CN104327034B - 5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法，包括将儿茶素溶解在乙腈中，加入氯甲酸苄酯与三级胺，反应得到3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素；在酰化试剂与三级胺存在下，3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素进行酰基化反应，得到3’,4’‑二苄氧羰酯基‑5‑酯基儿茶素和3’,4’‑二苄氧羰酯基‑7‑酯基儿茶素混合物；脱除3’,4’‑二苄氧羰酯基‑5‑酯基儿茶素和3’,4’‑二苄氧羰酯基‑7‑酯基儿茶素上的苄氧羰基，得到5‑酯基儿茶素和7‑酯基儿茶素。本发明的制备方法得到的产品纯度高，有较好的选择性，具有较好的应用前景。本发明的制备方法操作简单，适用于工业化生产应用。

Description

5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法
技术领域
本发明属于功能食品和药品研发技术领域，具体涉及一种5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法。
背景技术
多酚是一类广泛存在于植物中的多羟基酚类物质。它们在植物体的叶、木、皮、壳和果肉中均有一定含量，水果、谷物表皮中均含有较高植物多酚。多酚具有优良的抗氧化作用，这是其所有生理活性的基础。大量的体内及体外实验和流行病学资料表明，食用一定量的植物多酚对疾病有预防及抑制作用。多酚具有抗动脉硬化、防治冠心病与中风等心血管疾病及消炎、抗过敏作用和抗病毒作用。随着多酚化学和药理学的发展，人们逐渐认识到多酚是一类具有独特生理活性和药理活性的天然产物。随着当前“追求自然”消费观念的兴起，多酚在制药、生化、日化、食品以及精细化工等高科技领域具有广阔的应用前景。儿茶素为一种重要的天然植物多酚在茶叶等中有着丰富的分布，其活性作用显著，近来引人瞩目。研究表明儿茶素具有显著的抗氧化、抗突变、防辐射、抗菌消毒作用；能够增强免疫系统功能，抑制脂肪和胆固醇的增长。
儿茶素在基础和应用研究方面已经取得了较大的进展，但是由于儿茶素多个羟基的存在使得其水溶性较强脂溶性较低，因此限制了其在油脂体系中的应用，难以达到有效的抗氧化浓度阈值。另外较低的脂溶性还导致了儿茶素分子不易透过细胞膜脂双层，使得其生物利用度较低，难以到达靶点而大大降低其应有的活性。由于这些问题，对儿茶素分子结构进行修饰以优化其理化性质和生物活性已成为目前的研究热点。一方面通过分子修饰可以提高儿茶素的已有活性，另一方面还通过引入其他活性基团而引入新的生理活性，实现多种活性的集成。儿茶素结构修饰方法主要有酯化、醚化等衍生化方法。酯化修饰就是利用生物或化学合成的方法，将儿茶素分子结构某些部位的羟基酯化的过程。目前虽然已有混合酯基儿茶素的制备方法，但是还没有专门针对特定位置进行酯化的有效方法。为了进一步优化儿茶素的性质，开发其特异性的酯化方法必不可少。
发明内容
本发明提供了一种5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法，该方法选择性好，条件温和，适合工业化生产。
一种5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法，包括：
(1)将儿茶素溶解在乙腈中，加入氯甲酸苄酯与三级胺，搅拌进行反应，反应结束进行后处理得到所述的3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素；3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素的结构如下式所示：
(2)将3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素溶解在有机溶剂中，加入酰化试剂与三级胺，搅拌进行反应，反应结束进行后处理3’,4’-二苄氧羰酯基-5-酯基儿茶素和3’,4’-二苄氧羰酯基-7-酯基儿茶素混合物；
(3)将苄氧羰基去保护，反应结束进行后处理得到5-酯基儿茶素和7-酯基儿茶素。
上述反应过程如下：
所述的3’,4’-二苄氧羰酯基-5-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的3’,4’-二苄氧羰酯基-7-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的5-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的7-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的式(II)-(IV)中：所述的R为烷烃酰基；优选为C1-C14的烷基，进一步优选为乙酰基、丙酰基、戊酰基、辛酰基、葵酰基、十二酰基；更进一步优选为乙酰基、十二酰基。
