CN110407801B - 3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物及其降血脂应用 - Google Patents

3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物及其降血脂应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3,4‑亚甲二氧基苯氧基贝特酸‑(3,4‑亚甲二氧基)苯酯类化合物及其制药应用，以芝麻酚结构为抗氧化片段，对其进行衍化，在其结构中引入芳氧烷酸，获得的羧酸类化合物再与芝麻酚进行酯化，使得该类化合物具有显著的降血脂活性，可同时降低甘油三酯和总胆固醇，并具有明显的抗氧化和抗炎等多重活性。3,4‑亚甲二氧基苯氧基贝特酸‑(3,4‑亚甲二氧基)苯酯类化合物具有更显著更广谱的降血脂活性，同时具有抗氧化、抗炎等多重功效，能够针对复杂的高脂血症或混合型高脂血症，同时降低TC和TG、同时改善体内的氧化应激反应，恢复体内的氧化还原平衡体系等多方面药物治疗，因此有望成为一类新型的多功能抗高脂血症的治疗药物。

Description

3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化 合物及其降血脂应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一类芝麻酚芳氧烷酸酯类化合物，尤其是一种3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物及其降血脂应用。
背景技术
高脂血症又称为血脂异常，是指血脂代谢发生紊乱、脂肪代谢或转运异常、血浆中一种或几种脂质浓度，包括甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平显著升高，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)显著降低。临床上，高脂血症可表现为单纯高TG血症或单纯高TC血脂，也可表现为高TC合并高TG混合型高脂血症。高脂血症对人体的危害很大，流行病学研究显示：高血脂是动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的重要危险因素。此外，高脂血症还会导致糖尿病和高血压等。因此，控制和治疗高脂血症对于防治和减少心血管疾病及其并发症具有重要意义。
研究表明：高脂血症患者体内脂质过氧化水平增高，总体的抗氧化能力则下降，内源性抗氧化体系失衡，从而诱发氧化应激损伤，包括血管内皮功能损伤、血小板功能激活和炎症反应等多种病理变化。从而会促进动脉粥样硬化等心脑血管疾病的发生过和发展。
现有的降血脂药物主要通过不同的作用机制来主要控制一个血脂指标水平，如减少脂质吸收，加速脂质的分解和排泄，干扰肝内脂蛋白从肝内传送进入血浆，增加脂蛋白从血浆中清除速度等，包括羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)、贝丁酸类(贝特类)、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂和烟酸类等。这些调血脂药对脂质和脂蛋白的调节均有一定侧重。而对于复杂的高脂血症或混合型高脂血症，同时降低TC和TG、同时改善体内的氧化应激反应，恢复体内的氧化还原平衡体系等多方面药物治疗，较降低单个血脂指标更有意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物及其降血脂应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开的3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，该类化合物的结构如通式(I)所示：
Figure BDA0002165320330000021
其中，R1选自氢、甲基或乙基，R2选自氢、甲基或乙基；n代表0～5的整数。
一种3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，包括下述结构的化合物：
Figure BDA0002165320330000022
Figure BDA0002165320330000031
Figure BDA0002165320330000041
。
本发明还公开了上述的3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物在制备抗高脂血症药物中的应用。
优选地，所述的药物为同时降低甘油三酯和总胆固醇含量的药物。
优选地，所述的药物为同时具有抗氧化和抗炎活性的药物。
进一步优选地，所述的药物为清除活性氧、阻碍氧化应激反应及增强抗氧化能力的药物。
优选地，所述的药物为具有保肝活性的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，以芝麻酚结构为抗氧化片段，对其进行衍化，在其结构中引入芳氧烷酸，获得的羧酸类化合物再与芝麻酚进行酯化，使得该类化合物具有显著的降血脂活性，可同时降低甘油三酯和总胆固醇，并具有明显的抗氧化和抗炎等多重活性。
本发明公开了3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物在制备治疗高脂血症的药物中的应用，其具有更显著更广谱的降血脂活性，同时具有抗氧化、抗炎等多重功效，能够针对复杂的高脂血症或混合型高脂血症，同时降低TC和TG、同时改善体内的氧化应激反应，恢复体内的氧化还原平衡体系等多方面药物治疗，因此有望成为一类新型的多功能抗高脂血症的治疗药物。
附图说明
图1为化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆血脂的影响；其中，(a)为对TG的影响；(b)为对TC的影响。
图2为化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆抗氧化指标的影响；其中，(a)为对SOD的影响；(b)为对MDA的影响；(c)为对GSH-Px的影响。
图3为化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆指标性肝酶的影响；其中，(a)为对AST的影响；(b)为对ALT的影响。
图4为化合物1对慢性高脂血症模型小鼠肝脏的影响；其中，(a)为空白组；(b)为模型组；(c)为化合物1组；(d)为非诺贝特组。
图5化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆炎症因子的影响；其中，(a)为对TNF-α的影响；(b)为对IL-6的影响。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明公开的3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，该类化合物的结构如通式(I)所示：
Figure BDA0002165320330000061
