CN110305102B - 1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物及其降血脂应用 - Google Patents

1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物及其降血脂应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了1,3‑苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物及其制药应用，以芝麻酚结构为功能片段，在其结构中引入天然多酚羧酸类结构，该类化合物具有较好的降血脂活性，可同时降低TG和TC，并且同时有明显的的抗脂质过氧化、增强抗氧化能力等多重活性。因其具有更显著更广谱的降血脂活性，可同时降低TG和TC含量，并通过发挥抗脂质过氧化、增强抗氧化能力等，具有更强更广谱的降血脂疗效有望成为一类新型的治疗高血脂症的药物，因此有望成为一类新型的多功能抗高脂血症的治疗药物。

Description

1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物及其降血脂应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一类芝麻酚天然多酚酸酯类化合物，尤其是一种1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物及其降血脂应用。
背景技术
心脑血管疾病已成为严重危害人类健康的重大疾病。流行病学研究表明，高脂血症与心脑血管疾病的发生和发展关系密切。高脂血症是由人体脂质代谢障碍所致，主要是指血清中甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白水平过低或低密度脂蛋白水平过高。临床上把高脂血症简单分为以下四类：①高甘油三酯血症：TG增高；②高胆固醇血症:TC增高；③混合型高脂血症:TC、TG均增高；④低高密度脂蛋白血症：HDL-C降低。据《中国居民营养与慢性病状况调查(2015年)》显示，中国≥18岁人群血脂异常的患病率为40.4％。高脂血症是心血管疾病和糖尿病等的共同危险因素，也是代谢综合征的重要组成部分。血脂异常会引起氧化应激，使机体活性氧簇增多，同时也会促进炎症因子的释放，诱发炎症反应，血脂紊乱还可活化血小板、损害血管内皮等，正是在这些多因素多因子共同作用下，高血脂可进一步发展形成动脉粥样硬化或诱发糖尿病。
因此，控制血脂异常的血脂水平可显著减少心脑血管疾病的发病率和死亡率，治疗高脂血症已成为防止心脑血管疾病的一项重要措施。目前临床上常用的调血脂药物可分为他汀类、贝特类和和烟酸等其他类。
临床上使用的降脂药主要通过不同的作用机制来控制某一个血脂指标水平，而对于复杂的高脂血症或混合型高脂血症，同时降低TG和TC、阻断氧化应激等多重作用的药物治疗，较降低单个血脂指标更有意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物及其降血脂应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物，该类化合物的结构如通式(I)所示：
Figure BDA0002165568410000021
其中，R1选自氢、羟基、巯基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基或C1-4的烷硫基；R2选自none、亚甲基或亚乙烯基。
一种1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物，包括下述结构的化合物：
Figure BDA0002165568410000022
Figure BDA0002165568410000031
本发明还公开了上述的1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物在制备抗高脂血症药物中的应用。
优选地，所述的药物为同时降低甘油三酯和总胆固醇含量的药物。
优选地，所述的药物为具有抗氧化活性的药物。
进一步优选地，所述的药物为通过清除过多的活性氧发挥抗氧化应激和增强抗氧化能力的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物，以芝麻酚结构为功能片段，在其结构中引入天然多酚羧酸类结构，该类化合物具有较好的降血脂活性，可同时降低TG和TC，并且同时有明显的抗脂质过氧化、增强抗氧化能力等多重活性。
本发明公开了1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物在制备治疗高脂血症的药物中的应用，其具有更显著更广谱的降血脂活性，可同时降低TG和TC含量，并通过发挥抗脂质过氧化、增强抗氧化能力等，具有更强更广谱的降血脂疗效有望成为一类新型的治疗高血脂症的药物，因此有望成为一类新型的多功能抗高脂血症的治疗药物。
附图说明
图1为化合物a、b和c对高脂血症小鼠血浆TG的影响；
图2为化合物a、b和c对高脂血症小鼠血浆TC的影响；
图3为化合物a、b和c对高脂血症小鼠血浆MDA的影响。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明公开的一类1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物，该类化合物结构式如通式(I)所示：
Figure BDA0002165568410000051
其中，R1代表单取代基或多取代基，R1选自氢、羟基、巯基、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的烷硫基；R2选自none、亚甲基或亚乙烯基。
优选地，所述1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物，包括以下结构的化合物：
4-羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、3,4-二羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、3,4,5-三羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、4-羟基苯乙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、3,4-二羟基苯乙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、3-苯基丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、4-苯基丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、(E)-3-苯基丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、(E)-3-(3-羟基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、(E)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯。