步骤(1)中，所述的三级胺为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。该试剂为碱有利于与儿茶素3’,4’-酚羟基的酸度匹配，实现3’,4’-酚羟基的高选择性。
步骤(1)中，所述的儿茶素、氯甲酸苄酯和三级胺的摩尔比为1:0.5-50:0.5-50；进一步优选为所述的儿茶素、氯甲酸苄酯和三级胺的摩尔比为1:2-3:2.5-3.5。
步骤(1)中采用乙腈作为反应溶剂有利于实现高选择性。
步骤(2)中，所述的有机溶剂可采用乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、石油醚、正己烷、叔丁基甲基醚等；
步骤(2)中，所述的酰化试剂选自酸酐或者酰氯中的一种，作为优选，所述的酰化试剂为乙酸酐、乙酰氯、丙酸酐、丙酰氯、戊酰氯、辛酰氯、葵酰氯、十二酰氯等；更进一步优选为乙酸酐、十二酰氯等。
步骤(2)中，所述的三级胺选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；作为进一步优选，所述的三级胺为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，价格便宜，易于操作，且选择性好。
步骤(1)和步骤(2)中，作为优选，所述的后处理包括：
(1)将有机溶剂加入到反应完成后的反应体系中，萃取产物到有机相中；
(2)将萃取后的有机相浓缩，经色谱分离得到纯品。
作为进一步的优选，所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、石油醚、正己烷、叔丁基甲基醚中的一种，这些有机溶剂对产品的溶解性能较好，并且易于挥发除去。所述的色谱分离也可选择制备色谱或者柱层色谱等。
步骤(2)中，所述酰基化试剂和三级胺与步骤(1)中儿茶素的摩尔比为：1-2:1-2:1。该摩尔比范围有利于原料的充分转化和高选择性。
步骤(3)中，所述的苄氧羰基去保护方法为催化氢化，能够选择性去保护而不影响7-酯基或者5-酯基。作为优选，所述的苄氧羰基去保护采用催化氢化法，催化氢化催化剂为5％的钯碳，钯碳的加入量为儿茶素总质量的1-10％，催化氢化氢源可采用三乙基硅烷。催化氢化反应溶剂可采用甲醇或者乙醇。三乙基硅烷的加入量为儿茶素摩尔量的1-1.5倍。
本发明具有如下优点及效果：
(1)本发明的制备方法得到的5-酯基儿茶素和7-酯基儿茶素的纯度高，有较好的选择性，具有较好的应用前景。
(2)本发明的制备方法操作简单，可在室温下进行，且整个制备过程避免采用有毒有刺激性试剂，适用于工业化生产应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
儿茶素(29mg)、氯甲酸苄酯(40mg)和三乙胺(30mg)在室温下搅拌反应2小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到3’,4’-二苄氧羰基酯基儿茶素，将3’,4’-二苄氧羰基酯基儿茶素利用有机溶剂溶解，加入十二酰氯(22mg)和三乙胺(15mg)在室温下搅拌反应2小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到3’,4’-二苄氧羰酯基-5-十二酰酯基儿茶素儿茶素和3’,4’-二苄氧羰酯基-7-十二酰酯基儿茶素儿茶素混合物。然后溶解于甲醇中，加入5％钯碳(11mg)和三乙基硅烷(120mg)，在室温下搅拌反应12小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到5-十二酰酯基儿茶素(收率：15％，洗脱剂为氯仿甲醇混合溶剂)和7-十二酰酯基儿茶素(收率：15％，洗脱剂为氯仿甲醇混合溶剂)。
结构测定数据：1H NMR 1.66-1.17ppm左右显示十二酰特征峰，质谱显示其中主成分的减氢分子离子峰470.98。这些数据证明了合成物质结构的正确性。
5-十二酰酯基儿茶素：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),8.89(s,1H),8.85(s,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.09(d,J＝2.4Hz,1H),5.01(d,J＝5.6Hz,1H),4.58(d,J＝7.2Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),2.59-2.49(m,3H),2.33(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),1.68-1.57(m,2H),1.39-1.19(m,16H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H).