其中，R1选自氢、甲基或乙基，R2选自氢、甲基或乙基；n代表0～5的整数。
优选地，所述3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，包括以下结构的化合物：
3,4-亚甲二氧基苯氧基乙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、3-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二甲基-2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-乙基-2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二乙基-2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、4-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-4-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二甲基-4-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-2-乙基-4-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二乙基-4-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、5-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)戊酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)戊酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二甲基-5-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)戊酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-2-乙基-5-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)戊酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二乙基-5-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)戊酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二甲基-6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2-甲基-2-乙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯、2,2-二乙基-6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯。
实施例1
2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丁酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯的合成：
Figure BDA0002165320330000071
将3,4-亚甲二氧基苯酚(1.00g，7.24mmol)溶于干燥的丙酮(30mL)中，加入2-溴丁酸乙酯(1.28mL，8.69mmol)和碳酸钾(3.30g，23.89mmol)，氮气条件下65℃搅拌回流过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，停止搅拌，将反应冷却至室温，抽滤，减压除去溶剂丙酮。加入水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，10:1)分离纯化得淡黄色油状物a1(1.72g)，产率93.99％。
将化合物a1(1.00g，3.96mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，搅拌条件下加入5％氢氧化钠溶液(20mL)，室温反应4h，TLC监测反应进程。待反应结束后，用2mol/L盐酸调反应液pH至酸性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，10:1)分离纯化得淡黄色油状物b1(0.39g)，产率43.82％。
将3,4-亚甲二氧基苯酚(0.50g，3.62mmol)、化合物b1(1.09g，4.34mmol)、EDCI(0.83g，4.34mmol)、DMAP(0.09g，0.72mmol)溶于DMF(30mL)中，氮气条件下，室温反应过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，向反应体系中加入60～70mL的乙酸乙酯，依次用1mol/L的盐酸溶液(20mL×3)、饱和碳酸钠溶液(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂乙酸乙酯。柱层析(二氯甲烷-甲醇，500:1)分离纯化得白色固体化合物1(0.39g)，产率31.20％，mp 75.8～78.4℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.92(d，1H，-Ar-H)，6.83(d，1H，-Ar-H)，6.75(d，1H，-Ar-H)，6.71(d，1H，-Ar-H)，6.51(dd，1H，-Ar-H)，6.43(dd，1H，-Ar-H)，6.06(s，2H，-OCH2O-)，5.98(s，2H，-OCH2O-)，4.94(t，1H，-CH-)，2.08～1.94(m，2H，-CH2-)，1.06(t，3H，-CH3)ppm。
实施例2
3,4-亚甲二氧基苯氧基乙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯的合成：
Figure BDA0002165320330000091
将3,4-亚甲二氧基苯酚(1.00g，7.24mmol)溶于干燥的丙酮(30mL)中，加入4-溴丁酸乙酯(1.24mL，8.69mmol)和碳酸钾(3.30g，23.89mmol)，氮气条件下65℃搅拌回流过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，停止搅拌，将反应冷却至室温，抽滤，减压除去溶剂丙酮。加入水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，10:1)分离纯化得无色透明油状物b1(1.41g)，产率77.05％。
