CN104292201B - 3‑酯基儿茶素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑酯基儿茶素的制备方法，包括：(1)儿茶素与酸酐在三级胺作碱和叔丁基甲基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束进行后处理得到3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素；(2)3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素与酰基化试剂反应，生成3‑酯基‑3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素(3)3‑酯基‑3’,4’,5,7‑四酯基儿茶素用选择性脱保护试剂处理，得到3‑酯基儿茶素(I)。本发明的制备方法有较好的选择性，中间体和目标产品的选择性和收率均较高；本发明的制备方法操作简单，避免采用毒性和腐蚀性试剂，且反应条件温和，适用于工业化生产应用。

Description

3-酯基儿茶素的制备方法
技术领域
本发明属于功能食品药品领域，具体涉及一种3-酯基儿茶素的制备方法。
背景技术
多酚是一类广泛存在于植物中的多羟基酚类物质。它们在植物体的叶、木、皮、壳和果肉中均有一定含量，水果、谷物表皮中均含有较高植物多酚。多酚具有优良的抗氧化作用，这是其所有生理活性的基础。大量的体内及体外实验和流行病学资料表明，食用一定量的植物多酚对疾病有预防及抑制作用。多酚具有抗动脉硬化、防治冠心病与中风等心血管疾病及消炎、抗过敏作用和抗病毒作用。随着多酚化学和药理学的发展，人们逐渐认识到多酚是一类具有独特生理活性和药理活性的天然产物。随着当前“追求自然”消费观念的兴起，多酚在制药、生化、日化、食品以及精细化工等高科技领域具有广阔的应用前景。儿茶素为一种重要的天然植物多酚在茶叶等中有着丰富的分布，其活性作用显著，近来引人瞩目。研究表明儿茶素具有显著的抗氧化、抗突变、防辐射、抗菌消毒作用；能够增强免疫系统功能，抑制脂肪和胆固醇的增长。儿茶素又称儿茶精，茶单宁，为黄烷醇的衍生物，分子式C15H14O6。儿茶素最初由儿茶中提取出。为无色结晶形固体；能溶于水。儿茶素的结构如下式所示：
茶叶中儿茶素类化合物是茶叶中含量较丰富的一类功能性活性成分，在新茶中的质量分数(以干叶计)为12％～32％。由于儿茶素具有广泛的保健和药理功效以及较强的食品抗氧化特性，茶叶中儿茶素近年来已成为医药和食品研究领域的热点之一。
儿茶素在基础和应用研究方面已经取得了较大的进展，但是由于儿茶素多个羟基的存在使得其水溶性较强脂溶性较低，因此限制了其在油脂体系中的应用，难以达到有效的抗氧化浓度阈值。另外较低的脂溶性还导致了儿茶素分子不易透过细胞膜脂双层，使得其生物利用度较低，难以到达靶点而大大降低其应有的活性。由于这些问题，对儿茶素分子结构进行修饰以优化其理化性质和生物活性已成为目前的研究热点。一方面通过分子修饰可以提高儿茶素的已有活性，另一方面还通过引入其他活性基团而引入新的生理活性，实现多种活性的集成。儿茶素结构修饰方法主要有酯化、醚化等衍生化方法。酯化修饰就是利用生物或化学合成的方法，将儿茶素分子结构某些部位的羟基酯化的过程。目前虽然已有混合酯基儿茶素的制备方法，但是专门针对特定位置进行酯化的有效方法的报道很少。为了进一步优化儿茶素的性质，开发其特异性的酯化方法必不可少。
申请公布号为CN 103524474 A的专利文献公开了一种3-O-儿茶素高级脂肪酸酯及其制备方法，包括，以脂肪酶Novozym435为催化剂，以高级脂肪酸为酰基供体，4A分子筛为酯化反应中水的吸收剂，制备儿茶素长链脂肪酸酯，产物具有良好的脂溶性和抗氧化性。该文献采用脂肪酶Novozym435为催化剂，一方面成本较高，另外一方面不适于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种选择性强、收率高、且反应条件温和适于工业化生产的3-酯基儿茶素的制备方法。
一种3-酯基儿茶素的制备方法，包括如下步骤：
(1)儿茶素与酸酐在三级胺作碱和叔丁基甲基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束进行后处理得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素；所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(III)所示：
上式中：R’为烷烃酰基；
(2)3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与酰基化试剂反应，生成3-酯基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素，所述的3-酯基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(II)所示：
上式中：R’定义同上，R为烷烃酰基中的烷基链部分；
(3)3-酯基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(II)用选择性脱保护试剂处理，得到3-酯基儿茶素(I)，所述的3-酯基儿茶素的结构如下式(I)所示：
上式中：R’和R定义同上。
上式中，所述的R’优选为C1-C5的烷烃酰基，进一步优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基。
上式中，所述的R优选为C1-C18的烷烃酰基中的烷基链部分，更进一步优选为庚烷基、十一烷基、十二烷基、十七烷基。
步骤(1)中，作为优选，所述的酸酐为烷烃酸酐，进一步优选为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐。选用这些酸酐时，化合物(III)的选择性较高，收率较高，均在70％以上。作为更进一步优选，所述的酸酐为乙酸酐和丙酸酐，选择性高。
步骤(1)中，作为优选，所述的三级胺为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。作为优选，所述的三级胺为三乙胺，价格便宜，易于操作，且式(III)所示的化合物选择性和收率均较高。
步骤(1)中，作为优选，所述的儿茶素、酸酐与三级胺的摩尔比为1:0.5-50:0.5-50。为进一步提高目标中间体的选择性，作为进一步优选，所述的儿茶素、酸酐和三级胺的摩尔比为1:4-6:4-12。该摩尔比范围有利于原料的充分转化和高选择性。
步骤(1)中后处理过程优选为：
(1)将有机溶剂加入到反应完成后的反应体系中，萃取产物到有机相中；
(2)将萃取后的有机相浓缩，经色谱分离得到纯品。
作为进一步的优选，所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、石油醚、正己烷、叔丁基甲基醚中的一种，这些有机溶剂对产品的溶解性能较好，并且易于挥发除去。
步骤(2)中，作为优选，所述的酰基化试剂为酸酐、酰氯中的一种。进一步优选为烷烃酰氯；跟进一步优选为C1-C18的烷烃酸酐，跟进一步优选为辛酰氯、十二酰氯、十三酰氯、硬脂酰氯。
步骤(2)中，作为优选，可加入缚酸剂，以保证反应的快速彻底的进行，作为优选，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等。
步骤(2)中，作为优选，所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素、酰基化试剂与缚酸剂(如果加入)的摩尔比为1:0.5-50:0.5-50；进一步优选为1:1.5-3：3-6。选用该摩尔比时，目标产物的选择性和收率均较高。
作为优选，所述的选择性脱保护试剂为有机胺，进一步优选为肼。所述3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与选择性脱保护试剂的摩尔比为1:1-50；进一步优选为1:5-15；更进一步优选为1:10-15。
该制备方法得到的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素分子的纯度高，具有较好的应用前景。本发明的步骤可以在室温下进行，适于工业化生产。
本发明具有如下优点及效果：
(1)本发明的制备方法有较好的选择性，中间体和目标产品的选择性和收率均较高。
(2)本发明的制备方法操作简单，避免采用毒性和腐蚀性试剂，且反应条件温和，适用于工业化生产应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
儿茶素(29mg)、丙酸酐(59mg)和三乙胺(45mg)在室温下搅拌反应20小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱(洗脱剂乙酸乙酯与石油醚混合溶剂)纯化后得到3’,4’,5,7-四丙酯儿茶素(收率为78％)。然后与十二酰氯(44mg)和吡啶(24mg)进行反应24小时，再与水合肼(40mg)反应8小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3-十二烷基酯儿茶素72％。
结构测定数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),9.08(s,1H),8.96(s,1H),8.90(s,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.77(d,J＝2.0Hz,1H),5.11(q,J＝6.0Hz,1H),4.90(d,J＝6.4Hz,1H),2.64(dd,J＝16.4,5.2Hz,1H),2.54-2.46(m,1H),2.17(td,J＝7.2,3.2Hz,2H),1.42-1.33(m,2H),1.32-1.03(m,16H),0.86(t,J＝7.2,3H).质谱显示其中主成分的去氢分子离子峰470.88。这些数据证明了合成物质结构的正确性。
实施例2
儿茶素(29mg)、乙酸酐(46mg)和三丙胺(57mg)在室温下搅拌反应20小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3’,4’,5,7-四乙酯儿茶素(收率为75％)。然后与辛酰氯(24mg)和吡啶(32mg)进行反应24小时，再与水合肼(40mg)反应8小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3-辛酯儿茶素75％。结构检测数据与现有技术一致(质谱显示其中主成分的去氢分子离子峰414.88)。
3’,4’,5,7-四乙酯儿茶素的结构测定数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.25(m,3H),6.61(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),2.78(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.57-2.48(m,1H),2.30(s,3H),2.29(s,6H),2.24(s,3H).质谱显示加钠分子离子峰481.03。
实施例3
儿茶素(29mg)、丁酸酐(71mg)和N,N-二异丙基乙胺(52mg)在室温下搅拌反应20小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3’,4’,5,7-四丁酯儿茶素(收率为74％)。然后与辛酰氯(24mg)和吡啶(32mg)进行反应24小时，再与水合肼(40mg)反应8小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3-辛酯儿茶素70％。结构检测数据同实施例2。
3’,4’,5,7-四丁酯儿茶素结构测定数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39-7.24(m,3H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),4.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),2.77(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.63-2.46(m,9H),1.73-1.59(m,8H),1.02-0.92(m,12H).质谱显示加钠分子离子峰593.17。

