，并将所得溶液在35℃下搅拌30分钟，然后在25℃下再搅拌2小时。缓慢加入1N NaOH(aq)200mL，在25℃下搅拌此溶液3小时。减压下通过滤纸过滤固体沉淀，并用蒸馏水洗涤。产物在50℃下真空干燥18小时，由此得到白色固体化合物(239g，收率94％)。对所得西布曲明包络物进行NMR和XRD分析，结果类似实施例1的那些[图2]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.91(d，3H)，1.05-1.14(m，2H)，1.44-1.47(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.08-2.12(m，2H)，2.10(s，6H)，2.14-2.22(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.85(dd，1H)，3.21-3.45(m，40H)，3.49-3.67(m，56H)，4.44(t，14H)，4.82(d，14H)，5.67(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例3：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
将西布曲明游离碱(2.8g)和蒸馏水(600mL)加至烧瓶，然后将1N-HCl(aq)20mL加至其中。将混合物搅拌20分钟，使西布曲明游离碱完全溶解。将β-环糊精(6.4g，0.5当量)加入上述溶液，并将所得溶液在35℃下搅拌30分钟，然后在25℃下再搅拌2小时。缓慢加入1N NaOH(aq)20mL，在25℃下搅拌此溶液3小时。减压下通过滤纸过滤固体沉淀，并用蒸馏水洗涤。产物在50℃下真空干燥18小时，由此得到白色固体化合物(8.1g，收率32％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.05-1.14(m，2H)，1.44-1.48(m，1H)，1.65-1.68(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.10-2.15(m，2H)，2.10(s，6H)，2.14-2.21(m，1H)，2.34-2.46(m，1H)，2.87(dd，1H)，3.20-3.44(m，72H)，3.47-3.76(m，40H)，4.45(t，14H)，4.82(d，14H)，5.66(d，14H)，5.71(d，14H)，7.20(d，2H)，7.32(d，2H)
实施例4：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例3中所描述的同样的白色固体化合物(14.1g，收率55％)，只是使用西布曲明游离碱(2.8g)和β-环糊精(12.8g，1.0当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例5：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例3中所描述的同样的白色固体化合物(19.4g，收率76％)，只是使用西布曲明游离碱(2.8g)和β-环糊精(19.2g，1.5当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例6：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例3中所描述的同样的白色固体化合物(24.0g，收率94％)，只是使用西布曲明游离碱(2.8g)和β-环糊精(32.0g，2.5当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例7：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例3中所描述的同样的白色固体化合物(23.1g，收率90.5％)，只是使用西布曲明游离碱(2.8g)和β-环糊精(38.4g，3.0当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例8：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
将西布曲明盐酸盐一水合物(3.3g)和蒸馏水(600mL)加至烧瓶，再将1N-HCl(aq)10mL加入此烧瓶。将混合物搅拌20分钟，使西布曲明盐酸盐一水合物完全溶解。将β-环糊精(6.4g，0.5当量)加入上述溶液，并将所得溶液在35℃下搅拌30分钟，然后在25℃下再搅拌2小时。缓慢加入1N NaOH(aq)20mL，在25℃下搅拌此溶液3小时。减压下通过滤纸过滤固体沉淀，并用蒸馏水洗涤。产物在50℃下真空干燥18小时，由此得到白色固体化合物(7.9g，收率31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.05-1.14(m，2H)，1.44-1.48(m，1H)，1.65-1.68(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.10-2.15(m，2H)，2.10(s，6H)，2.14-2.21(m，1H)，2.34-2.46(m，1H)，2.87(dd，1H)，3.20-3.44(m，72H)，3.47-3.76(m，40H)，4.45(t，14H)，4.82(d，14H)，5.66(d，14H)，5.71(d，14H)，7.20(d，2H)，7.32(d，2H)
实施例9：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例8中所描述的同样的白色固体化合物(14.3g，收率56％)，只是使用西布曲明盐酸盐一水合物(3.3g)和β-环糊精(12.8g，1.0当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例10：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例8中所描述的同样的白色固体化合物(18.8g，收率74％)，只是使用西布曲明盐酸盐一水合物(3.3g)和β-环糊精(19.2g，1.5当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例11：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例8中所描述的同样的白色固体化合物(23.2g，收率91％)，只是使用西布曲明盐酸盐一水合物(3.3g)和β-环糊精(32.0g，2.5当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实施例12：制备西布曲明和β-环糊精的包络物