一、具体制备实施例
实施例1
3,4,5-三羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(化合物a)，结构式如下：
Figure BDA0002165568410000061
3,4,5-三羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯的合成，包括以下步骤：
(1)3,4,5-三苄氧基苯甲酸苯甲酯(2a)的合成
将化合物3,4,5-三羟基苯甲酸1a(3.00g，17.63mmol)溶于干燥的丙酮(50mL)中，加入溴化苄(8.40mL，70.71mmol)和碳酸钾(12.17g，88.17mmol)，氮气条件下，75℃搅拌回流过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，停止搅拌，将反应冷却至室温，抽滤，减压除去溶剂丙酮。残余物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸钠溶液(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，10:1)分离纯化，得淡黄色固体2a(6.63g)，产率70.91％。
(2)3,4,5-三苄氧基苯甲酸(3a)的合成
将化合物2a(6.63g，12.50mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入6mol/L NaOH溶液(50mL)，50℃搅拌，反应完全后，减压除去溶剂THF，之后将残余物调成酸性，得白色固体3a(4.10g)，产率74.55％。
(3)3,4,5-三苄氧基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(4a)的合成
将3,4-亚甲二氧基苯酚(1.00g，7.24mmol)、化合物3a(3.83g，8.69mmol)、EDCI(1.67g，8.69mmol)、DMAP(0.18g，1.45mmol)溶于DMF(30mL)中，氮气条件下，室温反应过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，向反应体系中加入60～70mL的乙酸乙酯，依次用1mol/L的盐酸溶液(20mL×3)、饱和碳酸钠溶液(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂乙酸乙酯。柱层析(二氯甲烷-甲醇，500:1)分离纯化得白色固体4a(2.81g)，产率69.21％。
(4)3,4,5-三羟基苯甲酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(化合物a)的合成
将化合物4f(2.81g，5.01mmol)溶于无水乙醇(30mL)中，加入钯碳催化剂(0.28g)，氢气条件下，室温反应过夜。待反应完全后，抽滤，减压除去溶剂，经柱层析(二氯甲烷-甲醇，20:1)分离纯化得白色固体，即化合物a(1.02g)，产率70.11％，mp 214.3～218.1℃。
化合物a的核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.41(s，2H，-Ph-OH)，9.14(s，1H，-Ph-OH)，7.08(s，2H，-Ar-H)，6.93(d，1H，-Ar-H)，6.89(d，1H，-Ar-H)，6.64(dd，1H，-Ar-H)，6.06(s，2H，-OCH2O-)ppm。
实施例2
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(化合物b)，结构式如下：
Figure BDA0002165568410000071
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯的合成，包括以下步骤：
(1)(E)-3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)丙烯酸苯甲酯(2b)的合成
将化合物(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸1b(2.00g，10.30mmol)溶于干燥的丙酮(50mL)中，加入溴化苄(2.51mL，21.11mmol)和碳酸钾(4.69g，33.99mmol)，操作同化合物1a的合成。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，15:1)分离纯化，得白色固体2b(3.40g)，产率88.08％。
(2)(E)-3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)丙烯酸(3b)的合成
将化合物2b(3.40g，9.08mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入6mol/L NaOH溶液(50mL)，操作同化合物3a的合成，得白色固体3b(2.12g)，产率82.17％。
(3)(E)-3-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(4b)的合
成
将3,4-亚甲二氧基苯酚(0.50g，3.62mmol)、化合物3b(1.13g，3.98mmol)、EDCI(0.76g，3.98mmol)、DMAP(0.04g，0.36mmol)溶于DMF(30mL)中，操作同化合物4a的合成。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，8:1)分离纯化得黄色固体4b(1.27g)，产率86.99％。
(4)(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯(化合物b)的合成
将化合物4b(1.27g，3.14mmol)溶于无水二氯甲烷中(30mL)中，搅拌条件下加入TiCl4(685μL，6.28mmol)，氮气条件下室温反应30min，TLC监测反应进程。反应结束后，加入30mL甲醇淬灭TiCl4，减压除去溶剂，残余物加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液调至中性，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩的黄色油状物。经柱层析(石油醚-乙酸乙酯，5:1)分离纯化得黄色固体，即化合物b(0.57g)，产率57.58％，mp134.8～136.7℃。