Claims (2)

1.一种3-酯基儿茶素的制备方法，包括如下步骤：
(1)儿茶素与酸酐在三级胺作碱和叔丁基甲基醚为溶剂的条件下进行酚羟基选择性酯化反应，反应结束进行后处理得到3’,4’,5,7-四酯基儿茶素；所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(III)所示：
所述的酸酐为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐；
上式中：R’为乙酰基、丙酰基、丁酰基；
所述的儿茶素、酸酐和三级胺的摩尔比为1:4-6:4-12；
(2)3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与酰基化试剂反应，生成3-酯基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素，所述的3-酯基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素的结构如下式(II)所示：
所述的酰基化试剂为辛酰氯、十二酰氯、十三酰氯、硬脂酰氯；
步骤(2)中，加入缚酸剂；所述的3’,4’,5,7-四酯基儿茶素、酰基化试剂与缚酸剂的摩尔比为1：1.5-3：3-6；
上式中：R为庚烷基、十一烷基、十二烷基、十七烷基；
(3)3-酯基-3’,4’,5,7-四酯基儿茶素(II)用选择性脱保护试剂处理，得到3-酯基儿茶素，所述的3-酯基儿茶素的结构如下式(I)所示：
所述的选择性脱保护试剂为肼；
所述3’,4’,5,7-四酯基儿茶素与选择性脱保护试剂的摩尔比为1:10-15。
2.根据权利要求1所述的3-酯基儿茶素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的三级胺为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
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