7-十二酰酯基儿茶素：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.88(s,1H),8.85(s,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.61(d,J＝7.2Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),2.73(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),2.54-2.43(m,3H),1.66-1.55(m,2H),1.38-1.17(m,16H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2
儿茶素(29mg)、氯甲酸苄酯(34mg)和三丙胺(36mg)在室温下搅拌反应2小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3’,4’-二苄氧羰基酯儿茶素。将3’,4’-二苄氧羰基酯儿茶素利用有机溶剂溶解，加入乙酸酐(11mg)和N,N-二异丙基乙胺(15mg)在室温下搅拌反应2小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到3’,4’-二苄氧羰酯基-5-乙酰酯基儿茶素和3’,4’-二苄氧羰酯基-7-乙酰酯基儿茶素混合物。然后溶解于甲醇中，加入5％钯碳(1.4mg)和三乙基硅烷(120mg)，在室温下搅拌反应12小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到5-乙酰酯基儿茶素(收率：11％，洗脱剂为氯仿甲醇混合溶剂)和7-乙酰酯基儿茶素(收率：11％，洗脱剂为氯仿甲醇混合溶剂)。经过核磁和质谱检测，证明5位和7位的乙酰氧结构。结构检测数据与现有技术检测数据一致(质谱显示其中主成分的减氢分子离子峰330.13)。
实施例3
儿茶素(29mg)、氯甲酸苄酯(40mg)和N,N-二异丙基乙胺(33mg)在室温下搅拌反应2小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经色谱纯化后得到3’,4’-二苄氧羰基酯儿茶素。将3’,4’-二苄氧羰基酯儿茶素利用有机溶剂溶解，加入乙酸酐(11mg)和三丙胺(17mg)在室温下搅拌反应2小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到3’,4’-二苄氧羰酯基-5-乙酰酯基儿茶素和3’,4’-二苄氧羰酯基-7-乙酰酯基儿茶素混合物。然后溶解于甲醇中，加入5％钯碳(1.4mg)和三乙基硅烷(120mg)，在室温下搅拌反应12小时，待反应结束后用乙酸乙酯萃取，经柱层色谱纯化后得到5-乙酰酯基儿茶素(收率：12％，洗脱剂氯仿甲醇混合溶剂)和7-乙酰酯基儿茶素(收率：12％，洗脱剂氯仿甲醇混合溶剂)。经过核磁和质谱检测，证明5位和7位的乙酰氧结构。结构检测数据与现有技术检测数据一致(质谱显示其中主成分的减氢分子离子峰330.13)。

Claims (3)

1.一种5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法，包括：
(1)将儿茶素溶解在乙腈中，加入氯甲酸苄酯与三级胺，反应得到3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素；所述的儿茶素、氯甲酸苄酯和三级胺的摩尔比为1:2-3:2.5-3.5；
(2)在酰化试剂与三级胺存在下，3’,4’–二苄氧羰酯基儿茶素进行酰基化反应，得到3’,4’-二苄氧羰酯基-5-酯基儿茶素和3’,4’-二苄氧羰酯基-7-酯基儿茶素混合物；
(3)脱除3’,4’-二苄氧羰酯基-5-酯基儿茶素和3’,4’-二苄氧羰酯基-7-酯基儿茶素上的苄氧羰基，得到5-酯基儿茶素和7-酯基儿茶素；
所述的3’,4’-二苄氧羰酯基-5-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的3’,4’-二苄氧羰氧基-7-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的5-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的7-酯基儿茶素的结构如下式所示：
所述的式(II)-(IV)中：所述的R为乙酰基或者十二酰基；
步骤(2)中，所述酰基化试剂、三级胺与步骤(1)中儿茶素的摩尔比为1-2:1-2:1；
步骤(3)中，所述的苄氧羰基去保护采用催化氢化；
所述催化氢化催化剂为钯碳，催化氢化氢源采用三乙基硅烷；
所述的三乙基硅烷的加入量为儿茶素摩尔量的1-1.5倍；
所述的酰化试剂为乙酸酐、十二酰氯。
2.根据权利要求1所述的5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法，步骤(1)中，所述的三级胺为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法，步骤(2)中，所述的三级胺为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
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