将化合物b1(1.00g，3.96mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，搅拌条件下加入5％氢氧化钠溶液(20mL)，室温反应4h，TLC监测反应进程。待反应结束后，用2mol/L盐酸调反应液pH至酸性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。少量乙酸乙酯溶解，重结晶，得白色固体b2(0.40g)，产率44.94％，mp 122.3～124.2℃。
将3,4-亚甲二氧基苯酚5(0.50g，3.62mmol)、化合物b2(0.97g，4.34mmol)、EDCI(0.83g，4.34mmol)、DMAP(0.09g，0.72mmol)溶于DMF(30mL)中，氮气条件下，室温反应过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，向反应体系中加入60～70mL的乙酸乙酯，依次用1mol/L的盐酸溶液(20mL×3)、饱和碳酸钠溶液(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂乙酸乙酯。柱层析(二氯甲烷-甲醇，500:1)分离纯化得白色固体化合物2(0.63g)，产率50.40％，mp 101.9～103.6℃。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.78(d，1H，-Ar-H)，6.69(d，1H，-Ar-H)，6.62(d，1H，-Ar-H)，6.52(dd，2H，-Ar-H)，6.36(dd，1H，-Ar-H)，5.96(s，2H，-OCH2O-)，5.87(s，2H，-OCH2O-)，3.99(t，2H，-OCH2-)，2.72(t，2H，-CH2CO2-)，2.16～2.08(m，2H，-CH2-)ppm。
实施例3
6-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)己酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯的合成：
Figure BDA0002165320330000101
将3,4-亚甲二氧基苯酚(1.00g，7.24mmol)溶于干燥的丙酮(30mL)中，加入6-溴己酸乙酯(1.54mL，8.69mmol)和碳酸钾(3.30g，23.89mmol)，氮气条件下65℃搅拌回流过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，停止搅拌，将反应冷却至室温，抽滤，减压除去溶剂丙酮。加入水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，10:1)分离纯化得无色透明油状物a3(1.76g)，产率86.70％。
将化合物a3(1.00g，3.57mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，搅拌条件下加入5％氢氧化钠溶液(20mL)，室温反应4h，TLC监测反应进程。待反应结束后，用2mol/L盐酸调反应液pH至酸性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。少量乙酸乙酯溶解，重结晶，得白色固体b3(0.43g)，产率47.78％，mp 106.7～108.8℃。
将3,4-亚甲二氧基苯酚(0.50g，3.62mmol)、化合物b3(1.10g，4.34mmol)、EDCI(0.83g，4.34mmol)、DMAP(0.09g，0.72mmol)溶于DMF(30mL)中，氮气条件下，室温反应过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，向反应体系中加入60～70mL的乙酸乙酯，依次用1mol/L的盐酸溶液(20mL×3)、饱和碳酸钠溶液(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂乙酸乙酯。柱层析(二氯甲烷-甲醇，500:1)分离纯化得白色固体化合物3(0.88g)，产率65.19％，mp 89.3～92.8℃。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.78(d，1H，-Ar-H)，6.68(d，1H，-Ar-H)，6.61(d，1H，-Ar-H)，6.54～6.47(m，2H，-Ar-H)，6.34(dd，1H，-Ar-H)，5.96(s，2H，-OCH2O-)，5.86(s，2H，-OCH2O-)，3.91(t，2H，-OCH2-)，2.57(t，2H，-CH2CO2-)，1.77(m，4H，-OCH2CH 2CH2CH 2CH2CO2-)，1.63～1.51(m，2H，-OCH2CH2CH 2CH2CH2CO2-)ppm。
实施例4
2-甲基-2-(3,4-亚甲二氧基苯氧基)丙酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯的合成：
Figure BDA0002165320330000111
将3,4-亚甲二氧基苯酚(1.00g，7.24mmol)溶于干燥的丙酮(30mL)中，加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.28mL，8.69mmol)和碳酸钾(3.30g，23.89mmol)，氮气条件下65℃搅拌回流过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，停止搅拌，将反应冷却至室温，抽滤，减压除去溶剂丙酮。加入水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚-乙酸乙酯，10:1)分离纯化得无色透明油状物a4(1.00g)，产率54.64％。
将化合物a4(1.00g，3.96mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，搅拌条件下加入5％氢氧化钠溶液(20mL)，搅拌条件下加入5％氢氧化钠溶液(20mL)，室温反应4h，TLC监测反应进程。待反应结束后，用2mol/L盐酸调反应液pH至酸性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(二氯甲烷-甲醇，60:1)分离纯化得淡黄色油状物b4(0.28g)，产率31.46％。
将3,4-亚甲二氧基苯酚(0.50g，3.62mmol)、化合物b4(1.09g，4.34mmol)、EDCI(0.83g，4.34mmol)、DMAP(0.09g，0.72mmol)溶于DMF(30mL)中，氮气条件下，室温反应过夜，TLC监测反应进程。待反应结束后，向反应体系中加入60～70mL的乙酸乙酯，依次用1mol/L的盐酸溶液(20mL×3)、饱和碳酸钠溶液(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂乙酸乙酯。柱层析(二氯甲烷-甲醇，500:1)分离纯化得淡黄色油状物T36(0.30g)，产率24.00％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.93(d，1H，-Ar-H)，6.84(d，1H，-Ar-H)，6.78(d，1H，-Ar-H)，6.61(d，1H，-Ar-H)，6.54(dd，1H，-Ar-H)，6.41(dd，1H，-Ar-H)，6.06(s，2H，-OCH2O-)，5.99(s，2H，-OCH2O-)，1.60(s，6H，-(CH3)2)ppm。