化合物b的核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.72(s，1H，-Ph-OH)，7.72(d，1H，-CH＝CH-Ph)，7.41(d，1H，-Ar-H)，7.20(dd，1H，-Ar-H)，6.93(d，1H，-Ar-H)，6.85(d，1H，-Ar-H)，6.82(d，1H，-Ar-H)，6.68(d，1H，-CH＝CH-Ph)，6.62(dd，1H，-Ar-H)，6.06(s，2H，-OCH2O-)，3.83(s，3H，-OCH3)ppm。
实施例3
(E)-3-(2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(化合物c)，结构式如下：
Figure BDA0002165568410000091
(E)-3-(2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(化合物c)的合成方法，包括以下步骤：
(1)(E)-3-(2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)丙烯酸(2c)的合成
将咖啡酸(2.00g，11.10mmol)溶于二苯醚(30mL)中，磁力搅拌下加入二氯二苯甲烷(2.50mL，13.32mmol)，氮气条件下，170℃搅拌过夜。TLC监测反应进程，待反应结束后，停止搅拌，将反应冷却至室温，向体系中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，将反应液调成碱性，使酸成盐进入水相，然后用石油醚(30mL×3)萃取除去部分二苯醚，水相用盐酸调pH至酸性，之后加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(二氯甲烷-甲醇，20:1)分离纯化，得棕色固体2c(1.50g)，产率39.27％。
(2)(E)-3-(2,2-二苯基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(3c)的合成
将3,4-亚甲二氧基苯酚(0.60g，4.34mmol)、化合物2c(1.80g，5.21mmol)、EDCI(1.00g，5.21mmol)、DMAP(0.10g，0.86mmol)溶于DMF(30mL)中，操作同化合物4a的合成。柱层析(二氯甲烷-甲醇，500:1)分离纯化得棕色液体3c(1.80g)，产率89.11％。
(3)(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯(T15)的合成
将化合物3c(1.80g，3.88mmol)溶于冰醋酸/水(24mL/3mL)的混合溶液中，氮气条件下于100℃搅拌回流6h，TLC监测反应进程。待反应结束后，停止搅拌，冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷-甲醇，50:1)分离纯化得棕色固体化合物c(0.56g)，产率48.28％，mp200.8～203.5℃。
化合物c的核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.72(s，1H，-Ph-OH)，9.21(s，1H，-Ph-OH)，7.65(d，1H，-CH＝CH-Ph)，7.13(s，1H，-Ar-H)，7.09(dd，1H，-Ar-H)，6.92(d，1H，-Ar-H)，6.85(d，1H，-Ar-H)，6.79(d，1H，-Ar-H)，6.62(dd，1H，-Ar-H)，6.46(d，1H，-CH＝CH-Ph)，6.06(s，2H，-OCH2O-)ppm。
上述中其他1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物的制备路线与化合物a或化合物b或化合物c相似。
二、化合物a、b和c的降脂活性实验研究实例。
本发明的化合物a、b和c的降血脂药效学通过对Triton WR-1339所致的高脂血症小鼠模型的降血脂作用来实现。
具体操作步骤如下：
1.实验材料
材料：Triton WR-1339(美国Sigma公司)，非诺贝特(武汉鸿睿康试剂有限公司)，化合物a、b和c(实验室自制)，TG、TC和MDA试剂盒(南京建成生物工程研究所)。
仪器：
紫外-可见分光光度计等。
动物：
昆明小鼠(20.0±2.0g)。
2.实验方法和结果
高脂血症小鼠模型
小鼠适应性喂养3d，随机分为6组(空白组、模型组、化合物a组、化合物b组、化合物c组、非诺贝特组)每组8只：(1)空白组，灌胃给予蒸馏水；(2)模型组，灌胃给予蒸馏水；(3)化合物a组，灌胃给予化合物a 0.362mmol/kg；(4)化合物b组，灌胃给予化合物b0.362mmol/kg；(5)化合物c组，灌胃给予化合物c 0.362mmol/kg；④非诺贝特组，灌胃给予非诺贝特0.036mmol/kg。除正常对照组和模型组灌胃给予等剂量蒸馏水外其余分别灌胃给药，每日1次，连续7d，在末次给药前18h，除正常对照组外，其余各组尾静脉注射Triton WR-1339400mg/kg。
在末次给药后6h，各组小鼠均眼眶取血，收集到的全血在冰浴上静置1h，然后10000r/min离心10min得血浆，然后按照试剂盒方法分别测定血浆TG、TC和MDA含量。
实验结果：各组小鼠血浆TG、TC和MDA含量见表1和图1、图2与图3。
表1各组小鼠血浆TG和TC含量以及抗脂质过氧化产物MDA含量(n＝8)
Figure BDA0002165568410000111
注：**表示与空白组相比较P＜0.01，#表示与模型组相比较P＜0.05，##表示与模型组相比较P＜0.01。
从表1、图1图2和图3的分析可以得出，化合物a、b和c均可以显著降低高脂血症小鼠的TG和TC含量，具有较好的降血脂活性。同时化合物a、b和c还可以降低高脂血症小鼠体内的脂质过氧化产物MDA含量，在高脂模型中发挥抗氧化应激的作用。
综上可见，本发明提供的1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物(化合物a、b和c)为代表的活性化合物具有显著的降血脂和抗氧化应激等多重活性，能同时降低TG和TC，具有广谱降血脂作用。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (4)

1.1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物在制备抗高脂血症药物中的应用，其特征在于，所述的1,3-苯并二噁茂天然多酚酸酯类化合物包括下述结构的化合物：
Figure FDA0002634391790000011
Figure FDA0002634391790000021
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为同时降低甘油三酯和总胆固醇含量的药物。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为具有抗氧化活性的药物。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为通过清除过多的活性氧发挥抗氧化应激和增强抗氧化能力的药物。
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