获得与实施例8中所描述的同样的白色固体化合物(24.5g，收率96％)，只是使用西布曲明盐酸盐一水合物(3.3g)和β-环糊精(38.4g，3.0当量)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(d，3H)，0.92(d，3H)，1.06-1.14(m，2H)，1.43-1.48(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-1.92(m，1H)，2.08-2.11(m，2H)，2.11(s，6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.88(dd，1H)，3.21-3.47(m，72H)，3.47-3.77(m，40H)，4.48(t，14H)，4.82(d，14H)，5.69(d，14H)，5.71(d，14H)，7.18(d，2H)，7.30(d，2H)
实验实施例1：贮藏稳定性测试
溶液稳定性(pH 5.2)
在高温下的溶液稳定性方面比较西布曲明游离碱、西布曲明盐酸盐一水合物和西布曲明包络物(实施例1和2)。
特别地，各化合物都被溶解成1mg/mL的浓度和5.2的pH，然后将溶液移至20mL的小瓶。通过在贮藏4、7和14天后用高效液相色谱(HPLC)检测杂质含量，分别在60℃和70℃下进行溶液稳定性测试。表1和2显示杂质含量的增加。
表1
60℃下的溶液稳定性测试(全部杂质，％)
  化合物   初始   第4天   第7天   第14天
  西布曲明游离碱   0.00   7.59   13.77   17.16
  西布曲明盐酸盐一水合物   0.00   0.02   0.02   0.09
  实施例1的包络物   0.00   0.02   0.01   0.05
  实施例2的包络物   0.00   0.02   0.02   0.04
表2
70℃下的溶液稳定性测试(全部杂质，％)
  化合物   初始   第4天   第7天   第14天
  西布曲明游离碱   0.00   10.04   17.05   20.52
  西布曲明盐酸盐一水合物   0.00   1.56   2.09   4.49
  实施例1的包络物   0.00   0.04   0.07   0.25
  实施例2的包络物   0.00   0.03   0.08   0.27
如表1和2所示，与西布曲明游离碱或西布曲明盐酸盐一水合物相比，西布曲明包络物产生更少量的杂质，由此确认西布曲明包络物的优越稳定性。也即，与西布曲明游离碱或西布曲明盐酸盐一水合物相比，本发明的西布曲明包络物显示了贮藏稳定性的改善。
温度和湿度稳定性
在温度和湿度稳定性方面比较西布曲明游离碱、西布曲明盐酸盐一水合物和西布曲明包络物(实施例1和2)。
特别地，各化合物在选自60℃75％、60℃93％和70℃75％的条件下贮藏2周。用高效液相色谱(HPLC)检测杂质含量。表3显示杂质含量的增加。
表3
  化合物   初始   60℃，75％   60℃，93％   70℃，75％
  西布曲明游离碱   0.00   5.65   6.09   8.27
  西布曲明盐酸盐一水合物   0.00   0.06   0.07   0.13
  实施例1的包络物   0.00   0.00   0.00   0.00
  实施例2的包络物   0.00   0.00   0.00   0.01
  西布曲明和β-环糊精的混合物(1∶2)   0.00   0.17   0.40   1.64
表3显示游离碱最不稳定而西布曲明包络物最稳定。相比西布曲明和β-环糊精的混合物，包络物产生更少量的杂质，这确认了实施例1或2的包络物不同于西布曲明和β-环糊精的简单混合物。
3)光稳定性
在光稳定性方面比较西布曲明游离碱、西布曲明盐酸盐一水合物和西布曲明包络物(实施例1和2)。
在UV照射120小时后(总照射剂量：200瓦)，用高效液相色谱(HPLC)检测杂质含量。表4显示杂质含量的增加。
表4
  化合物   初始   UV
  西布曲明游离碱   0.00   0.33
  西布曲明盐酸盐一水合物   0.06   0.11
  实施例1的包络物   0.00   0.05
  实施例2的包络物   0.00   0.06
如表4所示，相比西布曲明游离碱或西布曲明盐酸盐一水合物，西布曲明包络物产生更少量的杂质，由此确认西布曲明包络物的光稳定性。
实施例13：通过使用包络物制备胶囊
将实施例1的包络物(81mg)与微晶纤维素(95mg)和硬脂酰富马酸钠(4mg)混合。使用合适的设备将上述混合物充入5号胶囊。
实验实施例2：溶解效应
在37℃和50rpm的条件下、在人工肠液(pH 6.8)中，在溶解速率方面比较实施例13的胶囊与可商购的ReductilTM胶囊。结果示于表5和图3。
表5
Figure A20078003854600171

Claims (13)

1.包含西布曲明和β-环糊精的包络物。
2.权利要求1的包络物，其包含相对一当量的西布曲明的0.5-4当量的β-环糊精。
3.权利要求2的包络物，其包含相对一当量的西布曲明的1.0-4当量的β-环糊精。
4.权利要求3的包络物，其包含相对一当量的西布曲明的1.5-3.0当量的β-环糊精。
5.制备包含西布曲明的包络物的方法，其包括：
1)通过将西布曲明和β-环糊精溶于酸性溶液中获得包含西布曲明的溶液；
2)通过将β-环糊精加入包含西布曲明的酸性溶液获得包含西布曲明和β-环糊精的溶液，在20-60℃下搅拌此包含西布曲明和β-环糊精的溶液；
3)通过加碱来中和上述混合的溶液；和
4)冷却上述经中和的溶液至0-40℃，随后过滤、洗涤并干燥。
6.权利要求5的方法，其中步骤1)中所用的酸性溶液是选自盐酸、硫酸、磷酸和醋酸的酸的溶液。
7.权利要求6的方法，其中所述酸性溶液是盐酸。
8.权利要求5的方法，其中步骤2)中的搅拌在30-40℃下进行。
9.权利要求5的方法，其中步骤3)中所用的碱是碱金属氢氧化物。
10.权利要求9的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化钙。
11.权利要求10的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
12.权利要求5的方法，其中步骤4)中的冷却在0-25℃下进行。
13.用于治疗和预防疑病症和肥胖症的组合物，其包含权利要求1-4中任一项的包络物作为活性成分。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090909