上述中其他3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物的制备路线与化合物1、2、3、4相似。
实施例5
化合物1的降脂活性实验研究。
本发明的化合物1的药效学通过化合物1对慢性高脂血症模型小鼠的降血脂活性来实现。
具体操作步骤如下：
1.实验材料
材料：高脂饲料(实验室自制)，化合物1(实验室自制)，测定血浆指标的相关试剂盒(均购自南京建成生物工程研究所)。
动物：ICR小鼠(20±2g)。
2.实验方法和结果
ICR小鼠(雄性)适应性喂养一周后随机选取12只为空白组，普通饲料喂养，其余小鼠为高脂饲料组，高脂饲料喂养。连续喂养5周后，将小鼠禁食不禁水12h，正常组小鼠全部眼眶采血，高脂饲料组随机选取12只眼眶采血，4500r/min低温离心10min，制备血清，测定血清TG、TC水平，判断造模是否成功。造模成功后，将高脂饲料组随机分成3组，分别为模型组、阳性药组(非诺贝特组)、化合物1组，每组12只。按照以下方案连续灌胃给药4周：
空白组：0.5％CMC-Na溶液；
模型组：0.5％CMC-Na溶液；
化合物1组：剂量0.362mmol/kg；
非诺贝特组：剂量0.036mmol/kg；
实验过程中，各给药组给药体积为10mL/kg体重，正常组和模型组给予等体积的0.5％CMC-Na溶液，实验过程中，除正常组给予普通饲料外，其余各组小鼠均给予高脂饲料，自由取食饮水。
实验结束时，将各组小鼠禁食不禁水12h后，全部摘眼球取血，4500r/min低温离心10min，制备血浆，-20℃贮存，备用。按照试剂盒上的方法分别测定相关指标。颈椎脱臼法处死小鼠，迅速分离肝脏，取部分肝脏组织4％的多聚甲醛溶液固定制作组织切片。
实验结果：化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆血脂的影响如表1和图1所示，化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆抗氧化指标的影响如表2和图2所示，化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆指标性肝酶及肝脏的影响分别如表3、图3和图4所示，化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆炎症因子的影响如表4和图5所示。
表1化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆血脂的影响
Figure BDA0002165320330000141
Figure BDA0002165320330000142
注：与空白组比较，**表示P<0.01；与模型组比较，##表示P<0.01。
表2化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆抗氧化指标的影响
Figure BDA0002165320330000143
Figure BDA0002165320330000144
注：与空白组比较，**表示P<0.01；与模型组比较，#表示P<0.05，##表示P<0.01。
表3化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆指标性肝酶的影响
Figure BDA0002165320330000145
Figure BDA0002165320330000146
Figure BDA0002165320330000151
注：与空白组比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01；与模型组比较，#表示P<0.05。
表4化合物1对慢性高脂血症模型小鼠血浆炎症因子的影响
Figure BDA0002165320330000152
Figure BDA0002165320330000153
注：与空白组比较，**表示P<0.01；与模型组比较，#表示P<0.05，##表示P<0.01。
从上述结果可以看出，化合物1具有明显的降血脂活性，能同时显著降低TG和TC水平。化合物1对于慢性高脂状态下的氧化应激和炎症反应也具有显著的改善作用。化合物1能明显升高SOD和GSH-Px含量，显著降低脂质过氧化产物MDA含量。化合物1可以降低高脂状态下的炎症因子TNF-α和IL-6含量，具有明显的抗炎活性。此外，化合物还可以降低慢性高脂血症小鼠体内的AST含量，明显改善脂肪在肝脏的堆积，发挥保肝活性。
综上所述，抗高脂血症活性研究表明，本发明提供的3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，以化合物1为代表的活性化合物，具有显著的降血脂、抗氧化、抗炎及保肝等多重活性。该类化合物能同时降低TG和TC水平，具有功能更优的降脂活性。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (7)

1.3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，其特征在于，该类化合物的结构如通式(I)所示：
Figure FDA0002771091000000011
其中，R1选自氢、甲基或乙基，R2选自氢、甲基或乙基；n代表0～5的整数。
2.一种3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物，其特征在于，选自下述结构的化合物：
Figure FDA0002771091000000012
Figure FDA0002771091000000021
Figure FDA0002771091000000031
。
3.权利要求1或2所述的3,4-亚甲二氧基苯氧基贝特酸-(3,4-亚甲二氧基)苯酯类化合物在制备抗高脂血症药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为同时降低甘油三酯和总胆固醇含量的药物。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为同时具有抗氧化和抗炎活性的药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物为清除活性氧、阻碍氧化应激反应及增强抗氧化能力的药物。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为具有保肝活性的药物。
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